CN110721161A - 一种稳定三嗪酮类抗球虫药物干混悬剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及一种稳定三嗪酮类抗球虫药物干混悬剂的制备方法，经过优选助悬剂、表面活性剂、分散剂，将三嗪酮类抗球虫药物均匀分散药物辅料、载体中，通过挤出滚圆工艺制成的干混悬剂，此制剂可以按一定比例均匀混悬在水中，供动物饮水使用。本发明涉及所有辅料容易获得，成本低，制备工艺简单，产品质量稳定、在水中混悬效果好等优势，与预混剂、溶液剂相比，其临床应用优势更为明显。

Description

一种稳定三嗪酮类抗球虫药物干混悬剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种三嗪酮类抗球虫药物干混悬剂的组方及其制备方法。

背景技术

球虫多发生于温暖潮湿的季节，但在规模化饲养条件下，各个日龄阶段的鸡、猪均可感染球虫，引入品种鸡比地方鸡更为易感，黄鸡和地方猪因饲养方式、畜舍结构特点，是球虫发病率高的动物群体。鸡球虫在家禽上多发生于15～50日龄，3月龄以上鸡较少发病，成年鸡一般不发病，多为带虫者，成为重要的传染源；猪球虫病是仔猪的一种肠道寄生原虫病，主要危害7-21日龄的仔猪，其特征是仔猪腹泻，呈现急性或慢性肠炎症状。本病在高度集中饲养条件下最易发生，其病死率较低，但康复猪多生长不良而成为僵猪。成年猪一般不呈现临床症状而成为带虫者。球虫发病无季节性，全年均可发生。

病鸡、带虫鸡、带虫猪是主要的传染源，鼠类、蝇类和其它昆虫可机械地散播卵囊。鸡感染球虫的主要途径是食入被感染性卵囊污染的饲料、饮水。感染的严重程度取决于一次摄入的感染性卵囊数量以及卵囊的活力、鸡龄等，饲养管理不良时可促进该病发生。

三嗪酮类抗球虫药物目前主要包括妥曲珠利和帕托珠利。妥曲珠利具有广谱抗球虫活性，对球虫的作用部位十分广泛，对球虫的两个无性周期均有作用，如抑制裂殖体，小配子体的核分裂和小配子体的壁形成体。由于本品干扰球虫细胞核分裂和线粒体，影响虫体的呼吸和代谢功能，加之又能使细胞内质网膨大，发生严重空胞化，因而具有杀球虫作用。

帕托珠利是一类与妥曲珠利相关的三嗪类抗球虫药物，是妥曲珠利的主要代谢产物，又名妥曲珠利砜。帕托珠利在动物体内杀死球虫的同时不影响动物自身免疫力的产生。随着自身免疫力的增强，患病动物可以逐渐摆脱对药物的依赖。

目前，三嗪酮类抗球虫药物在临床的应用主要以5％妥曲珠利混悬液，靶动物为猪、牛，15％帕托珠利口服糊剂，靶动物为马。妥曲珠利溶液因有机溶剂使用量大、稳定时的pH值偏碱性，对仔猪刺激性大而无法用于猪等缺点；帕托珠利目前仅批准了一个糊剂一个剂型，且靶动物仅是马，这些剂型大大限制了高效抗球虫制剂的临床应用。

干混悬剂是指难溶性药物与适宜辅料制成粉状物或粒状物，临用时加水振摇即可分散成混悬液供口服使用。与预混剂相比，干混悬剂虽为固体制剂，但使用时加水即成为溶液剂，并在水中均匀分散。可均匀分散于水中的药物，临床运输、使用更为方便；与液体制剂相比，干混悬剂稳定性好；给药时，不存在因混合不均，局部药物含量高，动物采食后过量中毒的问题。

“一种可溶且稳定的帕托珠利组合物及其制备方法(CN103315986A；公开日：2013年9月25日)”的剂型为粉剂，该粉剂配制工艺中需要加热至40-60℃，然后喷雾干燥或冷冻干燥，制备工艺复杂，需要设备条件高。

发明内容

发明人经过大量的研究，得到了一种三嗪酮类抗球虫药物干混悬剂的制备方法，确定了其应用，该混悬剂制备工艺简单，设备要求低，辅料价廉易得。

所述稳定三嗪酮类抗球虫药物干混悬剂的抗球虫药物为帕托珠利、妥曲珠利，所述干混悬剂的组方为：

所述分散剂为聚乙二醇、十二烷基硫酸钠、月桂山梨坦、聚山梨酯80、聚山梨酯20中的一种；所述填充剂为麦芽糊精、微晶纤维素、葡萄糖中的一种或一种以上；所述黏合剂为水、乙醇、20％～80％乙醇水溶液中的一种；所述载体选自乳糖、无水葡萄糖、无水硫酸钠、无水硫酸镁中的一种或一种以上。

所述的一种稳定三嗪酮类抗球虫药物干混悬剂，其制备工艺是通过下述技术步骤实现的：

(1)选择固态分散剂时，加入处方量的溶剂中，搅拌使分散；选液态分散剂时，指甲加入处方量的抗球虫药物；根据混悬液流动性，选择60℃以下的加热或不加热；边搅拌使边加入药物，其均匀分散，为混悬液A；

(2)将混悬液A经过高剪切2-15分钟；

(3)将上述混悬液加入处方量填充剂中，搅拌，制成软材；

(4)将上述软材通过挤出滚圆机制粒，制得的颗粒、烘干，粉碎过60目筛，测定含量，加入处方量的载体中混合均匀，分装，即得。

本发明的有益效果是：

1、三嗪酮类抗球虫药物由于其强疏水性，在溶剂中呈漂浮状态，本发明通过筛选大量的分散剂，优选的分散剂可将三嗪酮类抗球虫药物均匀分散于溶剂中，与辅料混合后制粒，粉碎，制成粉剂后可在水中均匀分散，使其长时间均匀分布在水中，方便临床饮水给药。

2、本发明的制备工艺选用辅料为非有机试剂，安全性更高，且制备工艺简单。

具体实施方式

本发明可用下面特征实施例的处方和制备方法加以说明。

实施例1：三嗪酮类抗球虫药物干混悬剂组方：

配制方法：

(1)称取聚乙二醇1200，加热至60℃，达到可搅拌状态，然后加入妥曲珠利5kg，搅拌使其均匀分散，为混悬液A；

(2)将混悬液A在60℃下高剪切5分钟，然后加入微晶纤维素中，搅拌，制成软材；

(3)将上述软材通过挤出滚圆机进行制粒，制得的颗粒进行烘干，粉碎过60目筛，测定含量，加入处方量的无水葡萄糖和乳糖，混合均匀，分装，即得。

实施例2：三嗪酮类抗球虫药物干混悬剂组方：

配制方法：

(1)称取1kg十二烷基硫酸钠，加入16L 20％乙醇水溶液中，搅拌均匀后加入帕托珠利6kg，搅拌使其均匀分散，为混悬液A；

(2)将混悬液A经过高剪切15分钟；

(3)将上述溶液加入麦芽糊精中，搅拌，制成软材；

(4)将上述软材通过挤出滚圆机进行制粒，制得的颗粒进行烘干，粉碎过60目筛，测定含量，加入处方量的无水硫酸钠中混合均匀，分装，即得。

实施例3：三嗪酮类抗球虫药物干混悬剂组方：

配制方法：

(1)称取20kg聚乙二醇600，加入帕托珠利，搅拌均匀后得混合物A；

(2)将上述溶液高剪切2分钟后，加入微晶纤维素，搅拌，制成软材；

(4)将上述软材通过挤出滚圆机进行制粒，制得的颗粒进行烘干，粉碎过60目筛，测定含量，加入处方量的乳糖中混合均匀，分装，即得。

实施例4：三嗪酮类抗球虫药物干混悬剂组方：

配制方法：

(1)称取1kg月桂山梨坦，加入18Ll 60％乙醇溶液中，搅拌溶解后加入6kg妥曲珠利，搅拌使其均匀分散，为混悬液A；

(2)将混悬液A经过高剪切8分钟后，；

(2)将上述溶液加入葡萄糖中，搅拌，制成软材；

(4)将上述软材通过挤出滚圆机进行制粒，制得的颗粒进行烘干，粉碎过60目筛，测定含量，加入处方量的无水硫酸钠、无水硫酸镁中混合均匀，分装，即得。

实施例5：三嗪酮类抗球虫药物干混悬剂组方：

配制方法：

(1)称取规定剂量的两种聚山梨酯，加入帕托珠利，搅拌均匀后得混合物A；

(2)将上述溶液高剪切8分钟后，加入微晶纤维素、葡萄糖，搅拌，制成软材；

(4)将上述软材通过挤出滚圆机进行制粒，制得的颗粒进行烘干，粉碎过60目筛，测定含量，加入处方量的无水硫酸钠中混合均匀，分装，即得。

实施例6：沉降体积比测定：

为了测定本制剂在水中的分散性，根据《中华人民共和国兽药典》的要求，对实施例1、实施例2、实施例3、实施例4的产品进行沉降体积比测定，取本品0.25g置具塞量筒中，加水至50ml，密塞，用力振摇1min，记下混悬物开始的高度H₀，静置3h，记下混悬物的最终高度H，按下式计算：沉降体积比＝H/H₀，沉降体积比应不低于0.90。

测定结果本发明实施例1-实施例5的产品，按上述要求测定沉降体积比为1.0。

表1实施例样品在自来水中的混悬观察

由上表可以得出，应用本发明方法制得的三嗪酮类抗球虫药物干混悬剂，在临床使用剂量下，在自来水中三嗪酮类抗球虫药物稳定。即使在完全静置的条件下放置24小时，本发明实施例1-5的样品仍呈混悬状态存在。

实施例7：抗球虫疗效试验

1.材料

预混剂：5％妥曲珠利混悬液，购自市场销售产品。

实施例1：5％妥曲珠利干混悬剂。

2.方法

将预混剂500g混入500kg饲料中，供20日龄患有球虫病的鸡只采食，连用8天。干混悬剂1000g溶于1000L水中，供20日龄患有球虫病的鸡只饮水，连用8天。

3.实验结果

表3预混剂和实施例6对鸡球虫病的治疗效果

从实验结果可以看出，实施例2与预混剂相比，实施例2样品治疗效果明显好于市售预混剂。这可能与本品饮水给药，病鸡使用方便，同时由于采食量减少，病鸡摄入的三嗪酮类抗球虫药物预混剂量少引起的。

尽管本发明是参照具体实施例来描述，但这种描述并不意味着对本发明构成限制。参照本发明的描述，所公开的实施例的其他变形，对于本领域技术人员都是可以预料的。因此，这样的变形不会脱离所属权利要求限定的范围及精神。

Claims (2)

1.一种稳定三嗪酮类抗球虫药物干混悬剂，所述三嗪酮类抗球虫药物为帕托珠利、妥曲珠利，其特征在于，所述干混悬剂的组方为：

所述分散剂为聚乙二醇、十二烷基硫酸钠、月桂山梨坦、聚山梨酯80、聚山梨酯20中的一种；所述填充剂为麦芽糊精、微晶纤维素、葡萄糖中的一种或一种以上；所述溶剂为水、乙醇、20％～80％乙醇水溶液中的一种；所述载体选自乳糖、无水葡萄糖、无水硫酸钠、无水硫酸镁中的一种或一种以上。

2.根据权利要求1所述的一种稳定三嗪酮类抗球虫药物干混悬剂，其特征在于，其制备工艺是通过下述技术步骤实现的：

(1)选择固态分散剂时，加入处方量的溶剂中，搅拌使分散；选液态分散剂时，直接加入处方量的抗球虫药物；根据混悬液流动性，选择60℃以下加热或不加热；边搅拌使边加入药物，其均匀分散，为混悬液A；

(2)将混悬液A经过高剪切2-15分钟；

(3)将上述混悬液加入处方量填充剂中，搅拌，制成软材；

(4)将上述软材通过挤出滚圆机制粒，制得的颗粒、烘干，粉碎过60目筛，测定含量，加入处方量的载体中混合均匀，分装，即得。