CN108671000A - 一种复方药剂及其用途 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种复方药剂，包括抗生素和免疫促进剂，抗生素与免疫促进剂的质量比为3.5～5.5:3～6。上述复方药剂的剂型为乳房注入剂，用于治疗奶牛干乳期乳房炎。本发明的复方药剂联合使用抗生素和免疫促进剂，能增强干奶期奶牛的免疫力，从而更能抵抗微生物感染，减少抗生素用量、减少细菌耐药性和体内药物残留，开产后能快速过抗，不影响牛奶品质。本发明的复方药剂引入莫匹罗星作用于奶牛乳房注入剂治疗及预防中，联合抑制细胞壁合成以及抑制蛋白质合成两种抑菌机理，减少致病菌耐药性。联合使用头孢喹肟或其盐以及莫匹罗星，还使得本发明的复方制剂抗菌谱广，能在干奶期间发挥长效效果。

Description

一种复方药剂及其用途
技术领域
本发明涉及动物医药技术领域，尤其涉及一种复方药剂及其用途。
背景技术
奶牛乳房炎广泛存在于世界各地，是奶牛饲养业中的一种常见病。奶牛发病后所造成的产奶量下降、大量的乳房炎阳性奶的废弃，以及兽医治疗、严重感染后造成的奶牛过早的淘汰，给奶牛饲养业造成了很大的损失。
乳腺感染在生产上是常见的，即由某些乳房炎致病微生物感染乳腺组织而导致乳房炎症。病原微生物特别是细菌感染，是导致乳房炎的最主要因素，其中尤以金黄色葡萄球菌、无乳链球菌、停乳链球菌、乳房链球菌和各式革兰氏阴性菌这5种病原类型最为常见。使用抗菌药物一直是治疗奶牛乳房炎的首选方法，抗生素具有方便、快速、经济的优点，
奶牛干奶期是指奶牛生产前停止泌乳的一段时间，奶牛经过长期的泌乳和胎儿孕育，体内消耗了许多营养物质，干奶期对于奶牛是非常重要的时期，乳腺感染在干奶期也是非常常见的，可导致乳房感染的微生物大量增殖，从而影响泌乳组织的功能，同时释放毒素，导致牛体的系统反应。但国内目前主要以单一的抗生素为主要的治疗药物，长期使用一种抗生素容易产生耐药性，降低疗效。
发明内容
本发明的目的在于提出一种复方药剂及其用途，该复方药剂药效时效性长的特点。
为达此目的，本发明采用以下技术方案：
一种复方药剂，包括抗生素和免疫促进剂，抗生素与免疫促进剂的质量比为3.5～5.5:3～6。
进一步的，免疫促进剂为黄芪多糖、大蒜素、大豆黄酮、茶多酚、芦荟多糖、脂多糖、紫锥菊提取物、维生素C、维生素E中的一种或多种。
进一步的，免疫促进剂为紫锥菊提取物。
进一步的，抗生素包括头孢喹肟或其盐以及莫匹罗星。
进一步的，头孢喹肟或其盐以及莫匹罗星的质量比为2～3:1.5～2.5。
进一步的，复方药剂以质量百分比计的原料包括：头孢喹肟或其盐2～3％、莫匹罗星1.5～2.5％、免疫促进剂3～6％、辅料6.05～23.3％，余量为溶媒，其中，所述头孢喹肟的盐的质量以头孢喹肟计。
进一步的，辅料包括抗氧化剂、增效剂和增稠剂，所述抗氧化剂、增效剂和增稠剂在所述复方药剂的质量占比依次为：0.05～0.3％、1～5％和5～18％。
进一步的，抗氧化剂为苯甲醇、二丁基羟基甲苯、没食子酸丙酯、丁基羟基茴香醚、维生素E油中的一种或多种；
所述增效剂为肉豆蔻酸异丙酯、丙二醇、山梨醇和LIPONIC EG-1中的一种或多种。
进一步的，增稠剂包括增稠剂一和增稠剂二，两者在所述复方药剂的质量占比依次为3～8％和2～10％；
所述增稠剂一为凡士林、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯和十六醇中的一种或多种；所述增稠剂二为中链甘油三酯、氢化蓖麻油、聚乙二醇-400、泊洛沙姆407和液体石蜡中的一种或多种。
上述复方药剂的剂型为乳房注入剂，用于治疗奶牛干乳期乳房炎。
本发明的复方药剂联合使用抗生素和免疫促进剂，能增强干奶期奶牛的免疫力，从而更能抵抗微生物感染，减少抗生素用量、减少细菌耐药性和体内药物残留，开产后能快速过抗，不影响牛奶品质。
本发明的抗生素为复合抗生素，联合使用头孢喹肟或其盐以及莫匹罗星，能减少单一抗生素用量，从而减少产生抗生素耐药性的发生。本发明的复方药剂引入莫匹罗星作用于奶牛乳房注入剂治疗及预防中，联合抑制细胞壁合成以及抑制蛋白质合成两种抑菌机理，减少致病菌耐药性。联合使用头孢喹肟或其盐以及莫匹罗星，还使得本发明的复方制剂抗菌谱广，能在干奶期间发挥长效效果。
本发明的复合药剂中，药物能很好分散于基质中，制剂载体乳化后药物粒径90％小于10μm，另外还有增效剂的加入，可促进药物在乳房组织中分布及吸收，提高药物生物利用度。
本发明的复合药剂还具有药物流动性好、释药性好，便于给药；以及稳定性良好，长期保存黏性不变的特点。
头孢喹肟是德国Hoechst AG研制开发的第1个动物专用第4代头孢类抗生素。1993年首次批准上市，以抗菌谱广、抗菌活性强、耐受性低等优点深受兽医临床工作者欢迎。头孢喹肟克服了前3代头孢类抗生素对G+菌效能强，对G-菌作用相对较弱的特点，对G-和G+菌均显示较强的抗菌活性，其独特的子弹头状双极性分子结构使其能快速透过G-菌细胞壁而到达作用部位。体外抑菌试验表明本品可抑制常见的革兰氏阳性和阴性的细菌，包括大肠杆菌、金黄色葡萄球菌、链球菌等。
莫匹罗星是一种新型的局部外用抗生素，是荧光假单胞菌培养液中产生的一种代谢物质，即假单胞菌A。其抗菌作用主要是通过可逆性地与异亮氨酸转移RNA合成酶结合，阻止异亮氨酸掺入，中止细胞内含异亮氨酸的蛋白质合成而起到杀菌或抑菌的作用。莫匹罗星在低浓度时显示抑制作用，高浓度时起杀菌作用。对各种革兰阳性球菌，尤其是葡萄球菌(包括耐药金黄色葡萄球菌)、链球菌高度敏感，对某些革兰阴性菌如大肠杆菌、流感嗜血杆菌和淋球菌具有一定的抗菌作用。体外耐药变异株的出现率很低，与其他抗生素无交叉耐药性。
免疫促进剂是一类可提高动物自身特异性免疫和非特异性免疫反应的物质，这些物质可增强动物的抗病毒、细菌、真菌及寄生虫的感染能力。用抗生素治疗细菌性感染时，同时给予免疫促进剂可以很好地提高抗生素的治疗效果，起到协同增效的作用，减少抗生素的使用量或使用周期，有利于减少抗生素产生耐药性的可能性。
具体实施方式
下面结合具体实施方式进一步说明本发明的技术方案。
本发明提供一种复方药剂，包括抗生素和免疫促进剂，抗生素与免疫促进剂的质量比为3.5～5.5:3～6。该复方药剂中的抗生素和免疫促进剂在该比例范围内，能达到较好的抑菌抗菌效果以及提高病体免疫能力的效果，提高抗生素的作用。
免疫促进剂为黄芪多糖、大蒜素、大豆黄酮、茶多酚、芦荟多糖、脂多糖、紫锥菊提取物、维生素C、维生素E中的一种或多种。
优选的，免疫促进剂为紫锥菊提取物。紫锥菊提取物为菊科植物紫锥菊的全草经60％乙醇溶液提取、浓缩、70℃真空喷雾干燥后得到的提取物，是目前受到国际普遍重视的一种免疫促进剂和调节剂，可明显提高机体的免疫调节水平，可作为免疫调节剂及免疫刺激素，被西方广泛用于提高免疫力、治疗感冒及流感、抵抗感染、加速伤口愈合及减少炎症的治疗，研究者发现紫锥菊的免疫调节功效来源于其所含的大量多糖及植物甾醇有关，具有抗细菌、抗病毒、抗真菌、消炎、刺激免疫应答、增强免疫系统功能、预防流感、促进伤口愈合、缩短患期的作用，主要用于治疗细菌感染、病毒感染、中轻度感染及严重混合感染等。
进一步的，抗生素包括头孢喹肟或其盐以及莫匹罗星。头孢喹肟或其盐以及莫匹罗星的质量比为2～3:1.5～2.5。头孢喹肟的盐是指它的碱金属盐，如钠盐、钾盐，或者它的可药用酸加成盐，如盐酸盐、硫酸盐、其它可药用酸的加成盐，这些盐式化合物并不改变头孢喹肟的药理作用，通常只起到改善它的水溶性或提高稳定性。优选的，头孢喹肟的盐是硫酸头孢喹肟。
进一步的，本发明的复方药剂以质量百分比计的原料包括：头孢喹肟或其盐2～3％、莫匹罗星1.5～2.5％、免疫促进剂3～6％、辅料6.05～23.3％，余量为溶媒，其中，头孢喹肟的盐的质量以头孢喹肟计。溶媒是注射用大豆油、药用蓖麻油和药用棉籽油中的一种或多种。
辅料包括抗氧化剂、增效剂和增稠剂，抗氧化剂、增效剂和增稠剂在复方药剂的质量占比依次为：0.05～0.3％、1～5％和5～18％。
进一步的，抗氧化剂为苯甲醇、二丁基羟基甲苯、没食子酸丙酯、丁基羟基茴香醚、维生素E油中的一种或多种；增效剂为肉豆蔻酸异丙酯、丙二醇、山梨醇和LIPONIC EG-1中的一种或多种。优选的，抗氧化剂为二丁基羟基甲苯；增效剂为肉豆蔻酸异丙酯。
增稠剂包括增稠剂一和增稠剂二，两者在所述复方药剂的质量占比依次为3～8％和2～10％；增稠剂一为凡士林、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯和十六醇中的一种或多种；增稠剂二为中链甘油三酯、氢化蓖麻油、聚乙二醇-400、泊洛沙姆407和液体石蜡中的一种或多种。优选的，增稠剂一是十六醇，增稠剂二是液体石蜡。
上述复方药剂的剂型为乳房注入剂，用于治疗奶牛干乳期乳房炎。
上述复方药剂的制备工艺：在配料罐中将处方量的配料混合均匀后，搅拌加热至85～110℃，液体呈澄清溶液状态后，持续保温搅拌5～25min，停止加热，冷却至15～30℃，按配方量加入硫酸头孢喹肟、莫匹罗星、紫锥菊提取物，搅拌均匀，经过胶体磨研磨20～50min即得。该制备工艺步骤简单易操作，具有快速简便、成本低、可操作性强的特点。
以下通过具体实施例进一步说明本发明。
实施例1～5中的复方药剂均包括主药、辅料和溶媒，其配方如下表所示：
上表中，头孢喹肟的盐的质量以头孢喹肟计，实施例1～5中的复方药剂乳化后，大于90％比例的主药粒径＜10μm；复方药剂的剂型为乳房注入剂，用于治疗奶牛泌乳期乳房炎。
对比例1～6的奶牛乳房注入剂的主药如下表所示：
对比例1～6辅料及溶媒配方量同实施例1。
以下对实施例1～6以及对比例1～6进行效果证明性试验。
试验一：稳定性试验
以制剂质量标准草案为基础，依据中国兽药典2015版附录中《兽药稳定性试验指导原则》对本发明实施例1～6的复方药剂进行了温度试验、光照试验、加速试验、长期稳定性试验，对常规包装规格制剂的对所取样品的【性状】、【检查】中的主要指标及【含量】等进行了考察和测定，根据考察结果推算有效期。结果表明：实施例1～6的复方药剂在遮光、密闭，25℃以下条件有效期均超过24个月。
(1)温度稳定性试验及其结果
将本发明实施例1的复方药剂分别装入市售包材(乳管)中，密封，置于4℃冰箱，室温25℃和40℃条件下留样考察30天，每隔5天取样考察。结果表明，本发明实施例1的复方药剂在上述条件下没有明显结块现象，保持均匀的油性膏状，未见分层、变色等现象，表明该复方药剂的温度稳定性好。
(2)光照试验
将本发明实施例1的复方药剂装入玻璃瓶中，密封，置于装有日光灯的光照箱或其他适宜的光照装置内，照度为4500±500lx的条件下放置10天，分别在第5天、10天取样。结果显示，本发明实施例1复方药剂能保持均匀的油性膏状，未见变色、分层等现象。
(3)热加速试验
将本发明实施例1的复方药剂装入市售包材(乳管)中，密封，置于30℃±2℃、相对湿度75％±5％的条件下放置6个月，分别在1个月、2个月、3个月、6个月末取样考察。结果显示，本发明实施例1的复方乳房注入剂在上述条件下未发现变色、分层等现象，保持均匀的油性膏状。
取实施例2至实施例6的复方药剂按照上述温度稳定性试验、光照试验、热加速试验方法进行试验，结果与实施例1复方药剂的试验效果相同或相近，没有显著差异(P＞0.05)。
试验二：药效试验
选取某大型奶牛养殖场临床上无临床乳房炎特征，正常进入干奶期的奶牛300头，按照制剂实施例1～6、对比例1～6、阳性对照组1(市面售的其他厂家出品的氨苄西林钠、苄星氯唑西林复方乳房注入剂)、阳性对照组2(5％硫酸头孢喹肟单方乳房注入剂，佛山市南海东方澳龙制药有限公司出品产品)、空白对照分成15组，每组20头，进行药物临床试验。
1.试验方法
1.1治疗方法及剂量：将分组后奶牛的每个乳室注入对应配方的乳房注入剂各一支，并封闭乳头。
1.2治疗效果的判定指标：在干乳期维持的药物时效性；开产后药物残留情况；产前产后体细胞数的变化情况；干乳期及产后一个月内的乳房炎发生情况；与同类复方制剂对比的综合使用效果。
(1)药物时效性
干奶后37天起，每隔一个星期，从乳区中挤出少量奶样检测，检测后期根据检测结果调整为每天检测一次。不同配方乳房注入剂(DC)药效时间考察结果：
结果表明，实施例1～6和对比例6均有较理想的药效时间，符合国际规定的时效性(防治奶牛干奶期乳房炎的制剂必须具有长效性，药效能作用整个干奶期60天，该类制剂的药效浓度应该维持在21天以上)，能在干奶期间发挥长效效果，但实施例2仅有44天的药物时效性，相比之下，其他几个实施例的复方药剂具有较合适的药效时间，其中实施例1的复方药剂在较5％硫酸头孢喹肟单方乳房注入剂(阳性对照组2)减少抗生素用量的同时还具有与之相近的药效时间，且药效时间为各实施例中的最长者，因此证明了实施例1的复方药剂具有最佳的药效性。对比例6较实施例1增加了免疫促进剂的用量比例，但药物时效性与实施例1区别不大，因此实施例1为最优配方比例。对比例2及对比例4～5的药剂在产犊后仍能检测到药物残留，会影响牛奶品质；对比例1和对比例3的药剂不具有长效性。市面上的复方抗生素乳房注入剂(阳性对照组1)并没有缓释作用。
(2)药物残留情况
开产后第1天和第2天，每天从乳区中挤出少量奶样检测。不同配方乳房注入剂(DC)药物残留考察结果：
药品 试验头数 开产当天无残留的奶牛数 开产后一天无残留的奶牛数
实施例1 20 20头(100％) 20头(100％)
实施例2 20 20头(100％) 20头(100％)
实施例3 20 20头(100％) 20头(100％)
实施例4 20 20头(100％) 20头(100％)
实施例5 20 20头(100％) 20头(100％)
实施例6 20 20头(100％) 20头(100％)
对比例1 20 20头(100％) 20头(100％)
对比例2 20 14头(70％) 17头(85％)
对比例3 20 20头(100％) 20头(100％)
对比例4 20 17头(85％) 19头(95％)
对比例5 20 16头(80％) 18头(90％)
对比例6 20 19头(95％) 20头(100％)
阳性对照组1 20 20头(100％) 20头(100％)
阳性对照组2 20 19头(95％) 20头(100％)
空白对照组 20 20头(100％) 20头(100％)
结果表明，实施例1～6的复方药剂、对比例1和3的药剂与同类复方抗生素制剂(阳性对照组1)开产当天则已检验不到药物残留；对比例6同阳性对照组2(5％硫酸头孢喹肟单方乳房注入剂)开产当天有95％无残留情况，开产后一天无残留；对比例2、对比例4和5(两抗生素成分超出本发明专利配方比例上限)于开产后一天有少量药物残留，证明本发明的复方乳房注入剂药物残留效果理想，为弃奶期的制定提供了很好的理论依据。
(3)产前产后体细胞数的变化情况
产前产后体细胞数变化情况干奶前详细记录其体细胞数：开产后采奶样，并测定每头奶牛的体细胞数，比较体细胞数的变化情况。不同配方乳房注入剂(DC)产前产后体细胞数变化的考察结果：
结果表明，对比产前和产后高于50万体细胞数的奶牛比例可知，实施例1、3、4、5和对比例2、4、5、6的药剂分别降低了20％、20％、20％、20％、和25％、20％、25％，效果最为显著；对比产前和产后低于20万体细胞数的奶牛比例，效果最显著的是，实施例1、实施例3～6和对比例2、4、5、6的药剂，实施例均分别提高了15％，对比例分别提高了25％、20％、20％、15％。实施例1、3～6产前产后体细胞数变化情况与阳性对照组2情况近似，证实了本发明的复方乳房注入剂药物这方面的药用效果，实施例2、对比例1、对比例3(配方成分或比例低于本发明专利配方比例下限)明显效果不足。
(4)干乳期及产后一个月内的乳房炎发生情况
干奶期间和产后一月内奶牛乳房炎的判定标准红、肿、热、痛等一系列炎症反应，乳汁稀薄、水状、啤酒状、絮片、脓块、血状、米粒状脓块、触诊软硬不一，体温升高，食欲减退，泌乳量下降。乳汁pH值的变化：正常奶为6.5-6.7，而发生乳腺炎的则接近7.4左右。
结果表明，实施例1、实施例3～6和对比例2、4、5在干奶期间和开产后一个月内均无乳房炎发生。
综合上述几个指标，实施例1、实施例3～6的复方药剂能与阳性对照组2的药剂(5％硫酸头孢喹肟单方乳房注入剂)具有相近的且较合适的药效时间，但实施例1的复方药剂药物时效性及药残效果最理想(无弃奶期)，且在降低体细胞数、防治干奶期隐性乳房炎和减少产后乳房炎的发生效果理想，因此建议实施例1作为复方头孢喹肟乳房注入剂(干奶期)药物的最优配方。
(5)与同类复方制剂对比的综合使用效果
A.实施例1的复方药剂试验结果(20头试验牛/80个乳区)：
备注：实施例1分娩前后CMT检测降低差值：12.5％+6.25％+0＝18.75％
阳性对照组1试验结果(20头试验牛/80个乳区)：
备注：阳性对照组1分娩前后CMT检测降低差值：7.5％+5％+0＝12.5％。
产后一月内乳房炎发生情况
结果分析：
1.从分娩前后CMT检测结果来看，使用实施例1的复方药剂后隐性乳房炎发病率降低差值18.75％，优于阳性对照组(同类复方乳房注入剂)降低差值12.5％。从分娩前后体细胞检测结果来看，使用实施例1的复方药剂后体细胞＜50万的降低差值20％，优于阳性对照组(同类复方乳房注入剂)降低差值10％。说明实施例1的复方药剂的杀菌效果显著，优于同类复方乳房注入剂干奶药。
2.使用干奶药前后奶牛瞎乳区数目没有增加，说明两种干奶药均不会增加瞎乳区的发生率，都能起到保护乳区的效果。
3.产后一月内奶牛临床乳房炎发病率均＜3.8％，但从体细胞检测数据看，使用实施例1的复方药剂的生产牛体细胞数显著低于阳性对照组1(同类复方乳房注入剂干奶药)，说明实施例1的复方药剂在产后1月内对乳头的保护力更持续。
4.综上所述，实施例1的复方药剂的整体效果显著优于阳性对照组1(同类复方乳房注入剂干奶药)。
对本发明实施例3～6的复方药剂采用上述方法进行药效试验，结果与实施例1复方药剂的试验效果相同或相近，没有显著差异(P＞0.05)。
以上结合具体实施例描述了本发明的技术原理。这些描述只是为了解释本发明的原理，而不能以任何方式解释为对本发明保护范围的限制。基于此处的解释，本领域的技术人员不需要付出创造性的劳动即可联想到本发明的其它具体实施方式，这些方式都将落入本发明的保护范围之内。

Claims (10)

1.一种复方药剂，其特征在于，包括抗生素和免疫促进剂，所述抗生素与免疫促进剂的质量比为3.5～5.5:3～6。
2.根据权利要求1所述的复方药剂，其特征在于，所述免疫促进剂为黄芪多糖、大蒜素、大豆黄酮、茶多酚、芦荟多糖、脂多糖、紫锥菊提取物、维生素C、维生素E中的一种或多种。
3.根据权利要求1所述的复方药剂，其特征在于，所述免疫促进剂为紫锥菊提取物。
4.根据权利要求1所述的复方药剂，其特征在于，所述抗生素包括头孢喹肟或其盐以及莫匹罗星。
5.根据权利要求5所述的复方药剂，其特征在于，所述头孢喹肟或其盐以及莫匹罗星的质量比为2～3:1.5～2.5。
6.根据权利要求5所述的复方药剂，其特征在于，其以质量百分比计的原料包括：头孢喹肟或其盐2～3％、莫匹罗星1.5～2.5％、免疫促进剂3～6％、辅料6.05～23.3％，余量为溶媒，其中，所述头孢喹肟的盐的质量以头孢喹肟计。
7.根据权利要求6所述的复方药剂，其特征在于，所述辅料包括抗氧化剂、增效剂和增稠剂，所述抗氧化剂、增效剂和增稠剂在所述复方药剂的质量占比依次为：0.05～0.3％、1～5％和5～18％。
8.根据权利要求7所述的复方药剂，其特征在于，所述抗氧化剂为苯甲醇、二丁基羟基甲苯、没食子酸丙酯、丁基羟基茴香醚、维生素E油中的一种或多种；
所述增效剂为肉豆蔻酸异丙酯、丙二醇、山梨醇和LIPONIC EG-1中的一种或多种。
9.根据权利要求7所述的复方药剂，其特征在于，所述增稠剂包括增稠剂一和增稠剂二，两者在所述复方药剂的质量占比依次为3～8％和2～10％；
所述增稠剂一为凡士林、硬脂酸、单硬脂酸甘油酯和十六醇中的一种或多种；所述增稠剂二为中链甘油三酯、氢化蓖麻油、聚乙二醇-400、泊洛沙姆407和液体石蜡中的一种或多种。
10.根据权利要求1～9任一项所述复方药剂，其特征在于，其剂型为乳房注入剂，用于治疗奶牛干乳期乳房炎。
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