CN111973613A - 一种复方大观霉素粉针及其制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了一种复方大观霉素粉针及其制备方法。所述粉针的主要成分是大观霉素、林可霉素、稳定剂、助分散剂和pH调节剂。该粉针粒度较小且均一，在混悬注射时可顺利通过装有7号或9号针头的注射器抽取，且所制备的粉针剂稳定性高、药物在长时间连续注射时仍能混合均匀，剂量稳定，临床效果显著。

Description

一种复方大观霉素粉针及其制备方法
技术领域
本发明属于兽用医药技术领域，具体而言，涉及一种复方大观霉素粉针及其制备方法。
背景技术
随着全世界自由贸易的兴起与发展，绿色壁垒已经代替关税壁垒，成为农副产品出口的首要关注问题。为了改善畜禽产品质量，在动物用药上的安全性与有效性的重视程度也在不断提高。大观霉素相比于同类的氨基糖苷类药物具有更低的毒副作用，更小的残留等优势。将大观霉素与林可霉素联合使用，能有效扩大抗菌谱，对G+菌和G-菌及支原体均有较强的抑制作用。临床上常将二者制备成可溶性粉剂，但大观霉素和林可霉素口服的生物利用度很低，临床使用剂量大，导致治疗成本升高。在国外有大观霉素和林可霉素的复方溶液型注射剂，但就大观霉素而言，其分子结构中含有半缩酮结构，稳定性较差，同时半缩酮的α位含有酮羰基，其吸电子诱导效应进一步降低了半缩酮的稳定性。因此溶液型注射剂的稳定性差，主要表现在大观霉素效价下降明显，有关物质控制难度大。因此相比来说，粉针剂可注射给药，提高生物利用度的同时，贮存稳定性更好，势必成为该类药物发展的新趋势。
人用的盐酸大观霉素无菌粉系由无菌原料分装而得，粒度较细，稀释后呈乳白色悬浊液，目前市场的产品粒度基本都能满足临床注射要求，如静置2分钟，没有颗粒下沉或明显分层，且能顺利通过装有7号针头的注射器抽取。而林可霉素与大观霉素配伍后，其中的林可霉素溶解度比大观霉素高，临床使用中不存在不溶解的情况。在兽用制剂中，采用常规的冷冻干燥方式制备的兽用的大观霉素和林可霉素粉针，外观基本为块状物或粉末，粒度大且不均匀，在混悬注射时，药物颗粒下沉或明显分层，且对于顺利通过装有7号针头的注射器抽取的要求更是无法满足。尤其是多次连续注射时，产品沉降与堵针频频发生，严重影响正常临床使用。
中国专利CN102048748A公开了一种林可霉素与大观霉素复方油混悬注射液及其制备方法和应用，该专利采用油性溶剂作为稀释剂，并辅以助悬剂、润湿剂、抗氧剂，经胶体磨充分研磨制备成混选型注射剂，采用高温灭菌方式进行灭菌处理。虽然混悬型注射剂产品粒度可控，然而，大观霉素与林可霉素都是一种结晶性原料，混悬型注射液在制剂过程中的研磨和乳化处理破坏了两种原料的晶体结构，产品固有稳定性下降，同时高温灭菌处理，升高温度加剧分子热运动，导致分子结构内一些脆弱的化学键发生断裂，使得大观霉素稳定性降低，有关物质升高，直接影响产品质量。另外，油性混悬型注射液的肌肉刺激性也要比一般的溶液大，注射动物反应强烈。
中国专利CN106420635A提供了一种盐酸大观霉素、盐酸林可霉素冻干粉针及其制备方法，通过加入冻干支撑剂、抗氧化剂的方式制备冻干粉针。在该制剂中并没有针对大观霉素或林可霉素的粒度进行有效控制，采用冻干工艺，大观霉素与林可霉素在水溶液中结晶析出，水分升华后形成空洞，使成疏松块状物，药物分子相互交叉嵌合，使得产品粒度很大，不利于混悬注射。另外，冷冻干燥所用仪器设备能耗高，制备周期长，生产成本大幅提高。
无菌喷雾干燥技术，采用全封闭生产模式，通过过滤除菌系统保证压缩空气无菌，同时还配有在线清洗和在线灭菌系统以保证设备内无菌。喷雾干燥技术将含有活性药物分子的溶液，经喷雾干燥得到干粉，由于干燥过程中蒸发冷却，材料温度明显低于干燥空气温度，故喷雾干燥也适用于热不稳定药物的制备。但是传统的喷雾干燥颗粒是从溶液中快速固化所得，多为无定型颗粒，无定型颗粒属于一种热力学不稳定体系，易发生化学降解，易稀释团聚向结晶型转化，对粉针的稳定性具有一定不利影响。
发明内容
为解决现有技术中存在的问题，严格控制药物制剂工艺与产品质量，在药物稳定性和粒度控制上得到满足，本发明提供了一种复方大观霉素粉针及其制备方法。该产品组方合理，工艺简单，生产效率高，制得的产品性质可控，安全稳定。
本发明技术方案如下：
本发明提供了一种复方大观霉素粉针，所述粉针由大观霉素、林可霉素、稳定剂、助分散剂和pH调节剂组成。
所述复方大观霉素粉针包括以下重量份计的成分：大观霉素10～40份，林可霉素5～20份，稳定剂10～40份、助分散剂0.01～0.1份，余量为pH调节剂。
所述复方大观霉素粉针中大观霉素与林可霉素的质量比为2:1，其中大观霉素以盐酸大观霉素或硫酸大观霉素的形式加入；优选大观霉素为盐酸大观霉素；林可霉素以盐酸林可霉素的形式加入。
所述复方大观霉素粉针中大观霉素与林可霉素可以是注射用无菌粉，也可以是注射级原料。
所述稳定剂为门冬氨酸、亮氨酸、丙氨酸、色氨酸、泊洛沙姆188、吐温-80中的一种或几种。
所述助分散剂为透明质酸钠、海藻酸钠、卡波姆、羧甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、壳聚糖中的一种或几种。
所述分散助剂均为注射用无菌粉，可通过超微粉碎过筛处理，其粒度在200～350目之间。
为进一步改善产品质量，本品中还加入pH调节剂，所述pH调节剂为磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸、盐酸、硝酸、硫酸、醋酸、乳酸、乳糖酸、葡萄糖酸、枸橼酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸、氢氧化钠、氢氧化钾、乙醇胺、碳酸钠、碳酸氢钠、醋酸钠中的一种或几种。
本发明还提供了一种复方大观霉素粉针的制备方法，具体步骤如下：
(1)按组方量称取各原料组分，将大观霉素和林可霉素溶解于一定量的注射用水中，得近饱和溶液A；
(2)将稳定剂溶解于少量注射用水中，得溶液B；
(3)将溶液B加入溶液A中，并向其中加入适量注射用活性炭，用pH调节剂调节溶液pH值，搅拌20分钟，过滤脱碳；
(4)将步骤(3)中所得溶液经0.22μm的微孔滤膜过滤除菌，测定半成品含量，进行喷雾干燥，获得无菌微粒。
(5)在无菌条件下将喷雾干燥的微粒与助分散剂混合均匀。
(6)收集上述无菌粉，定量分装，获得成品。
步骤(1)中所述的注射用水量约为大观霉素与林可霉素总重量的4～6倍。
步骤(2)中所述的注射用水的量可根据稳定剂的种类及用量调节，使得稳定剂溶解澄清即可。
步骤(3)中所述注射用活性炭的加入量为固体物总重量的0.05％～1.0％，用以脱色和祛除细菌内毒素。pH调节剂可事先配制成溶液形式，方便使用其调节药物溶液pH值。最终，调节溶液pH值为2.0～6.0。
步骤(4)中喷雾干燥条件为进风温度130～150℃，出风温度90～95℃，雾化压力为0.2～0.5Mpa，进液速度可根据仪器运行情况进行调整。
步骤(5)中的混合方式为无菌混合，要求使用无菌混合设备。
步骤(6)中收集的无菌粉，定量分装入不同体积容量瓶中，每瓶装量为0.5g～30g(以大观霉素有效成分计)。
所述复方大观霉素粉针，在混悬注射时可顺利通过装有7或9号针头的注射器抽取。
有益效果：
1.本发明所提供的复方大观霉素粉针的质量好、粒度小且均一，稀释后混悬性好，性质稳定，可供动物长时间连续注射使用，临床效果显著。
2.本发明使用的稳定剂，使得本发明产品在40℃加速条件下放置6个月外观性状优良，有关物质变化不明显，通针性良好，产品整体稳定性良好。
3.本发明助分散剂的功效在于注射时，保证药物在过饱和溶液中长时间混悬均一，在较为耗时的连续注射时仍能保证产品混合均匀，剂量稳定。
4.本发明所提供的制备方法是使用喷雾干燥，相比于冻干工艺的缓慢结晶与冻干，喷雾干燥能在较短的生产周期内获得大量的药物成品，通过调节雾化压力，喷液速度，进风温度等参数，能稳定地控制粒子粒径，尤其是加入稳定剂后，通过控制静电作用，减少粒子聚集。大大提高生产效率，同时能够进一步提高产品质量，控制产品粒径，所制备的粉针稳定性更好。
具体实施方式
以下将通过实施例形式的具体实施方式，对上述内容做进一步的详细说明。但不应该将此理解为上述主题的范围仅限于以下实施例。凡基于本发明内容所实现的技术均属于范围内。
实施例1
一种复方大观霉素粉针组方：
Figure BDA0002609617590000041
Figure BDA0002609617590000051
工艺：
(1)将盐酸大观霉素和盐酸林可霉素溶解于220份注射用水中，得近饱和溶液A。
(2)将亮氨酸、吐温-80溶解于一定量注射用水中至溶液澄清，得溶液B。
(3)将溶液B加入溶液A中，并向其中加入固体物总重量的0.5％的注射用活性炭，用pH调节剂调节溶液pH值至5.0，搅拌20分钟，过滤脱碳。
(3)将步骤(3)所得溶液经0.22μm的微孔滤膜过滤除菌，测定半成品含量。
(4)含量测定合格后，进行喷雾干燥，设定进风温度为130～150℃，出风温度为90～95℃，雾化压力为0.2～0.5Mpa，获得无菌微粒。
(5)在无菌条件下将喷雾干燥的微粒与透明质酸钠混合均匀。
(6)收集上述无菌粉，定量分装，每瓶装量为10g(以大观霉素有效成分计)，获得粉针成品。
实施例2
一种复方盐酸大观霉素粉针组方：
Figure BDA0002609617590000052
工艺：
(1)将盐酸大观霉素和盐酸林可霉素溶解于200份注射用水中，得近饱和溶液A。
(2)将门冬氨酸、泊洛沙姆188溶解于一定量注射用水中至溶液澄清，得溶液B。
(3)将溶液B加入溶液A中，并向其中加入固体物总重量的0.5％的注射用活性炭，用pH调节剂调节溶液pH值至6.0，搅拌20分钟，过滤脱碳。
(3)将上述溶液经0.22μm的微孔滤膜过滤除菌，测定半成品含量。
(4)含量测定合格后，进行喷雾干燥，设定进风温度为130～150℃，出风温度为90～95℃，雾化压力为0.2～0.5Mpa，获得无菌微粒。
(5)在无菌条件下将喷雾干燥的微粒与海藻酸钠混合均匀。
(6)收集上述无菌粉，定量分装，每瓶装量为0.5g(以大观霉素有效成分计)，获得成品。
实施例3
一种复方盐酸大观霉素粉针组方：
Figure BDA0002609617590000061
工艺：
(1)将盐酸大观霉素和盐酸林可霉素溶解于240份注射用水中，得近饱和溶液A。
(2)将丙氨酸、泊洛沙姆188溶解于一定量注射用水中至溶液澄清，得溶液B。
(3)将溶液B加入溶液A中，并向其中加入固体物总重量的0.7％的注射用活性炭，用pH调节剂调节溶液pH值至3.0，搅拌20分钟，过滤脱碳。
(3)将上述溶液经0.22μm的微孔滤膜过滤除菌，测定半成品含量。
(4)含量测定合格后，进行喷雾干燥，设定进风温度为130～150℃，出风温度为90～95℃，雾化压力为0.2～0.5Mpa，获得无菌微粒。
(5)在无菌条件下将喷雾干燥的微粒与羧甲基纤维素、羟丙甲基纤维素混合均匀。
(6)收集上述无菌粉，定量分装，每瓶装量为5g(以大观霉素有效成分计)，获得粉针成品。
实施例4
一种复方盐酸大观霉素粉针组方：
Figure BDA0002609617590000071
工艺：
(1)将硫酸大观霉素和盐酸林可霉素溶解于60份注射用水中，得近饱和溶液A。
(2)将色氨酸溶解于一定量注射用水中至溶液澄清，得溶液B。
(3)将溶液B加入溶液A中，并向其中加入固体物总重量的0.05％的注射用活性炭，用pH调节剂调节溶液pH值至2.0，搅拌20分钟，过滤脱碳。
(3)将上述溶液经0.22μm的微孔滤膜过滤除菌，测定半成品含量。
(4)含量测定合格后，进行喷雾干燥，设定进风温度为130～150℃，出风温度为90～95℃，雾化压力为0.2～0.5Mpa，获得无菌微粒。
(5)在无菌条件下将喷雾干燥的微粒与卡波姆混合均匀。
(6)收集上述无菌粉，定量分装，每瓶装量为1.0g(以大观霉素有效成分计)，获得粉针成品。
实施例5
一种复方盐酸大观霉素粉针组方：
Figure BDA0002609617590000072
工艺：
(1)将盐酸大观霉素和盐酸林可霉素溶解于360份注射用水中，得近饱和溶液A。
(2)将亮氨酸、吐温-80溶解于一定量注射用水中至溶液澄清，得溶液B。
(3)将溶液B加入溶液A中，并向其中加入固体物总重量的1.0％的注射用活性炭，用pH调节剂调节溶液pH值至4.0，搅拌20分钟，过滤脱碳。
(3)将上述溶液经0.22μm的微孔滤膜过滤除菌，测定半成品含量。
(4)含量测定合格后，进行喷雾干燥，设定进风温度为130～150℃，出风温度为90～95℃，雾化压力为0.2～0.5Mpa，获得无菌微粒。
(5)在无菌条件下将喷雾干燥的微粒与壳聚糖混合均匀。
(6)收集上述无菌粉，定量分装，每瓶装量为30g(以大观霉素有效成分计)，获得粉针成品。
对比例1
一种复方盐酸大观霉素粉针组方：
Figure BDA0002609617590000081
工艺：
(1)将盐酸大观霉素和盐酸林可霉素溶解于220份注射用水中，得近饱和溶液A。
(2)向溶液A中加入固体物总重量的0.5％的注射用活性炭，搅拌20分钟，过滤脱碳。(3)将上述溶液经0.22μm的微孔滤膜过滤除菌，测定半成品含量。
(4)含量测定合格后，进行喷雾干燥，设定进风温度为130～150℃，出风温度为90～95℃，雾化压力为0.2～0.5Mpa，获得无菌粉。
(5)收集上述无菌粉，定量分装，每瓶装量为10g(以大观霉素有效成分计)，获得粉针成品。
对比例2
一种复方盐酸大观霉素粉针组方：
Figure BDA0002609617590000082
Figure BDA0002609617590000091
(1)按重量称取冻干支撑剂加入容器中，再加入与冻干粉针组分总重量的80％的注射用水，搅拌至完全溶解，再按重量比称取抗氧化剂加入冻干支撑剂溶液中，搅拌至完全溶解，获得冻干支撑剂-抗氧化剂混合溶液。
(2)按重量称取盐酸大观霉素和盐酸林可霉素，溶解于步骤(1)中获得的冻干支撑剂-抗氧化剂混合溶液中，搅拌至完全溶解，使用注射用水定容，用蠕动泵送至无菌室内，经0.22μm的微孔滤膜过滤至澄清，罐装于西林瓶中，丁基橡胶塞半加塞，装盘，获得盐酸大观霉素-盐酸林可霉素待冻干样。
(3)将步骤(2)中获得的盐酸大观霉素-盐酸林可霉素待冻干样置于冻干箱中，关闭箱门，开机，打开循环泵、压缩机、板冷阀，当制品温度达到-40℃时，关闭板冷阀，开启电加热和掺冷阀自动设置，保持-40℃的制品温度2～4小时，再开启冷凝器阀，当冷凝器阀温度达到-45℃，开启真空系统，当真空度达到0.3mbar以下时，开启升温升华干燥，最后的干燥温度为60℃，保持干燥温度5～10小时，至关闭中隔阀前箱真空表无显著变化为止，压塞，出箱，用铝塑组合盖扎口，经质检合格后包装，获得白色疏松块状或粉末的盐酸大观霉素、盐酸林可霉素冻干粉针。
实施例8产品加速试验
将各实施例的样品放置在40℃，相对湿度65％的环境下进行6个月的加速试验，按照《中国药典》2015版，分别检测样品中大观霉素含量及有关物质，林可霉素含量及有关物质，通针性(7号针头)，并与0天的数据相比较。标准规定，大观霉素单杂不能超过1.0％，总杂不能超过6.0％，林可霉素单杂不能超过1.0％，总杂不能超过2.0％。各实施例的结果见表1。
表1产品加速试验结果
Figure BDA0002609617590000092
Figure BDA0002609617590000101
表1数据说明，本发明实施例产品在40℃加速条件下放置6个月外观性状优良，尤其是大观霉素有关物质变化不明显，通针性良好，产品整体稳定性良好。
实施例9沉降试验
取各实施例的样品20g于50ml容量瓶中，加入注射用水至刻度。用力振摇使分散均匀。倒入50ml具塞量筒中，密塞，用力振摇1分钟，几下混悬物的其实高度H0，静置3小时，记下混悬物的最终高度H，按下式计算：
沉降体积比＝H/H0
试验结果如下：
表2沉降体积比试验结果
Figure BDA0002609617590000102
试验结果可得出，通过产品粒度的控制，以及助悬剂的加入，使得产品的沉降体积比均在0.9以上，产品混悬久置后均一度有很大提高。
实施例10临床效果实验
选取某地家禽养殖场15日龄左右发病肉鸡，其临床表现为咳嗽、打喷嚏、呼吸有啰音，频甩头或做吞咽动作。部分病鸡伸颈、张口呼吸，夜间声音大等症状。经剖检，于鼻腔、气管、支气管有粘液或黄色干酪样等渗出物，粘膜潮红，气囊混浊、增厚，肺脏充血水肿，有不同程度炎性病变。根据剖检特征变化、涂片镜检、细菌培养和支原体鉴别、生化试验等检验手段判定为支原体与大肠杆菌合并感染。随机分成两组，每组/30只，其中一组作为阳性对照组，不给药，另一组作为实验组，使用实施例1中的粉针，胸肌注射给药。并选取同龄未发病的健康肉鸡30只作为阴性对照组。连续治疗3天，停药后观察7天，记录各组感染肉鸡发病率，死亡率，增重情况。
表3临床效果试验结果
Figure BDA0002609617590000111
上述结果可见，试验组给药复方大观霉素粉针后，死亡率变为6.67％，明显低于阳性对照组的56.67％，临床治疗效果显著，大大降低动物死亡率，且在发病动物中仍能保持良好的日增重，减少经济损失。
虽然以上描述了本发明的具体实施方式，但熟悉本技术领域的技术人员应当理解，我们所描述的具体的实施例只是说明性的，而不是用于对本发明的范围的限定，熟悉本技术领域的技术人员在依照本发明的精神所做的等效修饰以及变化，都应当涵盖在本发明的权利要求所保护的范围内。

Claims (10)

1.一种复方大观霉素粉针，其特征在于，所述粉针由大观霉素、林可霉素、稳定剂、助分散剂和pH调节剂组成。
2.根据权利要求1所述的粉针，其特征在于，所述粉针包括以下重量份计的成分：大观霉素10～40份、林可霉素5～20份、稳定剂10～40份、助分散剂0.01～0.1份，余量为pH调节剂。
3.根据权利要求1或2中所述的粉针，其特征在于，所述粉针中大观霉素与林可霉素的质量比为2:1；所述大观霉素为盐酸大观霉素或硫酸大观霉素中的一种；所述林可霉素为盐酸林可霉素。
4.根据权利要求3所述的粉针，其特征在于，所述大观霉素为盐酸大观霉素。
5.根据权利要求1或2中所述的粉针，其特征在于，所述稳定剂为门冬氨酸、亮氨酸、丙氨酸、色氨酸、泊洛沙姆188、吐温-80中的一种或几种。
6.根据权利要求1或2中所述的粉针，其特征在于，所述助分散剂为透明质酸钠、海藻酸钠、卡波姆、羧甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、壳聚糖中的一种或几种。
7.根据权利要求1或2中所述的粉针，其特征在于，所述pH调节剂为磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、磷酸、盐酸、硝酸、硫酸、醋酸、乳酸、乳糖酸、葡萄糖酸、枸橼酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸、氢氧化钠、氢氧化钾、乙醇胺、碳酸钠、碳酸氢钠、醋酸钠中的一种或几种。
8.如权利要求1～7中任一所述的一种复方大观霉素粉针的制备方法，具体步骤如下：
(1)按组方量称取各原料组分，将大观霉素和林可霉素溶解于一定量的注射用水中，得近饱和溶液A；
(2)将稳定剂溶解于少量注射用水中，得溶液B；
(3)将溶液B加入溶液A中，并向其中加入适量注射用活性炭，用pH调节剂调节溶液pH值，搅拌20分钟，过滤脱碳；
(4)将步骤(3)过滤后所得溶液经0.22μm的微孔滤膜过滤除菌，测定半成品含量，进行喷雾干燥，获得无菌微粒；
(5)在无菌条件下将喷雾干燥的微粒与助分散剂混合均匀；
(6)收集上述无菌粉，定量分装，获得成品。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述注射用水的用量为大观霉素与林可霉素总重量的4～6倍；步骤(2)中所述的注射用水的量可根据稳定剂的种类及用量调节，使得稳定剂溶解澄清即可；步骤(3)中所述注射用活性炭的加入量为固体物总重量的0.05％～1.0％，调节溶液pH值为2.0～6.0。
10.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)中所述喷雾干燥条件为进风温度130～150℃，出风温度90～95℃，雾化压力为0.2～0.5Mpa。
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