CN101011394A - 含有法罗培南的注射用药物组合物 - Google Patents
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Abstract
近年来，随着抗生素的广泛应用，在给人们治疗疾病带来诸多好处的同时也有不少的负面影响。大量应用抗生素，使得越来越多的细菌对抗生素产生耐药性，这就要求人们对抗生素不断的进行发明、改进。法罗培南就是一种新的抗菌药，是由日本Suntory公司开发的，本品是一种广谱抗生素，能抑制葡萄球菌、链球菌以及很多革兰氏阴性菌，包括流感杆菌、淋球菌、兰卡他布汉氏菌，有很强的生物活性。它对厌氧菌特别有效，到目前为止，它是抗厌氧菌最强的抗生素。本发明通过大量的药效学研究，发明了速效注射剂和长效注射剂，通过动物研究，比口服固体制剂有显著的治疗作用。
Description
所属技术领域
本发明属于药物新技术，其特点是一种高效广谱抗菌药物组合物，特别涉及到它的抗感染效果要显著优于口服给药。
背景技术
法罗培南是一个既可供口服也可注射用的非典型β-内酰胺类抗生素，属于青霉烯类的衍生物。碳青霉烯类及青霉烯类两大类化合物已吸引人们极大的兴趣，青霉烯类更有独特的优点，现有五个青毒烯类衍生物在开发之中，法罗培南便是其中之一。除对抑制绿脓杆菌较弱外，其抗菌谱广、对厌氧菌特别有效，胜过碳青霉烯类抗生素。
法罗培南钠是日本Suntory公司开发的，于1986年在日本获得专利。1990年和1992年日本山之内制药公司和美国Wyeth-Ayerst公司分别获得该品的临床许可证，共同进行其临床研究。并于1997年首先获准在日本上市，商品名为Farom。
本品能抑制葡萄球菌、链球菌以及很多革兰氏阴性菌，包括流感杆菌、淋球菌、兰卡他布汉氏菌，有很强的生物活性。它对厌氧菌特别有效，其体外的抗菌作用与很多抗生素进行了比较研究，如头孢特仑、头孢克洛、头孢克肟、阿莫西林、头孢噻肟、克林霉素、头孢呋肟、亚胺培南、头孢泊肟、哌拉西林、环丙沙星、甲硝唑、安美汀、妥布霉素、万古霉素等，其抑制厌氧菌作用比参与试验的抗生素均强，到目前为止，它是抗厌氧菌最强的抗生素。此外，它对葡萄球菌、肺炎球菌、链球菌及很多革兰氏阴性菌比头孢特仑、头孢克肟、头孢克洛、阿莫西林有效，比第三代头孢菌素强5-10倍。
本品对临床分离的所有菌种的MIC为0.78μg/ml，它对弯曲杆菌比红霉素、甲红霉素、罗红霉素、氧氟沙星有效得多；它抑制链球菌、艰难梭菌很有效，MIC90≤1μg/ml；对脆弱拟杆菌MIC90≤4μg/ml。抗菌作用不受食物的影响，本品具有杀菌作用。对各型β-内酰胺酶稳定，对肾肽酶(DHP-1)也很稳定。药代注射后本品在血清和间质液中浓度较高，在体内它通过载体介导传递系统由小肠吸收。
发明内容
现行的法罗培南多以口服剂型应用于临床，口服剂型在药动学以及生物利用度上远赶不上注射剂，特别是在抢救危病重以及重度感染病人时注射剂更是有特别的优势。为了克服临床用药单一化以及扩大剂型多样化，因此提供法罗培南注射剂。
考虑到法罗培南的性质在水溶液中不稳定，所以本发明的发明点就是如何解决法罗培南的稳定性问题，在实际的实验操作中我们发现法罗培南和一些氨基酸或有这些小分子氨基酸组成的二肽以及一些抗氧剂联合复方后，使法罗培南注射剂具有了良好的稳定性。
以下具有抗氧化性以及具有稳定性氨基酸的一种或多种可以和法罗培南组成稳定的组合物，它们是半胱氨酸、N-乙酰-L-半胱氨酸、谷氨酸、甘氨酸、甲硫氨酸、赖氨酸、精氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、色氨酸、组氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、苏氨酸、丝氨酸、酪氨酸、缬氨酸、门冬氨酸以及其旋光异构体或其可接受的盐等。除此之外，它们任意两者或两者以上可以形成的二肽或其可接受的盐都能与法罗培南形成稳定的组合物，如：半胱氨酸-甘氨酸、丙氨酸-组氨酸、丙氨酸-酪氨酸、丙氨酸-色氨酸等与法罗培南组方也取得了很好的效果。
在注射剂之中，以下抗氧剂的一种或多种：亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸盐、硫代硫酸钠、维生素C、维生素C棕桐酸酯、维生素E、维生素B2、硫代甘油、硫脲、乙二胺四乙酸、乙二胺四乙酸二钠盐、乙二胺四乙酸钙钠盐、油酸、油酸钠，和法罗培南联合复方后同样取得了令人满意的效果。同时，上述抗氧剂一种或多种不仅可以单独和法罗培南联合应用，而且还能与氨基酸或二肽及其盐联合应用于处方，也同样获得了稳定的法罗培南注射剂。
我们针对法罗培南的自身理化特点，进行了制剂学研究，在注射用溶剂及辅料的选择上我们进行了反复的实验最终选择了注射用水、乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺(DMA)、注射用芝麻油、大豆油、茶油、红花油、棉籽油、玉米油作为注射剂的溶媒，乳化剂选用卵磷脂、大豆磷脂。
在本发明中，根据具体的需要可以制备成法罗培南的溶液性注射剂、乳剂型注射剂、混悬型注射剂或冻干粉针剂。制备成法罗培南的乳剂型注射剂以及混悬型注射剂不仅可以使法罗培南的性质稳定，而且制备的注射剂还可以延长药效。
当然在抑菌剂的选择上我们考虑了以下几种：尼泊金甲酯、尼泊金丙酯、苯甲醇、三氯叔丁醇、新洁尔灭、氯苄乙铵、氯甲酚、甲酚、苯酚、醋酸苯汞、硫柳汞、苯乙醇，制备出了法罗培南注射剂。需要说明的是抑菌剂并非一定要加入处方，需要根据实际情况来确定用法和用量，以及是否加入。
另外本发明提供的法罗培南注射剂所需的PH值在3.0～8.0之间，根据我们大量的实验考察以及法罗培南的自身性质，采用这一PH值的应用范围制备出的法罗培南注射剂具有良好的稳定性。在PH值调节时我们使用了盐酸、氢氧化钠、碳酸氢钠、硼酸、枸橼酸、顺丁烯二酸(马来酸)、反丁烯二酸(富马酸)、酒石酸、枸橼酸等。为了提高法罗培南的稳定性，需要对所选用的稳定剂进一步考察，在实验中我们发现硼酸、枸橼酸、顺丁烯二酸(马来酸)、反丁烯二酸(富马酸)、酒石酸、枸橼酸等不仅能作为注射剂的PH值调节剂，而且具有良好的稳定作用，对注射剂的起到了稳定作用。另外，甘露醇、山梨醇、乳糖、蔗糖、麦芽糖等多元羟基化合物也可作为稳定剂加入到处方中。
本发明中法罗培南是以法罗培南或其钠盐以及水合物的形式存在于药物组合物中。
通过动物实验发现，本发明提供的法罗培南注射剂的抗感染效果显著优于口服给药，而现有技术认为本品是一个既可供口服也可注射用的β-内酰胺抗生素，药代研究已经证实，在体内法罗培南可以通过载体介导传递系统由小肠吸收，法罗培南通过注射给药与通过口服给药在药效学上没有显著的差异。而我们通过反复的药效学实验证实了，法罗培南注射给药的抗感染效果要显著优于口服给药。
具体实施方式
实施例1
法罗培南注射剂
法罗培南钠 55g
焦亚硫酸钠 1.0g
丙氨酸-组氨酸 3.0g
尼泊金甲酯 1.5g
注射用水 加至1000ml
制备工艺：
在配制容器内加入配制量的80％注射用水，然后加入处方量的法罗培南钠、焦亚硫酸钠、丙氨酸-组氨酸、尼泊金甲酯搅拌使其溶解，酒石酸调节PH值至5～6，加入适量针用活性炭，搅拌均匀，循环脱炭20分钟。加水至全量，过滤至澄明。在二氧化碳或氮气流下灌封，100℃流通蒸汽15分钟灭菌，即得。
实施例2
法罗培南注射剂
法罗培南钠 55g
丙氨酸-色氨酸 2.0g
N-乙酰-L-半胱氨酸 2.5g
亚硫酸氢钠 1.0g
乙二胺四乙酸二钠 0.3g
注射用水 加至1000ml
制备工艺：
在配制容器内加入配制量的80％注射用水，然后加入法罗培南钠、丙氨酸-色氨酸、N-乙酰-L-半胱氨酸、亚硫酸氢钠、乙二胺四乙酸二钠搅拌使其溶解，枸橼酸调节PH值至4～5，加入适量针用活性炭，搅拌均匀，循环脱炭20分钟。加水至全量，过滤至澄明。在二氧化碳或氮气流下灌封，100℃流通蒸汽15分钟灭菌，即得。
实施例3
法罗培南注射剂
法罗培南钠 55g
维生素C 1.0g
亚硫酸钠 1.0g
乙二胺四乙酸钙钠 0.2g
山梨醇 30g
注射用水 加至1000ml
制备工艺：
先用少量的水溶解乙二胺四乙酸钙钠、维生素C和亚硫酸钠，在配制容器内加入配制量的80％注射用水，然后加入法罗培南钠、山梨醇，搅拌均匀使其溶解，加入乙二胺四乙酸钙钠溶液、维生素C和亚硫酸钠溶液，马来酸调节PH值至3.5～4，加入适量针用活性炭，搅拌均匀，循环脱炭20分钟，加水至全量，过滤至澄明。在二氧化碳或氮气流下灌封，100℃流通蒸汽15分钟灭菌，即得。
实施例4
法罗培南注射剂
法罗培南钠 55g
乙醇 100ml
丙二醇 300ml
甘油 200ml
半胱氨酸 1.0g
甘氨酸 1.2g
注射用水 加至1000ml
制备工艺：
先用少量的水溶解半光氨酸和甘氨酸，在配制容器内加入少量的注射用水，加入法罗培南钠搅拌溶解，依次加入乙醇、甘油、丙二醇，然后加入预先配制好的半光氨酸和甘氨酸溶液，搅拌均匀，枸橼酸调节PH值至6～7，加水至全量，过滤至澄明。在二氧化碳或氮气流下灌封，100℃流通蒸汽15分钟灭菌，即得。
实施例5
法罗培南注射剂
法罗培南钠 55g
乙醇 100ml
丙二醇 400ml
亚硫酸氢钠 1.0g
三氯叔丁醇 1.5g
乙二胺四乙酸二钠 0.2g
注射用水 加至1000ml
制备工艺：
先用少量的水溶解乙二胺四乙酸二钠、亚硫酸氢钠，在配制容器内加入配制量的80％注射用水，加入法罗培南钠搅拌溶解，依次加入乙醇、丙二醇，然后加入预先配制好的乙二胺四乙酸二钠、亚硫酸氢钠，最后加入三氯叔丁醇，搅拌均匀，枸橼酸调节PH值至5～6，加水至全量，过滤至澄明。在二氧化碳或氮气流下灌封，100℃流通蒸汽15分钟灭菌，即得。
实施例6
法罗培南注射剂
法罗培南钠 55g
DMA 100ml
聚乙二醇 500ml
谷氨酸 1.0g
赖氨酸 1.0g
乙二胺四乙酸二钠 0.2g
尼泊金丙酯 1.5g
注射用水 加至1000ml
制备工艺：
先用少量的水溶解乙二胺四乙酸二钠、谷氨酸和赖氨酸，在配制容器内加入配制量的80％注射用水，加入法罗培南钠搅拌溶解，依次加入DMA、聚乙二醇，然后加入预选配制好的乙二胺四乙酸二钠、谷氨酸和赖氨酸溶液，最后加入尼泊金丙酯，搅拌均匀，盐酸调节PH值至6～7，加水至全量，过滤至澄明。在二氧化碳或氮气流下灌封，100℃流通蒸汽15分钟灭菌，即得。
实施例7
法罗培南乳剂型注射剂
法罗培南钠 50g
注射用大豆油 200g
卵磷脂 15g
甘油 50g
维生素E 1.5g
N-乙酰-L-半胱氨酸 2.5g
乙二胺四乙酸二钠盐 0.2g
马来酸 适量
注射用水 加至1000ml
制备工艺：
将卵磷脂、甘油、维生素E、N-乙酰-L-半胱氨酸加入到注射用大豆油中，置高压乳匀机中搅拌，后缓慢加入法罗培南钠，使其形成初乳，待其形成初乳后加入处方量的注射用水，继续匀化，形成均一溶液，马来酸调节PH值至5左右。灌封灭菌，即得。
实施例8
法罗培南乳剂型注射剂
法罗培南钠 50g
注射用芝麻油 200g
大豆磷脂 13g
乙醇 100ml
N-乙酰-L-半胱氨酸 2.5g
维生素C棕桐酸酯 2.0g
酒石酸 适量
注射用水 加至1000ml
制备工艺：
将大豆磷脂溶于乙醇中，加入到注射用芝麻油中并加入维生素C棕桐酸酯和N-乙酰-L-半胱氨酸，置高压乳匀机中搅拌，后缓慢加入法罗培南钠，使其形成初乳，待其形成初乳后加入处方量的注射用水，继续匀化，形成均一溶液，酒石酸调节PH值至5～7。灌封灭菌，即得。
实施例9
法罗培南乳剂型注射剂
法罗培南钠 100g
注射用芝麻油 180g
卵磷脂 16g
维生素C棕桐酸酯 2.0g
丙氨酸-谷氨酸 1.0g
油酸 0.5g
枸橼酸 适量
注射用水 加至1000ml
制备工艺：
将卵磷脂于55℃适量水中搅拌分散，后加入丙氨酸-谷氨酸、油酸、法罗培南钠，然后将注射用芝麻油和维生素C棕桐酸酯加入，置高压乳匀机中搅拌，分散成均匀的初乳，待其形成初乳后加入处方量的注射用水，继续匀化，形成均一溶液，枸橼酸调节PH值至6～7。灌封灭菌，即得。
实施例10
法罗培南冻干粉针
法罗培南钠 500g
甘露醇 450g
谷氨酸 2.0g
半胱氨酸 3.0g
枸橼酸 适量
注射用水 加至2000ml
制备工艺：
在无菌操作下将处方量的法罗培南钠、甘露醇、谷氨酸、半胱氨酸置于无菌容器内，加约95％注射用水，搅拌溶解，用枸橼酸调节PH值至6.5～7.0范围内，加水至全量，然后加配置量的0.02％活性炭，搅拌10～15分钟，过滤至澄明，分装2.0ml于西林瓶中，低温冷冻干燥后无菌压盖，即得。
实施例11
注射用法罗培南无菌粉末
法罗培南钠 500g
谷氨酸 2.0g
制备工艺：
在无菌操作下将处方量的法罗培南钠、谷氨酸，混合均匀，分装西林瓶中，压盖，即得。
实施例12
注射用法罗培南无菌粉末
法罗培南钠 500g
半胱氨酸 3.0g
亚硫酸钠 3.0g
制备工艺：
在无菌操作下将处方量的法罗培南钠、谷氨酸、亚硫酸钠，混合均匀，分装西林瓶中，压盖，即得。
药效学研究
实施例13
实验目的：
观察法罗培南注射剂注射给药和口服制剂灌胃给药对感染金葡菌的豚鼠治疗效果。实验方法：
首先用动物体内传代法获得金葡菌强毒力菌株，于培养基中培养新鲜细菌。
感染前先测出所试菌株于1～2d内能使感染动物全部死亡的最小致死量(100％MLD)，作为感染菌量。
模型的建立：
取培养的新鲜新菌，配制成合适的溶液，用注射针对豚鼠进行后腿静脉注射接种，注射量为0.5ml，使之感染金葡菌。并对豚鼠进行感染后的观察。
具体分组：
取60只左右的豚鼠，雌雄各半，随机分成六组；
正常对照组：给予生理盐水灌胃每天三次，和给予肌肉注射生理盐水每天三次。
模型组：使用上述造模感染的豚鼠，给予生理盐水灌胃每天三次，和给予肌肉注射生理盐水每天三次。
灌胃给药组：使用上述造模感染的豚鼠，灌胃给予相当于法罗培南10mg/kg固体制剂，每天三次。
注射给药组：使用上述造模感染的豚鼠，肌肉注射给予相当于法罗培南10mg/kg注射制剂，每天三次。
实验结果：
对各组豚鼠进行不同的给药途径给药，发现注射给药组比灌胃给药组能很好的发挥治疗作用，可以明显减少豚鼠的死亡数量和延长豚鼠的生存时间，注射给药比灌胃给药具有显著的治疗作用。
具体的实验数据见表1
表1.注射给药和灌胃给药豚鼠的死亡数量(/天)和生存率比较
| 组别 | n | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 3天生存率 | 9天生存率 | |
| 对照组 | 灌胃给药 | 10 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 100％ | 100％ |
| 注射给药 | 10 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 100％ | 100％ | |
| 模型组 | 灌胃给药 | 10 | 4 | 6 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0％ | 0％ |
| 注射给药 | 10 | 3 | 7 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0％ | 0％ | |
| 灌胃给药组 | 10 | 2 | 0 | 1 | 0 | 1 | 0 | 0 | 1 | 0 | 70％* | 50％* | |
| 注射给药组 | 10 | 0 | 0 | 0 | 1 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 100％**★ | 90％**★ | |
*与模型组比较p＜0.05，**与模型组比较p＜0.01.
★与灌胃给药组比较p＜0.05.
实施例14
实验目的：
观察法罗培南注射剂注射给药和口服制剂灌胃给药对感染肺炎链球菌豚鼠治疗效果。
实验方法：
同实施例13。
模型的建立：
同实施例13。
具体分组：
取60只左右的豚鼠，雌雄各半，随机分成六组；
正常对照组：给予生理盐水灌胃每天三次，和给予肌肉注射的生理盐水每天三次。
模型组：使用上述造模感染的豚鼠，给予生理盐水灌胃每天三次，和给予肌肉注射生理盐水每天三次。
灌胃给药组：使用上述造模感染的豚鼠，灌胃给予相当于法罗培南10mg/kg固体制剂，每天三次。
注射给药组：使用上述造模感染的豚鼠，肌肉注射给予相当于法罗培南10mg/kg注射制剂，每天三次。
实验结果：
对各组豚鼠进行不同的给药途径给药，发现注射给药组比灌胃给药组能很好的发挥治疗作用，可以明显减少豚鼠的死亡数量和延长豚鼠的生存时间，注射给药比灌胃给药具有显著的治疗作用。
具体的实验数据见表2。
表2.注射给药和口服给药豚鼠的死亡数量(/天)和生存率比较
| 组别 | n | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 7 | 8 | 9 | 3天生存率 | 9天生存率 | |
| 对照组 | 灌胃给药 | 10 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 100％ | 100％ |
| 注射给药 | 10 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 100％ | 100％ | |
| 模型组 | 灌胃给药 | 10 | 6 | 4 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | .0％ | .0％ |
| 注射给药 | 10 | 5 | 5 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0％ | 0％ | |
| 灌胃给药组 | 10 | 2 | 2 | 0 | 1 | 0 | 0 | 1 | 1 | 0 | 60％* | 30％* | |
| 注射给药组 | 10 | 0 | 1 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 90％**★ | 90％**★★ | |
*与模型组比较p＜0.05，**与模型组比较p＜0.01.
★与灌胃给药组比较p＜0.05.★★与灌胃给药组比较p＜0.01.
实施例15
实验目的：
观察法罗培南注射剂及灌胃固体制剂对感染大肠埃希菌的豚鼠白细胞及中性粒细胞的不同的抑制作用。
实验方法：
模型的建立：
首先用动物体内传代法获得大肠埃希菌强毒力菌株，于培养基中培养新鲜细菌，测出所试菌株于1～2d内能使感染动物小部分(20～30％)死亡，于8～14d内小部分(20～30％)存活的最小感染菌量，作为感染菌量。然后对豚鼠进行后腿静脉接种，使之感染，在感染1～14d内于豚鼠耳缘静脉取血液进行白细胞计数(WBC)和中性粒细胞数血液检查。
具体分组：
取60只左右的豚鼠，雌雄各半，随机分成六组；
正常对照组：给予生理盐水灌胃每天三次，和给予肌肉注射生理盐水每天三次。
模型组：使用上述造模感染的豚鼠，给予生理盐水灌胃每天三次，和给予肌肉注射生理盐水每天三次。
灌胃给药组：使用上述造模感染的豚鼠，灌胃给予相当于法罗培南10mg/kg固体制剂，每天三次。
注射给药组：造模同前，肌肉注射给予相当于法罗培南10mg/kg注射制剂，每天三次。实验结果：
对各组豚鼠进行不同的给药途径给药，发现注射给药组比灌胃给药组更能很好的发挥抑制白细胞及中性粒细胞的作用，注射给药比灌胃给药具有显著的治疗作用，具体实验结果见表3。
表3.注射给药和灌胃给药不同的抑制白细胞及中性粒细胞的作用
| 组别 | n | 白细胞总数(×109/L) | 中性粒细胞(×109/L) | |
| 对照组 | 灌胃给药 | 10 | 9.49±0.16 | 4.31±0.26 |
| 注射给药 | 10 | 10.13±0.09 | 4.69±0.39 | |
| 模型组 | 灌胃给药 | 10 | 21.69±0.19 | 12.73±0.36 |
| 注射给药 | 10 | 22.61±0.28 | 13.39±0.69 | |
| 灌胃给药组 | 10 | 16.46±3.13** | 8.58±1.87** | |
| 注射给药组 | 10 | 12.23±1.76**※※ | 5.05±2.09**※※ | |
**与模型组比较p＜0.01。
※※与灌胃给药组p＜0.01。
Claims (8)
1、一种含有法罗培南或其可接受的盐或其水合物的药物组合物，其特征在于它是一种注射剂。
2、如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述的注射剂是溶液性注射剂、乳剂型注射剂、混悬型注射剂、冻干粉针剂或注射用无菌粉末。
3、如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述的注射剂含有抗氧剂、稳定剂、抑菌剂、PH值调节剂中的一种或多种。
4、如权利要求3所述的药物组合物，其特征在于所述的抗氧剂是半胱氨酸、N-乙酰-L-半胱氨酸、谷氨酸、甘氨酸、甲硫氨酸、赖氨酸、精氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、色氨酸、组氨酸、苯丙氨酸、脯氨酸、苏氨酸、丝氨酸、酪氨酸、缬氨酸、门冬氨酸或其任意两者或两者以上可以形成的二肽或其可接受的盐、亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸盐、硫代硫酸钠、维生素C、维生素C棕桐酸酯、维生素E、维生素B2、硫代甘油、硫脲中的一种或多种。
5、如权利要求3所述的药物组合物，其特征在于所述的稳定剂是乙二胺四乙酸或其盐、油酸、油酸钠、硼酸、枸橼酸、顺丁烯二酸、反丁烯二酸、酒石酸、枸橼酸、甘露醇、山梨醇、乳糖、蔗糖、麦芽糖中的一种或多种。
6、如权利要求3所述的药物组合物，其特征在于所述的PH值调节剂是盐酸、氢氧化钠、碳酸氢钠、硼酸、枸橼酸、顺丁烯二酸、反丁烯二酸、酒石酸、枸橼酸中的一种或多种。
7、如权利要求1～6所述的药物组合物，其特征在于所述的注射剂的PH值范围在3.0～8.0之间。
8、如权利要求1所述的药物组合物，其特征在于所述的注射剂所用的溶媒是注射用水、乙醇、甘油、丙二醇、聚乙二醇、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、注射用芝麻油、大豆油、茶油、红花油、棉籽油、玉米油中的一种或多种。
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