CN100356921C - 一种硫酸头孢匹罗组合物及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及药物的制剂领域，具体涉及硫酸头孢匹罗的新组合物及其制备方法。其特征是加入碱性或中性氨基酸作为助溶剂，这样不仅组合物在溶解时澄明度好，而且质量更稳定。
Description
技术领域
本发明涉及药物的制剂领域，具体涉及硫酸头孢匹罗的新组合物及其制备方法。
背景技术
硫酸头孢匹罗是第四代头孢类抗生素，与第一、二、三代头孢菌素相比，第四代头孢菌素抗菌谱更广、对β-内酰胺酶更稳定、血药浓度高、可透过血脑屏障等。临床上证实了对败血症和外伤、手术创伤等浅表的二次感染有很好的疗效。头孢匹罗对细菌性脑膜炎致病菌有很好的杀菌活性，对血脑屏障有良好的穿透性，故本品在治疗脑膜炎感染中取得良好疗效。虽然头孢匹罗半衰期较短(约2h)，但药物在体液中的浓度高，可以适当减少头孢匹罗的用量，使既达到满意的抗菌效果，又能减少治疗费用。目前头孢匹罗已经成功地用于医院和社区获得性严重下呼吸道感染；白细胞减少病人的感染；重症监护病人的严重感染；败血症/菌血症；皮肤和软组织感染；复杂性上、下尿道感染；脑膜炎等的治疗。
由于硫酸头孢匹罗结构的不稳定性，遇水容易降解，因此不能口服，又由于其在水中的溶解度很小(1∶21)，达不到配制小容量注射剂的要求，因此制备成注射剂的话必须加助溶剂，才能制成无菌粉针剂或冻干粉针剂用于临床。
目前，国内外注射用硫酸头孢匹罗无菌粉是用无水碳酸钠作为助溶剂。但在使用中加注射用水溶解时，由于酸碱作用产生二氧化碳，使瓶内产生相当大的压力，造成药液外溢或瓶盖松动；更为重要的是由于酸碱作用时，“局部”碱性较强或温度较高，致使头孢匹罗降解，有关物质增加。溶液的颜色明显加深。使用双室袋时，无疑会有一定量的二氧化碳随之进入人体内，二氧化碳进入体内虽不能肯定有多大害处，但可以肯定对人体无益。
发明内容
本发明公开了一种新的硫酸头孢匹罗组合物，它由硫酸头孢匹罗和碱性或中性氨基酸组成，可以制备成粉针剂，也可加入赋形剂制备成冻干剂。
在对制备硫酸头孢匹罗注射剂的方法学研究中，发明人意外地发现，采用碱性或中性氨基酸作助溶剂制备注射用硫酸头孢匹罗无菌粉针剂或冻干制剂，与原无水碳酸钠助溶剂方法相比，不仅无二氧化碳产生，使用方便，更重要的是产品加注射用水溶解后，溶液的颜色明显较浅，澄清透明度更好，经HPLC检测，有关物质明显比加原助溶剂的组合物低。稳定性较好，有力的保证了产品的质量。
本发明的组合物由硫酸头孢匹罗和碱性或中性氨基酸组成，优选的碱性或中性氨基酸为L-组氨酸，L-赖氨酸、L-精氨酸和L-半胱氨酸等，最优选的是L-精氨酸。优选的目标是在氨基酸用量最少的情况下，溶液的pH值、氨基酸的化学稳定性，成本的高低，溶液澄明度，配制成注射剂后溶液的pH适合于注射用等要求。
在两组分的组成上，优选的硫酸头孢匹罗与碱性或中性氨基酸的摩尔比例为：1∶0.5～3.5，更优选1∶1.2～2.5，最优选的是1∶1.9。部分处方的部分优选试验数据见表1
表1 部分处方的部分优选试验数据(硫酸头孢匹罗用量为1M)
| 助溶剂量(M) | L-半胱氨酸(pH) | L-赖氨酸(pH) | L-精氨酸(pH) |
| 0.5 | 完全澄明(2.01) | 完全澄明(2.24) | 澄明度不好 |
| 0.9 | 完全澄明(2.06) | 完全澄明(2.47) | 澄明度不好 |
| 1.0 | 完全澄明(2.08) | 完全澄明(2.49) | 澄明度较上好 |
| 1.2 | / | / | 澄明度较上好* |
| 1.4 | / | / | 澄明度较上好* |
| 1.5 | 完全澄明(2.21) | 完全澄明(2.83) | 澄明度较上好* |
| 1.8 | / | / | 完全澄明(3.54) |
| 1.9 | 完全澄明(2.25) | 完全澄明(3.26) | 完全澄明(3.92) |
| 2.0 | 完全澄明(2.28) | 完全澄明(3.41) | 完全澄明(5.47) |
| 2.5 | / | 完全澄明(4.25) | / |
| 3.5 | 完全澄明(2.38) | 完全澄明(6.74) | / |
*：经0.22μm微孔滤膜滤过后，制备冻干粉针剂，对成品的含量和质量无明显的影响。
综合结论：最优选为L-精氨酸，硫酸头孢匹罗：L-精氨酸＝1∶1.9。
另外，由于用了碱性或中性氨基酸做助溶剂，使该组合物再加上药学可接受的载体制备成其它剂型成为可能，为临床又提供了一种新的剂型。优选的是加入赋形剂制备成冻干剂。
如果制成粉针剂，则在无菌条件下，-5℃～40℃时将硫酸头孢匹罗和碱性或中性氨基酸混匀，即得。优选的温度为5℃～20℃。
如果制成冻干剂，则按常规的冻干剂的制备方法，将硫酸头孢匹罗、碱性或中性氨基酸和成型剂加注射用水溶解，活性炭脱色，微孔滤膜滤过后，灌装，冷冻干燥，即得。
本发明组合物还能使用双室袋包装，与氯化钠注射液或葡萄糖注射液组合包装后使用。此处的双室袋两袋间通道是用特制的易折断件控制，既方便又安全，剂量准确，省事省时。
本发明的组合物(实施例1)与现有组合物(无水碳酸钠作助溶剂)的溶液稳定性试验比较，结果见表2
表2新处方与原处方对比研究的主要数据
| 时间(小时) | 对比项目 | 原碳酸钠作助溶剂的处方 | 现L-精氨酸作助溶剂的处方 |
| 0 | 溶液颜色 | 黄色标准液10号 | 黄色标准液8号 |
| 有关物质(归一化法，％) | 0.62 | 0.56 | |
| 1 | 溶液颜色 | 黄色标准液10号 | 黄色标准液8号 |
| 有关物质(归一化法，％) | 1.01 | 0.62 | |
| 2 | 溶液颜色 | 大于黄色标准液10号 | 黄色标准液8号 |
| 有关物质(归一化法，％) | 1.44 | 0.71 | |
| 4 | 溶液颜色 | 大于黄色标准液10号 | 黄色标准液8号 |
| 有关物质(归一化法，％) | 1.76 | 0.72 | |
| 8 | 溶液颜色 | 大于黄色标准液10号 | 黄色标准液8号 |
| 有关物质(归一化法，％) | 2.13 | 0.90 |
具体实施方式
实施例1
供注射用硫酸头孢匹罗无菌混粉的制备方法：
在无菌洁净和空气相对湿度不大于55％的环境下，将硫酸头孢匹罗和L-精氨酸无菌粉混匀、研磨，过6号筛，即得混粉。处方组成见表3
表3硫酸头孢匹罗投料量和投料比
| 成 分 | 投料量(g) | 摩尔比 | 重量比 |
| 硫酸头孢匹罗L-精氨酸 | 1190.6642.2 | 11.9 | 10.539 |
实施例2
供注射用硫酸头孢匹罗无菌混粉的制备方法：
在无菌洁净和空气相对湿度不大于55％的环境下，将硫酸头孢匹罗和L-赖氨酸无菌粉混匀、研磨，过6号筛，即得混粉。处方组成见表4
表4硫酸头孢匹罗投料量和投料比
| 成 分 | 投料量(g) | 摩尔比 | 重量比 |
| 硫酸头孢匹罗L-赖氨酸 | 1190.6560.0 | 12.0 | 10.470 |
实施例3
注射用硫酸头孢匹罗无菌粉针剂的制备
称取由实施例1方法得到的注射用硫酸头孢匹罗无菌混粉(处方组成见表5)，在无菌洁净和空气相对湿度不大于55％的环境下，灌装于10ml西林瓶中，擦拭，全检，印字，包装。
表5注射用硫酸头孢匹罗无菌粉针剂的处方组成(1000瓶)
| 成 分 | 投料量(g) |
| 硫酸头孢匹罗L-精氨酸 | 1190.6642.2 |
实施例4
注射用硫酸头孢匹罗冻干粉针剂的制备：
称取由实施例1方法得到的注射用硫酸头孢匹罗无菌混粉，再按表6处方加新鲜制备的冷注射用水溶解，加0.1％针用活性炭搅拌15分钟，脱炭，经0.22μm微孔滤膜滤过后，灌装于10ml西林瓶中，置冷冻干燥箱干燥48小时，扎盖，印字，包装即得。
表6注射用硫酸头孢匹罗冻干粉针剂的处方组成
| 成 分 | 投料量(g) |
| 硫酸头孢匹罗L-精氨酸甘露醇 | 1190.6642.273.3 |
| 共制 | 1000瓶 |
实施例5
注射用硫酸头孢匹罗氯化钠注射液的制备：
称取由实施例1方法得到的供注射用硫酸头孢匹罗无菌混粉，按表7处方，在无菌洁净和空气相对湿度不大于55％的环境下，灌装于粉-液双室袋的B室中(粉-液双室袋的A室已灌装0.9％氯化钠注射液100ml，并已灭菌，有关检查均符合规定)，擦拭，全检，包装，即得。
表7注射用硫酸头孢匹罗氯化钠注射液的处方组成(1000袋用量)
| 成 分 | 投料量(g) |
| 氯化钠针用活性炭注射用水 | 900.027.0100000ml |
| 硫酸头孢匹罗L-精氨酸 | 1190.6642.2 |
实施例6
注射用硫酸头孢匹罗葡萄糖射液的制备
称取由实施例1方法得到的供注射用硫酸头孢匹罗无菌混粉，按表8处方，在无菌洁净和空气相对湿度不大于55％的环境下，灌装于粉-液双室袋的B室中(粉-液双室袋的A室已灌装5％葡萄糖注射液100ml，并已灭菌，有关检查均符合规定)，擦拭，全检，包装，即得。
表8注射用硫酸头孢匹罗葡萄糖注射液的处方组成(1000袋用量)
| 成 分 | 投料量(g) |
| 葡萄糖针用活性炭注射用水 | 5000.0100.0100000ml |
| 硫酸头孢匹罗L-精氨酸 | 1190.6642.2 |
Claims (6)
1、一种硫酸头孢匹罗的药物组合物，其特征是：由硫酸头孢匹罗和L-精氨酸组成，硫酸头孢匹罗与L-精氨酸的摩尔比例为：1∶1.2～2.5。
2、权利要求1的药物组合物，其特征是：进一步含有药学上可接受的载体。
3、权利要求2的药物组合物，其中药学上可接受的载体为赋形剂。
4、权利要求1的药物组合物，其中硫酸头孢匹罗与L-精氨酸的摩尔比例为：1∶1.9。
5、权利要求1的药物组合物的制备方法：在无菌条件下，-5℃～40℃时将硫酸头孢匹罗和L-精氨酸混匀，即得。
6、权利要求5的制备方法，其中温度为5℃～20℃。
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