CN101890015A - 一种哌拉西林钠他唑巴坦钠药物组合物脂质体注射剂 - Google Patents

Abstract

本发明公布了一种哌拉西林钠他唑巴坦钠药物组合物脂质体注射剂，主要由以下成分制成：哌拉西林钠、他唑巴坦钠、脂质体膜材与膜材附加剂、冻干赋形剂、抗氧化剂；其重量份分别为：哌拉西林钠4-8份、他唑巴坦钠1份、脂质体膜材和膜材附加剂合计4.5～13.5份、冻干赋形剂0.9～1.8份、抗氧化剂0.45～0.9份。

Description

一种哌拉西林钠他唑巴坦钠药物组合物脂质体注射剂

技术领域

本发明涉及了含哌拉西林钠和他唑巴坦钠的药物组合物，具体为脂质体注射剂，属于医药技术领域。

背景技术

哌拉西林是一种广谱半合成青霉素类抗生素，已广泛应用于临床。由于哌拉西林的长期使用及使用不当等原因，哌拉西林的治疗效果正不断下降，这在很大程度上影响了哌拉西林的应用。他唑巴坦钠为内酰胺酶抑制剂，属于第三代抗菌强增效剂，与哌拉西林或头孢哌酮合用可增强二者的药效及延长作用时间。他唑巴坦钠与哌拉西林钠联合使用时，产生明显的协同作用，广泛用于治疗严重全身性和局部感染、腹腔感染、下呼吸道感染、软组织感染、败血症等，比已使用的其它抗菌复合剂具有更广泛的抗菌谱及适应症，在克服耐药性方面显示了巨大优势。

哌拉西林钠他唑巴坦钠复方制剂目前国内已有销售，均为无菌粉末直接分装制得，其存在一个共同的缺陷就是制剂稳定差，不能满足有效期的质量要求。

专利文献CN1732930A公开了一种注射用哌拉西林钠他唑巴坦钠复方制剂，它是由哌拉西林钠与他唑巴坦钠以3-4∶0.8-1.2的重量比原料混合而成。专利文献CN101265263A披露了一种采用柱层析法制备高纯度哌拉西林钠和他唑巴坦钠，然后将其制成复方粉针剂的方法。专利文献CN101269072A公开了一种含β-内酰胺酶抑制剂和哌拉西林钠的药物组合物及其制备方法，所述组合物由重量配比为1-100∶1∶0.001-2的哌拉西林钠、β-内酰胺酶抑制剂和pH值调节剂组成。上述已公开专利所述的哌拉西林钠他唑巴坦钠复方制剂只是将两种成分简单的无菌分装制得，并没有对活性成分哌拉西林钠和他唑巴坦钠进行相应的保护，导致产品稳定性差，严重影响了临床疗效。

哌拉西林钠他唑巴坦钠复方制剂不仅制成乳剂、混悬剂或溶液剂，还制成供临用前重构的冻干制剂。冻干制品是稳定的，可以贮藏并易于重构。此外，冻干制品可无菌保存并且基本上不含有不溶性物质。然而，冻干制剂重构或冷冻袋解冻时，微粒物质即开始生成。当冻干的哌拉西林钠单独或与他唑巴坦钠一起重构时，由于溶液中哌拉西林钠发生降解，哌拉西林(羧酸)的酸-碱平衡向酸形式转移，从而导致哌拉西林酸结晶的风险，它在水中是非常不溶的，最终导致复溶之后的溶液中产生大量颗粒，不利于注射给药。

专利文献CN101632670A公开了一种哌拉西林钠他唑巴坦钠药物组合物混悬粉针剂，其特征在于包含以下重量份计的组分：包含哌拉西林钠4-8份、他唑巴坦钠1份、乳化剂15-20份、助乳化剂5-20份和冻干支持剂10-30份，制备方法为：(1)将乳化剂和助乳化剂加入注射用水中，再加入哌拉西林钠和他唑巴坦钠混合均匀，70-90℃水浴加热搅拌至熔融状态；(2)将上述液体保温70-90℃条件下采用组织捣碎器剪切搅拌，得初乳液，再经高压乳匀机循环乳化，得乳化液；(3)向乳化液中加入冻干支持剂，溶解后过滤分装，冷冻干燥，得哌拉西林钠他唑巴坦钠混悬粉针剂。

根据本发明人的长期对比研究，发现该组合制剂存在影响其广泛使用的关键问题：虽然哌拉西林钠和他唑巴坦钠的重量之比为8∶1为活性成分在临床运用非常广泛，但是采用现有技术的制备工艺放大生产之后，冻干粉复溶之后的溶液稳定性很差，要求在短时间内用完，否则活性成分极易变质，导致药品质量下降。

发明内容

现有普通工艺制备的本品稳定性不好，长期存放有关物质生成较多，毒性和刺激性风险也相应增大，并且在体内可以迅速代谢或排泄而使其体内作用时间短。本发明采用特定辅料、辅料用量和制备工艺将将哌拉西林钠他唑巴坦钠包封于类脂质双分子层内形成微型泡囊，很好的解决了这些问题。

本发明实现的过程如下：

一种哌拉西林钠他唑巴坦钠药物组合物脂质体注射剂，其主要由以下成分制成：哌拉西林钠、他唑巴坦钠、脂质体膜材和膜材附加剂、冻干赋形剂、抗氧化剂，其重量份分别为：哌拉西林钠4-8份、他唑巴坦钠1份、脂质体膜材和膜材附加剂合计4.5～13.5份、冻干赋形剂0.9～1.8份、抗氧化剂0.45～0.9份。

上面所述的哌拉西林钠他唑巴坦钠药物组合物脂质体注射剂，其中哌拉西林钠和他唑巴坦钠的重量之比为4-8∶1，且可以制成以下多种规格：哌拉西林钠2.0g和他唑巴坦钠0.25g，哌拉西林钠1.0g和他唑巴坦钠0.125g，哌拉西林钠1.5g和他唑巴坦钠0.375g，哌拉西林钠4.0g和他唑巴坦钠0.5g。

所述的哌拉西林钠他唑巴坦钠药物组合物脂质体注射剂，脂质体膜材最优选择为大豆磷脂；膜材附加剂选择为十八胺、牛胆酸钠中的一种或二种混合物，且膜材与膜材附加剂重量之比为2～3∶1。

上面所述的哌拉西林钠他唑巴坦钠药物组合物脂质体注射剂，哌拉西林钠他唑巴坦钠重量之和与脂质体膜材和附加剂重量之和的比例范围为1∶0.5～1.5。

上面所述的哌拉西林钠他唑巴坦钠药物组合物脂质体注射剂，其中所提到的冻干赋形剂可以选择为乳糖与甘露醇重量比1∶1的混合物，水解明胶与甘露醇重量比1∶2的混合物，哌拉西林钠他唑巴坦钠重量之和与冻干赋形剂重量的比例范围为1∶0.1～0.2。

上面所述的哌拉西林钠他唑巴坦钠药物组合物脂质体注射剂，其中抗氧化剂可以选择亚硫酸钠和维生素C的组合，优选是重量比1∶1的组合，哌拉西林钠他唑巴坦钠重量之和与抗氧化剂重量的比例范围为1∶0.05～0.1。

本发明所述的哌拉西林钠他唑巴坦钠药物组合物脂质体注射剂，其制备步骤为：

(1)将适宜比例的脂质体膜材、附加剂溶解于少量的有机溶剂中，然后加热蒸发完全排除有机溶剂，制得空白脂质膜；

(2)向空白脂质膜中加入pH值为6.5～7.5的磷酸盐缓冲盐混合，置于高速乳匀机内搅拌乳化均匀，再加入处方量的哌拉西林钠、他唑巴坦钠及冻干赋形剂、抗氧化剂置70℃水浴中保温超声20～30min，转移置于高压均浆器内运行30min；

(3)将在高压均浆器内获得的溶液进行分装于西林瓶中，在冷冻干燥机内进行冻干，获得哌拉西林钠他唑巴坦钠药物组合物脂质体注射剂。

上面所述的哌拉西林钠他唑巴坦钠药物组合物脂体注射剂制备步骤，所提到的有机溶剂可以优选自为乙醇、乙酸乙酯和丁酮，更优选为乙酸乙酯和丁酮3∶2的体积比的组合，其用量为在能溶解所需溶解的物质前提下，量越少越好。

作为更佳的实施例，冻干过程为：

a、预冻：将分装好的药液按3℃/分钟速度降温至-60℃，保温冷冻3小时；

b、升华：将预冻好的药液抽真空，至15Pa，然后在8小时内匀速缓慢升温至-20℃，保温1～2小时，再在4～6小时内匀速升温至20℃；

c、干燥：将升华完毕阶段结束后的药液在2小时内匀速升温至30℃，保温干燥5小时，检测合格后包装入库。

本发明的哌拉西林钠他唑巴坦钠脂质体注射剂与传统药物相比较具有以下特点：

(1)本发明脂质体膜材使用磷脂，具有生物相容性，对身体刺激性小。

(2)制备工艺简单，易于大规模生产化推广。

(3)脂质体以非共价结合方式包裹药物，有利于药物在体内的释放，有利于保持药物本身的药理效应。

(4)药品稳定性好，利于存放，方便临床使用。

具体实施方式

以下列举了实施例、对比例和试验例来对本发明做进一步的解释说明，但不作为对本发明的权利限制。

实施例1 哌拉西林钠他唑巴坦钠药物组合物脂质体注射剂制备

处方(100瓶)

哌拉西林钠        200g

他唑巴坦钠        25g

大豆磷脂          160.7g

牛胆酸钠          64.3g

乳糖              15g

甘露醇            15g

亚硫酸钠          7.5g

维生素C           7.5g

制备过程：

(1)将160.7g大豆磷脂、64.3g牛胆酸钠溶解500ml乙醇溶液中，然后加热蒸发完全排除有机溶剂，制得空白脂质膜；

(2)向空白脂质膜中加入pH值为6.5的磷酸盐缓冲液300ml混合，置于高速乳匀机内搅拌乳化均匀，再加入200g哌拉西林钠、25g他唑巴坦钠及15g乳糖、15g甘露醇、7.5g亚硫酸钠、7.5g维生素C置于70℃水浴中保温超声20min，转移置于高压均浆器内运行30min；

(3)将在高压均浆器内获得的溶液进行分装于西林瓶中，在冷冻干燥机内进行冻干：

a、预冻：将分装好的药液按3℃/分钟速度降温至-60℃，保温冷冻3小时；

b、升华：将预冻好的药液抽真空，至15Pa，然后在8小时内匀速缓慢升温至-20℃，保温2小时，再在5小时内匀速升温至20℃；

c、干燥：将升华完毕阶段结束后的药液在2小时内匀速升温至30℃，保温干燥5小时，检测合格后包装入库。

实施例2 哌拉西林钠他唑巴坦钠药物组合物脂质体注射剂制备

处方(100瓶)

哌拉西林钠    100g

他唑巴坦钠    12.5g

大豆磷脂      9.375g

十八胺        3.125g

水解明胶      7.2g

甘露醇        14.4g

维生素C       4.5g

亚硫酸钠      4.5g

制备过程：

(1)将9.375g大豆磷脂、3.125g十八胺溶解于200ml氯仿溶液中，然后加热蒸发完全排除有机溶剂，制得空白脂质膜；

(2)向空白脂质膜中加入pH值为7.5的磷酸盐缓冲液300ml混合，置于高速乳匀机内搅拌乳化均匀，再加入100g哌拉西林钠、12.5g他唑巴坦钠及7.2g水解明胶、14.4g甘露醇、4.5g维生素C、4.5g亚硫酸钠置于70℃水浴中保温超声30min，转移置于高压均浆器内运行30min；

(3)将在高压均浆器内获得的溶液进行分装于西林瓶中，在冷冻干燥机内进行冻干：

a、预冻：将分装好的药液按3℃/分钟速度降温至-60℃，保温冷冻3小时；

b、升华：将预冻好的药液抽真空，至15Pa，然后在8小时内匀速缓慢升温至-20℃，保温1.5小时，再在4.5小时内匀速升温至20℃；

c、干燥：将升华完毕阶段结束后的药液在2小时内匀速升温至30℃，保温干燥5小时，检测合格后包装入库。

对比实施例 特定辅料、辅料用量和冻干工艺的比较

以下表格中以本发明所筛选的辅料和用量以及制备工艺为实验因素设计了以下的各实施例和对比例，其中实施例1-4采用本发明的制备工艺进行，所用辅料和用量在本发明的优选范围之内，对比例中所用辅料或辅料用量在本发明优选范围之外，或者有的采用普通冻干工艺进行，在试验例中考察结果对本发明的优势进行对比说明。

表1 实施例和对比例组分比较

试验例1 脂质体制备效果考察

为了对本发明所制备的脂质体效果进行说明，特通过本实验对脂质体形态观察、粒径测量和主药包裹率测定。

脂质体形态和粒径测定采用光学显微镜法和statistica5.0统计软件运算观察约1000粒求平均值；

主药包裹率测定采用柱层析分离结合分光光度法测定，该方法操作步骤为：用柱层析分离将药物溶液中的脂质体分离出来，利用表面活性剂破坏脂质体双分子层，使药物释放出来后再用紫外分光光度法与标准品对照计算出含量。

各项结果统计如表2：

表2 脂质体考察

以上结果充分显示了本发明所制备的脂质体工艺切实可行，制备的脂质体形态规则，平均粒径符合常规，主药含量较高，效果比较理想。在实施例和对比例比较中，可以看出各对比例制备样品的效果不尽人意，成分体现了本发明的制备工艺和优选范围内的辅料及配比的价值。

试验例2 复溶后脂质体稳定性考察

本实验以实施例1-4和对比例1-4中所制备的样品进行脂质体稳定性考察，本实验考查条件参照中国药典(2010版)中的原料药与药物制剂稳定性试验指导原则中的影响因素实验进行。考察条件为高温60℃、高湿92.5％、光照4500lx的条件下放置10天。考察项目同试验例1。

试验结果分别如下：

高温60℃

高湿92.5％

光照4500lx

以上试验结果清晰的反应出来采用本发明的特定用量的辅料和特定的冻干工艺的脂质体制剂，在影响因素试验的三个考察条件下放置10天进行观察，脂质体形态变化、平均粒径、包裹率变化不大，稳定性比较理想，从而证明了本发明具有预料不到的技术效果。

Claims (9)

1.一种哌拉西林钠他唑巴坦钠药物组合物脂质体注射剂，其特征在于主要由以下成分制成：哌拉西林钠、他唑巴坦钠、脂质体膜材与膜材附加剂、冻干赋形剂、抗氧化剂；其重量份分别为：哌拉西林钠4-8份、他唑巴坦钠1份、脂质体膜材和膜材附加剂合计4.5～13.5份、冻干赋形剂0.9～1.8份、抗氧化剂0.45～0.9份。

2.根据权利要求1所述的哌拉西林钠他唑巴坦钠药物组合物脂质体注射剂，其特征在于哌拉西林钠和他唑巴坦钠的重量之比为4-8∶1，且可以制成以下多种规格：哌拉西林钠2.0g和他唑巴坦钠0.25g，哌拉西林钠1.0g和他唑巴坦钠0.125g，哌拉西林钠1.5g和他唑巴坦钠0.375g，哌拉西林钠4.0g和他唑巴坦钠0.5g。

3.根据权利要求1-2任一项所述的哌拉西林钠他唑巴坦钠药物组合物脂质体注射剂，其特征在于脂质体膜材优选自大豆磷脂；膜材附加剂优选自十八胺、牛胆酸钠中的一种或二种混合物，并且膜材与膜材附加剂重量之比为2～3∶1。

4.根据权利要求1-3任一项所述的哌拉西林钠他唑巴坦钠药物组合物脂质体注射剂，其特征在于哌拉西林钠他唑巴坦钠重量之和与脂质体膜材和膜材附加剂重量之和的比例范围优选为1∶0.5～1.5。

5.根据权利要求1-4任一项所述的哌拉西林钠他唑巴坦钠药物组合物脂质体注射剂，其特征在于所述冻干赋形剂可选自乳糖与甘露醇重量比1∶1的混合物，水解明胶与甘露醇重量比1∶2的混合物；进一步优选地哌拉西林钠他唑巴坦钠重量之和与冻干赋形剂重量的比例范围为1∶0.1～0.2。

6.根据权利要求1-5任一项所述的哌拉西林钠他唑巴坦钠药物组合物脂质体注射剂，其特征在于抗氧化剂可选自亚硫酸钠和维生素C的组合，优选是重量比1∶1的组合，进一步优选地哌拉西林钠他唑巴坦钠重量之和与抗氧化剂重量的比例范围为1∶0.05～0.1。

7.一种制备权利要求1-6任一项所述的哌拉西林钠他唑巴坦钠药物组合物脂质体注射剂的方法，其特征在于包括以下步骤：

(1)将脂质体膜材和膜材附加剂溶解于少量的有机溶剂中，然后加热蒸发完全排除有机溶剂，制得空白脂质膜；

(2)向空白脂质膜中加入pH值为6.5～7.5的磷酸盐缓冲盐混合，置于高速乳匀机内搅拌乳化均匀，再加入处方量的哌拉西林钠、他唑巴坦钠及冻干赋形剂、抗氧化剂置70℃水浴中保温超声20～30min，转移置于高压均浆器内运行30min；

(3)将在高压均浆器内获得的溶液进行分装于西林瓶中，在冷冻干燥机内进行冻干，获得哌拉西林钠他唑巴坦钠药物组合物脂质体注射剂。

8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于有机溶剂优选为乙醇、乙酸乙酯和丁酮，更优选为乙酸乙酯和丁酮3∶2的体积比的组合。

9.根据权利要求7所述的方法，其特征在于步骤(3)的冻干过程包括以下步骤：

a、预冻：将分装好的药液按3℃/分钟速度降温至-60℃，保温冷冻3小时；

b、升华：将预冻好的药液抽真空，至15Pa，然后在8小时内匀速缓慢升温至-20℃，保温1～2小时，再在4～6小时内匀速升温至20℃；

c、干燥：将升华完毕阶段结束后的药液在2小时内匀速升温至30℃，保温干燥5小时，检测合格后包装入库。