CN101129360A - 易溶解的抗菌药物组合药物制剂、制备方法及用途 - Google Patents

Abstract

一种易溶解的抗菌药物组合药物制剂、制备方法及用途，由组分A：哌拉西林或其生理上可以接受的药用盐或水合物，或他唑巴坦或其生理上可以接受的药用盐或水合物，或哌拉西林或其生理上可以接受的药用盐或水合物和他唑巴坦或其生理上可以接受的药用盐或水合物组成的组合物；组分B：药学上可接受的路易斯酸或碱，包括水溶性碱金属或碱土金属的盐、水溶性的有机碱、有机酸或其盐的一种或几种，其组分A和组分B的重量比为100∶0.1至1∶10。其优点是：水溶解性好，溶解速度更快，溶解度增大，适用于人和动物的细菌性疾病的抗感染治疗和预防。

Description

易溶解的抗菌药物组合药物制剂、制备方法及用途

技术领域

本发明涉及医药技术领域，具体地说是提供一种易溶解的抗菌组合药物制剂、制备方法及用途。

背景技术

哌拉西林为半合成的脲基青霉素，抗菌谱广，抗菌活性强，是一广谱半合成酰脲类青霉素，具有较强的抗菌活性，副作用小等优点而被广泛地应用于临床。哌拉西林对金葡菌、表葡球菌、炭疽杆菌较敏感。对革兰阴性菌、奈瑟菌属、大肠埃希氏菌、流感杆菌、黄杆菌、绿脓杆菌、产碱假单胞菌、腐败假单胞菌、洋葱伯克霍尔德菌、伤寒沙门菌、铜绿假单胞菌、克雷伯杆菌和多数肠杆菌属科菌包括枸椽酸菌属、耐头孢噻吩肠杆菌属、沙雷菌、弧菌属、阴沟杆菌、不动杆菌属、变形杆菌具高度抗菌活性，作用较氨苄西林强。多种厌氧菌(包括脆弱类杆菌)对本品敏感。他唑巴坦是β-内酰胺酶抑制剂，能增强哌拉西林的抗菌作用。

据文献报道，但由于哌拉西林钠溶解性较差，在配药过程存在难溶现象，这给繁忙的临床工作带来许多麻烦，延缓病人的治疗(中国医学研究与临床，2005，3(5)25)。文献也报道了他唑巴坦钠存在类似的溶解性问题。哌拉西林纳和他唑巴坦纳组成的复方制剂(8∶1)或(4∶1)，由于它作用广而被临床广泛应用，其药品性状为白色粉末或类白色疏松块状物质，用0.9％的生理盐水稀释后长时间不能完全溶解，且经过反复稀释仍不能全部溶化(黑龙江医药.2005，18(1)71)。哌拉西林钠和他唑巴坦钠组成的复方制剂(8∶1)或(4∶1)，为了增加溶解性，通常将他唑巴坦钠或哌拉西林钠和他唑巴坦钠一起冻干后粉碎分装，特别当哌拉西林钠和他唑巴坦钠一起冻干，使用的溶剂水的量特别大，这使得能耗增加很多，工序增加、生产加工时间比直接的无菌粉分装增加成百上千倍，效果依然不能令人满意。由于β-内酰胺环容易水解，β-内酰胺类化合物处于溶液状态容易降解，较长时间放置导致有关物质增加，给用药安全带来极大的隐患。

因此，在使用哌拉西林钠或者他唑巴坦钠或者哌拉西林纳和他唑巴坦纳组成的复方制剂时，如果能够解决注射用快速溶解的问题将给临床用药带来极大的便利，将大大减轻护士的工作量，减轻病人的痛苦，就更有利于其稳定地发挥其抗菌作用，使得临床用药便捷、安全、有效。

发明内容

本发明的目的在于提供一种易溶解的抗菌组合药物制剂及制备方法和用途。

易溶解的抗菌组合药物制剂至少包括如下组分：组分A：组分A：哌拉西林或其生理上可以接受的药用盐或水合物，或他唑巴坦或其生理上可以接受的药用盐或水合物的一种或几种，或哌拉西林纳和他唑巴坦纳组成的组合物；组分B：至少包括一种药学上可接受的药学上可接受的酸或碱，即广义的路易斯酸或碱，包括：水溶性碱金属或碱土金属的无机盐，水溶性的有机碱、有机酸或其盐的一种或几种；组分A和组分B组成的易溶解的抗菌组合药物制剂，组分A和组分B的主要成分重量比为100∶0.1至1∶10，组分A和组分B的重量比优选100∶1至1∶1，组分A和组分B的重量比更优选50∶1至10∶2。

药学上可接受的水溶性碱金属或碱土金属的无机或有机酸盐，其中盐可以为碱金属盐、碱土金属盐，包括无水碳酸钠、结晶碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、磷酸氢二钠、十二水磷酸氢二钠、磷酸二氢钠，磷酸氢二铵、磷酸氢二钾、偏磷酸钠、偏磷酸钾、乳酸钠、舒巴坦钠、克拉维酸钾、克拉维酸钠、醋酸钾、醋酸钠、醋酸钙等的一种或几种。

药物学可接受的水溶性的有机碱、有机酸或其盐，包括葡甲胺、葡乙胺、葡辛胺、氨丁三醇、枸橼酸三钠、枸橼酸钠、枸橼酸盐、葡萄糖酸及盐，醋酸钠、醋酸铵、乳酸盐，马来酸及盐、琥珀酸及盐、碱性氨基酸包括L-赖氨酸、DL赖氨酸、L赖氨酸、L-精氨酸、D-精氨酸、DL-精氨酸、组氨酸等，或其药物学可接受的无机或有机酸盐的一种或几种。

本发明中的药学上可接受的碱或酸为广义的路易斯碱或酸。药学上可接受的水溶性碱金属或碱土金属的无机或有机酸盐，实际上也是广义的路易斯碱或酸。

药学可接受的碱或酸，优选L-精氨酸、赖氨酸、碳酸钠、葡甲胺、氨丁三醇、柠檬酸钠、乳酸钠的一种或几种。

在实现本发明的时，既可以将哌拉西林或其生理上可以接受的药用盐或水合物，或他唑巴坦以及生理上可接受的药用盐的一种或几种，或哌拉西林纳和他唑巴坦纳组成的组合物；与药学上可接受的水溶性碱金属或碱土金属的无机盐，有机碱、有机酸或其盐，组成的易溶解的固体组合物在同一西林瓶包装，也可以分装在不同的容器中形成组合包装，也可以将药学上可接受的水溶性碱金属或碱土金属的无机盐，有机碱、有机酸或其盐的水溶液，添加抗氧剂、防腐剂、pH调节剂等，制成的无菌的溶解A的溶剂，分装在一个无菌的玻璃容器中，并与分装在另外一西林瓶中哌拉西林或其生理上可以接受的药用盐，或他唑巴坦以及生理上可接受的药用盐，或哌拉西林和他唑巴坦组成的组合物形成一个组合包装药盒，其两组分的重量比为100∶0.1至1∶10。

哌拉西林为哌拉西林、哌拉西林钠、哌拉西林钾以及生理上可接受的水溶性药用盐的一种或几种，他唑巴坦为他唑巴坦、他唑巴坦钠、他唑巴坦钠1水合物以及生理上可接受的药用盐的一种或几种。其中，本发明中的哌拉西林和他唑巴坦组成的组合物中两者的重量之比较优选为20∶1至1∶2。

一种易溶解的注射用抗菌药物组合药物制剂的制备方法，可以按如下方法制备：

a.可先将组分A：哌拉西林、哌拉西林钠、哌拉西林钾以及生理上可接受的水溶性药用盐的一种或几种，他唑巴坦为他唑巴坦、他唑巴坦钠、他唑巴坦钠1水合物以及生理上可接受的药用盐的一种或几种；与组分B：至少包含一种药学上可接受的水溶性碱金属或碱土金属的盐，有机碱、有机酸或其盐，充分混合，分装在西林瓶中，组分A和B的重量比为100∶0.1至1∶10。

或者b.可先将组分A：哌拉西林、哌拉西林钠、哌拉西林钾以及生理上可接受的水溶性药用盐的一种或几种，他唑巴坦为他唑巴坦、他唑巴坦钠、他唑巴坦钠1水合物以及生理上可接受的药用盐的一种或几种分装在一个西林瓶中；与组分B：至少包含一种药学上可接受的水溶性碱金属或碱土金属的盐，有机碱、有机酸或其盐一种或几种，制成的无菌的溶解组分A的溶剂，其中可以含有抗氧剂和稳定剂、防腐剂、pH调节剂等，放在一个包装盒中，组合成组合式注射剂，组分A和B的重量比为100∶0.1至1∶10。

或者c.无菌的组分A和无菌的组分B1，即至少一种药学上可接受的水溶性碱金属或碱土金属的盐，可先混合或不混合情况下填充在1个西林瓶中，无菌的组分B2即至少包含一种药学上可接受的水溶性碱金属或碱土金属的盐，填充在另1个不同的瓶中，加盖压塞，使用时用注射用水将组分B2先溶解，再用B2溶液溶解另一个瓶中固体组分A和组分B1，组合成组合包装，组分A和B的重量比为100∶0.1至1∶10。组分B2可以做成溶液并可含有抗氧剂和稳定剂、防腐剂、pH调节剂等。

或者d、可将组分A：哌拉西林、哌拉西林钠、哌拉西林钾以及生理上可接受的水溶性药用盐的一种或几种，他唑巴坦为他唑巴坦、他唑巴坦钠、他唑巴坦钠1水合物以及生理上可接受的药用盐的一种或几种与组分B：至少包含一种药学上可接受的水溶性碱金属或碱土金属的盐，有机碱、有机酸或其盐，充分混合，分装在一个西林瓶中；再将组分B：至少包含一种药学上可接受的水溶性碱金属或碱土金属的盐，有机碱、有机酸或其盐的一种或几种，制成的无菌的溶解组分A的溶剂，其中可以含有抗氧剂、稳定剂、防腐剂、pH调节剂，放在一个包装盒中，组合成组合式注射剂，组分A和B的重量比为100∶0.1至1∶10。

当将药学上可接受的水溶性碱金属或碱土金属的无机盐，有机碱、有机酸或其盐的水溶液，添加抗氧剂、防腐剂、pH调节剂等，制成的无菌的溶解A的溶剂，分装在一个无菌的玻璃容器(包括安瓿)中时，药物学可接受的水溶性的有机碱、有机酸或其盐，也可以含有三乙醇胺、二乙醇胺、乙醇胺、异丙醇胺、二异丙醇胺等，但优选L-精氨酸、赖氨酸、碳酸钠、葡甲胺、氨丁三醇、乳酸钠、枸橼酸钠。

助溶剂增加，使得组合物溶解更有利，综合考虑，其两组分的重量比优选50∶1至10∶2，制剂规格每瓶一般为为含哌拉西林0.20g~4.6g。

药学上可接受的水溶性碱金属或碱土金属的无机盐，有机碱、有机酸或其盐的灭菌水溶液可以含有抗氧剂和稳定剂、防腐剂、pH调节剂等。

其抗氧剂和稳定剂可以是无机硫化合物，亚硫酸、亚硫酸盐化合物(亚硫酸钠、亚硫酸等)、亚硫酸氢盐化合物(亚硫酸氢钠、亚硫酸氢钾等)、焦亚硫酸盐(包括焦亚硫酸钠、焦亚硫酸钾等)、连二亚硫酸盐(钠盐、钾盐等)、硫代硫酸盐(包括钠盐、钾盐等)，有机硫化合物硫脲、谷胱甘肽、巯基乙酸钠、二巯基丙醇、巯基乙酸及盐、如巯基乙酸钠等，甲醛次硫酸钠、硫甘油、硫代乳酸及盐、硫代二丙酸及盐、硫代山梨醇、硫代水杨酸、二硫代草酰胺、8-羟基喹啉、吡多胺及盐、苯酚类化合物，如没食子酸及盐、没食子酸乙酯、没食子酸丙酯、没食子酸辛酯、没食子酸十二酯、咖啡酸、咖啡酸盐、阿魏酸、阿魏酸盐、二丁基羟基甲苯、叔丁基对羟基茴香醚、二叔丁基对苯酚、去甲二氢愈创木酸(NDGA)、2，5-二羟基苯甲酸、2，5-二羟基苯甲酸盐、葡萄糖酸、植酸(肌醇六磷酸)及盐、水杨酸或其金属盐；氨基酸类化合物，包括谷氨酸钠、甘氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、L-亮氨酸、L-异亮氨酸、L-色氨酸、L-赖氨酸、L-蛋氨酸、L-颉氨酸、氨基酸以及其盐；甘草次酸盐、甘草酸盐、烯醇类化合物，如抗坏血酸及抗坏血酸盐(包括抗坏血酸钠等)、抗坏血酸棕榈酯、异抗坏血酸及异抗坏血酸盐、丙酮合抗坏血酸、a-生育酚、L-半胱氨酸、L-半胱氨酸盐酸盐、烟酰胺、酒石酸、EDTA及EDTA钠盐，包括EDTA二钠、EDTA四钠、依地酸钙钠，二乙烯基三氨基戊乙酸、二乙基三胺基戊乙酸、N-(2-羟乙基)-乙二胺三乙酸三钠盐、N-二(2-羟乙基)甘氨酸中的一种或多种；优选L-半胱氨酸、亚硫酸钠、EDTA二钠、焦亚硫酸钠。抗氧剂或稳定剂加入量(重量比)不超过注射用溶剂总量的5％。

可以用适量的pH调节剂用来调节药物制剂的pH值，pH调节剂可以是盐酸、硫酸、磷酸、醋酸、醋酸钾、醋酸钠、醋酸铵、硼酸、乳酸及其盐，如乳酸钠，枸橼酸及其盐，如枸橼酸二钠、枸橼酸三钠、枸橼酸钠、一水柠檬酸、枸橼酸钾，碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、注射用水、稀磷酸、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二铵、磷酸氢二钾、顺丁烯二酸、琥珀酸及盐、植酸、D-酒石酸，L(+)-酒石酸、酒石酸氢钠、DL-酒石酸、酒石酸氢钾、酒石酸钾钠、硼砂、硼酸、丁二酸、己酸、己二酸、反丁烯二酸、1，2-己二胺、次磷酸、偏磷酸钠、聚偏磷酸钾、偏磷酸钾，三羟甲基氨基甲烷、三乙醇胺、二乙醇胺、乙醇胺、异丙醇胺、二异丙醇胺、甘氨酸、赖氨酸、精氨酸、蛋氨酸、氨基酸及氨基酸盐的一种或多种。

防腐剂可以是苯酚、甲酚、邻苯基甲酚、氯甲酚、苯甲酸及其盐、山梨酸及其盐、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯等对羟基苯甲酸酯类、三氯叔丁醇、硼酸及其盐等，若加防腐剂，其加入量应该符合制药行业规定。

在粉末、或液体的制剂，或组合药物制剂包装中这些添加剂被认为可以处于各种不同的形态，这取决于pH值和共存的物质，因此，在此前提到的诸如“精氨酸或其盐，乳酸或其钠盐等，是指配制本发明制剂时采用的物质，对它们在粉末、液体或经冻干状态的制剂中的形态没有限制。

前面提到，由于哌拉西林钠和他唑巴坦钠溶解度小，在临床实际操作中将哌拉西林钠和他唑巴坦钠4∶1或8∶1用注射用水、生理盐水溶解时，需要较长时间将哌拉西林钠和他唑巴坦钠完全溶解，4.5g规格的哌拉西林钠和他唑巴坦钠粉末混合物用注射用水15～20ml一般需要15-40min振荡，甚至更长时间才能使得完全溶解。冻干的的注射用哌拉西林钠和他唑巴坦钠用注射用水20ml振荡10-25min后，才能完全溶解。

令人惊讶的是，尽管哌拉西林、哌拉西林钠、哌拉西林钾，他唑巴坦钠、他唑巴坦钠1水合物是强碱弱酸盐，但是，当哌拉西林钠、他唑巴坦钠或者用精氨酸、碳酸钠、乳酸钠、乳酸或枸橼酸钠溶液去溶解时，发现很快就能溶解，成倍缩短溶解时间。

进一步研究，令人惊讶的是，当哌拉西林钠和他唑巴坦钠复方4.5g(5∶1)、哌拉西林钠和他唑巴坦钠复方5g(4∶1)、他唑巴坦钠在加入不同量的固体赖氨酸、D-精氨酸、L-精氨酸、DL-精氨酸、葡甲胺、葡乙胺、葡辛胺、氨丁三醇、枸橼酸钠、乳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钠等，比不加上述少量物质在使用同样量的注射用水，生理盐水溶解的情况下，能够比原来不加的情况下更快地溶解，溶解速度快1倍以上，甚至更快，而原来一般需要花费的时间为10-40分钟，甚至更长时间才能在肉眼状态下观察到完全溶解。

进一步试验发现，将不同量的固体赖氨酸、D-精氨酸、L-精氨酸、DL-精氨酸、葡甲胺、葡乙胺、葡辛胺、氨丁三醇、枸橼酸钠、乳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钠等用5ml水、生理盐水先溶解形成溶液，再去溶解哌拉西林钠和他唑巴坦钠4.5g(5∶1)、哌拉西林钠和他唑巴坦钠5g(4∶1)，同样成倍缩短溶解时间。进一步研究发现，在哌拉西林钠和他唑巴坦钠4.5g(5∶1)、哌拉西林钠和他唑巴坦钠5g(4∶1)在加入多量的固体赖氨酸、D-精氨酸、L-精氨酸、DL-精氨酸、葡甲胺、葡乙胺、葡辛胺、氨丁三醇、舒巴坦钠、克拉维酸钾、枸橼酸钠、乳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钠等，在同等条件下，同样能使前者溶解速度加快，所花费的时间明显缩短。

研究发现，助溶剂颗粒的大小影响组合物溶解的速度，60~500目的助溶剂比14-20目的助溶剂助溶效果要好得多，能够使哌拉西林钠或他唑巴坦或其组合物更快速溶解。将哌拉西林钠和他唑巴坦钠4.5g(8∶1)、哌拉西林钠和他唑巴坦钠5g(4∶1)与粒度大小在60~500目的赖氨酸、D-精氨酸、L-精氨酸、DL-精氨酸、葡甲胺、葡乙胺、葡辛胺、氨丁三醇、枸橼酸钠、乳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钠等均匀混合比非均匀混合能够更有效缩短混合物的溶解时间，增加前者的溶解度。

本发明同样解决哌拉西林钠和他唑巴坦钠4.5g(8∶1)、哌拉西林钠和他唑巴坦钠5g(4∶1)粉针制剂临床使用上的溶解难题，这是一个长期没有解决的问题，本发明使之得以解决，本发明在原来基础上有显著的进步。

本发明抗菌药物组合药物制成的针剂可以用于治疗革兰氏阳性和阴性细菌感染，例如呼吸系统感染、肝胆系统感染、腹腔感染、尿路感染、软组织和创面感染、盆腔感染、败血症、脑膜炎、妇科感染、细菌感染以及多种微生物感染。本发明的针剂通常适用于治疗对β-内酰胺类抗生素敏感的微生物感染，也对一些耐青霉素微生物有效，用于人类的感染疾病的治疗，也适用于兽类感染疾病的治疗，其优点是水溶解性好，溶解速度更快，溶解度增大，动物实验表明局部刺激性减少，静脉滴注，对于轻至中度感染，一般情况下哌拉西林的日剂量在2-8g，分2-4次给药，每1-2克药物溶于0.9％的生理盐水50-100ml中，静脉滴注。复方哌拉西林钠和他唑巴坦钠的用量用法：将哌拉西林钠和他唑巴坦钠2.5g(4∶1)、哌拉西林钠和他唑巴坦钠4.5g(8∶1)用20毫升稀释液(氯化钠注射液或灭菌注射用水)充分溶解后，立即加入250ml液体(0.9％氯化钠注射液)中，静脉滴注，每次至少30分钟，疗程为7～10日。

哌拉西林钠和他唑巴坦钠4.5g(5∶1)、哌拉西林钠和他唑巴坦钠5g(4∶1)及其混合物室温下溶解试验证明本发明能够解决哌拉西林钠和他唑巴坦钠4.5g(5∶1)、哌拉西林钠和他唑巴坦钠5g(4∶1)制剂目前存在的问题。将药物或其混合物按上市包装置于西林瓶中，室温留样试验和加速稳定性试验表明组合物可以稳定保存在室温状态下，这为工业化建立了基础。

本发明不限于以下所述的例：

表1混合物1：哌拉西林钠~无水碳酸钠(25∶1)(规格1g)室温留样试验结果

样品	取样时间(月)	性状	加水5ml完全溶解时间(min)
				哌拉西林钠混合物1混合物1混合物1混合物1混合物1	0036912	类白色粉末类白色粉末类白色粉末类白色粉末类白色粉末类白色粉末	1154555

*规格1g是指以含主药含量计，下同。室温留样试验(25℃，RH60％)

表2混合物2：哌拉西林钠~他唑巴坦钠~精氨酸(4∶1∶0.01)(均为200目)加速试验结果

样品	取样时间(月)	性状	加生理盐水20ml完全溶解时间(min)
				哌拉西林钠4g~他唑巴坦钠(4∶1)混合物2混合物2混合物2	0036	类白色粉末类白色粉末类白色粉末类白色粉末	超过20556

加速试验(30℃，RH 75％)

表3哌拉西林钠及其混合物室温下溶解试验结果

编号	试验样品(括号内为哌拉西林钠或混合物各组分比例，均为100目)	加生理盐水20ml完全溶解时间(min)
			1	哌拉西林钠(4g)	14min
2	哌拉西林钠(4g)~无水碳酸钠(10∶1)	4
			3	哌拉西林钠(4g)~枸橼酸三钠(1∶1)	3
4	哌拉西林钠(4g)~磷酸氢二钠(1∶1)	5
			5	哌拉西林钠(4g)~三羟甲基氨基甲烷(100∶1)	6
6	哌拉西林钠(4g)~碳酸氢钠(50∶1)	6
			7	哌拉西林钠(4g)~醋酸钠(20∶1)	6
8	哌拉西林钠(4g)~乳酸钠(80∶1)	6
			9	哌拉西林钠(4g)~烟酰胺(1∶8)	4
10	哌拉西林钠(4g)~赖氨酸(100∶0.5)	6
			11	哌拉西林钠(4g)~他唑巴坦钠~精氨酸(8∶1∶0.1)	5

12	哌拉西林钠(4g)~他唑巴坦钠~精氨酸(4∶1∶0.1)	4
			13	哌拉西林钠(4g)~他唑巴坦钠1水合物~精氨酸(4∶1∶0.05)	5
14	哌拉西林钠(4g)~舒巴坦钠~精氨酸(2∶2∶0.02)	5
			15	哌拉西林钠(4g)	17
16	哌拉西林钠(4g)~赖氨酸(8∶1)	3
			17	哌拉西林钠(4g)~他唑巴坦钠~L-精氨酸(8∶1∶1)	3
18	哌拉西林钠(4g)~他唑巴坦钠(8∶1)混合粉	22
			19	哌拉西林钠(4g)~他唑巴坦钠~精氨酸(4∶1∶0.01)	6
20	哌拉西林钾(4g)~葡甲胺(10∶1)	4
			21	哌拉西林钠(4g)~他唑巴坦钠~L-精氨酸(4∶1∶8)	3

表4哌拉西林钠室温下溶解速度试验结果

编号	试验样品	完全溶解时间(min)
			12345	哌拉西林钠(1g)加水5ml完全溶解时间哌拉西林钠(1g)+0.5M枸橼酸钠5ml哌拉西林钠(1g)+1M乳酸钠5ml哌拉西林钠(1g)+1M L-精氨酸5ml哌拉西林钠(1g)~0.2M三乙醇胺5ml	10min)4min5min3min4min

具体实施方式

下面结合实施例对本发明作进一步详述。

实施例1：在GMP条件下，本抗菌组合药物制剂由粒度大小在100目的无菌哌拉西林钠和他唑巴坦钠(8∶1)1000克与粒度大小在200目的无菌L-精氨酸1g充分混合，按粉针剂制备工艺程序操作，约分装成222瓶；

实施例2：在GMP条件下，本抗菌组合药物制剂由100目的无菌哌拉西林钠和他唑巴坦钠(4∶1)200克与100目无菌碳酸钠1g充分混合，按粉针剂制备工艺程序操作，约分装成约20-80瓶；

实施例3：在GMP条件下，本抗菌组合药物制剂由无菌哌拉西林钠和他唑巴坦钠(4∶1)100克与无菌L-精氨酸400g充分混合，按粉针剂制备工艺程序操作，约分装成20-80瓶；

实施例4：在GMP条件下，本抗菌组合药物制剂由100目的无菌哌拉西林钠和他唑巴坦钠(2∶1)100克与100目的无菌L-精氨酸50g充分混合，按粉针剂制备工艺程序操作，约分装成20-80瓶；

实施例5：在GMP条件下，本抗菌组合药物制剂由无菌哌拉西林钠和他唑巴坦钠(8∶1)100克与粒度大小在100目无菌碳酸钠2g充分混合，按粉针剂制备工艺程序操作，分装成约20-80支；

实施例6：在GMP条件下，本抗菌组合药物制剂由无菌哌拉西林钠和他唑巴坦钠(4∶1)100克与无菌碳酸钠10g充分混合，按粉针剂制备工艺程序操作，分装成20-80支；

实施例7：在GMP条件下，本抗菌组合药物制剂由无菌哌拉西林钠和他唑巴坦钠(4∶1)钠100克与无菌葡甲胺20g充分混合，按粉针剂制备工艺程序操作，分装成约20-80支；

实施例8：在GMP条件下，本抗菌组合药物制剂由100目的无菌哌拉西林钠和他唑巴坦钠(4∶1)100克与100目的无菌葡甲胺100g，以及100目的无菌碳酸钠2g，按粉针剂制备工艺程序操作，分装成20-100支；

实施例9：在GMP条件下，本抗菌组合药物制剂由100目的无菌呋苄青霉素钠100克与100目的无菌舒巴坦钠50g，以及100目L-精氨酸10g充分混合，按粉针剂制备工艺程序操作，分装成20-100支；

实施例10：在GMP条件下，本抗菌组合药物制剂由100目的无菌哌拉西林钠100克与粒度大小在100目的无菌氨丁三醇2g充分混合，按粉针剂制备工艺程序操作，分装成200支；

实施例11：在GMP条件下，本抗菌组合药物制剂由无菌哌拉西林钠100克与无菌他唑巴坦钠25g，以及100目的L-精氨酸1g充分混合按粉针剂制备工艺程序操作，分装成25-50支；

实施例12：在GMP条件下，本抗菌组合药物由无菌哌拉西林钠100克与无菌舒巴坦钠100g，以及100目的L-精氨酸1.2g，按粉针剂制备工艺程序操作，分装成20-100支；

实施例13：在GMP条件下，本抗菌组合药物制剂由无菌哌拉西林钠100克与无菌他唑巴坦钠25g，以及100目的L-精氨酸10g充分混合，按粉针剂制备工艺程序操作，分装成25-200支；

实施例14：在GMP条件下，本抗菌组合药物制剂由无菌哌拉西林钠100克与无菌他唑巴坦钠25g，以及100目的赖氨酸25g充分混合，制成组合药物制剂，按粉针剂制备工艺程序操作，分装成50-200支；

实施例15：在GMP条件下，本抗菌组合药物制剂由无菌哌拉西林钠200克与无菌他唑巴坦钠25g，以及100目的L-精氨酸10g充分混合，按粉针剂制备工艺程序操作，分装成50-200支；

实施例16：本抗菌组合药物制剂由分装于西林瓶中的无菌哌拉西林钠4克，另将氨丁三醇1.44克、氯化钠0.072克、氯化钾0.0134克溶于20ml注射用水中，过滤，灌装入安瓿中、熔封、灭菌而成，再将分装好无菌哌拉西林钠的西林瓶与注射用溶剂装入同一个盒中，组成组合药物制剂；

实施例17：将无菌哌拉西林钠4克分装于西林瓶中，另将马来酸钠0.2克、L-半胱氨酸0.02克溶于20ml注射用水中，过滤，灌装入安瓿中、熔封、灭菌而成，再将分装好无菌哌拉西林钠的西林瓶与注射用溶剂装入同一个盒中，组成组合药物制剂；

实施例18：将无菌哌拉西林钠2克分装于西林瓶中，另将赖氨酸0.5克、间甲酚0.02g，亚硫酸钠0.02克溶于10ml注射用水中，0.1M盐酸调节pH值为7.8左右，过滤除菌，灌装入安瓿中、灭菌而成，再将分装好无菌哌拉西林钠的西林瓶与注射用溶剂装入同一个盒中，组成组合药物制剂；

此外，无菌的组分A和无菌的组分B两个固体成分也可以分别在GMP条件下填充在两个不同的瓶中，形成组合包装，用注射用水将组分B先溶解，再用B溶液溶解A瓶中固体。再则，无菌的组分B可以分成两个部分，即B1和B2，无菌的组分A和无菌的组分B1可先混合或不混合情况下填充在1个西林瓶中，无菌的组分B2填充在另1个不同的瓶中，加盖压塞后形成组合包装，使用时用注射用水将组分B2先溶解，再用B2溶液溶解另一个瓶中固体组分A和组分B1，组分B2可以做成无菌溶液并可含有抗氧剂和稳定剂、防腐剂、pH调节剂等，在临床治疗中发挥其作用。

本发明不限于以上所述的实施例。

Claims (8)

1.一种易溶解的抗菌药物组合药物制剂、制备及用途，其特征在于：至少包括如下组分：组分A：哌拉西林或其生理上可以接受的药用盐或水合物，或他唑巴坦或其生理上可以接受的药用盐或水合物，或哌拉西林或其生理上可以接受的药用盐或水合物和他唑巴坦或其生理上可以接受的药用盐或水合物组成的组合物；组分B：药学上可接受的路易斯酸或碱，包括：水溶性碱金属或碱土金属的盐、水溶性的有机碱、有机酸或其盐的一种或几种，其组分A和组分B的重量比为100∶0.1至1∶10。

2.根据权利要求1所述的易溶解的抗菌药物组合药物制剂，其特征在于：组分A和组分B组成的易溶解的抗菌组合药物制剂，组分A和组分B的主要成分重量比为100∶1至1∶10。

3.根据权利要求1、2所述的易溶解的抗菌药物组合药物制剂，其特征在于：组分A和组分B组成的易溶解的抗菌组合药物制剂，组分A和组分B的重量比更优选50∶1至10∶2。

4.根据权利要求1所述的易溶解的抗菌药物组合药物制剂，其特征在于：哌拉西林或其生理上可以接受的药用盐或水合物，为哌拉西林、哌拉西林钠、哌拉西林钾以及生理上可接受的水溶性药用盐的一种或几种；他唑巴坦为他唑巴坦、他唑巴坦钠、他唑巴坦钠一水合物以及生理上可接受的药用盐的一种或几种。

5.根据权利要求1所述的易溶解的抗菌药物组合药物制剂，其特征在于：药学上可接受的水溶性碱金属或碱土金属的无机或有机酸盐，其中盐可以为碱金属盐、碱土金属盐，包括碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠，磷酸氢二铵、磷酸氢二钾、偏磷酸钠、偏磷酸钾、乳酸钠、醋酸钾、醋酸钠、醋酸钙等的一种或几种；药学上可接受的水溶性的有机碱、有机酸或其盐，包括葡甲胺、葡乙胺、葡辛胺、氨丁三醇、枸橼酸三钠、枸橼酸钠、枸橼酸盐、葡萄糖酸及盐，醋酸钠、醋酸铵、乳酸盐，马来酸及盐、琥珀酸及盐、碱性氨基酸包括L-赖氨酸、DL-赖氨酸、L-赖氨酸、L-精氨酸、D-精氨酸、DL-精氨酸、组氨酸等，或其药物学可接受的无机或有机酸盐的一种或几种。

6.根据权利要求1、3所述的易溶解的抗菌药物组合药物制剂，其特征在于：药学上可接受的水溶性水溶性碱金属或碱土金属的盐、有机碱、有机酸或其盐，优选L-精氨酸、赖氨酸、碳酸钠、葡甲胺、氨丁三醇、柠檬酸钠的一种或几种。

7.根据权利要求1所述的易溶解的抗菌药物组合药物制剂的制备方法，其特征在于：可以按如下方法制备：

方法A、可先将组分A：哌拉西林、哌拉西林钠、哌拉西林钾以及生理上可接受的水溶性药用盐的一种或几种，他唑巴坦为他唑巴坦、他唑巴坦钠、他唑巴坦钠一水合物以及生理上可接受的药用盐的一种或几种；与组分B：至少包含权利要求1、3、4所述的一种药学上可接受的水溶性碱金属或碱土金属的盐，有机碱、有机酸或其盐，充分均匀混合，分装在西林瓶中，组分A和B的重量比为100∶0.1至1∶10；

或者方法B、可先将组分A：哌拉西林、哌拉西林钠、哌拉西林钾以及生理上可接受的水溶性药用盐的一种或几种，他唑巴坦为他唑巴坦、他唑巴坦钠、他唑巴坦钠一水合物以及生理上可接受的药用盐的一种或几种均匀混合分装在一个西林瓶中；与组分B：至少包含权利要求1、3、4所述的一种药学上可接受的水溶性碱金属或碱土金属的盐、有机碱、有机酸或其盐一种或几种，制成的无菌的溶解组分A的溶剂，其中可以含有抗氧剂和稳定剂、防腐剂、pH调节剂等，放在一个包装盒中，组合成组合式注射剂，组分A和B的重量比为100∶0.1至1∶10；

或者方法C、无菌的组分A和无菌的组分B1，即至少包含权利要求1、3、4所述的一种药学上可接受的水溶性碱金属或碱土金属的盐，可先混合或不混合情况下填充在一个西林瓶中，无菌的组分B2即至少包含权利要求1、3、4所述的一种药学上可接受的水溶性碱金属或碱土金属的盐，填充在另一个不同的瓶中，加盖压塞，使用时用注射用水将组分B2先溶解，再用B2溶液溶解另一个瓶中固体组分A和组分B1，组合成组合包装，组分A和B的重量比为100∶0.1至1∶10；组分B2可以做成溶液并可含有抗氧剂和稳定剂、防腐剂、pH调节剂等；

或者方法D、可将组分A：哌拉西林、哌拉西林钠、哌拉西林钾以及生理上可接受的水溶性药用盐的一种或几种，他唑巴坦为他唑巴坦、他唑巴坦钠、他唑巴坦钠一水合物以及生理上可接受的药用盐的一种或几种；与组分B：至少包含权利要求1、3、4所述的一种药学上可接受的水溶性碱金属或碱土金属的盐、有机碱、有机酸或其盐，充分均匀混合，分装在一个西林瓶中；再将组分B：至少包含权利要求1、3、4所述的一种药学上可接受的水溶性碱金属或碱土金属的盐、有机碱、有机酸或其盐的一种或几种，制成的无菌的溶解组分A的溶剂，其中可以含有抗氧剂、稳定剂、防腐剂、pH调节剂，放在一个包装盒中，组合成组合式注射剂，组分A和B的重量比为100∶0.1至1∶10。

8.一种易溶解的抗菌药物组合药物制剂的用途，其特征在于：易溶解的抗菌药物组合药物制成的针剂可以用于治疗革兰氏阳性和阴性细菌感染，例如呼吸系统感染、肝胆系统感染、腹腔感染、尿路感染、软组织和创面感染、盆腔感染、败血症、脑膜炎、妇科感染、细菌感染以及多种微生物感染；针剂通常也适用于治疗对β-内酰胺类抗生素敏感的微生物感染，也对一些耐青霉素微生物有效，用于人类的感染疾病的治疗，也适用于兽类感染疾病的治疗。