CN1872057A - 易溶解的抗菌药物组合药物制剂及制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及一种易溶解的抗菌药物组合药物制剂及制备方法，它是由呋苄青霉素或其生理上可以接受的药用盐或水合物，与药学上可接受的水溶性碱金属或碱土金属的无机盐，有机碱、有机酸或其盐，组成的易溶解的组合药物制剂。其组分A和组分B的重量比为100∶0.5至1∶10。本发明解决了呋苄青霉素粉针制剂临床使用上的溶解难题。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体地说是一种在于提供一种易溶解的抗菌组合药物制剂和其制备方法。
背景技术
呋苄青霉素衍生物之一，呋苄青霉素(6-[D-α-(3-(2-呋喃甲酰)脲)苯乙酰氨基]青酶烷酸(Furbenicillin)是一广谱半合成酰脲类青霉素，具有较强的抗菌活性，对溶血性链球菌、草绿色链球菌、脑膜炎球菌、肺炎球菌、肠球菌、流感杆菌、产碱杆菌、奇异变形杆菌、伤寒杆菌、副伤寒杆菌、绿脓杆菌等革兰氏阳性菌和阴性菌均具有广谱抗菌活性，对绿脓杆菌具有高度活性。
呋苄青霉素(加拿大专利Can.966853、英国专利1282742、美国专利3479339)于1969年由美国Bristol-Myer公司合成，但国外未见上市，国内率先开发上市。
由于呋苄青霉素溶解度小，肌肉注射局部刺激性大，不宜局部肌注给药，静脉给药注射时药物浓度不宜超过2％，特别在临床实际操作中护士将呋苄青霉素钾或钠或其水合物用注射用水、生理盐水、5％葡萄糖溶解时，很难在短时间将呋苄青霉素钾或钠或其水合物完全溶解，甚至同一批的0.5g规格的注射用呋苄青霉素钾或钠用注射用水5ml一般需要振荡20-90min，甚至更长时间才能使得肉眼看上去完全溶解，这给临床用药带来很大的不便，延缓病人的给药时间，并导致护士对使用该药产生抵制情绪，因为呋苄青霉素溶解度和刺激性问题，在90年代几乎处于停止使用状态，文献报道国内不生产或临床已不使用。戴自英、刘裕昆、汪复主编的《实用抗菌药物学》(第二版)(上海科技出版社1998年10月出版)，第121页指出，呋苄青霉素临床很少用，国内无厂家生产。从2002年开始虽然药厂又进行推广，但是临床使用上还是遇到同样的难题。因此，在使用呋苄青霉素时，如果能够解决注射用呋苄青霉素溶解度的问题将给临床用药带来极大的便利，将大大减轻护士的工作量，减轻病人的痛苦，就更有利于呋苄青霉素稳定地发挥其抗菌作用，起到老药换新颜的效果。
发明内容
本发明的目的在于提供一种易溶解的抗菌组合药物制剂和其制备方法。一种由呋苄青霉素或其生理上可以接受的药用盐或水合物的一种或几种，与药学上可接受的水溶性碱金属或碱土金属的盐，有机碱、有机酸或其盐的一种或几种，组成的易溶解的组合药物制剂，其重量百分比为100∶0.5至1∶10。
易溶解的抗菌组合药物制剂至少包括如下组分：组分A：呋苄青霉素或其生理上可以接受的药用盐或水合物，如呋苄青霉素、呋苄青霉素游离酸、呋苄青霉素钠、呋苄青霉素钾(C22H21KN4O7S)等以及药物学上可接受的盐，或其水合物呋苄青霉素钠二水合物、呋苄青霉素钾三水合物等的一种或几种；组分B：至少包括一种药学上可接受的水溶性碱金属或碱土金属的无机盐，水溶性的有机碱、有机酸或其盐的一种或几种；组分A和组分B组成的易溶解的抗菌组合药物制剂，组分A和组分B的主要成分重量比为100∶0.5至1∶10，组分A和组分B的重量比优选100∶1至1∶1，组分A和组分B的重量比更优选100∶1至10∶2。
药学上可接受的水溶性碱金属或碱土金属的无机或有机酸盐，其中盐可以为碱金属盐、碱土金属盐，包括无水碳酸钠、结晶碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、磷酸氢二钠、十二水磷酸氢二钠、磷酸二氢钠，磷酸氢二铵、磷酸氢二钾、偏磷酸钠、偏磷酸钾、乳酸钠、舒巴坦钠、舒巴坦钾、克拉维酸钾、克拉维酸钠、他唑巴坦钠、他唑巴坦钠一水合物、醋酸钾、醋酸钠、醋酸钙等的一种或几种。
药物学可接受的水溶性的有机碱、有机酸或其盐，有机碱和有机酸可以是路易斯酸或路易斯碱，包括烟酰胺、葡甲胺、葡乙胺、葡辛胺、氨丁三醇、枸橼酸三钠、枸橼酸钠、枸橼酸盐、葡萄糖酸及盐，醋酸钠、醋酸铵、乳酸盐，马来酸及盐、琥珀酸及盐、碱性氨基酸包括D-赖氨酸、DL赖氨酸、L赖氨酸、L-精氨酸、D-精氨酸、DL-精氨酸、组氨酸等，或其药物学可接受的无机或有机酸盐的一种或几种。
药物学可接受的无机或有机酸盐，优选L-精氨酸、赖氨酸、舒巴坦钠、克拉维酸钾、他唑巴坦钠、他唑巴坦钠一水合物、碳酸钠、葡甲胺、氨丁三醇、乳酸钠的一种或几种。
在实现本发明的时，既可以将呋苄青霉素或其生理上可以接受的药用盐或水合物；与药学上可接受的水溶性碱金属或碱土金属的无机盐，有机碱、有机酸或其盐，组成的易溶解的固体组合物在同一西林瓶包装，也可以分装在不同的容器中形成组合包装，也可以将药学上可接受的水溶性碱金属或碱土金属的无机盐，有机碱、有机酸或其盐的水溶液，添加抗氧剂、防腐剂、pH调节剂等，制成的无菌的溶解A的溶剂，分装在一个无菌的玻璃容器中，并与分装在另外一西林瓶中呋苄青霉素或其生理上可以接受的药用盐或水合物，形成一个组合包装药盒，其两组分的重量比为100∶0.5至1∶10。
一种易溶解的注射用抗菌药物组合药物制剂的制备方法，可以按如下方法制备：
a.可先将组分A：呋苄青霉素其生理上可以接受的药用盐或水合物，包括呋苄青霉素、呋苄青霉素游离酸、呋苄青霉素钠、呋苄青霉素钾、呋苄青霉素钠二水合物、呋苄青霉素钾三水合物分装在一个西林瓶中；与组分B：至少包含一种药学上可接受的水溶性碱金属或碱土金属的盐，有机碱、有机酸或其盐，其中可以含有抗氧剂和稳定剂、防腐剂、pH调节剂等，制成的无菌的溶解组分A的溶剂，放在一个包装盒中，组合式注射剂，组分A和B的重量比为100∶0.5至1∶10。
b.无菌的组分A和无菌的组分B1，即至少一种药学上可接受的水溶性碱金属或碱土金属的盐，可先混合或不混合情况下填充在1个西林瓶中，无菌的组分B2即至少包含权利要求1、3、4所述的一种药学上可接受的水溶性碱金属或碱土金属的盐，填充在另1个不同的瓶中，加盖压塞，使用时用注射用水将组分B2先溶解，再用B2溶液溶解另一个瓶中固体组分A和组分B1，组合成组合包装，组分A和B的重量比为100∶0.5至1∶10。组分B2可以做成溶液并可含有抗氧剂和稳定剂、防腐剂、pH调节剂等。
c、可先将组分A：呋苄青霉素其生理上可以接受的药用盐或水合物，包括呋苄青霉素、呋苄青霉素游离酸、呋苄青霉素钠、呋苄青霉素钾、呋苄青霉素钠二水合物、呋苄青霉素钾三水合物与与组分B：至少包含权利要求1、3、4所述的一种药学上可接受的水溶性碱金属或碱土金属的盐，有机碱、有机酸或其盐，充分混合，分装在一个西林瓶中；再将组分B：至少包含一种药学上可接受的水溶性碱金属或碱土金属的盐，有机碱、有机酸或其盐，制成的无菌的溶解组分A的溶剂，其中可以含有抗氧剂和稳定剂、防腐剂、pH调节剂等，放在一个包装盒中，组合式注射剂，组分A和B的重量比为100∶0.5至1∶10。
当将药学上可接受的水溶性碱金属或碱土金属的无机盐，有机碱、有机酸或其盐的水溶液，添加抗氧剂、防腐剂、pH调节剂等，制成的无菌的溶解A的溶剂，分装在一个无菌的玻璃容器(包括安瓿)中时，药物学可接受的水溶性的有机碱、有机酸或其盐，也可以含有三乙醇胺、二乙醇胺、乙醇胺、异丙醇胺、二异丙醇胺等，但优选L-精氨酸、赖氨酸、碳酸钠、葡甲胺、氨丁三醇、乳酸钠、枸橼酸钠。
易溶解的注射用呋苄青霉素的组合物，其组分A：呋苄青霉素其生理上可以接受的药用盐或水合物，呋苄青霉素、呋苄青霉素游离酸、呋苄青霉素钠、呋苄青霉素钾、等以及药物学上可接受的盐，或其水合物呋苄青霉素钠二水合物、呋苄青霉素钾三水合物；与组分B：至少包含一种药学上可接受的水溶性碱金属或碱土金属的盐，有机碱、有机酸或其盐，组成的易溶解的组合物，其主要成分重量比为100∶0.5至1∶10；可按照冻干工艺制备成的冻干制剂，其pH值范围在5.0～10.5。
助溶剂增加，使得组合物溶解更有利，综合考虑，其两组分的重量比优选100∶1至10∶2。制剂规格每瓶为含呋苄青霉素0.20g～4.5g。
药学上可接受的水溶性碱金属或碱土金属的无机盐，有机碱、有机酸或其盐的灭菌水溶液可以含有抗氧剂和稳定剂、防腐剂、pH调节剂等。
其抗氧剂和稳定剂可以是无机硫化合物，亚硫酸、亚硫酸盐化合物(亚硫酸钠、亚硫酸等)、亚硫酸氢盐化合物(亚硫酸氢钠、亚硫酸氢钾等)、焦亚硫酸盐(包括焦亚硫酸钠、焦亚硫酸钾等)、连二亚硫酸盐(钠盐、钾盐等)、硫代硫酸盐(包括钠盐、钾盐等)，有机硫化合物硫脲、谷胱甘肽、巯基乙酸钠、二巯基丙醇、巯基乙酸及盐、如巯基乙酸钠等，甲醛次硫酸钠、硫甘油、硫代乳酸及盐、硫代二丙酸及盐、硫代山梨醇、硫代水杨酸、二硫代草酰胺、8-羟基喹啉、吡多胺及盐、苯酚类化合物，如没食子酸及盐、没食子酸乙酯、没食子酸丙酯、没食子酸辛酯、没食子酸十二酯、咖啡酸、咖啡酸盐、阿魏酸、阿魏酸盐、二丁基羟基甲苯、叔丁基对羟基茴香醚、二叔丁基对苯酚、去甲二氢愈创木酸(NDGA)、2，5-二羟基苯甲酸、2，5-二羟基苯甲酸盐、葡萄糖酸、植酸(肌醇六磷酸)及盐、苯酚或其衍生物、水杨酸或其金属盐；氨基酸类化合物，包括谷氨酸钠、甘氨酸、半胱氨酸、蛋氨酸、L-亮氨酸、L-异亮氨酸、L-色氨酸、L-赖氨酸、L-蛋氨酸、L-颉氨酸、氨基酸以及其盐；甘草次酸盐、甘草酸盐、烯醇类化合物，如抗坏血酸及抗坏血酸盐(包括抗坏血酸钠等)、抗坏血酸棕榈酯、异抗坏血酸及异抗坏血酸盐、丙酮合抗坏血酸、a-生育酚、L-半胱氨酸、L-半胱氨酸盐酸盐、烟酰胺、酒石酸、EDTA及EDTA一钠、EDTA二钠、EDTA四钠、依地酸钙钠、二乙烯基三氨基戊乙酸、二乙基三胺基戊乙酸、N-(2-羟乙基)-乙二胺三乙酸三钠盐、N-二(2-羟乙基)甘氨酸中的一种或多种；优选L-半胱氨酸、亚硫酸钠、EDTA二钠、焦亚硫酸钠。抗氧剂或稳定剂加入量(重量比)不超过注射用溶剂总量的5％。
适量的pH调节剂用来调节药物制剂的pH值，pH调节剂可以是盐酸、硫酸、磷酸、醋酸、醋酸钾、醋酸钠、醋酸铵、硼酸、乳酸及其盐，如乳酸钠，枸橼酸及其盐，如枸橼酸二钠、枸橼酸三钠、枸橼酸钠、一水柠檬酸、枸橼酸钾，无水碳酸钠、结晶碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、注射用水、稀磷酸、磷酸氢二钠、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾、磷酸氢二铵、磷酸氢二钾、顺丁烯二酸、琥珀酸及盐、植酸、D-酒石酸，L(+)-酒石酸、酒石酸氢钠、DL-酒石酸、酒石酸氢钾、酒石酸钾钠、硼砂、硼酸、丁二酸、己酸、己二酸、反丁烯二酸、1，2-己二胺、次磷酸、偏磷酸钠、聚偏磷酸钾、偏磷酸钾，三羟甲基氨基甲烷、三乙醇胺、二乙醇胺、乙醇胺、异丙醇胺、二异丙醇胺、甘油酸、甘氨酸、赖氨酸、精氨酸、蛋氨酸、氨基酸及氨基酸盐的一种或多种。
防腐剂可以是苯酚、甲酚、邻苯基甲酚、氯甲酚、苯甲酸及其盐、山梨酸及其盐、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯等对羟基苯甲酸酯类、三氯叔丁醇、硼酸及其盐等，若加防腐剂，其加入量应该符合制药行业规定。
在粉末、冻干或液体的制剂，或组合药物制剂包装中这些添加剂被认为可以处于各种不同的形态，这取决于pH值和共存的物质，因此，在此前提到的诸如“精氨酸或其盐，乳酸或其钠盐等，是指配制本发明制剂时采用的物质，对它们在粉末、液体或经冻干状态的制剂中的形态没有限制。
前面提到，由于呋苄青霉素溶解度小，肌肉注射局部刺激性大，不宜局部肌注给药，静脉给药注射时药物浓度不宜超过2％，特别在临床实际操作中护士将呋苄青霉素钾或钠或其水合物用注射用水、生理盐水、5％葡萄糖溶解时，很难在短时间将呋苄青霉素钾或钠或其水合物完全溶解，0.5g规格的注射用呋苄青霉素钾或钠用注射用水5～6ml一般需要20-90min振荡，甚至更长时间才能使得肉眼看上去完全溶解。0.5g规格的注射用呋苄青霉素钾或钠用注射用水3ml振荡30min后，甚至放置24小时也无法完全溶解。
令人惊讶的是，尽管呋苄青霉素钠、呋苄青霉素钾三水合物、呋苄青霉素钾是强碱弱酸盐，但是，当呋苄青霉素钠用乳酸钠、乳酸或枸橼酸钠溶液去溶解时，发现很快就能溶解，成倍缩短溶解时间。
进一步研究，令人惊讶的是，当0.5g呋苄青霉素钾、呋苄青霉素钠、呋苄青霉素钾三水合物或呋苄青霉素钠二水合物在加入不同量的固体赖氨酸、D-精氨酸、L-精氨酸、DL-精氨酸、葡甲胺、葡乙胺、葡辛胺、氨丁三醇、舒巴坦钠、克拉维酸钾、他唑巴坦钠、他唑巴坦钠一水合物、枸橼酸钠、乳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钠等，比不加上述少量物质在使用同样量(5ml)的注射用水，生理盐水、5％葡萄糖水或10％葡萄糖水溶解的情况下，能够比原来不加的情况下更快地溶解呋苄青霉素钾、呋苄青霉素钠、呋苄青霉素钾三水合物、呋苄青霉素钠二水合物，溶解速度快1倍以上，甚至更快，而原来需要花费的时间为20-90分钟，甚至更长时间才能在肉眼状态下观察到完全溶解。
进一步试验发现，当0.5g呋苄青霉素钾、呋苄青霉素钠、呋苄青霉素钾三水合物中，将不同量的固体赖氨酸、D-精氨酸、L-精氨酸、DL-精氨酸、葡甲胺、葡乙胺、葡辛胺、氨丁三醇、舒巴坦钠、克拉维酸钾、枸橼酸钠、乳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钠等用5ml水、生理盐水、5％葡萄糖水或10％葡萄糖水先溶解形成溶液，再去溶解呋苄青霉素，同样成倍缩短溶解时间。进一步研究发现，在呋苄青霉素钾、呋苄青霉素钠、呋苄青霉素钾三水合物在加入多量的固体赖氨酸、D-精氨酸、L-精氨酸、DL-精氨酸、葡甲胺、葡乙胺、葡辛胺、氨丁三醇、舒巴坦钠、克拉维酸钾、枸橼酸钠、乳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钠等，在同等条件下，同样能使前者溶解速度加快。所花费的时间明显缩短，而原来需要20-90分钟，甚至更长时间才能在肉眼观察情况下溶解的。
研究发现，助溶剂颗粒的大小影响组合物溶解的速度，60～500目的助溶剂比14-20目的助溶剂助溶效果要好得多，能够使组合物更快速溶解。将呋苄青霉素钾、呋苄青霉素钠或呋苄青霉素钾三水合物与粒度大小在60～500目的赖氨酸、D-精氨酸、L-精氨酸、DL-精氨酸、葡甲胺、葡乙胺、葡辛胺、氨丁三醇、舒巴坦钠、克拉维酸钾、他唑巴坦钠、他唑巴坦钠一水合物、枸橼酸钠、乳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钠等均匀混合比非均匀混合能够更有效缩短混合物的溶解时间，增加前者的溶解度。
本发明的易溶解的组合物的组合包装同样解决呋苄青霉素粉针制剂临床使用上的溶解难题。
事实上，前面没有任何一个中国专利没有指明加速呋苄青霉素溶解，增加溶解度的内容，这是一个长期没有解决的问题，本研究的申明使之得以解决，本发明在原来基础上有显著的进步。
本发明抗菌药物组合药物制成的针剂可以用于治疗革兰氏阳性和阴性细菌感染，例如呼吸系统感染、肝胆系统感染、腹腔感染、尿路感染、软组织和创面感染、盆腔感染、败血症、脑膜炎、妇科感染、细菌感染以及多种微生物感染。本发明的针剂通常适用于治疗对β-内酰胺类抗生素敏感的微生物感染，也对一些耐青霉素微生物有效，用于人类的感染疾病的治疗，也适用于兽类感染疾病的治疗，其优点是水溶解性好，溶解速度更快，溶解度增大，动物实验表明局部刺激性减少，不但可以静脉滴注，对于轻至中度感染，一般情况下呋苄青霉素的日剂量在2-8g，分2-4次给药，每1克药物溶于5％的葡萄糖或9％的生理盐水50-100ml中，静脉滴注；还可以肌注和静脉推注，但肌肉注射的剂量每次一般不超过0.5g，这使得临床使用更方便，也表明具有显著的进步。
呋苄西林及其混合物室温下溶解试验证明本发明能够解决呋苄西林制剂目前存在的问题，室温留样试验和加速稳定性试验表明组合物可以稳定保存在室温状态下，这为工业化建立了基础。
本发明不限于以下所述的例：
表1 混合物1：呋苄西林钠～L-精氨酸(10∶1)(规格0.5g)*室温留样试验结果
| 取样时间(月) | 性状 | 标示含量(％) | 加水5ml完全溶解时间(min) | |
| 呋苄西林钠混合物1混合物1混合物1混合物1混合物1 | 0036912 | 类白色粉末类白色粉末类白色粉末类白色粉末类白色粉末类白色粉末 | 101.2100.5102.0101.898.8103.8 | 522118232016 |
*规格0.25g是指以含主药含量计，下同。室温留样试验(25℃，RH 60％)含量测定方法，按照国家药品标准规定方法进行。
表2 混合物2：呋苄西林钠～无水碳酸钠(25∶1)(规格0.5g)室温留样试验结果
| 样品 | 取样时间(月) | 性状 | 标示含量(％) | 加水5ml完全溶解时间(min) |
| 呋苄西林钠混合物2混合物2混合物2混合物2混合物2 | 0036912 | 类白色粉末类白色粉末类白色粉末类白色粉末类白色粉末类白色粉末 | 101.299.698.3102.6101.9103.7 | 462312161714 |
表3 混合物3：呋苄西林钠～L-精氨酸(100∶1)(均为100目)(规格0.5g)加速试验结果
| 样品 | 取样时间(月) | 性状 | 标示含量(％) | 加水3ml完全溶解时间(min) |
| 呋苄西林钠混合物3混合物3混合物3 | 0036 | 类白色粉末类白色粉末类白色粉末类白色粉末 | 100.2101.8100.799.6 | 超过200788 |
表4 混合物E：呋苄西林钠～葡甲胺(20∶1)(规格0.5g)加速试验结果
| 样品 | 取样时间(月) | 性状 | 标示含量(％) | 加水5ml完全溶解时间(min) |
| 呋苄西林钠混合物4混合物4 | 003 | 类白色粉末类白色粉末类白色粉末 | 101.298.498.7 | 451614 |
| 混合物4 | 6 | 类白色粉末 | 99.5 | 13 |
表5 混合物5：呋苄西林钾三水合物～L-精氨酸(50∶1)(均为100目)(规格0.5g)加速试验结果
| 样品 | 取样时间(月) | 性状 | 标示含量(％) | 加水3ml完全溶解时间(min) |
| 呋苄西林钾三水合物混合物5混合物5混合物5 | 0036 | 类白色粉末类白色粉末类白色粉末类白色粉末 | 100.2101.598.399.6 | 超过200111012 |
表6 呋苄西林及其混合物室温下溶解试验结果
| 编号 | 试验样品(括号内为呋苄西林或混合物各组分比例) | 加水5ml完全溶解时间(min) |
| 1 | 呋苄西林钠(0.5g) | 38min |
| 2 | 呋苄西林钠(0.5g)～无水碳酸钠(1∶1) | 15min |
| 3 | 呋苄西林钠(0.5g)～枸橼酸三钠(1∶1) | 10min |
| 4 | 呋苄西林钠(0.5g)～舒巴坦钠(1∶1) | 16min |
| 5 | 呋苄西林钠(0.5g)～磷酸氢二钠(1∶1) | 9 |
| 6 | 呋苄西林钠(0.5g)～三羟甲基氨基甲烷(1∶1) | 7 |
| 7 | 呋苄西林钠(0.5g)～碳酸氢钠(1∶1) | 20 |
| 8 | 呋苄西林钠(0.5g)～醋酸钠(1∶1) | 9 |
| 9 | 呋苄西林钠(0.5g)～乳酸钠(1∶1) | 11 |
| 10 | 呋苄西林钠(0.5g)～烟酰胺(1∶8) | 3min(加水12ml) |
| 11 | 呋苄西林钠(0.5g)～赖氨酸(1∶1) | 7 |
| 12 | 呋苄西林钠(0.5g)～克拉维酸钾～精氨酸(2∶1∶1) | 10 |
| 13 | 呋苄西林钠(0.5g)～他唑巴坦钠～精氨酸(8∶1∶2) | 15 |
| 14 | 呋苄西林钠(0.5g)～他唑巴坦钠～精氨酸(4∶1∶2) | 12 |
| 15 | 呋苄西林钠(0.5g)～他唑巴坦钠一水合物～精氨酸(4∶1∶2) | 13 |
| 16 | 呋苄西林钠(0.5g)～克拉维酸钾(1∶1) | 13 |
| 17 | 呋苄西林钠(0.5g)～舒巴坦钠～精氨酸(2∶2∶1) | 7min |
| 18 | 呋苄西林钾三水合物(0.5g) | 54 |
| 19 | 呋苄西林钾三水合物(0.5g)～赖氨酸(8∶1) | 17 |
| 20 | 呋苄西林钾三水合物(0.5g)～碳酸钠(10∶1) | 14 |
| 21 | 呋苄西林钾三水合物(0.5g)～舒巴坦钠(2∶1) | 17 |
| 22 | 呋苄西林钠(0.5g)～无水碳酸钠(1∶1) | 15 |
| 23 | 呋苄西林钾三水合物(0.5g)～葡甲胺(10∶1) | 15 |
表7 呋苄西林室温下溶解速度试验结果
| 编号 | 试验样品 | 完全溶解时间(min) |
| 12345 | 呋苄西林钠(0.5g)加水5ml完全溶解时间呋苄西林钠(0.5g)+0.2M枸橼酸钠5ml呋苄西林钠(0.5g)+0.5M乳酸钠5ml呋苄西林钠(0.5g)+0.5M L-精氨酸5ml呋苄西林钠(0.5g)～0.2M三乙醇胺5ml | 38min)14min15min13min9min |
表8 呋苄西林及其混合物(混匀)室温下溶解试验结果
| 编号 | 试验样品(括号内为各组分重量比，均为100目) | 加水3ml完全溶解时间(min) |
| 123456789101112131415161718 | 呋苄西林钠(0.5g)(100目)呋苄西林钠(0.5g)～无水碳酸钠(100∶2)呋苄西林钠(0.5g)～L-精氨酸(100∶0.8)呋苄西林钠(0.5g)～L-精氨酸(100∶0.6)呋苄西林钠(0.5g)～L-精氨酸(100∶1)呋苄西林钠(0.5g)～赖氨酸(100∶1)呋苄西林钠(0.5g)～L-精氨酸(50∶1)呋苄西林钠(0.5g)～克拉维酸钾～精氨酸(2∶1∶0.1)呋苄西林钠(0.5g)～他唑巴坦钠～精氨酸(8∶1∶0.1)呋苄西林钠(0.5g)～他唑巴坦钠～精氨酸(4∶1∶0.1)呋苄西林钠(0.5g)～他唑巴坦钠-水合物～精氨酸(4∶1∶0.2)呋苄西林钠(0.5g)～舒巴坦钠～精氨酸(2∶2∶0.1)呋苄西林钾三水合物(0.5g)(100目)呋苄西林钾三水合物(0.5g)～L-精氨酸(100∶1)呋苄西林钾三水合物(0.5g)～L-精氨酸(50∶1)呋苄西林钾三水合物(0.5g)～碳酸钠(100∶1)呋苄西林钾三水合物(0.5g)～舒巴坦钠～精氨酸(1∶1∶0.02)呋苄西林钾三水合物(0.5g)～葡甲胺(50∶1) | 振摇30min后室温放置12h也不溶5min(振摇)12min(振摇)18min(振摇)8min(振摇)8min(振摇)7min(振摇)加水5ml 8min完全溶解(振摇)加水5ml 9min完全溶解(振摇)加水5ml 9min完全溶解(振摇)加水5ml 6min完全溶解(振摇))加水6ml 9min完全溶解(振摇)振摇30min后室温放置2h也不溶11min10min13min15min10min |
具体实施方式
下面结合实施例对本发明作进一步详述，
实施例1：在GMP条件下，本抗菌组合药物制剂由粒度大小在100目的无菌呋苄青霉素钠100克与粒度大小在200目的无菌L-精氨酸1g充分混合，按粉针剂制备工艺程序操作，分装成400支；
实施例2：在GMP条件下，本抗菌组合药物制剂由100目的无菌呋苄青霉素钠200克与100目无菌L-精氨酸1g充分混合，按粉针剂制备工艺程序操作，分装成400支；
实施例3：在GMP条件下，本抗菌组合药物制剂由无菌呋苄青霉素钠100克与无菌L-精氨酸400g充分混合，按粉针剂制备工艺程序操作，分装成400支；
实施例4：在GMP条件下，本抗菌组合药物制剂由100目的无菌呋苄青霉素钾三水合物100克与100目的无菌L-精氨酸50g充分混合，按粉针剂制备工艺程序操作，分装成400支；
实施例5：在GMP条件下，本抗菌组合药物制剂由无菌呋苄青霉素钠100克与粒度大小在100目无菌碳酸钠2g充分混合，按粉针剂制备工艺程序操作，分装成400支；
实施例6：在GMP条件下，本抗菌组合药物制剂由无菌呋苄青霉素钠100克与无菌碳酸钠10g充分混合，按粉针剂制备工艺程序操作，分装成100支；
实施例7：在GMP条件下，本抗菌组合药物制剂由无菌呋苄青霉素钠100克与无菌葡甲胺20g充分混合，按粉针剂制备工艺程序操作，分装成400支；
实施例8：在GMP条件下，本抗菌组合药物制剂由100目的无菌呋苄青霉素钠100克与100目的无菌舒巴坦钠100g，以及100目的L-精氨酸2g，按粉针剂制备工艺程序操作，分装成200支；
实施例9：在GMP条件下，本抗菌组合药物制剂由100目的无菌呋苄青霉素钠100克与100目的无菌舒巴坦钠50g，以及100目L-精氨酸10g充分混合，按粉针剂制备工艺程序操作，分装成200支；
实施例10：在GMP条件下，本抗菌组合药物制剂由100目的无菌呋苄青霉素钠100克与粒度大小在100目的无菌氨丁三醇2g充分混合，按粉针剂制备工艺程序操作，分装成200支；
实施例11：在GMP条件下，本抗菌组合药物制剂由无菌呋苄青霉素钠100克与无菌他唑巴坦钠25g，以及100目的L-精氨酸1g充分混合按粉针剂制备工艺程序操作，分装成50支；
实施例12：在GMP条件下，本抗菌组合药物由无菌呋苄青霉素钾三水合物100克与无菌舒巴坦钠100g，以及100目的L-精氨酸1.2g，按粉针剂制备工艺程序操作，分装成200支；
实施例13：在GMP条件下，本抗菌组合药物制剂由无菌呋苄青霉素钠100克与无菌他唑巴坦钠25g，以及100目的L-精氨酸10g充分混合，按粉针剂制备工艺程序操作，分装成50支；
实施例14：在GMP条件下，本抗菌组合药物制剂由无菌呋苄青霉素钠100克与无菌他唑巴坦钠25g，以及100目的赖氨酸25g充分混合，制成组合药物制剂，按粉针剂制备工艺程序操作，分装成50支；
实施例15：在GMP条件下，本抗菌组合药物制剂由无菌呋苄青霉素钠200克与无菌他唑巴坦钠25g，以及100目的L-精氨酸10g充分混合，按粉针剂制备工艺程序操作，分装成50支；
实施例16：本抗菌组合药物制剂由分装于西林瓶中的无菌呋苄青霉素钠4克，另将氨丁三醇1.44克、氯化钠0.072克、氯化钾0.0134克溶于20ml注射用水中，过滤，灌装入安瓿中、熔封、灭菌而成，再将分装好无菌呋苄青霉素钠的西林瓶与注射用溶剂装入同一个盒中，组成组合药物制剂；
实施例17：将无菌呋苄青霉素钠4克分装于西林瓶中，另将乳酸钠2.24克、L-半胱氨酸0.02克溶于20ml注射用水中，过滤，灌装入安瓿中、熔封、灭菌而成，再将分装好无菌呋苄青霉素钠的西林瓶与注射用溶剂装入同一个盒中，组成组合药物制剂；
实施例18：将无菌呋苄青霉素钠2克分装于西林瓶中，另将赖氨酸0.5克、间甲酚0.02g，亚硫酸钠0.02克溶于6ml注射用水中，0.1M盐酸调节pH值为7.8左右，过滤除菌，灌装入安瓿中、灭菌而成，再将分装好无菌呋苄青霉素钠的西林瓶与注射用溶剂装入同一个盒中，组成组合药物制剂；
实施例19：在GMP条件下，将无菌呋苄青霉素钠10克与L-精氨酸0.5g加水使溶解，0.1N盐酸或.0.1N氢氧化钠调节pH值为7.5左右，加注射用水定容到30ml，0.22μm滤膜过滤，按每瓶约3毫升分装，加塞、-45℃下预冻4小时，-20℃左右冷冻干燥24小时，然后升温至15℃左右干燥6小时，压塞、放真空、出箱。
此外，无菌的组分A和无菌的组分B两个固体成分也可以分别在GMP条件下填充在两个不同的瓶中，形成组合包装，用注射用水将组分B先溶解，再用B溶液溶解A瓶中固体。再则，无菌的组分A和无菌的组分B1可先混合或不混合情况下填充在1个西林瓶中，无菌的组分B2填充在另1个不同的瓶中，加盖压塞后形成组合包装，使用时用注射用水将组分B2先溶解，再用B2溶液溶解另一个瓶中固体组分A和组分B1，组分B2可以做成无菌溶液并可含有抗氧剂和稳定剂、防腐剂、pH调节剂等，在临床治疗中发挥其作用。
本发明不限于以上所述的实施例。
Claims (5)
1、一种易溶解的抗菌药物组合药物制剂，其特征在于至少包括如下组分：组分A：呋苄青霉素或其生理上可以接受的药用盐或水合物，组分B：药学上可接受的水溶性碱金属或碱土金属的盐，水溶性的有机碱、有机酸或其盐的一种或几种；其组分A和组分B的重量比为100∶0.5至1∶10。
2、根据权利要求1所述的易溶解的抗菌药物组合药物制剂，其特征在于：呋苄青霉素或其生理上可以接受的药用盐或水合物，为呋苄青霉素游离酸、呋苄青霉素钠、呋苄青霉素钠二水合物、呋苄青霉素钾、呋苄青霉素钾三水合物等以及生理上可接受的水溶性药用盐的一种或几种。
3、根据权利要求1所述的易溶解的抗菌药物组合药物制剂，其特征在于：药学上可接受的水溶性碱金属或碱土金属的无机或有机酸盐，其中盐可以为碱金属盐、碱土金属盐，包括无水碳酸钠、结晶碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钾、碳酸氢钾、磷酸氢二钠、12水磷酸氢二钠、磷酸二氢钠，磷酸氢二铵、磷酸氢二钾、偏磷酸钠、偏磷酸钾、乳酸钠、舒巴坦钠、克拉维酸钾、他唑巴坦钠、他唑巴坦钠一水合物、醋酸钾、醋酸钠、醋酸钙等的一种或几种；药学上可接受的水溶性的有机碱、有机酸或其盐，包括葡甲胺、葡乙胺、葡辛胺、氨丁三醇、枸橼酸三钠、枸橼酸钠、枸橼酸盐、葡萄糖酸及盐，醋酸钠、醋酸铵、乳酸盐，马来酸及盐、琥珀酸及盐、碱性氨基酸包括L-赖氨酸、DL-赖氨酸、L-赖氨酸、L-精氨酸、D-精氨酸、DL-精氨酸、组氨酸等，或其药物学可接受的无机或有机酸盐的一种或几种。
4、根据权利要求1、3所述的易溶解的抗菌药物组合药物制剂，其特征在于：药学上可接受的水溶性水溶性碱金属或碱土金属的盐，有机碱、有机酸或其盐，优选L-精氨酸、赖氨酸、舒巴坦钠、克拉维酸钾、他唑巴坦钠、他唑巴坦钠一水合物、碳酸钠、葡甲胺、氨丁三醇、乳酸钠的一种或几种。
5、一种易溶解的抗菌药物组合药物制剂的制备方法，其特征在于：可以按如下方法制备：
a.可先将组分A：呋苄青霉素其生理上可以接受的药用盐或水合物，包括呋苄青霉素、呋苄青霉素游离酸、呋苄青霉素钠、呋苄青霉素钾、呋苄青霉素钠二水合物、呋苄青霉素钾三水合物的一种或几种分装在一个西林瓶中；与组分B：至少包含权利要求1、3、4所述的一种药学上可接受的水溶性碱金属或碱土金属的盐，有机碱、有机酸或其盐一种或几种，制成的无菌的溶解组分A的溶剂，其中可以含有抗氧剂和稳定剂、防腐剂、pH调节剂等，放在一个包装盒中，组合成组合式注射剂，组分A和B的重量比为100∶0.5至1∶10。
b.无菌的组分A和无菌的组分B1，即至少包含权利要求1、3、4所述的一种药学上可接受的水溶性碱金属或碱土金属的盐，可先混合或不混合情况下填充在1个西林瓶中，无菌的组分B2即至少包含权利要求1、3、4所述的一种药学上可接受的水溶性碱金属或碱土金属的盐，填充在另1个不同的瓶中，加盖压塞，使用时用注射用水将组分B2先溶解，再用B2溶液溶解另一个瓶中固体组分A和组分B1，组合成组合包装，组分A和B的重量比为100∶0.5至1∶10。组分B2可以做成溶液并可含有抗氧剂和稳定剂、防腐剂、pH调节剂等。
c.可将组分A：呋苄青霉素其生理上可以接受的药用盐或水合物，包括呋苄青霉素、呋苄青霉素游离酸、呋苄青霉素钠、呋苄青霉素钾、呋苄青霉素钾三水合物与与组分B：至少包含权利要求1、3、4所述的一种药学上可接受的水溶性碱金属或碱土金属的盐，有机碱、有机酸或其盐，充分混合，分装在一个西林瓶中；再将组分B：至少包含权利要求1、3、4所述的一种药学上可接受的水溶性碱金属或碱土金属的盐，有机碱、有机酸或其盐的一种或几种，制成的无菌的溶解组分A的溶剂，其中可以含有抗氧剂、稳定剂、防腐剂、pH调节剂，放在一个包装盒中，组合成组合式注射剂，组分A和B的重量比为100∶0.5至1∶10。
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| CN105085543A (zh) * | 2015-09-10 | 2015-11-25 | 青岛蓝盛洋医药生物科技有限责任公司 | 一种抗菌药物舒巴坦钠组合物 |
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2006
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