CN1233958A - 阿莫西林和克拉维酸盐的组合物在生产抗耐药性肺炎链球菌的药物中的用途 - Google Patents

阿莫西林和克拉维酸盐的组合物在生产抗耐药性肺炎链球菌的药物中的用途 Download PDF

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Abstract

可能由DRSP引起的感染可以通过给予包含下列物质以及药学上可接受的载体或赋形剂的药用制剂的方法治疗:对于成人或较大的儿童患者以6∶1—10∶1的重量比给予800—1100mg的阿莫西林和100—150mg的克拉维酸盐;或者对于儿童患者以6∶1—10∶1的重量比给予30—40mg/kg体重的阿莫西林和3—8mg/kg体重的克拉维酸盐;每日三次(tid)。

Description

阿莫西林和克拉维酸盐的组合物在生产抗 耐药性肺炎链球菌的药物中的用途
本发明涉及用包含阿莫西林和克拉维酸的盐(除特别指明外，此后称为克拉维酸盐)的制剂治疗可能由耐药性肺炎链球菌引起的细菌感染的经验方法。
阿莫西林和克拉维酸盐的组合物可以有效地治疗细菌感染，可以通过口服剂型例如以片剂形式给药，对于儿童用制剂可以为水溶液或悬浮液，一般为矫味糖浆。
克拉维酸盐为β-内酰胺酶抑制剂，与β-内酰胺抗生素阿莫西林一起可以对抗β-内酰胺酶介导的抗性机制。部分微生物例如肺炎链球菌具有非β-内酰胺酶介导的抗性机制。WO 94/16696公开克拉维酸钾可以增加β-内酰胺抗生素例如阿莫西林抗具有抗性机制(非β-内酰胺酶介导)的微生物的有效性。
肺炎链球菌为公众呼吸道感染的重要的病原体。肺炎链球菌是引起儿童中耳炎和所有年龄病人窦炎以及成人支气管炎急性恶化和肺炎球菌性肺炎等主要呼吸道感染的最普通的细菌。在欧洲和美国有关对β-内酰胺和其它抗生素敏感性降低的DRSP(耐药性肺炎链球菌)出现的报道日益增加。
在证实DRSP感染可以用相当高剂量的阿莫西林成功治疗的同时，人们仍然需要开发有效的经验治疗方法，当怀疑为DRSP时(例如在DRSP高度流行区域)，而此时其它产生β-内酰胺酶的微生物也可能存在。
国际专利申请WO 97/09042(SmithKline Beecham Corp)(于本申请优先权日后公开)描述包含克拉维酸钾和阿莫西林的治疗DRSP的制剂，其特征为相当高剂量的阿莫西林和每日两次(bid)的治疗方案。优选制剂中包含14∶1(阿莫西林/克拉维酸盐)，儿童用量为90/6.4mg/kg/天，成人用量为3500/250mg/天，分两个相等的剂量，每隔12小时一次(bid)。
国际专利申请WO 96/34605(SmithKline Beecham plc/Corp)(于本申请优先权日后公开)描述包含7∶1比例的阿莫西林和克拉维酸盐的儿童用制剂，以每日两次(bid)使用，每日总剂量为70/10mg/kg/天。
国际专利申请WO 95/28927(SmithKline Beecham Corp)描述包含875mg阿莫西林和125mg克拉维酸盐的片剂，用于每日两次的治疗方案，每日总剂量为1750/250mg/天。
SmithKline Beecham将包含8∶1比例的阿莫西林和克拉维酸盐的儿童用制剂(‘Noumsson’)在法国投放市场，用于每日三次(tid)的治疗方案，每日总剂量为80/10mg/kg/天。
我们发现对于经验治疗的可能由DRSP引起的感染，用含有阿莫西林/克拉维酸盐的制剂，以较小的阿莫西林与克拉维酸盐的比例，每日服用三次(tid)而不是服用两次也可以成功地治疗。
因此，本发明提供治疗可能由DRSP引起的感染的方法，该方法包括给予需要的病人包括下列物质以及药学上可接受的载体或赋形剂的适合口服给药的药用制剂：对于成人或较大的儿童患者以6∶1-10∶1的重量比每天给予2500-3250mg/kg阿莫西林和350-400mg/kg克拉维酸盐；或者对于儿童患者以6∶1-10∶1的重量比每天给予75-125mg/kg的阿莫西林和12-18mg/kg的克拉维酸盐。
该方法适合用于可能是由DRSP引起的感染，特别是呼吸道感染例如儿童中耳炎、所有年龄病人的窦炎和肺炎以及成人支气管炎的急性恶化等感染的经验治疗。
本发明也提供阿莫西林和克拉维酸盐在生产用于可能是由DRSP引起的感染的经验治疗的药物中的用途，该药物包括：对于成人或较大的儿童以6∶1-10∶1的重量比给予800-1100mg阿莫西林和100-150mg克拉维酸盐；或者对于儿童患者以6∶1-10∶1的重量比给予30-40mg/kg体重的阿莫西林和3-8mg/kg体重的克拉维酸盐；每日给药三次(tid)。
所述剂量适合tid给药，例如每日以优选相等的三个单位剂量，适合大约每8小时给药一次。
阿莫西林∶克拉维酸盐的重量比在此以相当于游离酸的量表示。优选阿莫西林∶克拉维酸盐的重量比为6.5∶1-7.5∶1、特别是约7∶1或7.5∶1-8.5∶1、更特别是约8∶1。
在本发明的制剂中，阿莫西林优选为阿莫西林三水合物的形式，尽管也可以使用阿莫西林钠，例如结晶形式的阿莫西林钠(公开于EP0131147A)。
优选克拉维酸盐为克拉维酸钾形式。克拉维酸钾对水分极其敏感，因此应在不大于30％RH下储存和操作，理想为越低越好。固体剂型应该包装于防潮的容器内，此类形式和/或其容器可以含有干燥剂。
该剂型适合每日以优选相等的三个剂量单位，适合大约每8小时给药一次。
本发明的制剂可以用制药技术领域常规方法制备成适合口服给药的固体剂型，例如片剂或可以复制成悬浮液或溶液的粉剂或颗粒剂。制备此类片剂的适合的组分和适当的方法公开于如GB 2005538-A、WO 92/19227和WO 95/28927。粉剂或颗粒制剂例如儿童用悬浮液制剂可以用药用制剂生产和可复制成此类悬浮剂的干制剂生产领域的一般常规技术生产。例如适当的技术为将干燥粉状或颗粒状的组分混合装填于适当的容器内。
制备儿童用制剂时，优选将本发明的制剂制备成甜味的糖浆水溶液制剂，该制剂为常规制剂(除新的阿莫西林和克拉维酸盐的比例和用途外)，在单位剂量体积如5ml或2.5ml糖浆中，含有适当重量的阿莫西林和克拉维酸盐。由于克拉维酸盐对水的敏感性，因此优选以包含于防潮的容器或药囊中的干粉或颗粒形式提供此类糖浆，在用前即刻用水或其它适当的含水介质配制。
除其活性物质阿莫西林三水合物和克拉维酸钾外，本发明的制剂一般可以包含口服给药制剂领域标准的、以通常标准比例使用的、具有通常标准粒度和级别等的赋形剂。
当为儿童用口服悬浮剂时，这些赋形剂可包含助悬浮剂、助流剂(帮助填充)、稀释剂、填充剂、矫味剂、甜味剂、稳定剂，当为用于制备含水悬浮液的干制剂时，包括可食用的干燥剂以防止储存时克拉维酸钾被大气中的水分水解。一般提供克拉维酸钾与作为稀释剂的二氧化硅的混合物。
使用的适当的赋形剂包括汉生胶(助悬浮剂)、胶态二氧化硅(助流剂)、琥珀酸(稳定剂)、天冬甜素(甜味剂)、羟丙基甲基纤维素(助悬浮剂)和二氧化硅(克拉维酸钾的干燥剂、稀释剂和填充剂)。矫味剂可以包括普通的矫味剂例如橙、香蕉、树莓和餐糖浆以及它们的混合物以适合局部需要。
在用含水介质将干制剂制备成本发明的溶液、悬浮液或糖浆剂时，一般活性物质阿莫西林三水合物和克拉维酸钾的比例为约30-80％(重量)。
本发明的制剂可以为适合儿童即3个月至12岁患者使用的剂型。可以以阿莫西林和克拉维酸盐每日最大正常允许的剂量的量给予此类制剂。
儿童患者的适当的剂量为75-125mg/kg/天的阿莫西林和12-18mg/kg/天的克拉维酸盐。优选剂量为35±10％、特别是±5％mg/kg阿莫西林和5±10％、特别是±5％mg/kg克拉维酸盐(即一般7∶1比例)，tid给药。
较大儿童和成人患者的适当的剂量为2500-3250mg/kg/天的阿莫西林和350-400mg/kg/天的克拉维酸盐。优选剂量为875±10％、特别是±5％mg的阿莫西林和125±10％、特别是±5％mg的克拉维酸盐(即一般7∶1比例)，或者1000±10％、特别是±5％mg的阿莫西林和125±10％、特别是±5％mg的克拉维酸盐(即一般8∶1比例)，tid给药，
本发明的制剂可以以例如包括每日给药剂量的适当量的固体单位剂型提供。例如单位剂型可以为片剂或含有可复制颗粒或粉末的药囊剂，在每次tid剂量间隔可以服用1个或2个。另外，单位剂量可以以固体或溶液或悬浮液(如在儿童使用时为糖浆)提供，并提供适当的已知类型的合适的测量装置以利于以适当剂量单位的量服用所述制剂。适当的单位剂量量为能够分为3个tid剂量给予上述每日剂量的量。
对于儿童患者而言，适当的单位剂量量优选为这样一个剂量，即能够以适合口服给予儿童患者的一定体积(优选2.5-10ml)的溶液或悬浮液(优选糖浆)给予上述每目的剂量量。因此儿童用制剂包括溶液或悬浮液(如糖浆)或颗粒或粉剂，所述颗粒或粉剂可以以在这样的体积内含有该剂量的溶液或悬浮液的浓度制备成这样的溶液或悬浮液。适当的制剂述于国际申请号PCT EP 96/01881(SmithKline Beecham)中。
对于成人而言，适当的单位剂量可以以片剂提供。含有875mg阿莫西林和125mg克拉维酸盐的适合的片剂由SmithKline Beecham在数个国家投放市场，也述于WO 95/28927(SmithKline Beecham)中。
实施例1-儿童用制剂
用常规技术制备为干粉混合物的下列制剂。组分的比例以复制后含水悬浮液每5ml中含有的mg数表示，该制剂标示量为每5ml剂量含有200或400mg阿莫西林：
组分                   mg/5ml    mg/5ml
阿莫西林三水合物*     408.0     204.0
克拉维酸钾*           61.56     30.78
汉生胶                 12.5      12.5
胶态二氧化硅           25.0      25.0
琥珀酸                 0.84      0.84
矫味剂               50.00    50.00
天冬甜素             12.50    12.50
羟丙基甲基纤维素     79.65    79.65
二氧化硅             至885.5  至537.5
*以相当于游离酸的量表示
实施例2-片剂
制备如下组成的含有875mg阿莫西林和125mg克拉维酸钾的片剂：
组分                 mg       ％(重量)
活性组分：
阿莫西林三水合物    1017.4    70.2
(相当于阿莫西林)    875.00
克拉维酸钾          152.45    10.5
(相当于克拉维酸)    125.0
其它组分
硬脂酸镁            14.50     1.00
羟乙酸淀粉钠        29.00     2.00
胶体二氧化硅        10.0      0.70
微晶纤维素          226.65    15.6
片芯重量            1450.00   100.00
将阿莫西林、克拉维酸钾和部分微晶纤维素和硬脂酸镁混合，滚柱压制该混合物，然后与其它组分混合，接着在常规压片机上压片并包衣制备片剂。用含水溶剂体系制备的薄膜(Opadry White YS-1-7700/Opadry White OY-S-7300 ex Colorcon)对片芯进行包衣，得到标示包衣重量为1482mg的片剂。该片剂是如何生产的详细描述由WO 95/28927(SmithKline Beecham)提供。
用腾涌代替滚柱压制步骤并/或在有机溶剂体系例如二氯甲烷体系而不是用含水溶剂体系形成最后薄膜包衣可以制备类似的片剂。

Claims (10)

1．阿莫西林和克拉维酸盐在生产用于可能由DRSP引起的感染的经验治疗的药物中的用途，该药物包括：对于成人或较大的儿童患者以6∶1-10∶1的重量比给予800-1100mg阿莫西林和100-150mg克拉维酸盐；或者对于儿童患者以6∶1-10∶1的重量比给予30-40mg/kg体重的阿莫西林和3-8mg/kg体重的克拉维酸盐；每日给药三次(tid)。
2．权利要求1的用途，其中阿莫西林与克拉维酸盐的比例为6.5∶1-7.5∶1或7.5∶1-8.5∶1。
3．权利要求1的用途，其中阿莫西林与克拉维酸盐的比例为约7∶1或约8∶1。
4．权利要求1-3中任何一项的用途，其中阿莫西林为阿莫西林三水合物形式。
5．权利要求1-4中任何一项的用途，其中克拉维酸盐为克拉维酸钾形式。
6．权利要求1的用途，其中儿童患者的剂量为35±10％mg/kg阿莫西林和5±10％mg/kg克拉维酸盐。
7．权利要求1的用途，其中较大的儿童患者或成人患者的剂量为875±10％mg阿莫西林和125±10％mg克拉维酸盐或1000±10％mg阿莫西林和125±10％mg克拉维酸盐。
8．权利要求1-6中任何一项的用途，其中适合儿童患者给药的制剂为可复制成悬浮液或溶液的粉末或颗粒产品，当复制后，每单位剂量体积包含约200mg阿莫西林和28.6mg克拉维酸盐或每单位剂量体积包含400mg阿莫西林和57.2mg克拉维酸盐。
9．权利要求1-5中任何一项或权利要求7的用途，其中所述制剂为片剂形式并且每单位剂量提供约875mg阿莫西林和125mg克拉维酸盐。
10．治疗可能由DRSP引起的感染的方法，该方法包括给予需要的病人含有下列物质以及药学上可接受的载体或赋形剂的适合口服的药用制剂：对于成人或较大的儿童患者以6∶1-10∶1的重量比给予800-1100mg的阿莫西林和100-150mg克拉维酸盐；或者对于儿童患者以6∶1-10∶1的重量比给予30-40mg/kg体重的阿莫西林和3-8mg/kg体重的克拉维酸盐；每日三次(tid)。
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