JP2000516243A - 治療薬耐性ストレプトコッカス・ニューモニエのための薬剤の製造におけるアモキシシリンおよびクラブラン酸塩の組み合せの使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 ＤＲＳＰにより引き起こされる可能性のある感染は、成人または年長の子供の患者の場合、６：１〜１０：１の重量比で８００〜１１００ｍｇのアモキシシリンおよび１００〜１５０ｍｇのクラブラン酸塩か；または小児患者の場合、６：１〜１０：１の重量比で３０〜４０ｍｇ/ｋｇ体重のアモキシシリンおよび３〜８ｍｇ／ｋｇ体重のクラブラン酸塩のいずれかを医薬上許容される担体または賦形剤と組み合せて含んでなる医薬製剤を１日に３回（tid）投与することからなる方法によって治療できる。

Description

【発明の詳細な説明】 治療薬耐性ストレプトコッカス・ニューモニエのための薬剤の製造におけるアモ キシシリンおよびクラブラン酸塩の組み合せの使用 本発明は、アモキシシリンおよびクラブラン酸の塩（本明細書では以後、特定 の塩を明らかにしないかぎり「クラブラン酸塩」という）を含んでなる製剤を使 用する薬剤耐性ストレプトコッカス・ニューモニエ（Streptococcus pneumonie ）によって引き起こされる可能性のある細菌感染の治療の経験法に関する。 アモキシシリンおよびクラブラン酸塩の組み合せは、細菌感染の効果的な経験 的治療であり、例えば、錠剤の形態で、小児用製剤の場合、水溶液または懸濁液 、典型的には風味をつけたシロップの形態で経口投与によって投与してもよい。 クラブラン酸塩は、β−ラクタマーゼ阻害剤であり、β−ラクタマーゼ介在耐 性メカニズムを抑制するためにβ−ラクタム抗生物質アモキシシリンとともに含 まれる。ストレプトコッカス・ニューモニエなどのいくつかの微生物は、β−ラ クタマーゼ介在ではない耐性メカニズムを有する。ＷＯ９４／１６６９６は、一 般に、クラブラン酸カリウムがβ−ラクタマーゼ介在ではない耐性メカニズムを 有する微生物に対してアモキシシリンなどのベーターラクタム抗生物質の効果を 増大させ得ることを開示している。 ストレプトコッカス・ニューモニエは、公衆における呼吸系感染の重要な病原 体である。エス・ニューモニエ（S．pneumoniae）は、小児における中耳炎およ び全年齢の患者における静脈洞炎ならびに成人における気管支炎および肺炎双球 菌肺炎の急性悪化の重要な呼吸系感染において最も一般的に関係する細菌である 。β−ラクタムおよび他の抗生物質に対する感受性を減少させたＤＲＳＰ（薬剤 耐性ストレプトコッカス・ニューモニエ）の出現に関する欧州および米国におけ る多くの報告がある。 ＤＲＳＰ感染が確認されたケースは、比較的高レベルのアモキシシリンで首尾 よく治療できるが、例えば、ＤＲＳＰの高い罹患率を有する地域で、ＤＲＳＰの 疑いがあるが、他の、β−ラクタマーゼ生産性微生物も存在し得る場合、効果的 な経験的治療を発展させる必要性が依然としてある。 国際出願ＷＯ９７／０９０４２（SmithKline Beecham Corp）（本出願の優先 権主張日後に公開された）は、ＤＲＳＰを治療するための製剤であって、比較的 多量のアモキシシリンおよび毎日２回（bid）の投与計画を特徴とするクラブラ ン酸カリウムとアモキシシリンを含んでなる製剤を記載している。好ましい製剤 は、小児の場合、９０／６．４ｍｇ／ｋｇ／日および成人の場合、３５００／２ ５０ｍｇ／日の典型的な投与計画を用いる１４：１（アモキシシリン：クラブラ ン酸塩）の比率からなり、１２時間毎（bid）に２回等量を服用される。 国際出願ＷＯ９６／３４６０５（SmithKline Beecham plc／Corp）（本出願の 優先権主張日後に公開された）は、毎日２回の投与計画（bid）で使用し、１日 の全投薬量が７０／１０ｍｇ／ｋｇ／日になるように７：１比のアモキシシリン およびクラブラン酸塩を含んでなる小児用製剤を記載している。 国際出願ＷＯ９５／２８９２７（SmithKline Beecham Corp）は、bid計画で使 用し、１日の全投薬量が１７５０／２５０ｍg／日になるように８７５ｍｇのア モキシシリンおよび１２５ｍｇのクラブラン酸塩を含んでなる錠剤を記載してい る。 スミスクライン・ビーチャム（SmithKline Beecham）は、フランスにおいて、 毎日３回の投与計画（tid）で使用し、１日の全投薬量が８０／１０ｍｇ／ｋｇ ／日になるようにアモキシシリンおよびクラブラン酸塩を８：１の比率で含んで なる小児用製剤（「Nourrisson」）を市販している。 また、この度、ＤＲＳＰによって引き起こされる可能性のある感染の経験的治 療が、クラブラン酸塩に対してより少量の比率のアモキシシリンを用いて毎日２ 回よりもむしろ毎日３回（tid）服用されるアモキシシリン／クラブラン酸塩の 製剤で首尾よく治療できることも見出された。 従って、本発明は、ＤＲＳＰによって引き起こされる可能性のある感染の治療 法であって、治療を必要とする患者に： 成人または年長の子供の患者の場合、６：１〜１０：１の重量比で１日あたり ２５００〜３２５０ｍｇ／ｋｇのアモキシシリンおよび１日あたり３５０〜４０ ０ｍｇ／ｋｇのクラブラン酸塩；または 小児患者の場合、６：１〜１０：１の重量比で１日あたり７５〜１２５ｍｇ／ ｋｇのアモキシシリンおよび１日あたり１２〜１８ｍｇ／ｋｇのクラブラン酸塩 ； のいずれかを医薬上許容される担体または賦形剤と組み合せて含んでなる経口投 与用医薬製剤を投与することからなる方法を提供する。 適当には、該方法は、ＤＲＳＰによって引き起こされる可能性のある感染、特 に小児における中耳炎、全年齢の患者における静脈洞炎および肺炎ならびに成人 における気管支炎の急性悪化などの呼吸系感染の経験的治療に使用される。 本発明はまた、ＤＲＳＰによって引き起こされる可能性のある感染の経験的治 療のための薬剤であって： 成人および年長の子供の患者の場合、６：１〜１０：１の重量比で８００〜１ １００ｍｇのアモキシシリンおよび１００〜１５０ｍｇのクラブラン酸塩；また は 小児患者の場合、６：１〜１０：１の重量比で３０〜４０ｍｇ／ｋｇ体重のア モキシシリンおよび３〜８ｍｇ／ｋｇ体重のクラブラン酸塩 を含んでなる薬剤であり、１日に３回服用される（tid）薬剤の製造におけるア モキシシリンおよびクラブラン酸塩の使用を提供する。 適当には、投薬量は、tid、例えば、好ましくは等量の単位投与量を１日に３ 回、適当にはおよそ８時間毎に投与される。 本明細書に明示されるアモキシシリン：クラブラン酸塩の重量比は、遊離酸の 当量としてである。好ましいアモキシシリン：クラブラン酸塩比は、６．５：１ 〜７．５：１、特に約７：１または７．５：１〜８．５：１、特に約８：１であ る。 アモキシシリンナトリウム、例えば、ＥＰ Ｏ１３１１４７ Ａに開示されたア モキシシリンナトリウムの結晶形態も使用できるが、本発明の製剤において、好 ましくは、アモキシシリンはアモキシシリン三水和物の形態である。 クラブラン酸塩は、好ましくは、クラブラン酸カリウムの形態である。クラブ ラン酸カリウムは、極度に水分一感受性であり、３０％ＲＨ以下、理論的には可 能なかぎり低い条件下で貯蔵および取り扱うべきである。固形投薬形態は、大気 水分−防水（proof）容器にパッケージされるべきであり、かかる形態および／ またはそれらの容器は乾燥剤を含んでいてもよい。 適当には、投薬量は、１日に３回、好ましくは等量の単位投与量で、適当には およそ８時間毎に投与される。 本発明の製剤は、製薬技術の分野にとって慣用的な方法によって経口投与用の 固形投薬形態、例えば、錠剤または懸濁液もしくは溶液に復元するための粉末も しくは顆粒状生成物に作り上げてもよい。かかる錠剤を作製するための適当な成 分および適当な方法は、例えば、ＧＢ ２ ００５ ５３８−Ａ、ＷＯ９２／１９ ２２７およびＷＯ９５／２８９２７に開示されている。小児用懸濁製剤などの粉 末または顆粒状製剤は、医薬製剤の製造分野およびかかる懸濁液に復元するため の乾燥製剤の製造において一般に慣用的な技術を用いて製造することができる。 例えば、適当な技術は、適当な容器に充填するために乾燥粉末化または顆粒状化 した成分を混合することである。 小児投与の場合、本発明の製剤は、好ましくは、適当な重量のアモキシシリン およびクラブラン酸塩を単位投与量、例えば、シロップの５ｍｌまたは２．５ｍ ｌ中に含有する一般に慣用的な処方（その新規なアモキシシリン：クラブラン酸 塩比および目的の使用を除く）の甘い風味の水性シロップ製剤に作り上げる。ク ラブラン酸塩は水分−感受性なので、かかるシロップ製剤を、使用直前に水また は他の適当な水性媒体と調合するための大気水分−防水容器またはサッシェ（sa chet）に含まれる乾燥粉末または顆粒として提供することが好ましい。 本発明の製剤は、通常、その活性成分であるアモキシシリン三水和物およびク ラブラン酸カリウムに加えて、経口投与用製剤の分野で標準的であり、一般に標 準的な割合で使用される、一般に標準的な粒子サイズおよび等級などの賦形剤も 含む。 小児用経口懸濁液の場合、これらの賦形剤は、懸濁補助剤、滑剤（glidant） （充填を補助する）、希釈剤、増量剤、フレーバー、甘味料、安定剤および水性 懸濁液に調製するための乾燥製剤の場合、貯蔵において大気水分による加水分解 からのクラブラン酸カリウムの保護を助けるための食用乾燥剤を含んでもよい。 クラブラン酸カリウムは、通常、希釈剤としての二酸化珪素との混合物として供 給される。 使用のための適当な賦形剤は、キサンタンガム（懸濁補助）、コロイドシリカ （滑剤）、コハク酸（安定剤）、アスパルテーム（甘味料）、ヒドロキシプロピ ルメチルセルロース（懸濁補助）および二酸化珪素（乾燥剤、クラブラン酸カリ ウムの希釈剤および増量剤）を包含する。フレーバーは、局所的要求を満足させ るために、オレンジ、バナナ、ラズベリーおよびゴールデンシロップなどの一般 的なフレーバーまたはその混合物を含んでもよい。 一般に、水性媒体を用いて本発明の溶液、懸濁液またはシロップ製剤に調製す るための乾燥製剤において活性成分アモキシシリン三水和物およびクラブラン酸 カリウムの割合は、およそ３０〜８０重量％であり得る。 本発明の製剤は、小児投与、すなわち、３ヶ月〜１２歳の患者に適応し得る。 かかる製剤は、アモキシシリンおよびクラブラン酸塩の通常許容される最大投与 量までの量を毎日投与してもよい。 小児患者に対する適当な投薬量は、１日あたり７５〜１２５ｍｇ／ｋｇのアモ キシシリンおよび１日あたり１２〜１８ｍｇ／ｋｇのクラブラン酸塩である。好 ましくは、投薬量は、３５±１０％、特に±５％ｍｇ／ｋｇのアモキシシリンお よび５±１０％、特に±５％ｍｇ／ｋｇのクラブラン酸塩（すなわち、名目上、 ７：１比）であり、tidで投与される。 年長の子供および成人患者に対する適当な投薬量は、１日あたり２５００〜３ ２５０ｍｇ／ｋｇのアモキシシリンおよび１日あたり３５０〜４００ｍｇ／ｋｇ のクラブラン酸塩である。好ましくは、投薬量は、８７５±１０％、特に±５％ ｍｇのアモキシシリンおよび１２５±１０％、特に±５％ｍｇのクラブラン酸塩 （すなわち、名目上、７：１比）、または１０００±１０％、特に±５％ｍｇの アモキシシリンおよび１２５±１０％、特に±５％ｍｇのクラブラン酸塩（すな わち、名目上、８：１比）であり、tidで投与される。 本発明の製剤は、例えば、かかる１日の投与量に対する適当な量を包含する固 形単位投与形態で提供され得る。例えば、単位投薬形態は、錠剤または復元する ための顆粒もしくは粉末を含有するサッシェであり、それらの１または２個を各 tid投与間隔で服用する。別法で、単位投与量を大量の固体または溶液または懸 濁液として、例えば、小児投与用のシロップとして、製剤の適当な単位投与量の 投与を容易にするための既知の型の適当な測定装置といっしよに提供してもよい 。適当な単位投与量は、前記の１日の投与量を３回に分けて投与することのでき る量、すなわちtid量である。 小児患者の場合、適当な単位投与量は、好ましくは、小児患者への経口投与に 適する溶液または懸濁液、好ましくはシロップの容量、好ましくは２．５〜１０ ｍｌ中において、前記の１日の投与量を投与することのできる量である。従って 、小児用製剤は、かかる容量中にかかる投与量を含有するような溶液または懸濁 液の濃度の大量の溶液または懸濁液、例えばシロップ、あるいはかかる溶液また は懸濁液に調製できる顆粒もしくは粉末を含んでもよい。適当なかかる製剤は、 国際出願番号第ＰＣＴ ＥＰ９６／０１８８１号（SmithKline Beecham）に記載 されている。 成人の場合、適当な単位投与量は錠剤で提供され得る。８７５ｍｇのアモキシ シリンおよび１２５ｍｇのクラブラン酸塩を含んでなる適当な錠剤は、スミスク ライン・ビーチャムによって数国で市販されており、ＷＯ９５／２８９２７（Sm ithKline Beecham）にも記載されている。 実施例１−小児用製剤 下記に列挙した製剤は、常法を用いて乾燥粉末混合物として調製した。成分の 比率は、ｍｇ／復元した水性懸濁液の５ｍｌ投与量として表され、該製剤は、名 目上、５ｍｌ投与量あたり２００または４００ｍｇのいずれかのアモキシシリン を含んでなる。 成分 ｍｇ／５ｍｌ ｍｇ／５ｍｌ アモキシシリン三水和物^* ４０８．０ ２０４．０ クラブラン酸カリウム^* ６１．５６ ３０．７８ キサンタンガム １２．５ １２．５ コロイドシリカ ２５．０ ２５．０ コハク酸 ０．８４ ０．８４ フレーバー ５０．００ ５０．００ アスパルテーム １２．５０ １２．５０ ヒドロキシプロピルメチルセルロース ７９．６５ ７９．６５ 二酸化珪素 ８８５．５まで ５３７．５まで^* 遊離酸当量として表した 実施例２−錠剤製剤 ８７５ｍｇのアモキシシリンおよび１２５ｍｇのクラブラン酸塩を含んでなる 錠剤製剤を以下の組成を用いて調製した： 成分 ｍｇ 重量％ 活性成分： アモキシシリン三水和物 １０１７．４ ７０．２ （相当するアモキシシリン） ８７５．００ クラブラン酸カリウム １５２．４５ １０．５ （相当するクラブラン酸） １２５．０ 他の成分： ステアリン酸マグネシウム １４．５０ １．００ デンプングリコール酸エステルナトリウム ２９．００ ２．００ コロイド二酸化珪素 １０．０ ０．７０ 微晶質セルロース ２２６．６５ １５．６ コア錠剤重量 １４５０．００ １００．００ 錠剤は、アモキシシリン、クラブラン酸カリウムならびに微晶質セルロースお よびステアリン酸マグネシウムの一部を混合し、この混合物をローラー圧縮し、 次いで、他の成分と混合した後、慣用的な錠剤圧縮およびコーティングで錠剤に することにより作られる。錠剤コアを水性溶媒系由来のフィルム（Opadry White YS-1-7700/Opadry White OY-S-7300 ex Colorcon）でコートして、名目上のコ ートされた重量１４８２ｍｇを有する錠剤を得る。どのように錠剤を製造するか についてさらなる詳細は、ＷＯ９５／２８９２７（SmithKline Beecham）におい て提供される。 ローラー圧縮段階の代わりに乾式顆粒圧縮し、および／または最終的なフィル ムコーティングを水性溶媒液よりもむしろジクロロメタンなどの有機溶媒系から 応用して同様な錠剤を作ることができる。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，Ｆ Ｉ，ＧＢ，ＧＥ，ＧＨ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ， ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，Ｍ Ｘ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ， ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．ＤＲＳＰによって引き起こされる可能性のある感染の経験的治療のための 薬剤であって： 成人または年長の子供の患者の場合、６：１〜１０：１の重量比で８００〜１ １００ｍｇのアモキシシリンおよび１００〜１５０ｍｇのクラブラン酸塩；また は 小児患者の場合、６：１〜１０：１の重量比で３０〜４０ｍｇ／ｋｇ体重のア モキシシリンおよび３〜８ｍｇ／ｋｇ体重のクラブラン酸塩 を含んでなる薬剤であり、１日に３回服用する（tid）薬剤の製造におけるアモ キシシリンおよびクラブラン酸塩の使用。 ２．アモキシシリンのクラブラン酸塩に対する比率が６．５：１〜７．５：１ または７．５：１〜８．５：１である請求項１記載の使用。 ３．アモキシシリンのクラブラン酸塩に対する比率が約７：１または約８：１ である請求項１記載の使用。 ４．アモキシシリンがアモキシシリン三水和物の形態である請求項１ないし３ のいずれか１項記載の使用。 ５．クラブラン酸塩がクラブラン酸カリウムの形態である請求項１ないし４の いずれか１項記載の使用。 ６．小児患者に対する投薬量が３５±１０％ｍｇ／ｋｇのアモキシシリンおよ び５±１０％ｍｇ／ｋｇのクラブラン酸塩である請求項１記載の使用。 ７．年長の子供または成人患者に対する投薬量が８７５±１０％ｍｇのアモキ シシリンおよび１２５±１０％ｍｇのクラブラン酸塩または１０００±１０％ｍ ｇのアモキシシリンおよび１２５±１０％ｍｇのクラブラン酸塩である請求項１ 記載の使用。 ８．製剤が懸濁液または溶液に復元するための粉末または顆粒状生成物の形態 で小児患者へ投与するのに適応し、復元時に約２００ｍｇ／単位投与量のアモキ シシリンおよび２８．６ｍｇ／単位投与量のクラブラン酸塩または４００ｍｇ／ 単位投与量のアモキシシリンおよび５７．２ｍｇ／単位投与量のクラブラン酸塩 を含む、請求項１ないし６のいずれか１項記載の使用。 ９．製剤が錠剤の形態であり、単位投与量あたり約８７５ｍｇのアモキシシリ ンおよび１２５ｍｇのクラブラン酸塩を提供するのに適応する、請求項１ないし ５または請求項７のいずれか１項記載の使用。 １０．ＤＲＳＰによって引き起こされる可能性のある感染の治療法であって、 治療を必要とする患者に： 成人または年長の子供の患者の場合、６：１〜１０：１の重量比で８００〜１ １００ｍｇのアモキシシリンおよび１００〜１５０ｍｇのクラブラン酸塩；また は 小児患者の場合、６：１〜１０：１の重量比で３０〜４０ｍｇ／ｋｇ体重のア モキシシリンおよび３〜８ｍｇ／ｋｇ体重のクラブラン酸塩 のいずれかを医薬上許容される担体または賦形剤と組み合せて含んでなる経口投 与用医薬製剤を１日に３回（tid）投与することからなる方法。