CZ59299A3 - Použití kombinace amoxycilinu a klavulanatu pro přípravu léčiva pro léčení infekcí streptokoku pneumonia resiztentních na léčiva - Google Patents

Description

Použití kombinace amoxycilinu a klavulanatu pro přípravu léčiva pro léčení infekcí streptokoku pneumonia resiztentních na léčiva

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká empirických způsobů pro léčbu bakteriálních infekcí potenciálně způsobených infekcí Streptococcus pneumoniae pomocí prostředků obsahujících amoxycilin a sůl kyseliny klavulanové (zde označované jako klavulanat, pokud není uvedena jiná sůl).

Dosavadní stav techniky

Kombinace amoxycilinu a klavulanatu je účinnou empirickou léčbou bakteriálních infekcí a může být podána orálně, například ve formě tablet, a pro pediatrické přípravky ve formě vodných roztoků nebo suspenzí, obyčejně jako ochucený sirup.

Klavulanat je inhibitor β-laktamasy a podán spolu s β-laktamovým antibiotikem amoxycilinem je proto, aby byl překonán mechanismus β-laktamasou zprostředkované resistence. Některé mikroorganismy, jako je Streptococcus pneumoniae, mají mechanismy resistence, které nejsou zprostředkované β-laktamasou. WO 94/16696 popisuje obecně, že draselná sůl klavulanatu může zvyšovat účinnost β-laktamových antibiotik jako je amoxycilin proti mikroorganismům, které mají mechanismus resistence, který není zprostředkován β-laktamasou.

Streptococcus pneumoniae je významným patogenem infekcí respirační traktu. S. pneumoniae je nejčastější bakterií způsobující časté infekce respiračního traktu jako je otitis

• 9 • · · · media u pediatrických pacientů a sinusitis u pacientů všech věkových skupin a jako je akutní exacerbace bronchitidy a pneumokoková pneumonie u dospělých. Existují stále častější zprávy o výskytu DRSP (Streptococcus pneumoniae resistentní na léky), který má sníženou citlivost na β-laktamová a jiná antibiotika, v US a Evropě.

Ačkoliv potvrzené případy infekce DRSP mohou být úspěšně léčeny relativně vysokými dávkami amoxycilinu, stále existuje potřeba vývoje účinné empirické terapie případů, kde je možno očekávat DRSP, například v oblastech s vysokou prevalencí DRSP, ale také tam, kde mohou být přítomny organismy produkující β-laktamasy.

Mezinárodní přihláška WO 97/09042 (SmithKline Beecham Corp.) (publikovaná před podáním předkládané přihlášky) popisuje přípravky pro léčbu DRSP obsahující draselnou sůl klavulanatu a amoxycilin, které jsou charakterizovány relativně vysokým množstvím amoxycilinu a dávkováním dvakrát denně (bíd) . Výhodné prostředky obsahují poměr 14:1 (amoxycilin:klavulanat), s typickým dávkovým režimem pro pediatrické pacienty 90/6,4 mg/kg/den a pro dospělé pacienty 3500/250 mg/den, ve dvou stejných dávkách za den, po 12 hodinách (bíd).

Mezinárodní přihláška WO 96/34605 (SmithKline Beecham Corp.) (publikovaná před podáním předkládané přihlášky) popisuje pediatrické přípravky obsahující poměr amoxycilinu ku klavulanatu 7:1, pro podání ve dvou dávkách za den (bid), takže celková denní dávka je 70/10 mg/kg/den.

Mezinárodní přihláška WO 95/28927 (SmithKline Beecham Corp.) popisuje tablety obsahující 875 mg amoxycilinu a 125 mg klavulanatu, pro podání v bid režimu, takže celková denní dávka • 9 9 · · 9 9 9 9 9« 99

9999 999 999 9

9 9 9 9999 9 99 9

9« 999 9 9> 999999

9999 «' 9 9 9

99999 99999 6 9 99 je 1750/250 mg/den.

SmithKline Beecham prodává ve Francii pediatrický přípravek obsahující poměr amoxycilinu ku klavulanatu 8:1, pro podání ve třech dávkách za den (tid), takže celková denní dávka je 80/10 mg/kg/den.

Podstata vynálezu

Nyní bylo zjištěno, že empirická léčba infekcí potenciálně způsobených DRSP může být úspěšně provedena také prostředky obsahujícími amoxycilin/klavulanat, které se dávkují třikrát za den (tid), lépe než dvakrát za den, za použití nižšího poměru amoxycilinu ku klavulanatu.

V souladu s tím poskytuje předkládaný vynález způsob léčby infekcí potenciálně způsobených DRSP, ve kterém je pacientovi, který potřebuje takovou léčbu, podán farmaceutický prostředek pro orální podání, který obsahuje buď:

pro dospělé nebo starší děti, od 2500 do 3250 mg/kg amoxycilinu na den a od 350 do 400 mg/kg klavulanatu na den v hmotnostním poměru 6:1 a 10:1 včetně; nebo pro pediatrické pacienty, od 75 do 125 mg/kg amoxycilinu na den a od 12 do 18 mg/kg klavulanatu na den v hmotnostním poměru 6:1 a 10:1 včetně; v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo přísadou.

Výhodně je způsob použit pro empirickou léčbu infekcí, potenciálně způsobených DRSP, zejména infekcí respiračního traktu jako je otitis media u pediatrických pacientů a sinusitis a pneumonie u pacientů všech věkových skupin a jako je akutní exacerbace bronchitidy u dospělých.

• · 4 · · ·

Vynález také obsahuje použití amoxycilinu a klavulanatu pro výrobu léku pro empirickou léčbu infekcí potenciálně způsobených DRSP, který obsahuje:

pro dospělé nebo starší děti, od 800 do 1100 mg/kg amoxycilinu a od 100 do 150 mg klavulanatu v hmotnostním poměru 6:1 a 10:1 včetně; nebo pro pediatrické pacienty, od 30 do 40 mg/kg tělesné hmotnosti amoxycilinu a od 3 do 8 mg/kg tělesné hmotnosti klavulanatu v hmotnostním poměru 6:1 a 10:1 včetně;

kdy lék je podáván třikrát denně (tid).

Výhodně je dávkování třikrát denně, například ve třech, výhodně stejných, jednotkových dávkách za den, výhodně s odstupem 8 hodin.

Hmotnostní poměry amoxycilinu ku klavulanatu jsou zde vyjádřeny jako ekvivalenty volných kyselin. Výhodné poměry amoxycilin:klavulanat jsou mezi 6,5:1 a 7,5:1 včetně, zejména přibližně 7:1 nebo mezi 7,5:1 a 8,5:1 včetně, zejména přibližně 8:1.

V prostředcích podle předkládaného vynálezu je amoxycilin výhodně ve formě amoxycilin trihydratu, ačkoliv sodná sůl amoxycilinu, například krystalická forma sodné soli amoxycilinu, která je popsána v EP 0131147 A, může být také použita.

Klavulanat je výhodně použit ve formě draselné soli klavulanatu. Draselná sůl klavulanatu je mimořádně citlivá na vlhkost a musí skladována a zpracovávána v podmínkách 30% RH nebo nižší, ideálně tak nízké, jak je možné. Pevné dávkové formy by měly být baleny v zásobnících odolných proti atmosferické vlhkosti a takové formy a/nebo jejich zásobníky mohou obsahovat vysoušeči činidlo.

* • · · · • · · « • · · · · « • · • · · ·

Výhodně je dávka podána ve třech, výhodně stejných, jednotkových dávkách za den, výhodně s odstupem 8 hodin.

Prostředky podle předkládaného vynálezu mohou být zpracovány do pevných dávkových forem technikami běžnými v oboru farmaceutické technologie, například do formy tablet nebo prášku nebo granulí vhodných pro rekonstituování do suspenze nebo roztoku. Vhodné přísady a vhodné techniky pro výrobu takových tablet jsou popsány například v GB 2005538-A, WO 92/19227 a WO 95/28927. Prostředky ve formě prášku nebo granulí, jako jsou pediatrické suspenzní prostředky, mohou být vyrobeny technikami, které jsou běžné v oblasti výroby farmaceutických prostředků a ve výrobě suchých prostředků pro rekonstituci do takových suspenzí. Například, vhodnou technikou je smísení suchých složek ve formě prášku nebo granulí a jejich uložení ve vhodném zásobníku.

Pro pediatrické účely jsou prostředky podle předkládaného vynálezu výhodně vyrobeny v běžné formě sladkých ochucených vodných sirupů (s výjimkou nového poměru amoxycilin:klavulanat a zamýšleného použití) obsahujících vhodnou hmotnost amoxycilin a klavulanatu v jednotkovém dávkovém objemu, například v 5 ml nebo 2,5 ml sirupu. Vzhledem k citlivosti klavulanatu na vodu je výhodné vyrobit takový sirup jako prášek nebo granule uskladněné v zásobníku odolném proti atmosferické vlhkosti nebo v sáčku pro smísení s vodou nebo jiným vhodným vodným mediem těsně před použitím.

Prostředky podle předkládaného vynálezu budou obyčejně, kromě aktivních složek amoxycilin trihydratu a draselné soli klavulanatu, obsahovat přísady, které jsou standardní v oblasti výroby prostředků pro orální podání a které budou použity ve standardních poměrech a při standardní velikosti částic a čistotě atd.

• · · • · · · » ···· • · · · a · · a • · * · a a a a a • a · · a · a » • a • a • a • · ·

V případě pediatrických orálních prostředků budou tyto přísady zahrnovat suspendační činidla, kluzná činidla (jako plnidla), ředidla, činidla zvětšující objem, chuťová korigens, sladidla, stabilizační činidla a v případě suchých prostředků pro výrobu vodných suspenzí poživatelná vysoušeči činidla pro ochranu draselné soli klavulanatu před hydrolýzou v atmosferické vlhkosti při skladování. Draselná sůl klavulanatu je obyčejně dodána ve směsi s oxidem křemičitým jako ředidlem.

Vhodné přísady zahrnují xantamovou gumu (suspendační činidlo), koloidní oxid křemičitý (kluzné činidlo), kyselinu jantarovou (stabilizátor), aspartam (sladidlo), hydroxypropylmethylcelulosu (suspendační činidlo) a oxid křemičitý (vysoušeči činidlo, ředidlo pro draselnou sůl klavulanatu a objemové činidlo).

Chuťové korihens může mít běžnou chuť jako například pomerančovou, banánovou, malinovou a čistý sirup, nebo jejich směs, podle lokálních požadavků.

Obecný poměr aktivních materiálů amoxycilin trihydratu a draselné soli klavulanatu v suchých prostředcích pro rekonstituci s vodným mediem na roztok, suspenzi nebo sirup podle předkládaného vynálezu může být přibližně 30 - 80% hmot.

Prostředky podle předkládaného vynálezu mohou být upraveny pro pediatrické dávkování, t.j. pro pacienty věku 3 měsíce až 12 let. Takové prostředky mohou být podávány v denních dávkách do maximálních normálně povolených dávek amoxycilinu a klavulanatu.

Vhodná dávka pro pediatrické pacienty je od 75 do 125 mg/kg amoxycilinu a den a od 12 do 18 mg/kg klavulanatu na den. Výhodně je dávka 35 + 10%, lépe ± 5%, mg/kg amoxycilinu a 5 ± 10%, lépe ± 5% mg/kg klavulanatu (t.j. nominální poměr 7:1) podaná ve třech denních dávkách.

• · • ·

Vhodná dávka pro starší děti a dospělé pacienty je od 2500 do 3250 mg/kg amoxycilinu a den a od 350 do 400 mg/kg klavulanatu na den. Výhodně je dávka 875 ± 10%, lépe ± 5%, mg/kg amoxycilinu a 125 ± 10%, lépe + 5% mg/kg klavulanatu (t.j. nominální poměr 7: 1), nebo 1000 ± 10%, lépe ± 5%, mg/kg amoxycilinu a 125 + 10%, lépe ± 5% mg/kg klavulanatu (t.j. nominální poměr 8: 1), podaná ve třech denních dávkách.

Prostředky podle předkládaného vynálezu mohou být vyrobeny například v jednotkových dávkových formách obsahujících vhodné množství pro podání takových denních dávek. Například, jednotkovou dávkovou formou může být tableta, nebo sáček obsahující granule nebo prášek pro rekonstituci, kdy jedna nebo dvě jednotkové dávkové formy jsou podány v každém intervalu tid. Alternativně může být jednotková dávka vyrobena jako objem pevné substance nebo roztoku nebo suspenze, například sirupu pro pediatrické podání, spolu s vhodnou odměrkou známého typu pro usnadnění podání vhodného množství prostředku pro jednu dávku. Vhodné množství pro jednu dávku je takové množství, které umožňuje podání výše uvedené denní dávky ve třech dělených denních dávkách.

Pro pediatrické pacienty je vhodné množství pro jednu dávku je takové množství, které umožňuje podání výše uvedené denní dávky roztoku nebo suspenze, které je vhodné pro orální podání pediatrickým pacientům, výhodně mezi 2,5 a 10 ml, výhodně ve formě sirupu. Pediatrické prostředky mohou proto obsahovat objem roztoku nebo suspenze, například sirupu, nebo granulí nebo prášku, ze kterých může být vyroben takový roztok nebo suspenze, v koncentraci roztoku nebo suspenze, která obsahuje takovou dávku v takovém objemu. Takové prostředky jsou popsány v mezinárodní přihlášce č. PCT EP 96/01881 (SmithKline Beecham).

• · · • · · · · · • · · • · · · · • · · • · · ♦ · · · ·

Pro dospělé může být jednotková dávka ve formě tablet. Vhodná tableta obsahující 875 mg amoxycilinu a 125 mg klavulanatu je prodávána SmithKline Beecham v několika zemích a je také popsána ve WO 95/28927 (SmithKline Beecham).

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1 - Pediatrický prostředek

Prostředky uvedené dále byly připraveny jako směsi suchých prášků, pomocí běžných technik. Poměry složek jsou vyjádřeny jako mg/5 ml dávku rekonstituované vodné suspenze prostředku nominálně obsahujícího 200 nebo 400 mg amoxycilinu na 5 ml dávku:

Složka amoxycilin trihydrat* draselná sůl klavulanatu* xanthanová guma koloidní oxid křemičitý kyselina jantarová chuúové korigens aspartam hydroxypropylmethycelulosa oxid křemičitý

mg/5 ml	mg/5 ml
408,0	204,0
61,56	30,78
12,5	12,5
25, 0	25,0
0,84	0,84
50,0	50,0
12,50	12,50
79,65	79,65
885,5	do 537,5

*vyjádřeno v ekvivalentech volných kyselin

Příklad 2 - Prostředek ve formě tablet

Byl připraven prostředek ve formě tablet obsahující 875 mg amoxycilinu a 125 mg klavulanatu, který měl následující složení:

• · • *· · · ···» ·· · · « · · • · · · · · · · ·«···· · • · · · · · • ·· * · ·· ···

Složka	mg	% hmot.
Aktivní složky:
amoxycilin trihydrat	1017,4	70,2
(ekvivalent amoxycilinu)	875,00
draselná sůl klavulanatu	152,45	10, 5
(ekvivalent kyseliny klavulanové)	125,0
Další složky:
stearan hořečnatý	14,50	1,0
glykolat škrob sodný	29, 00	2,0
koloidní oxid křemičitý	10,00	0,70
mikrokrystalická celulosa	226,65	15,6
Hmotnost jádra tablety	1450,00	100,00

Tablety byly vyrobeny smísením amoxycilinu, draselné soli klavulanatu a částí mikrokrystalické celulosy a stearanu hořečnatého, tato směs se válcováním zhutnila a potom se smísila s dalšími složkami, před tabletováním na běžném tabletovacím lisu a potažením. Jádro tablety je potaženo filmem (Opadry White YS-l-7700/Opadry White OY-S-7300 ex Colorcon) z vodného systému rozpouštědel, za zisku tablet s nominální hmotností potažené tablety 1482 mg. Další podrobnosti výroby tablet jsou uvedeny v WO 95/28927 (SmithKline Beecham).

Podobné tablety mohou být vyrobeny způsobem, ve kterém je krok zhutnění válcováním nahrazen odlíváním a/nebo kde je konečný potah filmem nanesen z organického systému rozpouštědel jako je dichlormethan oproti vodnému systému rozpouštědel.

Claims (10)

1. Použití amoxycilinu a klavulanatu pro přípravu léčiva pro empirickou léčbu infekcí potenciálně způsobených DRSP, které obsahuj e:

pro dospělé pacienty nebo starší děti, od 800 do 1100 mg amoxycilinu a od 100 do 150 mg klavulanatu v hmotnostním poměru 6:1 a 10:1 včetně; nebo pro pediatrické pacienty, od 30 do 40 mg/kg tělesné hmotnosti amoxycilinu a od 3 do 8 mg/kg tělesné hmotnosti klavulanatu v hmotnostním poměru 6:1 a 10:1 včetně;

kdy léčivo je podáváno třikrát denně (tid).

2. Použití podle nároku 1, kde poměr amoxycilinu ku klavulanatu je mezi 6,5:1 a 7,5:1 včetně nebo 7,5:1 až 8,5:1.

3. Použití podle nároku 1, kde poměr amoxycilinu ku klavulanatu je přibližně 7:1 nebo přibližně 8:1.

4. Použití podle jakéhokoliv z nároků 1 až 3, ve kterém je amoxycilin ve formě amoxycilin-trihydratu.

5. Použití podle jakéhokoliv z nároků 1 až 4, ve kterém je klavulanat ve formě draselné soli.

6. Použití podle nároku 1, ve kterém je dávkové množství pro pediatrické pacienty 35 ± 10% mg/kg amoxycilinu a 5 ± 10% mg/kg klavulanatu.

7. Použití podle nároku 1, ve kterém je dávkové množství pro starší děti nebo dospělé pacienty 875 ± 10% mg amoxycilinu a 125 • · · · · · · · • · · · ♦ · • · · · · · · · * · · ··· · · · • · · » ± 10% mg klavulanatu nebo 1000 ± 10% mg amoxycilinu a 125 ± 10% mg klavulanatu.

8. Použití podle jakéhokoliv z nároků 1 až 6, ve kterém je prostředek upraven pro podání pediatrickým pacientům ve formě prášku nebo granulovaného produktu pro rekonstituci do suspenze nebo roztoku a který obsahuje přibližně 200 mg/jednotkový dávkový objem amoxycilinu a 28,6 mg/jednotkový dávkový objem klavulanatu nebo 400 mg/jednotkový dávkový objem amoxycilinu a 57,2 mg/jednotkový dávkový objem klavulanatu po rekonstituci.

9. Použití podle jakéhokoliv z nároků 1 až 5 nebo 7, ve kterém je prostředek ve formě tablet a je upraven k poskytnutí přibližně 875 mg amoxycilinu a 125 mg klavulanatu na jednotkovou dávku.

10. Způsob léčby infekcí potenciálně způsobených DRSP vyznačující se tím, že pacientovi, který potřebuje takovou léčbu, se podá farmaceutický prostředek upravený pro orální podání, který obsahuje buď:

pro dospělé pacienty nebo starší děti, od 800 do 1100 mg amoxycilinu a od 100 do 150 mg klavulanatu v hmotnostním poměru 6:1 a 10:1 včetně; nebo pro pediatrické pacienty, od 30 do 40 mg/kg tělesné hmotnosti amoxycilinu a od 3 do 8 mg/kg tělesné hmotnosti klavulanatu v hmotnostním poměru 6:1 a 10:1 včetně;

v kombinaci s farmaceuticky přijatelným nosičem nebo přísadou, třikrát denně (tid).