KR20000068329A - 약물내성 연쇄상구균 폐렴 치료용 약제 제조시의 아목시실린 및클라불라네이트의 조합물의 용도 - Google Patents
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Abstract
약물내성 폐렴성 연쇄상구균(DRSP)에 의해 잠재적으로 발생하는 감염증은 성인 또는 청소년 환자를 위해서는 아목시실린 800 내지 1100 mg 및 클라불라네이트 100 내지 150 mg을 6:1 내지 10:1의 중량비, 또는 소아 환자를 위해서는 30 내지 40 mg 아목시실린/kg 체중 및 3 내지 8 mg 클라불라네이트/kg 체중을 6:1 내지 10:1의 중량비로 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 함께 하루에 3회 투여(tid)하는 것을 포함하는, 약제학적 제제를 투여하는 것을 포함하는 방법에 의해 치료할 수 있다.
Description
본 발명은 아목시실린 및 클라불란산의 염 (이하 특정 염을 밝히지 않는 경우 "클라불라네이트"로 명명함)을 포함하는 제제를 사용하여 약물내성 폐렴성 연쇄상구균에 의해 잠재적으로 발생하는 세균성 감염증 치료의 경험적 방법에 관한 것이다.
아목시실린 및 클라불라네이트의 조합 사용은 세균성 감염증의 효과적인 경험적 치료 방법이고, 예를 들면, 정제 및 소아 제제용 수용액 또는 현탁액, 특히 향미제를 첨가한 시럽의 형태로 경구 투여될 수 있다.
클라불라네이트는 β-락타마제 억제제이고, β-락탐 항생성 아목시실린과 함께 β-락타마제 매개된 내성 메카니즘에 대항한다. 폐렴성 연쇄상구균과 같은 일부 미생물은 β-락타마제 매개되지 않는 내성 메카니즘을 갖는다. WO94/16696은 일반적으로 클라불란산칼륨이 β-락타마제 매개되지 않는 내성 메카니즘을 갖는 미생물에 대항하여 아목시실린과 같은 베타-락탐 항생성의 효과를 증가시킬 수 있다고 기재하고 있다.
폐렴성 연쇄상구균은 일반적으로 기도 감염증에서 중요한 병원균이다. 폐렴성 연쇄상구균은 소아과에서 중이염 및 모든 연령의 환자에서 부비강염 및 성인에서의 기관지염의 급성 악화 및 폐렴구균성 폐렴의 중요한 기도 감염증에서 가장 통상적으로 관련된 세균이다. β-락탐 및 기타 항생제에 대한 감소된 감도를 갖는 DRSP (약물내성 폐렴성 연쇄상구균, drug-resistant Streptococcus pneumoniae)의 출현에 대한 보고가 유럽 및 미국에서 증가하고 있다.
약물내성 폐렴성 연쇄상구균(DRSP) 감염이 확인된 경우는 아목시실린을 비교적 농도로 사용하여 성공적으로 치료할 수 있지만, 약물내성 폐렴성 연쇄상구균(DRSP)이 의심되는 경우, 예를 들면, 약물내성 폐렴성 연쇄상구균(DRSP)의 유행이 높은 지역이지만, 다른 β-락타마제 생산 유기체가 존재할 수도 있는 경우는 효과적인 경험적 치료 개발이 여전히 필요하다.
국제 출원 WO 97/09042 (스미쓰클라인 비참 코포레이션)(본 출원의 우선일 후에 공개됨)는 비교적 과량의 아목시실린 및 하루에 2회 투여하는 것이 특징적인 클라불란산칼륨 및 아목시실린을 포함하는 약물내성 폐렴성 연쇄상구균(DRSP) 치료용 제제를 기재하고 있다. 바람직한 제제는 14:1 (아목시실린:클라불라네이트)의 비를 포함하며, 소아과용 전형적 투여량은 90/6.4 mg/kg/일이고, 성인에 대해 3500/250 mg/일이고, 12 시간에 걸쳐 (하루에 2회) 두 개의 동일 투여량으로 복용된다.
국제 출원 WO 96/34605 (스미쓰클라인 비이참 피엘씨/코포레이션)(본 출원의 우선일 후에 공개됨)는 하루에 2회 투여 (bid)하기 위한 7:1 비율의 아목시실린 및 클라불라네이트 (총 일일 투여량이 70/10 mg/kg/일)를 포함하는 소아용 제제를 기재하고 있다.
국제 출원 WO 95/28927 (스미쓰클라인 비참 코포레이션)은 하루에 2회 투여하기 위한 875 mg 아목시실린 및 125 mg 클라불라네이트 (총 일일 투여량은 1750/250 mg/일)를 포함하는 정제를 기재하고 있다.
스미쓰클라인 비참은 프랑스에서 하루에 3회 투여 (tid)하기 위한, 아목시실린 및 클라불라네이트를 8:1 비율 (총 일일 투여량은 80/10 mg/kg/일)로 포함하는 소아용 제제 ('누리송(Nourrisson)')를 시판하고 있다.
약물내성 폐렴성 연쇄상구균(DRSP)에 의해 잠재적으로 발생하는 감염증의 경험적 치료가 클라불라네이트에 대해 아목시실린을 더 작은 비율로 사용하여 아목시실린/클라불라네이트의 제제를 하루에 2회 보다 하루에 3회 (tid) 투여하여 성공적으로 이루어질 수 있다는 것이 발견되었다.
따라서, 본 발명은 성인 또는 청소년 환자를 위해서는 2500 내지 3250 mg 아목시실린/kg/일 및 350 내지 400 mg 클라불라네이트/kg/일을 6:1 내지 10:1의 중량비로; 또는 소아 환자를 위해서는 75 내지 125 mg 아목시실린/kg/일 및 12 내지 18 mg 클라불라네이트/kg/일을 6:1 내지 10:1의 중량비로 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 함께 포함하는, 경구 투여에 적합한 약제학적 제제를 약물내성 폐렴성 연쇄상구균(DRSP)에 의해 잠재적으로 발생되는 감염증의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 상기 감염증의 치료 방법을 제공한다.
적합하게는, 본 방법은 약물내성 폐렴성 연쇄상구균(DRSP)에 의해 잠재적으로 발생되는 감염증, 특히 소아과에서의 중이염 및 모든 연령의 환자에서 부비강염 및 폐렴 및 성인에서의 기관지염의 급성 악화와 같은 기도 감염증의 경험적 치료를 위해 사용된다.
본 발명은 또한 성인 또는 청소년 환자를 위해서는 아목시실린 800 내지 1100 mg 및 클라불라네이트 100 내지 150 mg을 6:1 내지 10:1의 중량비로; 또는 소아 환자를 위해서는 30 내지 40 mg 아목시실린/kg 체중 및 3 내지 8 mg 클라불라네이트/kg 체중을 6:1 내지 10:1의 중량비로 포함하는 약제를 하루에 3회 투여(tid)하여 약물내성 폐렴성 연쇄상구균(DRSP)에 의해 잠재적으로 발생하는 감염증의 경험적 치료를 위한 약제의 제조시 아목시실린 및 클라불라네이트의 용도를 제공한다.
적합하게는, 투여량은 하루에 3회(tid), 예를 들면, 세 번, 바람직하게는 하루 당 동일한 단위 투여량으로 적합하게는 8 시간마다 투여된다.
본 명세서에서 표현된 아목시실린:클라불라네이트의 중량비는 유리산 당량이다. 바람직한 아목시실린:클라불라네이트 비는 6.5:1 내지 7.5:1이고, 특히 약 7:1 또는 7.5:1 내지 8.5:1, 특히 약 8:1이다.
소듐 아목시실린, 예를 들면, EP 0131147 A에 기재된 소듐 아목시실린의 결정 형태가 또한 사용될 수 있지만, 본 발명의 제제에서 아목시실린은 바람직하게는 아목시실린 삼수화물의 형태이다.
클라불라네이트는 바람직하게는 클라불란산칼륨의 형태이다. 클라불란산칼륨은 습기에 매우 민감하여 이상적으로는 가능한한 낮은, 30 % 상대습도 또는 그 미만의 조건에서 보관 및 취급해야 한다. 고체 투여 형태는 대기의 습기-방지 용기에서 포장되야 하고, 이러한 형태 및(또는) 이의 용기는 건조제를 포함할 수 있다.
적합하게는, 투여량은 하루에 3회, 바람직하게는 동일한 단위 투여량으로, 적합하게는 8 시간마다 투여된다.
본 발명의 제제는 약제학적 기술의 당업계에 통상적인 방법에 의해 경구 투여용 고체 투여 형태, 예를 들면, 현탁액 또는 용액으로의 재구성을 위한 정제 또는 분말 또는 과립제로 제조될 수 있다. 이러한 정제를 제조하기 위해 적합한 성분 및 적합한 방법이 예를 들면, GB 2 005 538-A, WO 92/19227 및 WO 95/28927에 기재되어 있다. 소아용 현탁 제제와 같은 분말 또는 과립 제제는 약제학적 제제의 제조 분야 및 이러한 현탁액으로 재구성시키기 위한 건조 제제의 제조에서 일반적으로 통상적인 기술을 사용하여 제조할 수 있다. 예를 들면, 적합한 기술은 건조 분말화 또는 과립화 성분을 적합한 용기에 담기 위해 혼합하는 것이다.
소아용 투여를 위해, 본 발명의 제제는 바람직하게는 단위 투여 용량, 예를 들면, 시럽 5 ml 또는 2.5 ml에 적합한 중량의 아목시실린 및 클라불라네이트를 포함하는 일반적으로 통상적인 감미향미성 수성 시럽 제제 (신규한 아목시실린: 클라불라네이트 비 및 목적한 용도 제외)로 제조할 수 있다. 클라불라네이트가 물에 민감하기 때문에, 이러한 시럽 제제는 대기의 습기-방지 용기에 함유된 건조 분말 또는 과립 또는 사용 조금 전에 물 또는 기타 적합한 수성 매질로 제조할 수 있는 카세제를 제공하는 것이 바람직하다.
본 발명의 제제는 활성 물질인 아목시실린 삼수화물 및 클라불란산칼륨외에 경구 투여를 위한 제제의 분야에서 통상적이고, 일반적으로 표준 비율 및 일반적으로 표준 입자 크기 및 등급 등을 갖는 부형제를 포함한다.
소아용 구강 현탁액의 경우에, 이들 부형제는 현탁보조제, 활탁제 (충전을 보조), 희석제, 충전제, 향미제, 감미제, 안정화제를, 수성 현탁액을 제조하기 위한 건조 제제의 경우에는 저장시 대기의 습기로부터의 가수분해에 반하여 클라불란산칼륨의 보존을 돕기 위한 식용 건조제를 포함할 수 있다.
사용에 적합한 부형제는 크산탄 고무 (현탁 보조제), 콜로이드 실리카 (활탁제), 숙신산 (안정화제), 아스파르탐 (감미제), 히드록시프로필메틸셀룰로스 (현탁 보조제) 및 이산화규소 (건조제, 클라불란산칼륨용 희석제 및 충전제)를 포함한다. 향미제는 특정 필요조건을 충족시키기 위해 오렌지, 바나나, 나무딸기와 같은 통상이 향미제 및 꿀 시럽 또는 이의 혼합물을 포함할 수 있다.
일반적으로 건조 제제 중의 활성 물질인 아목시실린 삼수화물 및 클라불란산칼륨의 비율은 수성 매질로 본 발명의 용액, 현탁액 또는 시럽 제제를 제조하기 위해 30 내지 80 중량%일 수 있다.
본 발명의 제제는 소아용 투여, 즉 3 개월 내지 12 세의 환자에게 적용할 수 있다. 이러한 제제는 아목시실린 및 클라불라네이트의 보통 허용된 최대 투여량 이하의 일일 양으로 투여될 수 있다.
소아 환자를 위해 적합한 투여량은 75 내지 125 mg 아목시실린/kg/일 및 12 내지 18 mg 클라불라네이트/kg/일이다. 바람직하게는, 투여량은 35±10 %, 특히 ±5 %, mg/kg 아목시실린 및 5±10 %, 특히 ±5 %, mg/kg 클라불라네이트 (즉, 보통 7:1 비율)로 1일 3회 (tid) 투여된다.
청소년 환자 및 성인 환자를 위해 적합한 투여량은 2500 내지 3250 mg 아목시실린/kg/일 및 350 내지 400 mg 클라불라네이트/kg/일이다. 바람직하게는, 투여량은 875±10 %, 특히 ±5 %, mg 아목시실린 및 125±10 %, 특히 ±5 %, mg 클라불라네이트 (즉, 보통 7:1 비율), 또는 1000 ± 10 %, 특히 ± 5 %, mg 아목시실린 및 125±10 %, 특히 ±5 %, mg 클라불라네이트 (즉, 보통 8:1 비율)로 1일 3회 (tid) 투여된다.
본 발명의 제제는 예를 들면, 이러한 일일 투여에 적합한 투여량을 포함하는 고체 단위 투여 형태로 제공될 수 있다. 예를 들면, 단위 투여 형태는 정제 또는 재구성을 위한 과립 또는 분말을 함유한 카세제일 수 있고, 이들 중 하나 또는 두 개는 각각 하루 3회 투여 간격으로 취할 수 있다. 또한, 단위 투여량은 제제의 적합한 단위 투여량의 투여를 용이하게 하기 위해 공지된 형태의 적합한 측정 기구와 함께 고체 또는 용액 또는 현탁액, 예를 들면, 소아 투여용 시럽의 일정량으로 제공될 수 있다. 적합한 단위 투여량은 하루에 3회 투여량 사이를 나눈 전술한 일일 투여량의 투여를 가능하게 하는 것이다.
소아 환자를 위한 적합한 단위 투여량은 바람직하게는 소아 환자에게 경구 투여용으로 적합한 용액 또는 현탁액, 바람직하게는 시럽의 용량, 바람직하게는 2.5 내지 10 ml으로 전술한 일일 투여량의 투여를 가능하게 하는 것이다. 따라서, 소아용 제제는 용액 또는 현탁액의 농도에서 용액 또는 현탁액이 용량 중에 투여량을 함유하도록 제조될 수 있는 용액 또는 현탁액 (예를 들면, 시럽) 또는 과립 또는 분말의 일정량을 포함할 수 있다. 이러한 적합한 제제는 국제 출원 PCT EP96/01881 (스미쓰클라인 비참)에 기재되어 있다.
성인용으로는 적합한 투여량이 정제로 제공될 수 있다. 아목시실린 875 mg 및 클라불라네이트 125 mg을 포함하는 적합한 정제는 몇 개의 나라에서 스미쓰클라인 비참에 의해 판매되고 있으며 WO 95/28927 (스미쓰클라인 비참)에 또한 기재되어 있다.
〈실시예 1〉 - 소아용 제제
하기의 제제는 통상적인 기술을 사용하여 건조 분말 혼합물로 제조하였다. 성분의 비율은 재구성된 수성 현탁액의 mg/5 ml 투여량으로 표시되고, 제제는 투여량 5 ml 당 아목시실린 200 또는 400 mg을 포함한다:
| 성분 | mg/5 ml | mg/5 ml |
| 아목시실린 삼수화물* | 408.0 | 204.0 |
| 클라불란산칼륨* | 61.56 | 30.78 |
| 크산탄 고무 | 12.5 | 12.5 |
| 콜로이드 실리카 | 25.0 | 25.0 |
| 숙신산 | 0.84 | 0.84 |
| 향미제 | 50.00 | 50.00 |
| 아스파르탐 | 12.50 | 12.50 |
| 히드록시프로필메틸셀룰로스 | 79.65 | 79.65 |
| 이산화규소 | 885.5 까지 | 537.5 까지 |
| * 유리산 당량으로 표시됨 |
〈실시예 2〉 - 정제 제제
정제 제제는 아목시실린 875 mg 및 클라불라네이트 125 mg을 포함하고, 다음 조성을 갖도록 제조된다:
| 성분 | mg | 중량% |
| 활성 성분: | ||
| 아목시실린 삼수화물 | 1017.4 | 70.2 |
| (아목시실린에 대한 당량) | 875.00 | |
| 클라불란산칼륨 | 152.45 | 10.5 |
| (클라불란산에 대한 당량) | 125.0 | |
| 기타 성분: | ||
| 마그네슘 스테아레이트 | 14.50 | 1.00 |
| 소듐 전분 글리콜레이트 | 29.00 | 2.00 |
| 콜로이드 이산화규소 | 10.0 | 0.70 |
| 미세결정 셀룰로스 | 226.65 | 15.6 |
| 코어 정제 중량 | 1450.00 | 100.00 |
정제는 아목시실린, 클라불란산칼륨 및 일부의 미세결정 셀룰로스 및 마그네슘 스테아레이트를 블렌딩하고, 이 블렌드를 롤러로 압축시키고, 통상적인 정제 압축 및 코팅으로 정제화하기 전에 기타 성분과 블렌딩하여 제조하였다. 정제 코어는 수성 용매 시스템으로부터 필름 (오파드리 화이트 (Opadry White) YS-1-7700/오파드리 화이트 (Opadry White) OY-S-7300 ex Colorcon)으로 코팅하여 1482 mg의 중량으로 통상적으로 코팅된 정제를 수득하였다. 정제를 제조 방법의 더 자세한 설명은 WO 95/28927 (스미쓰클라인 비참)에 제공되어 있다.
유사한 정제가 롤러 압축 단계가 수성 용매 시스템보다 디클로로메탄과 같은 유기 용매 시스템으로부터 적용된 슬러깅 및(또는) 최종 필름 코팅에 의해 교체되어 제조될 수 있다.
Claims (10)
- 성인 또는 청소년 환자를 위해서는 아목시실린 800 내지 1100 mg 및 클라불라네이트 100 내지 150 mg을 6:1 내지 10:1의 중량비로; 또는소아 환자를 위해서는 30 내지 40 mg 아목시실린/kg 체중 및 3 내지 8 mg 클라불라네이트/kg 체중을 6:1 내지 10:1의 중량비로 포함하는 약제를 하루에 3회 투여(tid)하여 약물내성 폐렴성 연쇄상구균(DRSP)에 의해 잠재적으로 발생하는 감염증의 경험적 치료를 위한 약제의 제조시의 아목시실린 및 클라불라네이트의 용도.
- 제1항에 있어서, 클라불라네이트에 대한 아목시실린의 비가 6.5:1 내지 7.5:1 또는 7.5:1 내지 8.5:1인 용도.
- 제1항에 있어서, 클라불라네이트에 대한 아목시실린의 비가 약 7:1 또는 약 8:1인 용도.
- 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 아목시실린이 아목시실린 삼수화물의 형태인 용도.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 클라불라네이트가 클라불란산칼륨의 형태인 용도.
- 제1항에 있어서, 소아 환자용 투여량이 35±10 % mg/kg 아목시실린 및 5±10 % mg/kg 클라불라네이트인 용도.
- 제1항에 있어서, 청소년 또는 성인 환자용 투여량이 875±10 % mg 아목시실린 및 125±10 % mg 클라불라네이트 또는 1000±10 % mg 아목시실린 및 125±10 % mg 클라불라네이트인 용도.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, 소아 환자에 투여하기 위해 현탁액 또는 용액으로 재구성시키기 위한 분말 또는 과립의 형태로 제제화되고, 재구성시 약 200 mg 아목시실린/단위 투여 용량 및 28.6 mg 클라불라네이트/단위 투여 용량 또는 400 mg 아목시실린/단위 투여 용량 및 57.2 mg 클라불라네이트/단위 투여용량을 포함하는 용도.
- 제1항 내지 제5항 또는 제7항 중 어느 한 항에 있어서, 제제가 정제의 형태이고, 단위 투여량 당 아목시실린 약 875 mg 및 클라불라네이트 125 mg을 제공하는 용도.
- 성인 또는 청소년 환자를 위해서는 아목시실린 800 내지 1100 mg 및 클라불라네이트 100 내지 150 mg을 6:1 내지 10:1의 중량비: 또는소아 환자를 위해서는 30 내지 40 mg 아목시실린/kg 체중 및 3 내지 8 mg 클라불라네이트/kg 체중을 6:1 내지 10:1의 중량비로 약제학적으로 허용가능한 담체 또는 부형제와 함께 하루에 3회 투여(tid)하는 것을 포함하며, 경구 투여용으로 적합한 약제학적 제제를 약물내성 폐렴성 연쇄상구균(DRSP)에 의해 잠재적으로 발생하는 감염증의 치료를 필요로 하는 환자에게 투여하는 것을 포함하는 상기 감염증의 치료 방법.
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