CN1104240C - 含有阿莫西林三水合物和克拉维酸钾的组合物及其制备方法和应用 - Google Patents

含有阿莫西林三水合物和克拉维酸钾的组合物及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

提供了儿童的水性液体悬浮液制剂，该制剂包含阿莫西林三水合物和克拉维酸钾，二者的比例为6∶1到8∶1，使用剂量方案为每天两次，用于治疗细菌感染。

Description

含有阿莫西林三水合物和克拉维酸钾的组合物及其制备方法和应用
本发明涉及联合使用抗生素阿莫西林(amoxycillin)和β-内酰胺酶抑制剂克拉维酸(clavulanate)钾治疗儿童细菌感染的方法，涉及用于这些方法的药用制剂，以及涉及生产这些制剂的方法。
联合使用抗生素阿莫西林，如阿莫西林三水合物和克拉维酸钾是众所周知的，并且广泛用于口服药物治疗细菌感染，史克必成公司生产的在许多国家以商标Augmentin上市。
有关机构已经批准，例如在英国和美国含阿莫西林(250mg)和克拉维酸钾(125mg)(比例2∶1)的片剂已获准上市，剂量方案每天3次(tid)，使阿莫西林和克拉维酸钾的日剂量分别为750mg和375mg(表示的重量为游离的母体酸阿莫西林和克拉维酸，该表示方式贯穿全文)。感染严重时，比例变为4∶1，以便阿莫西林和克拉维酸钾每天的剂量分别是1500mg和375mg。在其它国家例如意大利和西班牙，获准上市的片剂含阿莫西林(875mg)和克拉维酸钾(125mg)(比例7∶1)、每天2次的剂量(bid)。在法国，市场上买到的药囊含有阿莫西林(1000mg)和克拉维酸钾(125mg)(比例8∶1)。使用之前用水重配，用作成人的单个剂量。
对于儿童，优选提供这种组合的粉末，使用之前重新配成液体水性悬浮液。通常推荐的日剂量为20/5mg/kg/天(英国和美国)或30/7.5mg/kg/天(欧洲大陆)阿莫西林/克拉维酸钾(比例4∶1)，分成单一剂量每8小时1次。对于较严重的感染，例如中耳炎，窦炎和下呼吸道感染，推荐剂量为40/10mg/kg/天(英国和美国)或60/15mg/kg/天(欧洲大陆)，分为3次给药。为了方便，提供的是粉末，其量为在构成悬浮液的体积范围时能使较小体积，典型为大约5ml，含1个单位剂量。在其它国家，例如意大利，也已经准许使用较高强度的儿童制剂。剂量方案为每天2次(bid)。
尽管已经认识到，对于儿童制剂，更方便的是推荐每天2次的剂量方案，避免每天的中午孩子可能在学校时不得不用药，但不是所有的药物都具有与这种方案匹配的药物动力学性质。
此外，胃对药物无耐受性，症状为例如大便稀，被一些国家看作是与每天3次的剂量方案使用阿莫西林/克拉维酸钾有关的副作用。因此，任何可以缓解这种副作用的措施，例如修改剂量方案都将是有益的。
因此，本发明提供治疗细菌感染的儿童病人的方法，该方法包括给有需要的病人服用，优选为液体水性悬浮液，阿莫西林三水合物和克拉维酸钾的组合，重量比在6∶1和8∶1之间，优选为大约6.5∶1到7.5∶1，更优选为大约7∶1(表示的重量为游离母体酸阿莫西林和克拉维酸)，这种服用是每天2次(bid)，剂量在15和80mg/kg/天之间，优选为20和75mg/kg/天之间，更优选为20和70mg/kg/天，合适的40和70mg/kg/天的阿莫西林和按比例量的克拉维酸。
这里所用的术语“儿童的”指年龄范围在0到大约12岁的儿童。
该方法对于阿莫西林三水合物和克拉维酸钾联合处方通常规定的所有感染都是合适的，例如对上呼吸道和下呼吸道的感染，尿道感染，皮肤和皮肤组织的感染，例如中耳炎都是合适的。
虽然在使用的给药间隔可大些或小些，但合适的是每天2次(bid)每隔12小时给一次药。
通常，阿莫西林/克拉维酸钾每天的量包括25/3.6，35/5，45/6.4和70/10±10％mg/kg/天。
另一方面，本发明提供了在前面提到的治疗方法中使用的药物组合物，这些组合物与早先可以买到的组合物有区别，即所用的阿莫西林三水合物克拉维酸钾的比例有很大的不同，以及在每单位剂量中阿莫西林三水合物和克拉维酸钾的量不同，以达到较高的日剂量方案。
因此，本发明提供了适合于儿童每天口服2次的药物制剂，该制剂包括阿莫西林三水合物和克拉维酸钾组合，重量比在6∶1和8∶1之间，优选在大约6.5∶1到7.5∶1，更优选为大约7∶1(表示的重量为游离母体酸阿莫西林和克拉维酸)，例如定量提供的阿莫西林的量在15和80mg/kg/天之间，优选在20和75/mg/kg/天之间，更优选在20和70mg/kg/天之间，适合在40和70mg/kg/天之间，以及成比例的克拉维酸。
根据本发明的制剂优选提供干粉或颗粒制剂的形式，使用之前短时间内与水或其它合适的水溶液介质重新配制为水性悬浮液。本发明包括这类干粉和颗粒制剂以及液体水溶液制剂。
提供的这种干燥制剂装在基本密封的容器中，例如装在瓶子或药囊中，适合的这种容器包括干燥器，防止克拉维酸钾被大气中水蒸汽降解。克拉维酸钾对潮湿高度敏感，本发明的制剂在应尽可能低的相对湿度(RH)条件下制备，优选30％RH或更低。
本发明提供制剂为每天给药2次，尽管使用给药间隔可大些或小些，但理想的这种给药包括在12个小时剂量间隔里两次给药。
合适的根据本发明的制剂使这种液体水性悬浮液可在方便体积的悬浮液，典型的是在2到10ml，优选大约5ml中，含有阿莫西林和克拉维酸钾为单位剂量。可用任何常规计量装置，例如用勺，注射器或刻度量杯测量体积。典型的单位剂量内的量在50到800mg范围内阿莫西林加按比例的克拉维酸钾。合适的单位剂量将依据内科医生的意见是合适的，将特别取决于病人的年龄和体重，以及治疗的感染的性质和严重性。
已经发现提供低程度(轻微适度的感染)和高强度(严重的感染)的儿重制剂是方便的。制备水性液体悬浮液时，则合适的制剂每5ml含有100到400mg或200到800mg阿莫西林加上按比例的克拉维酸钾，代表性的实例包括：
阿莫西林                      克拉维酸钾
200                            28.5/5ml悬浮液
400                             57；±10％偏差范围之内。
另一方面，根据本发明提供了适合于再配的液体水性悬浮液的药物制剂，该制剂包括阿莫西林三水合物和克拉维酸钾，重新配的5ml液体水性悬浮液中包括200±10％mg阿莫西林和28.5±10％mg克拉维酸或400±10％mg阿莫西林和57±10％mg克拉维酸。
在代表性实施例中，对于5ml的单位剂量，悬浮液的总体积制成100ml。不过，应当认识到，适合的使用的总体积可以有一个范围，以便用以调节单位剂量，使之适合于每个病人个体。还应当认识到，可以合适地给体重大的病人使用较高浓度的制剂，以便合理地保持单位体积。
本发明的制剂除包括它的活性物质阿莫西林三水合物和克拉维酸钾外，还正常地包括儿童药物口服悬浮液领域内的标准赋形剂。这些赋形剂通常按标准比例、标准粒度和级别等使用。这些赋形剂可能包括助悬浮剂，润滑剂(辅助填充)、稀释剂，体积增大剂，香料，甜味剂，稳定剂以及在制备水性悬浮液的干粉制剂时，还包括在贮藏中帮助保护克拉维酸钾抵抗大气潮湿水解的食用干燥剂。克拉维酸钾通常以与稀释剂二氧化硅混合物形式提供。使用的适宜的赋形剂包括Xanthan gum(助悬剂)，胶体硅石(润滑剂)，琥珀酸(稳定剂)，甜二肽(甜味剂)，羟丙基甲基纤维素(助悬剂)和二氧化硅(干燥剂，对于克拉维酸钾为稀释剂和体积增大剂。香料包括普通香料，例如桔子、香蕉、木莓和糖蜜，或它们的混合物以适合固定需要。
甘露糖醇经常用于药物制剂中作为赋形剂。然而已经认识到，甘露糖醇至少有一定水平的利尿作用。已经发现，避免在包含阿莫西林/克拉维酸钾的制剂中使用过量的甘露糖醇是有利的，因为认为这样做可能减低胃刺激程度。因此，前面定义的本发明提供的药用制剂基本上不含甘露糖醇。
通常本发明的用水介质配成悬浮液制剂的干燥制剂中活性物质阿莫西林三水合物和克拉维酸钾的重量百分比例可在大约35-60％，例如为35-50％。
本发明的制剂可用在儿童悬浮液制剂和重新配制这类悬浮液的干燥制剂的生产领域通常方便的技术制备。例如，合适的技术为将干燥粉末状或颗粒状成分混合以便装入适宜的容器中。
因此，本发明提供上述描述的制剂的制备方法。
本发明还提供上述描述的阿莫西林三水合物和克拉维酸钾在药物制备中的应用，该药物提供儿童给药，口服每天2次，用于治疗细菌感染。
现在本发明通过非限制实施例加以描述。
实施例1
具有列在下面的成分的本发明的两种制剂用常规技术制备为干燥粉末的混合物。成分的比例表示为重新配制的水性悬浮液的5ml剂量中的毫克数。成分                        mg/5ml               mg/5ml阿莫西林三水合物*          408.0                204.0克拉维酸钾*                61.56                30.78xanthan gum                 12.5                 12.5胶体硅石                    25.0                 25.0琥珀酸                      0.84                 0.84桔子香料                    26.25                26.25糖蜜香料             23.75                23.75aspartame            12.50                12.50羟丙基甲基纤维素     79.65                79.65二氧化硅             至885.5              至537.5*表示为游离酸当量上面2个制剂制备成每批100kg。临床试验-A
在多中心随机试验中，评价本发明的制剂在儿童急性中耳炎治疗中的安全性和有效性时，将包括阿莫西林/克拉维酸钾比例为7∶1，45/6.4mg/kg/天水平(比例7∶1)及在剂量间隔分为12小时(每天2次)的本发明制剂与目前通过的美国制剂，包括阿莫西林/克拉维酸钾，比例4∶1，给药40/10mg/kg/天水平的阿莫西林/克拉维酸，剂量间隔分为8小时(每天3次)进行比较。287名儿童接受BID方案10天，288名儿重接受TID方案10天。本发明的制剂中不含甘露糖醇，而目前通过的美国制剂中含有甘露糖醇。
BID方案表明与TID方案一样安全。用标准日记卡评价拟定定义腹泻发生情况(即每天拉3次或更多次水性大便，或每天拉2次水性大便，连续拉2天)。BID方案与TID方案比较时发现BID出现这种情况的显著更低，〔BID(7.9％)，TID(22.2％)〕〔95％CI：(-20.5％，-8.1％)〕。对由于腹泻引起的排水量也观察到类似倾向(分别为2.8％和7.6％；P＝0.009)，与目前方案比较，证实改善了病人的耐受力。
就在治疗结束(12到14天)时每个方案临床成功率来说，是相当的，BID方案相当于86.5％，TID方案相当于78.88％。跟踪观察可注意到在效率方面有类似倾向(32到38天)。使用的制剂成份             每天2次    每天2次    每天3次    每天3次
             mg/5ml     mg/5ml     mg/5ml     mg/5ml阿莫西林三水合物 408.0      204.0      130.00     260.00克拉维酸钾       61.56      30.78      35.00      70.00xanthan胺        12.5       12.5       15.00      15.00糖精钠                                 4.00       4.00胶体硅石         25.0       25.0       25.00      25.00琥珀酸           0.84      0.84      0.85      0.85香蕉香料                             20.00桔子香料         26.25     26.25               23.00糖蜜香料         23.75     23.75aspartame        12.50     12.50羟丙基甲基纤维素 79.65     79.65二氧化硅         至885.5   至537.5   82.30     39.70甘露糖醇                             至900.00  至1200.00*表示的为游离酸当量。临床试验-B
在多中心随机试验中，评价本发明的制剂在儿童急性中耳炎治疗的安全性和有效性时，将包括阿莫西林/克拉维酸钾比例为7∶1，70/10mg/kg/天水平(比例7∶1)以及2个分隔剂量(BID)与目前通过的欧洲制剂，包括阿莫西林/克拉维酸钾，比例4∶1，给药在60/15mg/kg/天水平的阿莫西林/克拉维酸钾，以3个分剂量使用(TID)进行比较。儿童年龄从2-12岁随机用10天治疗，231名儿童接受BID方案，232名儿童接受TID方案。
BID方案表明与TID方案一样安全。用标准日记卡评价定义腹泻发生情况(即每天拉3次或更多次水性大便，或每天拉2次水性大便，连续拉2天)。发现总的发生率都低，其中BID组(6.7％)比TID(10.3％)组的发生率还要低，尽管它们之间并没有统计学上的显著性差异〔相差-3.6％；95％CI(-8.72％，1.58％)〕。
治疗结束时临床成功率BID方案为91.8％，TID方案为90.5％〔相差1.3％：95％CI(-3.92％，6.43％)〕，跟踪观察成功率BID为80.1％，TID组为77.6％〔差异为2.5％；95％CI(-4.94％，9.94％)〕。
BID组有更多的病人(81.3％)(比TID组(72.8％))在7-10天的治疗周期期间有至少80％的依从性〔差异为10.3％；95％ CI(2.78％，17.76％)〕。使用的制剂成分                 每天2次制剂         每天3次制剂
                 mg/5ml              mg/5ml阿莫西林三水合物*   400.0               250.00克拉维酸钾*       59.85               65.63xanthan gum        12.50               12.50胶体硅石           25.00               25.00琥珀酸             0.84                0.84桔子香料           26.25               26.25木莓                                   22.50糖蜜香料           23.75               23.75aspartame          12.50               12.50羟丙基甲基纤维素   79.65               150.00二氧化硅           至885.5             125.00*表示的为游离酸当量。

Claims (13)

1.阿莫西林三水合物和克拉维酸钾的结合物在生产治疗儿科病人细菌感染的儿科药物中的应用，其按重量比为7∶1，重量表达为游离的母体酸阿莫西林和克拉维酸，每天服用药物2次；剂量在20和70mg/kg/天之间的阿莫西林和按比例量的克拉维酸。
2.权利要求1的应用，其中剂量方案为70±10％mg/kg/天阿莫西林和10±10％mg/kg/天克拉维酸组合。
3.权利要求1的应用，其中剂量方案为45±10％mg/kg/天阿莫西林和6.4±10％mg/kg/天克拉维酸组合。
4.权利要求1的应用，其中剂量方案为35±10％mg/kg/天阿莫西林和5±10％mg/kg/天克拉维酸组合。
5.权利要求1的应用，其中剂量方案为25±10％mg/kg/天阿莫西林和3.6±10％mg/kg/天克拉维酸组合。
6.权利要求2或3的应用，其中所治疗疾病为急性中耳炎。
7.儿童用药物制剂，该制剂的形式为干粉或颗粒，用于再配制到水或其它适合构成悬浮液的水性介质中形成悬浮液制剂，该制剂包括阿莫西林三水合物和克拉维酸钾的组合，重量比为7∶1，表示的重量为游离母体酸阿莫西林和克拉维酸，该制剂再配制时，在5ml的液体水性悬浮液中含有150至450mg量的阿莫西林和25至75mg量的克拉维酸。
8.权利要求7的制剂，其中再配制时，则在每5ml液体水性悬浮液中含有200±10％mg阿莫西林和28.5±10％mg克拉维酸，或400±10％mg的阿莫西林和57±10％mg克拉维酸。
9.液体水性悬浮液形式的多剂量药物制剂，其中包括每5ml液体水性悬浮液中包括阿莫西林200±10％mg和克拉维酸28.5±10％mg，或者阿莫西林400±10％mg和克拉维酸57±10％mg，标识重量比为7∶1，表示的重量为游离母体酸阿莫西林和克拉维酸。
10.权利要求7～9任一项的制剂，其中在与水性溶媒组成悬浮液制剂的干粉制剂中阿莫西林和克拉维酸的重量百分比是35-60％。
11.权利要求7～9任一项的制剂，其中基本不含甘露糖醇。
12.一种具有下列成分并允许有±10％误差的制剂，所述成分表示为每5ml再配制的水性悬浮液中成分的mg数：成分                   mg/5ml             mg/5ml阿莫西林三水合物        408.0              204.0克拉维酸钾              61.56              30.78黄原酸胶                12.5               12.5胶体硅石                25.0               25.0琥珀酸                  0.84               0.84桔子香料                15.0               15.0桔子香料                11.25              11.25糖蜜香料                23.75              23.75天冬甜素                12.5               12.5羟丙基甲基纤维素         79.65              79.65二氧化硅                至885.5            至537.5。
13.权利要求7～9任一项或者12所述制剂的生产方法，包括混合干粉状或颗粒状成分，以便装入适宜的容器中的步骤。
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