ES2717879T3 - Formulación de diclofenaco - Google Patents

Description

d e s c r ip c ió n

Formulación de diclofenaco

c a m p o de la in ven c ió n

[0001] La presente invención se refiere a métodos para producir formulaciones de diclofenaco en gotas y a formulaciones obtenidas mediante tales métodos.

a n t e c e d e n t e s de la in v e n c ió n

[0002] El diclofenaco es un fármaco antiinflamatorio no esteroideo ("AINE"), conocido químicamente como ácido [(2,6-dicloro-anilino)-2-fenil]-2-acético. El fármaco fue desarrollado en la década de 1960 por científicos en Ciba-Geigy y Novartis lo comercializa en todo el mundo bajo diversas marcas comerciales, incluyendo Cataflam® y Voltaren® en Estados Unidos. Recientemente se ha desarrollado una formulación granulada húmeda de diclofenaco potásico para proporcionar una mayor tasa de absorción y se han ensayado sus propiedades farmacocinéticas frente a comprimidos de diclofenaco potásico disponibles en el mercado. (Reiner et al., "Increased absorption rate of diclofenac from fast acting formulations containing its potassium salt." Arzneim.-Forsch./ Drug Res. 2001; 51:885-890). De acuerdo con los autores, la formulación granular mostraba una Cmax mayor que los comprimidos de diclofenaco potásico, un tmax menor (es decir, el tiempo hasta la Cmax) y una AUC similar en comparación con la forma de comprimido.

[0003] Debido a ^sus excelentes propiedades analgésicas, el diclofenaco se usa ampliamente para tratar diversos tipos de dolor, incluyendo episodios de dolor crónico y agudo. El fármaco se administra para el tratamiento de trastornos musculoesqueléticos y articulares tales como artritis reumatoide, osteoartritis y espondilitis anquilosante; trastornos periarticulares tales como bursitis y tendinitis; trastornos de los tejidos blandos tales como esguinces y torceduras y otras afecciones dolorosas tales como cólicos renales, gota aguda, dismenorrea, y después de algunos procedimientos quirúrgicos. (Martindale (2000) "Diclofenac" en: Reynolds, The Extra Pharmacopoeia. London: The Pharmaceutical Press; págs. 31-33). El diclofenaco se ha estudiado también para el tratamiento de la cefalea causada por ataques de migraña, usando diversas dosis y formas farmacéuticas, incluyendo inyecciones intramusculares de 75 mg (Del Bene et al., "Intramuscular treatment of migraine attacks using diclofenac sodium: a cross-over trial", J. Int. Med. Res. 1987; 1544-8), supositorios de 100 mg (Del Bene et al., "Migraine attack treatment with diclofenac sodium", Cephalalgia 1985; 5:144-5), y comprimidos recubiertos entéricos de 50 mg (Massiou et al., "Effectiveness of oral diclofenac in the acute treatment of common migraine attacks: a double blind study versus placebo", Cephalalgia 1991; 1:59-63).

[0004] Los ataques de migraña manifiestan un conjunto diverso de síntomas que deben resolverse para que el tratamiento se considere verdaderamente eficaz contra la migraña (en lugar de tratar simplemente los síntomas). En particular, el tratamiento debe ser eficaz contra el dolor, la fotofobia, la fonofobia y las náuseas provocados por la migraña, y debe ser eficaz dentro de las dos primeras horas de tratamiento, a fin de que se considere un verdadero tratamiento para la migraña. En ninguno de los estudios presentados hasta la fecha se sugiere que un producto con 50 mg de diclofenaco pueda tratar la totalidad de estos síntomas en dos horas de tratamiento.

[0005] En 1993, los investigadores estudiaron comprimidos de diclofenaco de 100 mg y 50 mg, en comparación con un placebo, y determinaron que ambas dosis eran eficaces contra el dolor migrañoso en dos horas de tratamiento, pero solamente la dosis de 100 mg era eficaz contra la fonofobia y la fotofobia en las dos horas. (Dahlof et al., "Diclofenac-K (50 and 100 mg.) and placebo in the acute treatment of migraine", Cephalalgia 1993; 13:117-123). En 1999, un grupo diferente de investigadores evaluaron comprimidos de 50 mg y 100 mg de diclofenaco potásico recubiertos con azúcar para tratar la migraña y confirmaron de nuevo la capacidad de ambas dosis para aliviar el dolor migrañoso en dos horas de tratamiento. ("The Diclofenac-K/Sumatriptan Migraine Study Group, Acute treatment of migraine attacks: efficacy and safety of a nonsteroidal anti-inflammatory drug, diclofenac potassium, in comparison to oral sumatriptan and placebo", Cephalalgia 1999; 19:232-40). L^os investigadores concluyeron que ninguna dosis era eficaz contra la fotofobia dos horas después del tratamiento, que ambas dosis eran eficaces contra la fotofobia ocho horas después del tratamiento, que solamente la dosis de 100mg era eficaz contra la fonofobia dos horas después del tratamiento, y que la dosis de 50 mg era eficaz contra la fotofobia ocho horas después del tratamiento.

[0006] Los investigadores de 1999 estudiaron también la eficacia de comprimidos de liberación inmediata con 100 mg y 50 mg de diclofenaco-K en la prevención de la reaparición de cefaleas en 48 horas de tratamiento. Los investigadores concluyeron que los pacientes tratados con los comprimidos de 50 mg y 100mg de diclofenaco-K presentaban de hecho una mayor incidencia de reaparición de cefaleas que los pacientes tratados con placebo (es decir, que el diclofenaco-K funcionaba peor que el placebo), si bien no se indicaba la significación estadística de estos hallazgos.

[0007] Este último descubrimiento es consistente con otra publicación reciente que recomienda el ^uso de un "AINE de acción prolongada" para reducir la frecuencia de las cefaleas recurrentes. Por ejemplo, Plachetka recomienda en la Patente de Estados Unidos n.° 6586458 que se potencie la terapia con triptano con un "AINE de acción prolongada" a fin de proporcionar "una reducción sustancial de la frecuencia [de] la recurrencia de cefaleas". El diclofenaco potásico no se considera un AINE de acción prolongada ya que presenta una Cmax promedio en solo aproximadamente una hora, y una semivida terminal de solo aproximadamente 1,9 horas, cuando se administra en comprimidos recubiertos con azúcar disponibles en el mercado.

[0008] El diclofenaco generalmente se toma por vía oral en forma de comprimidos normales o comprimidos recubiertos con recubrimientos resistentes a los jugos gástricos, ^o por vía rectal, ^o mediante inyección, ^o por vía tópica. No obstante, recientemente en el documento WO 97/44023, Reiner et al. propusieron administrar el diclofenaco en una serie de formas farmacéuticas menos convencionales, incluyendo un sobre de polvo para administración oral después de su disolución en agua - a fin de obtener un inicio más rápido del alivio analgésico. Uno de los principales obstáculos en la fabricación de sobres de polvo es la distribución del fármaco en el polvo y la uniformidad del contenido en el producto terminado. Estos obstáculos se ven amplificados en la producción de sobres de diclofenaco debido al mal sabor posterior del diclofenaco y la necesidad de incorporar ingredientes adicionales para compensar este mal sabor.

[0009] Para asegurar una distribución adecuadamente homogénea del producto farmacológico en el polvo en bruto, Reiner et al. describen un procedimiento de granulación húmeda para la fabricación de sobres de polvo. En la primera etapa del procedimiento, se prepara un granulado húmedo a partir de diclofenaco potásico, bicarbonato potásico, sacarina, aspartamo y manitol, usando etanol al 95 % como agente humectante. El granulado se mezcla después con más de un gramo de azúcar (sacarosa) y diversos agentes aromatizantes para mejorar el sabor de la composición.

[0010] El método descrito por Reiner et al. produce una forma farmacéutica excelente aunque presenta una serie de desventajas, que incluyen el tamaño del sobre (2 g), que hace que el sobre sea más difícil de disolver, y la presencia de azúcar en la formulación, que se debe evitar en la población diabética. Además, el procedimiento requiere el control preciso del procedimiento granulométrico para asegurar la distribución uniforme del fármaco en el granulado y cantidades consistentes del fármaco en el producto terminado. L^o que se necesita es un método alternativo para producir sobres de diclofenaco en polvo sin azúcar y otras formas farmacéuticas de acción rápida de diclofenaco.

r e s u m e n de la in ven c ió n

[0011] L^os inventores han descubierto de forma inesperada que las formulaciones de diclofenaco con biodisponibilidad rápida son eficaces en el tratamiento de migraña y otros episodios de dolor agudo y que, a pesar del rápido inicio de la acción, proporcionan un alivio sostenido contra el dolor agudo durante un periodo de hasta veinticuatro horas. Al contrario que la técnica anterior, que sugiere que se debe usar un AINE de acción prolongada para prevenir la cefalea recurrente y que una formulación de diclofenaco con biodisponibilidad rápida sería ineficaz contra la cefalea recurrente, los inventores han descubierto que una formulación de diclofenaco con biodisponibilidad rápida, tal como se mide por el tmax y la Cmax, previene la recurrencia de las cefaleas durante al menos veinticuatro horas después del tratamiento en una población significativa de sujetos que padecen migraña. Además, la consistencia de la biodisponibilidad parece mejorar a medida que la biodisponibilidad de las moléculas se hace más rápida, lo que contribuye adicionalmente a la eficacia clínica observada para estas formulaciones.

[0012] L^os inventores también han descubierto de forma sorprendente que estas formulaciones con biodisponibilidad rápida alivian los síntomas asociados frecuentemente a la migraña y otros dolores agudos, incluyendo la fotofobia y la fonofobia, mejor que los comprimidos de liberación inmediata convencionales. Se han observado estos resultados de forma sorprendente a pesar de que el diclofenaco en estas formulaciones es eliminado más rápidamente del torrente sanguíneo que el de los comprimidos de liberación inmediata de diclofenaco convencionales, y a pesar de que la cantidad total de diclofenaco absorbido en el torrente sanguíneo (medida como el área bajo la curva (es decir, la AUC^o_~)) sea comparable para las dos formulaciones. Por tanto, las formulaciones son capaces de satisfacer todos los criterios de valoración clínicos principales para evaluar los tratamientos de la migraña, y para tratar por completo la migraña.

[0013] Se describe un método para tratar la migraña que comprende: (a) proporcionar una formulación líquida que comprende 50 mg de diclofenaco, ^o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que dicha formulación: (i) se proporciona como una formulación en polvo de dosis unitaria y se disuelve ^o se suspende en agua inmediatamente antes de su administración, o como una formulación líquida de dosis unitaria que se ingiere con o sin una mezcla adicional; (ii) alcanza un tmax de aproximadamente 10 a aproximadamente 20 minutos; y (iii) opcionalmente, si bien preferentemente, alcanza una Cmax de aproximadamente 1500 a aproximadamente 2500 ng/ml; y (b) administrar por vía oral dicha formulación a un paciente que padece migraña, en el que la migraña se define como una enfermedad que se manifiesta en una población de pacientes a través de ataques periódicos de dolor migrañoso, náuseas, fotofobia y fonofobia. Asimismo, se describe un método para tratar la migraña que va acompañada de fotofobia y/o fonofobia. En otra realización particular, el método se usa para tratar pacientes con migraña que padecen cefaleas recurrentes y que están diagnosticados como pacientes que necesitan un alivio de la cefalea recurrente en veinticuatro horas desde el tratamiento inicial.

[0014] Además, se describe un método para tratar cualquier episodio de dolor agudo en el que el dolor persistiría de otro modo durante al menos aproximadamente ocho horas, y se requiere el alivio del dolor durante este periodo de tiempo. Igualmente, se describe un método para tratar el dolor agudo en un paciente humano que requiere el alivio del dolor durante al menos ocho horas, que comprende: (a) proporcionar una formulación oral que comprende 50 mg de diclofenaco, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que dicha formulación (ii) alcanza un tmax de aproximadamente 10 a aproximadamente 35, 3o o 25 minutos; y (iii) opcionalmente, si bien preferentemente, alcanza una Cmax de aproximadamente 1400 ^o 1500 a aproximadamente 2500 ng/ml; y (b) administrar por vía oral dicha formulación a un paciente que padece dolor agudo, preferentemente no más de 3 veces en total en un periodo de 24 horas.

[0015] En otra realización adicional, la descripción describe un método alternativo para preparar sobres de diclofenaco en polvo que está basado principalmente en la gran proporción de manitol en la formulación, que incluye preferentemente un control preciso del tamaño de partícula de los diluyentes en el producto terminado. La gran proporción de manitol imparte de forma sorprendente una biodisponibilidad rápida a la formulación, mientras que el control del tamaño de partícula asegura la distribución uniforme del diclofenaco en el material usado para llenar los sobres así como cantidades consistentes del fármaco en cada sobre sin el ^uso de azúcar ^o de grandes cantidades de diluyente, tal como se enseña en la técnica anterior. El método y los polvos producidos mediante el método se caracterizan, entre otras variables, por (1) la relación del diluyente con respecto al diclofenaco en el polvo, (2) una combinación de tamaños de partícula del diluyente en la composición final y (3) la secuencia de mezcla del diclofenaco y los tamaños de partícula variables del diluyente.

[0016] La invención proporciona métodos para fabricar formulaciones líquidas altamente concentradas de diclofenaco, que se pueden extraer como gotas de un frasco y que se pueden administrar después de mezclar el diclofenaco con un vehículo apropiado, tal como agua. En un aspecto, la invención proporciona un método para preparar una solución líquida de diclofenaco, en el que el diclofenaco está presente en el líquido en una concentración de aproximadamente 10 a aproximadamente 100 mg/ml, que comprende (a) disolver el diclofenaco en alcohol etílico para formar una solución, (b) mezclar dicha solución con glicerol para formar una segunda solución y (c) mezclar dicha segunda solución con agua para formar una tercera solución.

d e s c r ip c ió n d e t a l l a d a d el d ib u jo

[0017] La Figura 1 es un diagrama de flujo que ilustra un método no granulado y la secuencia de mezcla empleada para preparar sobres de polvo de 900 mg que contienen 50 mg de diclofenaco potásico.

d e s c r ip c ió n d e t a l l a d a de la in ven c ió n

[0018] La presente invención se puede comprender más fácilmente con referencia a la siguiente descripción detallada de las realizaciones preferentes de la invención, así como a los ejemplos incluidos en la misma.

Métodos para tratar la migraña y el dolor agudo

[0019] Tal como se ha discutido anteriormente, la invención proporciona nuevas formulaciones de diclofenaco, especialmente diclofenaco potásico, que han demostrado ser notablemente eficaces contra la cefalea migrañosa y otras formas de dolor agudo. Las formulaciones pueden contener diversas cantidades de diclofenaco, en diversas formas farmacéuticas orales, que varían de aproximadamente 12,5 mg a aproximadamente 100 mg de diclofenaco, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Así, por ejemplo, la formulación puede contener aproximadamente 12,5, 25, 37,5, 50, 75 ^o 100 mg de diclofenaco, ^o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una solución o suspensión oral. Las formulaciones de la presente invención están presentes en forma líquida cuando se ingieren y contienen aproximadamente 50 mg de diclofenaco, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Las formulaciones se pueden usar para tratar la cefalea migrañosa.

[0020] Las formulaciones obtenidas mediante el método de la presente invención se pueden usar para el tratamiento de los pacientes con algunas de las migrañas más difíciles de tratar, es decir, aquellos cuya cefalea probablemente reaparezca en veinticuatro horas desde el tratamiento inicial, ^o aquellos que padezcan también fotofobia ^o fonofobia. Un ejemplo es un método tratar la migraña en un paciente humano que padece migraña, y que comprende: (a) proporcionar una formulación líquida que comprende aproximadamente 50 mg de diclofenaco, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que dicha formulación: (i) se proporciona como una formulación en polvo y se disuelve ^o se suspende en agua inmediatamente antes de ^su administración, ^o como una formulación líquida que se ingiere con o sin una mezcla adicional; (ii) alcanza un tmax de aproximadamente 10 a aproximadamente 20 minutos; (iii) opcionalmente, si bien preferentemente, alcanza una Cmax de aproximadamente 1500 a aproximadamente 2500 ng/ml; y (b) diagnosticar un paciente que padece migraña como alguien que necesita un alivio sostenido de la migraña durante al menos 24 horas (tal como un paciente que es susceptible de padecer cefaleas recurrentes ^o de rebote); y (^c) administrar por vía oral dicha formulación a dicho paciente.

[0021] Los pacientes que son particularmente apropiados para el tratamiento son aquellos pacientes que han recibido un tratamiento previo para el dolor migrañoso usando un medicamento para el dolor agudo, pero que han continuado sufriendo síntomas tales como fonofobia, fotofobia, náuseas y vómitos, especialmente aquellos individuos que necesitan un medicamento adicional para estos síntomas. Así pues, por ejemplo, en una realización el paciente ha sido diagnosticado previamente como alguien que necesita un alivio de la fotofobia, la fonofobia, las náuseas ^o I^os vómitos, junto con el tratamiento para el dolor migrañoso. En otra realización, el método se efectúa sin administrar otros medicamentos para aliviar la fotofobia, la fonofobia, las náuseas o Ios vómitos. En otra realización adicional, el método se efectúa sin administrar otros medicamentos para aliviar el dolor migrañoso.

[0022] Se describe un método tratar la migraña asociada a fonofobia o fotofobia en un paciente humano que comprende: (a) proporcionar una formulación líquida que comprende 50 mg de diclofenaco, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que dicha formulación: (i) se proporciona como una formulación en polvo y se disuelve ^o se suspende en agua inmediatamente antes de ^su administración, ^o como una formulación líquida que se ingiere con o sin una mezcla adicional; (ii) alcanza un tmax de aproximadamente 10 a aproximadamente 20 minutos; (iii) opcionalmente, si bien preferentemente, alcanza una Cmax de aproximadamente 1500 a aproximadamente 2500 ng/ml; y (b) administrar por vía oral dicha formulación a un paciente que padece migraña asociada a fotofobia o fonofobia.

[0023] Se divulgan métodos para tratar el dolor agudo usando diclofenaco y formulaciones de diclofenaco que proporcionan un alivio inmediato y sostenido de cualquier tipo de dolor agudo. Además de la cefalea migrañosa, el dolor puede proceder de una variedad de fuentes, que incluyen trastornos musculoesqueléticos y articulares tales como artritis reumatoide, osteoartritis y espondilitis anquilosante, trastornos periarticulares tales como bursitis y tendinitis, trastornos de Ios tejidos blandos tales como esguinces y torceduras, y otras afecciones dolorosas, tales como cólicos renales, gota aguda, dismenorrea y después de algunos procedimientos quirúrgicos. El dolor agudo puede ser un dolor postoperatorio tal como el dolor dental postoperatorio.

[0024] Las formulaciones son particularmente adecuadas para proporcionar un alivio del dolor agudo sostenido, definido en el presente documento como un dolor agudo que de otro modo persistiría durante aproximadamente 4, 6 u 8 horas sin el tratamiento contemplado por la presente invención. Como ejemplo, mediante el método se puede tratar un paciente que ha sido diagnosticado previamente como alguien que necesita un alivio del dolor agudo sostenido. Un paciente que necesita un alivio sostenido del dolor agudo es un paciente que ha sido diagnosticado previamente como alguien que necesita medicación de rescate en aproximadamente 4, 6 ^u 8 horas después del tratamiento para dicho dolor agudo, o un paciente cuyo dolor agudo se espera que persista durante 4, 6, 8 o más horas en ausencia de tratamiento.

[0025] Se describe un método para tratar el dolor agudo en un paciente humano que requiere un alivio del dolor durante al menos ocho horas, que comprende: (a) proporcionar una formulación oral que comprende aproximadamente 50 mg de diclofenaco, ^o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en el que dicha formulación: (i) alcanza una Cmax de aproximadamente 1400, 1450 o 1500 a aproximadamente 2500 ng/ml; y (ii) alcanza un tmax de aproximadamente 10 a aproximadamente 35, 30 o 25 minutos; y (b) administrar por vía oral dicha formulación a un paciente que padece dolor agudo, preferentemente no más de 3 veces en total en un periodo de 24 horas.

[0026] El alivio sostenido proporcionado por las composiciones de la presente invención proporciona numerosas ventajas en el tratamiento del dolor agudo, y conduce a menores necesidades de medicación contra el dolor en muchos pacientes. Se puede efectuar un método sin administrar otras medicaciones para el alivio inmediato del dolor o de rescate dentro de las primeras 4, 6 u 8 horas tras la administración de la formulación de diclofenaco. Por ejemplo, la formulación se puede administrar no más de 3 veces en total en un periodo de 24 horas. O bien la formulación se puede administrar según sea necesario para aliviar el dolor cada 2, 4, 6 ^u 8 horas (^o cada 4-6, 4-8 ^o 6-8 horas), según sea necesario para aliviar el dolor, preferentemente no más de tres veces al día. La formulación se puede administrar una vez cada ocho horas.

[0027] Tal como se ha discutido previamente, las formulaciones de la presente invención se administran preferentemente en forma de líquido para ingestión oral y se pueden proporcionar en cualquier forma adecuada para tal administración.

Alivio estadísticamente significativo

[0028] La medicación se puede administrar a una pluralidad de pacientes que padecen migraña y se observa un alivio estadísticamente significativo basándose en uno ^o más criterios de valoración clínicos primarios ^o secundarios, en comparación con un placebo o comprimidos de liberación inmediata con 50 mg de diclofenaco potásico (es decir, Cataflam), que incluyen:

• dos horas alivio del dolor (es decir, una disminución de la intensidad del dolor desde moderado/severo hasta leve/ninguno)

• sin dolor a las dos horas

• alivio sostenido del dolor durante 6, 8 o 24 horas

• alivio de la fonofobia a las dos horas

• alivio de la fotofobia a las dos horas

• alivio de las náuseas y los vómitos a las dos horas

[0029] Tal como se ha indicado previamente, la capacidad para obtener un alivio estadísticamente significativo mediante los métodos descritos se ve influida considerablemente por los coeficientes de variación en la Cmax y el tmax observados, que parecen disminuir a medida que el diclofenaco en estas formulaciones presenta una mayor biodisponibilidad.

[0030] Por supuesto, cada paciente tratado mediante los métodos descritos no necesitara un alivio para cada criterio de valoración clínico, u obtendrá alivio para cada criterio de valoración clínico. Además, la pluralidad de pacientes que pueden ser tratados por cualquier médico individual o cualquier grupo de práctica médica puede no alcanzar el nivel de "significación estadística", tal como se usa normalmente esa expresión en la industria farmacéutica (es decir, p < 0,05). En el contexto de esta descripción, la expresión "estadísticamente significativo" no se basa únicamente en la pluralidad de pacientes tratados mediante el método definido, sino que tiene en cuenta estudios clínicos comparativos bien diseñados frente a placebo, que se han realizado previamente para confirmar el alivio significativamente estadístico, además de los resultados clínicos obtenidos por la práctica ^o por pacientes individuales, facultativos ^o grupos de práctica médica.

Farmacocinética

[0031] La composición descrita se caracteriza por su farmacocinética, tal como su Cmax (es decir, la concentración promedio de sustancia química activa en el torrente sanguíneo después de la ingestión oral, preferentemente en ayunas) y ^su tmax (es decir, el tiempo promedio para alcanzar dicha Cmax en ayunas). La Cmax media para una composición con 50 mg de diclofenaco varía de aproximadamente 1300, 1400, 1500, 1600 ^o 1700, a aproximadamente 2600, 2500, 2300, 2100, 2000 o 1900 ng/ml. Se puede obtener un intervalo adecuado a partir de cualquiera de estos límites superiores e inferiores, aunque en una realización la formulación alcanza una Cmax de aproximadamente 1300, 1400 o 1500, a aproximadamente 2500 ng/ml; o de aproximadamente 1500, 1600 o 1700, a aproximadamente 2100 ng/ml, para una formulación con 50 mg de diclofenaco. Se entenderá, por supuesto, que cualquiera de estos valores de Cmax se puede normalizar basándose en la dosis administrada. A^sí pues, por ejemplo, se podría normalizar una Cmax de 1500 ng/ml, observada para una dosis de 50 mg, a 30 ng/ml.g, y se podría aplicar a otras cantidades de dosis. En una realización particularmente preferente, las formulaciones producen solamente una concentración máxima cuando se representan las concentraciones en sangre frente al tiempo.

[0032] La mediana del tmax (es decir, el tiempo para alcanzar la Cmax) de las formulaciones es preferentemente de aproximadamente 5 ^o 10 a aproximadamente 40, 35, 30, 25 ^o 20 minutos. Nuevamente, se puede obtener un intervalo adecuado a partir de cualquiera de estos límites inferiores y superiores, aunque en una realización particular, lo más preferente es que el tmax de la formulación sea de aproximadamente 10 a aproximadamente 35 minutos, de aproximadamente 10 a aproximadamente 30 minutos, de aproximadamente 10 a aproximadamente 25 minutos, o de aproximadamente 10 a aproximadamente 20 minutos. El coeficiente de variabilidad entre sujetos para dicha Cmax es preferentemente inferior a aproximadamente un 70, 65, 60, 55, 50, 40 o 35 %, y el coeficiente de variabilidad entre sujetos para dicho tmax es preferentemente inferior a aproximadamente un 70, 60, 50, 40 ^o 35 %.

[0033] Por supuesto, se entenderá que la biodisponibilidad puede diferir en distintos sitios de estudio. Cuando una única formulación proporciona resultados que varían significativamente entre distintos investigadores y sitios clínicos, los resultados se pueden normalizar proporcionalmente frente a la biodisponibilidad de comprimidos de Cataflam, basándose en los resultados notificados en los ejemplos a este fin. Por tanto, por ejemplo, si la Cmax que observa un laboratorio para Cataflam es solamente de 750 ng/ml, todos los resultados de Cmax notificados por el laboratorio se podrían ajustar en un factor de (1037,124)/(750).

Diclofenaco

[0034] El diclofenaco usado en la presente invención se puede definir mediante diversos parámetros. En una realización, la materia prima será un polvo que muestra no más de un 0,5 % en peso de pérdida durante el secado. En otra realización, no menos del 90 % de las partículas de diclofenaco tienen menos de 500 micrómetros de diámetro, no menos del 40 % y no más del 70 % de las partículas tienen menos de 200 micrómetros de diámetro, no menos del 35 % y no más del 65 % de las partículas tienen menos de 150 micrómetros de diámetro y no menos del 30 % de las partículas tienen menos de 100 micrómetros de diámetro. (Análisis realizados usando tamices de acuerdo con el Ensayo de tamizado 2.9.12, Eur. Ph. (Farmacopea Europea)- - Tamiz de chorro de aire Alpine). El tamaño de partícula promedio para el polvo de diclofenaco es preferentemente de aproximadamente 150, 160, 170, 180, 190, 200, 210, 220, 230 o 240 micrómetros, y puede variar entre dos cualesquiera de las variables anteriores (es decir, de aproximadamente 150 a aproximadamente 230 micrómetros, ^o de aproximadamente 170 a aproximadamente 220 micrómetros).

[0035] El diclofenaco puede estar presente en forma de ácido o sal, aunque debido a su baja solubilidad en agua, el diclofenaco se usa normalmente en forma de sal. Las sales de diclofenaco usadas habitualmente son las de sodio, potasio u otros metales alcalinos y alcalinotérreos, junto con sales de naturaleza orgánica, tales como las sales de aminoácidos básicos, tales como lisina, arginina y ornitina, u otras bases orgánicas farmacológicamente aceptables que tienen la capacidad de hacer que la sal resultante sea soluble en agua. El diclofenaco potásico se usa preferentemente en la presente invención debido a ^su rápido inicio de acción.

[0036] En una realización preferente, se usan 50 mg de diclofenaco, o una sal del mismo, en la forma farmacéutica final, aunque se podrían usar otras cantidades que incluyen 12,5, 25, 37,5, 50, 75 ^o 100mg de diclofenaco, ^o un intervalo que tiene como extremos cualquiera de las cantidades anteriores. La cantidad de diclofenaco preferentemente no varía en más de un 95-105 % entre dosis.

Agentes tamponantes

[0037] Los agentes tamponantes no son críticos para la invención, pero se usan preferentemente para proporcionar al producto farmacéutico final una velocidad rápida de inicio. En una realización preferente para sobres de polvo, el agente tamponante controla el pH de la formulación cuando esta se disuelve en agua y preferentemente produce un pH superior a aproximadamente 6,8, 7,0, 7,2 ^o 7,4, e inferior a aproximadamente 7,8, 7,7 ^o 7,6, cuando se mezcla con 50 ml o 100 o 200 ml de agua a 25 grados Celsius.

[0038] Agentes tamponantes particularmente preferentes son carbonatas y bicarbonatos de metales alcalinos, y estos agentes se emplean preferentemente en una relación en peso con respecto al diclofenaco superior a aproximadamente 1:5, 2:5, 2:1, 3:1 o 5:1. Si se desea, se puede situar un límite superior de la relación tampón:diclofenaco en aproximadamente 20:1, 10:1, 5:1, 1:1, 4:5 ^o 3:5. L^os intervalos se pueden seleccionar entre dos cualesquiera de los valores anteriores que son matemáticamente posibles. En una realización preferente, la relación en peso tampón:diclofenaco varía de aproximadamente 1:5 a aproximadamente 4:5. Bicarbonatos de metales alcalinos particularmente preferentes son el bicarbonato sódico y el bicarbonato potásico.

Producto de sobre de polvo final (como referencia)

[0039] Los sobres de polvo usados en los métodos descritos se pueden producir mediante varios métodos que incluyen procedimientos de granulación seca, granulación húmeda y mezcla en seco. Un producto adecuado producido mediante granulación húmeda es descrito, por ejemplo, por Reiner et al. en el documento WO 97/44023.

[0040] En un ensayo clínico, se demostró que una formulación representativa de 50 mg de diclofenaco, obtenida mediante el método descrito en los ejemplos 3 y 4, presentaba las siguientes propiedades farmacocinéticas:

Valor medio de Cmax 1620 ng/ml (CV = 53,8 %)

Valor medio de tmax 13,98 min (Cv = 32,2 %)

Valor medio de AUCq-t 1010 (CV = 42,4 %)

[0041] Por el contrario, se ha demostrado que una formación de 50 mg preparada mediante el procedimiento de granulación húmeda descrito en el documento WO 97/44023, presenta las siguientes propiedades farmacocinéticas:

Valor medio de Cmax 2213 ng/ml (CV = 33,57 %)

Valor medio de tmax 13,68 min (Cv = 16,3 %)

Valor medio de AUCq-t 1332,99 (CV = 26,86 %)

[0042] El sobre de polvo se puede producir mediante un procedimiento de mezcla en seco y se caracteriza por la presencia de partículas de diclofenaco que tienen una de las distribuciones de tamaños de partícula descritas anteriormente. En otra realización, el producto se caracteriza por la cantidad total de polvo usada para llenar un sobre, que es preferentemente superior a 500, 600, 700 u 800 mg, y/o inferior a 1800, 1600, 1400, 1200, o 1000 mg basándose en un sobre con 50 mg de diclofenaco. Una cantidad preferente de polvo es 900 mg y la cantidad preferentemente no varía fuera del intervalo de 855-945 mg/sobre por envase.

[0043] El producto se puede caracterizar por la solubilidad del producto en agua, la cantidad de agua requerida para solubilizar el producto y el tiempo requerido para solubilizar el producto en una cantidad de agua determinada. Por tanto, en una realización una dosis unitaria del sobre es soluble en más del 75 % ^o el 85 %, ^o es completamente soluble en 50 ml de agua a 25 grados Celsius. En otra realización, la dosis unitaria se solubiliza en más del 75 % ^o el 85 %, ^o se solubiliza completamente en 50 ml de agua con agitación a 25 grados Celsius en menos de 5 minutos. Esta solubilidad optimizada parece restringir la absorción a una parte más corta del tracto gastrointestinal, contribuyendo lo más probable a la mayor velocidad de absorción y la menor variabilidad en la absorción, en comparación con los comprimidos de liberación inmediata de diclofenaco potásico.

[0044] El contenido de agua del producto final es preferentemente inferior a aproximadamente el 1,5 %. El producto final también preferentemente está exento de azúcar (sacarosa), preferentemente incluye como edulcorantes aspartamo y/o sacarina y preferentemente incluye como agentes aromatizantes anís y/o menta.

[0045] Prácticamente cualquier envase que mantenga las condiciones herméticas se podría usar para envasar los sobres de polvo, aunque, preferentemente, el envase consiste en un sobre que se sella herméticamente en las cuatro direcciones a fin de mantener el producto en condiciones herméticas durante el almacenamiento. El sobre preferentemente está hecho de un papel metalizado de tres capas combinadas de papel/aluminio/polietileno, en el que el peso del papel es de aproximadamente 0,475 a aproximadamente 0,525 g/lOo cm2, el peso del aluminio es de aproximadamente 0,203 a aproximadamente 0,229 g/1OO cm2 y el peso del polietileno es de aproximadamente 0,295 a aproximadamente 0,365 g/1OO cm2.

Piluventes para sobres de polvo (como referencia)

[0046] Preferentemente se añaden diluyentes o "excipientes de carga" para aumentar el volumen de las unidades de dosificación resultantes y para mejorar las características de mezcla. Son particularmente preferentes los diluyentes totalmente solubles, ya que mejoran la solubilidad del producto final. Preferentemente, el diluyente tiene una solubilidad en agua a 25 grados Celsius superior a aproximadamente 10, 15 o 20 g/1OO ml de agua. Un diluyente particularmente preferente es el manitol, que es sustancialmente no higroscópico y tiene una solubilidad en agua de 22g/1OOml. Otros diluyentes adecuados incluyen lactosa, glucosa, sacarosa, xilitol y, especialmente, lactilol monohidrato, debido a ^sus propiedades no higroscópicas beneficiosas.

[0047] También se ha demostrado que el tamaño del diluyente y el orden de adición del diluyente durante el procedimiento de mezcla, son importantes en la práctica de los métodos descritos. En un procedimiento de mezcla en seco preferente, el diclofenaco se mezcla con un polvo de diluyente fino antes de cualquier procesamiento adicional a fin de distribuir el diclofenaco y conservar ^sus propiedades de fluidez. En un método de granulación húmeda preferente, el diclofenaco se granula junto con un polvo de diluyente grueso antes de cualquier procesamiento adicional.

[0048] L^os tamaños de partícula para dos polvos de diluyente fino ilustrativos se dan a continuación:

P^oI^vo 1 (preferente) P^oI^vo 2

Distribución de tamaños (medida con láser)

> 250 |jm: no más del 5 % > 5OO |jm: no más del 10 %

> 1OO |jm: no más del 25 % > 315 |jm: no más del 25 %

> 20 |jm: no menos del 55 % > 40 |jm: no menos del 60 %

Distribución de tamaños (medida con tamices)

> 15O |jm no más del 2 % > 250 pm no más del 10 %

Tamaño de partícula promedio (medido con láser)

50 micrómetros 16O micrómetros

[0049] El polvo de diluyente fino se puede caracterizar también por su diámetro de partícula promedio, que puede variar de menos de aproximadamente 2OO, 18O, 16O, 14O, 12O, 1OO ^u 80 micrómetros, a más de aproximadamente 1, 5, 10, 20, 30 ^o 40 micrómetros, con intervalos definidos entre dos cualesquiera de los valores anteriores. L^o más preferente es que el polvo de diluyente fino tenga un tamaño de partícula promedio de aproximadamente 50 ± 40, 30, 20 o 10 micrómetros.

[0050] Pe acuerdo con otra alternativa adicional, el diluyente fino se puede caracterizar por su tamaño de partícula relativo al polvo de diclofenaco. En tal realización, el diluyente fino se caracteriza por un tamaño de partícula promedio inferior al 1OO %, al 80 %, al 60 % ^o al 40 % del tamaño de partícula promedio del polvo de diclofenaco y superior a aproximadamente el 5 %, el 10 % o el 20 % del tamaño de partícula promedio del polvo de diclofenaco, de nuevo con los intervalos definidos entre dos cualesquiera de los valores anteriores.

[0051] En un sobre con 50 mg de diclofenaco, la relación en peso del diluyente fino con respecto al diclofenaco en la composición de polvo final es preferentemente superior a aproximadamente 1:5, 1:2, 1:1 ^o 1,2:1, y/o inferior a aproximadamente 10:1, 6:1,4:1, 3:1 o 2:1, con intervalos definidos entre dos cualesquiera de los valores anteriores. Un intervalo preferente de las relaciones en peso es de aproximadamente 1:1 a aproximadamente 2:1. En una realización particularmente preferente para un sobre con 50 mg de diclofenaco, el sobre comprende de aproximadamente 50 a aproximadamente lOOmg de las partículas de diluyente fino, de aproximadamente 60 a aproximadamente 85 mg de partículas de diluyente fino, ^o de aproximadamente 70 a aproximadamente 75 mg de partículas de diluyente fino.

[0052] Una vez preparada la mezcla inicial de diclofenaco y el polvo de diluyente fino en el procedimiento de mezcla en seco preferente, se usa preferentemente un diluyente más grueso para mezclar en los componentes restantes, preferentemente usando un procedimiento de adición por etapas, en el que se añaden cantidades sucesivas del diluyente más grueso entre cada ingrediente recién añadido. Una secuencia preferente de mezcla para los procedimientos de mezcla en seco y de granulación húmeda se expone en Ios ejemplos a este fin. Al Igual que con el diluyente fino, el diluyente más grueso también es preferentemente no higroscópico. En una realización preferente, el diluyente más grueso es la misma entidad química que el polvo de diluyente fino, que es preferentemente manitol. En una realización, el diluyente grueso se caracteriza por un tamaño de partícula promedio que es mayor que el tamaño de partícula promedio del diluyente fino y preferentemente tiene un tamaño de partícula promedio superior a aproximadamente el 120 %, el 150 % ^o el 200 % del tamaño de partícula promedio del diluyente fino e inferior a aproximadamente el 1000 %, el 800 % o el 600 % del tamaño de partícula promedio del diluyente fino, con intervalos definidos entre dos cualesquiera de Ios valores anteriores.

[0053] En una realización alternativa, el diluyente grueso se define por su tamaño de partícula relativo al tamaño de partícula del polvo de diclofenaco. En esta realización, el diluyente grueso tiene preferentemente un tamaño de partícula promedio de aproximadamente el 60, el 80 o el 100 %, a aproximadamente el 1000, el 800, el 600, el 400 o el 200 % del tamaño de partícula promedio del polvo de diclofenaco, con intervalos definidos entre dos cualesquiera de I^os valores anteriores.

[0054] En otra alternativa adicional, el diluyente grueso se puede caracterizar por tener un diámetro de partícula promedio de más de aproximadamente 75, 85 o 100 micrómetros y menos de aproximadamente 300, 250, 200 o 150 micrómetros. En una realización particularmente preferente, el polvo de diluyente grueso tiene la siguiente distribución de tamaños:

• > 315 |^jiti: no más del 10%

• > 75 |jm: no menos del 90 %

[0055] La cantidad de diluyente grueso no es crítica, aunque se añade normalmente en una cantidad que lleva el peso total del sobre hasta aproximadamente 900 mg en una formulación con 50 mg de diclofenaco. La forma farmacéutica total preferentemente comprende de aproximadamente 200 a aproximadamente 1500 mg, de aproximadamente 40^o a aproximadamente 1000 mg, de aproximadamente 500 a aproximadamente 800 mg, ^o de aproximadamente 600 a aproximadamente 750 mg de diluyente grueso en un sobre con 50 mg de diclofenaco. En varias realizaciones, la relación en peso del diluyente grueso con respecto al diclofenaco en un sobre con 50 mg de diclofenaco es superior a aproximadamente 2:1, 4:1, 6:1, 8:1 ^o 10:1 e inferior a aproximadamente 40:1, 30:1, 20:1 ^o 15:1. Un intervalo preferente de relaciones en peso del polvo de diluyente grueso con respecto al diclofenaco en un sobre con 50 mg de diclofenaco es de aproximadamente 10:1 a aproximadamente 20:1.

[0056] El producto también se puede definir por la cantidad total de diluyente no higroscópico (fino y grueso) con respecto a la cantidad de diclofenaco y, en varias realizaciones para un sobre con 50 mg de diclofenaco, la relación en peso puede ser superior a aproximadamente 1,5:1, 2:1, 4:1, 6:1, 8:1, 10:1 ^o 12:1 e inferior a aproximadamente 80:1, 60:1, 40:1, 30:1, 25:1 ^o 20:1. En otras realizaciones, el peso total del diluyente no higroscópico es superior a aproximadamente el 40 %, el 50 %, el 60 % ^o el 70 % e inferior a aproximadamente el 95 %, el 90 % ^o el 85 % del peso de la composición total en el sobre.

Dosis y relaciones diluyente/diclofenaco alternativas (como referencia)

[0057] Tal como se ha discutido anteriormente, las anteriores relaciones en peso y cantidades relativas de diclofenaco con respecto al diluyente fino, el diluyente grueso y el diluyente total se dan para un sobre con 50 mg de diclofenaco, preferentemente en una formulación de 900 mg. Se entenderá que el volumen total del sobre se puede dividir o incrementar por varios factores, tales como 1,5, 2 o 4, mientras se mantienen las relaciones en peso anteriores, a fin de disminuir o aumentar la cantidad total de diclofenaco en la formulación. Por tanto, por ejemplo, un sobre de 900 mg que contiene 50 mg de diclofenaco potásico, 648 mg de diluyente grueso y 73 mg de diluyente fino, se podría dividir en dos para proporcionar un sobre de 450 mg que contiene 25 mg de diclofenaco potásico, 324 mg de diluyente grueso y 36,5 mg de diluyente fino, o se podría dividir en cuatro para proporcionar un sobre de 225 mg que contiene 12,5 mg de diclofenaco, 162 mg de diluyente grueso y 18,25 mg de diluyente fino.

[0058] También es posible dividir simplemente a la mitad I^os 50 mg de diclofenaco en I^os sobres descritos anteriormente y proporcionar sobres con 25 mg de diclofenaco mientras se mantienen las cantidades de diluyente fino y grueso sustancialmente constantes, por ejemplo, duplicando básicamente las relaciones entre el diluyente fino y el diluyente grueso con respecto al diclofenaco señalado anteriormente. A^sí, por ejemplo, se pueden preparar 25 mg de diclofenaco en un sobre de 900 mg usando sustancialmente la misma cantidad de diluyente fino y grueso tal como se ha señalado anteriormente, simplemente dividiendo por dos el diclofenaco total en la formulación. De nuevo, el volumen total de tal sobre se podría dividir ^o incrementar por diversos factores, tales como 1,5, 2 ^o 4, mientras se mantienen las relaciones en peso revisadas, a fin de reducir ^o aumentar la cantidad total de diclofenaco en la formulación.

Lubricantes para sobres de ^poI^vo (como referencia)

[0059] Si bien el uso de lubricantes no es estrictamente necesario, en una realización preferente se añaden estos al polvo para evitar que el polvo se adhiera a la máquina dosificadora en la fase final de llenado de los sobres. Lubricantes adecuados incluyen estearato de magnesio, ácido esteárico, aceite de ricino hidrogenado, talco o mezclas de los mismos, si bien un lubricante preferente es el dibehenato de glicerol. El lubricante está presente preferentemente en una cantidad de aproximadamente un 0,01 a aproximadamente un 2 % en peso y preferentemente de aproximadamente un 0,2 % en peso, basado en el peso de la composición de polvo.

[0060] En el método de fabricación del producto, el lubricante se mezcla preferentemente con la mezcla diclofenaco/diluyente fino en forma de premezcla preparada por separado que también comprende diluyente, aunque con un tamaño de partícula más grueso.

Procesamiento del sobre de polvo (como referencia)

[0061] En una realización preferente, los sobres de polvo se preparan mediante un procedimiento de mezcla en seco, en el que el polvo de diclofenaco y los demás ingredientes se añaden secuencialmente a lotes sucesivos de diluyente. En una realización particularmente preferente, el diclofenaco se mezcla en primer lugar con el diluyente fino, seguido de la adición sucesiva de las partículas gruesas y los principios activos adicionales.

[0062] Por tanto, en una realización, la composición de diclofenaco es una composición fluida de diclofenaco en partículas preparada mediante un procedimiento que comprende: (a) mezclar el diclofenaco en polvo con un diluyente fino en polvo para formar una primera mezcla; y (b) mezclar dicha primera mezcla con un diluyente grueso en polvo para formar una segunda mezcla. La segunda mezcla se obtiene preferentemente añadiendo la primera mezcla a un volumen predefinido del diluyente grueso, el cual preferentemente se ha cargado previamente a la máquina mezcladora. En una realización adicional, el método para preparar la composición puede comprender adicionalmente:

a) mezclar dicha segunda mezcla con un bicarbonato de un metal alcalino para formar una tercera mezcla en seco;

b) mezclar dicha tercera mezcla con diluyente grueso para formar una cuarta mezcla;

c) mezclar el diluyente grueso con un lubricante para formar una quinta mezcla; y

d) mezclar dichas cuarta y quinta mezclas.

[0063] Aunque el método preferente de fabricación de las composiciones es la mezcla en seco, también se pueden emplear también otros métodos que no dependen de la mezcla de polvos secos, incluyendo la granulación húmeda. Para la granulación húmeda, el aglutinante se puede añadir a la mezcla en polvo, o en forma de solución en el disolvente. El disolvente normalmente es etanol, agua o una mezcla de ambos. La granulación real se efectúa en una mezcladora de tipo alta cizalladura o baja cizalladura. La granulación de baja cizalladura requiere un equipo menos costoso y produce un granulo más poroso. La granulación de alta cizalladura es más rápida y permite un buen control del tamaño de partícula.

[0064] La granulación húmeda en lecho fluido es una variación del procedimiento en el que se realizan la granulación y el secado en el mismo recipiente (un granulador de lecho fluido). La mezcla en polvo se fluidiza mediante secado al aire en el interior de una cámara. La solución de aglutinante se pulveriza sobre el polvo fluido para formar los aglomerados. La fluidización con aire se continúa hasta que se secan los aglomerados. El procedimiento requiere un equipo costoso, pero es más sencillo y produce un gránulo muy poroso de baja densidad, que puede dar como resultado una disolución más rápida del fármaco. La disolución lenta del fármaco a veces es un problema asociado a la granulación húmeda, ya que el principio activo queda encerrado dentro del gránulo, y la desintegración inicial del comprimido libera los gránulos en lugar de las partículas de fármaco primarias

[0065] En la granulación seca, el aumento del tamaño de partícula se consigue agregando las partículas de polvo a presión elevada (es decir mediante compactación), y después moliendo el material comprimido hasta obtener el tamaño deseado. Las partículas finas generadas por la molienda se reciclan de nuevo a través del compactador. La etapa de compresión se realiza normalmente en un compactador de rodillos, en el que el polvo es comprimido entre dos rodillos.

[0066] Por tanto, en otra realización, se proporciona un método para preparar una formulación de polvo granulado húmedo de diclofenaco que comprende: (a) granular en húmedo una mezcla de diclofenaco (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo), una primera porción de manitol grueso y un bicarbonato adecuado para formar un granulado húmedo; y (b) mezclar dicho granulado húmedo con una segunda porción de manitol grueso y manitol fino. En otra realización, se proporciona un método para preparar una formulación de polvo granulado húmedo de diclofenaco que comprende: (a) granular en húmedo una mezcla de diclofenaco (o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo), una primera porción de manitol grueso y, opcionalmente, un bicarbonato para formar un granulado húmedo; y (b) mezclar dicho granulado húmedo con una segunda porción de manitol, en el que la relación en peso del manitol y el diclofenaco en dicha formulación final es superior a aproximadamente 1,5:1.

[0067] Otras subrealizaciones de las realizaciones principales anteriores se pueden definir mediante uno o más de los siguientes parámetros adicionales:

• La granulación húmeda se efectúa en etanol;

• El método comprende además mezclar dicho granulado húmedo con dibehenato de glicerilo.

• El granulado húmedo comprende de aproximadamente 8 a aproximadamente 15 partes en peso de diclofenaco (preferentemente de 10 a 13 partes en peso), de aproximadamente 12 a aproximadamente 20 partes en peso de manitol grueso (preferentemente de 15 a 18 partes en peso); y de aproximadamente 3 a aproximadamente 7 partes en peso de bicarbonato (preferentemente de 4 a 6 partes en peso).

• El granulado húmedo que incluye de aproximadamente 8 a aproximadamente 15 partes en peso de diclofenaco (preferentemente de 10 a 13 partes en peso) se mezcla con: de aproximadamente 100 a aproximadamente 160 partes en peso de manitol grueso (preferentemente de 120 a 140 partes en peso); de aproximadamente 12 a aproximadamente 20 partes en peso de manitol fino (preferentemente de 14 a 18 partes en peso); y de aproximadamente 0,2 a aproximadamente 0,7 partes en peso de dibehenato de glicerilo (preferentemente de 0,4 a 0,5 partes en peso), preferentemente en orden secuencial mientras se agita.

• La formulación comprende: manitol fino y diclofenaco, ^o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una relación en peso de aproximadamente 1:2 a aproximadamente 5:1, manitol grueso y diclofenaco, ^o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una relación en peso de aproximadamente 2:1 a aproximadamente 40:1, en la que: dicho diluyente fino tiene un tamaño de partícula promedio de aproximadamente 10 a aproximadamente 180 micrómetros, dicho diluyente grueso tiene un tamaño de partícula promedio de aproximadamente 85 a aproximadamente 250 micrómetros y dicho diluyente grueso tiene un tamaño de partícula promedio mayor que el tamaño de partícula promedio de dicho diluyente fino.

• Dicho manitol comprende manitol fino y manitol grueso en una relación en peso de aproximadamente 1:5 a aproximadamente 1:20; dicho manitol fino tiene la siguiente distribución de tamaños de partícula: 250 pm: no más del 5 %; 100 pm: no más del 25 %; 20 pm: no menos del 55 %; y dicho diluyente grueso tiene la siguiente distribución de tamaños de partícula: 315 pm: no más del 10 %; y > 75 pm: no menos del 90 %.

• Una relación en peso de manitol con respecto al diclofenaco superior a aproximadamente 1,5:1, 2:1, 4:1, 6:1, 8:1, 10:1, o 12:1 e inferior a aproximadamente 80:1, 60:1,40:1, 30:1, 25:1 o 20:1.

• Un porcentaje de manitol total superior a aproximadamente el 40 %, el 50 %, el 60 % o el 70 % e inferior a aproximadamente el 95 %, el 90 % o el 85 % del peso de la composición total en el sobre.

Formulaciones líquidas

[0068] La invención proporciona adicionalmente métodos para preparar composiciones de diclofenaco que se proporcionan en forma de líquidos que ya contienen el diclofenaco disuelto en los mismos. Se puede usar prácticamente cualquier tipo de "vial" de ^uso único para contener una forma farmacéutica líquida. Para los fines de esta solicitud, el término "vial" se refiere a un pequeño envase de vidrio sellado con un tapón y un sello adecuados, o cualquier otro envase adecuado tal como frascos de vidrio y plástico rompibles e irrompibles, minifrascos con tapa a rosca, y cualquier otro tipo de recipiente con un tamaño capaz de contener una pequeña cantidad de líquido de diclofenaco. Así pues, por ejemplo, cuando el diclofenaco se formula en soluciones líquidas que contienen aproximadamente 50 mg de diclofenaco potásico por cada ml de líquido, la formulación se puede envasar en un frasco cuentagotas que contenga cualquier cantidad adecuada de líquido, normalmente de aproximadamente 15 a aproximadamente 100 ml de solución. La concentración de diclofenaco en estas formulaciones será normalmente de aproximadamente 50 mg/ml, aunque puede variar de aproximadamente 10 a aproximadamente 100mg/ml, incluyendo 10, 25, 50, 75 y 100 mg/ml. De forma alternativa, el vial puede ser un vial de uso único que contendría una cantidad de líquido adecuada, tal como de aproximadamente 15 ml para una dosis de diclofenaco potásico de 50 mg.

[0069] Al igual que con otras formulaciones divulgadas anteriormente, se pueden usar agentes tamponantes en las formulaciones en gotas, en las que se desea una velocidad rápida de inicio para el producto farmacéutico final. En una realización preferente de la formulación en gotas, lo más preferente es que el agente tamponante imparta un pH que varíe de aproximadamente 8,5 a aproximadamente 9,5 y siendo lo más preferente de aproximadamente 9.

[0070] Las formulaciones en gotas se preparan en un procedimiento en tres etapas que comprende (a) disolver el diclofenaco en alcohol etílico para formar una solución, (b) mezclar dicha solución con glicerol para formar una segunda solución y (c) mezclar dicha segunda solución con agua para formar una tercera solución. En una realización adicional, se prepara una cuarta solución disolviendo cualquier tampón deseado en agua, el cual se mezcla después con la tercera solución para proporcionar una solución final. La solución final comprende preferentemente de aproximadamente un 35 a aproximadamente un 45 % en peso de agua, de aproximadamente un 25 a aproximadamente un 35 % en peso de alcohol etílico y de aproximadamente un 15 a aproximadamente un 25 % en peso de glicerol.

[0071] En otra realización, la solución liquida se caracteriza por ^su farmacocinética, tal como ^su Cmax (es decir, la concentración promedio de sustancia química activa en el torrente sanguíneo después de la ingestión oral) y su tmax (es decir, el tiempo promedio para alcanzar dicha Cmax). Una formulación representativa de 50 mg de diclofenaco en gotas obtenida mediante el método descrito en los ejemplos 6 y 7 del presente documento presenta las siguientes propiedades farmacocinéticas:

Valor medio de Cmax 1679 ng/ml (CV = 39,85 %)

Valor medio de tmax 15,0 min (cV = 56 %)

Valor medio de AUC^o-^t 1383 (CV = 30,59 %)

Formulaciones en cápsulas y comprimidos (como referencia)

[0072] Formulaciones orales sólidas ilustrativas se exponen en el Ejemplo 12. Los intervalos de Cmax y tmax preferentes para las formas farmacéuticas de comprimidos y cápsulas de la invención se exponen a continuación:

[0073] Los tiempos de desintegración para las formas farmacéuticas de comprimidos y cápsulas, cuando se ensayan de acuerdo con la USP (Farmacopea de Estados Unidos) 28 <701>, son preferentemente inferiores a aproximadamente 20 minutos, 15 minutos, 10 minutos, 5 minutos o incluso 4 minutos y superiores a aproximadamente 1, 2 o 3 minutos, siendo lo más preferente de aproximadamente 3 a aproximadamente 5 minutos. En una realización particular, la forma farmacéutica es un comprimido y el comprimido tiene un tiempo de desintegración que aumenta a medida que disminuye la dureza del comprimido. En otra realización, el comprimido tiene un tiempo de desintegración que aumenta a medida que aumenta la absorción de humedad por el comprimido.

[0074] L^os tiempos de desintegración para las formas farmacéuticas de comprimidos y cápsulas, cuando se ensayan de acuerdo con la USP 28 <711>, basados en el tiempo necesario para disolver el 9o o el 95 % en peso de la sustancia farmacológica, son preferentemente inferiores a aproximadamente 20 minutos, 15 minutos, 10 minutos, 5 minutos ^o incluso 3 minutos y superiores a aproximadamente 1 ^o 2 minutos. En una realización preferente, el perfil de disolución de las formas farmacéuticas es tal como sigue: no menos del 85, el 90 ^o el 95 % después de 15 minutos en fluido intestinal simulado (es decir, agua) a pH = 6,8.

e je m p lo s

[0075] A menos que se indique lo contrario, las partes son partes en peso, la temperatura es en °C ^o es temperatura ambiente, y la presión es igual ^o próxima a la presión atmosférica.

^{e je m p l o} 1 (^{c o m o r e f e r e n c ia} ) - ^{e s tu d io c o m p a r a t iv o de s o b r e s de d ic l o f e n a c o} -^k , c o m p r im id o s de d ic l o f e n a c o -k y p la c e b o en el t r a t a m ie n t o de la m ig r a ñ a

[0076] Se realizó un estudio cruzado aleatorizado, de ocultación doble, de doble simulación, multicéntrico, de una sola dosis y controlado con principio activo y con placebo, con una evaluación de ocho horas, en pacientes adultos con migraña. Se distribuyeron aleatoriamente 328 pacientes entre los tratamientos y se efectuó una comparación entre los tratamientos con una formulación en sobres de 50 mg de diclofenaco potásico, el comprimido de 50 mg de diclofenaco potásico recubierto con azúcar comercializado como Cataflam® y placebo. L^os resultados se dan en la Tabla 1.

Tabla 1. Dolor en la escala verbal

e je m p l o 2 (c o m o r e f e r e n c ia ) - e s tu d io c o m p a r a t iv o de s o b r e s de d ic l o f e n a c o -k , c o m p r im id o s de d ic l o f e n a c o -k y p la c e b o en el t r a t a m ie n t o d e l d o lo r d e n ta l a g u d o [0077] Un ensayo aleatorizado de ocultación doble con grupos en paralelo comparó la eficacia analgésica de dosis individuales de 50 mg de sobres y comprimidos de diclofenaco potásico con placebo en 184 pacientes con dolor moderado/grave, después de la extracción de un tercer ^o terceros molares dañados. La variable de eficacia primaria fue la reducción de dolor promedio desde el valor basal durante las primeras 2 horas después de la ingestión del medicamento del estudio, evaluada usando una escala visual analógica (EVA). Durante las primeras 2 horas después de la dosis, los sobres y los comprimidos demostraron significativamente menos dolor (P < 0,05) frente al placebo, y los sobres fueron más eficaces que los comprimidos (P < 0,05). El inicio del efecto analgésico (EVA) se mantuvo durante 8 horas para los sobres y los comprimidos (P < 0,05). Menos pacientes necesitaron medicación repetida frente al placebo y los resultados de alivio e intensidad de dolor evaluados con una escala verbal confirmaron los hallazgos de la intensidad de dolor EVA. N^o se identificaron problemas de seguridad. L^os resultados se dan en la Tabla 2.

Tabla 2. Reducción del dolor EVA promedio desde el valor basal durante las primeras 2 horas (población ITT)

MC = mínimos cuadrados, EE - error estándar de la media, IC - intervalo de confianza. Todas las estadísticas para los efectos del tratamiento y los contrastes del tratamiento se basan en el análisis del modelo de covarianza: Reducción del dolor promedio = tratamiento país intensidad del dolor EVA basal. Los valores P3 son bilaterales para los efectos del tratamiento (diferencia con respecto al 0), (1) valor de P unilateral para principio activo # placebo, (2) valor de P unilateral para sobre de diclofenaco potásico < comprimido de diclofenaco potásico -10 (ensayo de no inferioridad)

e je m p l o 3 (c o m o REFERENCIA) - FORMULACION REPRESENTATIVA de un s o b r e de p o lv o de 900 m g

[0078] La Tabla 3 describe la composición de una formulación representativa de un sobre de polvo de 900 mg que contiene 50 g de diclofenaco potásico, que es adecuada para poner en práctica la presente invención.

___________________________________________Tabla 3___________________________________________ _

Nombre del componente Unidades Función Norma de referencia - ________________________ íma)________________________________________________________ Distribución de tamaños de partícula:

- No menos del 90 % < 500 pm

- N^o menos del 40 % y no más del 70 % < 200 pm

- No menos del 35 % y no más del 65 % < 150 |jm

- No menos del 30 % < 100 |jm

2 Como manitol de "calidad gruesa" (648,0 mg) y manitol "calidad fina" (73,0 mg)

e je m p l o 4 (c o m o r e f e r e n c ia ) - p r o c e d im ie n t o de f a b r ic a c ió n p a r a s o b r e s de p o lv o de 900 mg QUE CONTIENEN 50 mg DE DICLOFENACO POTASICO

[0079] A continuación se expone un procedimiento representativo para fabricar sobres de polvo de 900 mg que contienen 50 mg de diclofenaco potásico, usando el equipo expuesto en la Tabla 1. La fabricación se realiza en condiciones controladas de temperatura y humedad relativa de acuerdo con el siguiente procedimiento.

Etapa

1 Se tamizan usando una tamizadora con vibración (normalmente 850 |jm) 47,45 kg de manitol de "calidad fina" y 33,15 kg de diclofenaco potásico. Se cargan en una mezcladora de alta cizalladura y se mezclan durante aprox. 6 minutos. Se repite esta etapa una vez. (premezda 1)

2 Se tamizan usando una tamizadora con vibración (normalmente 850 pm) y se cargan en una mezcladora de convección (en el siguiente orden) 120,0 kg de manitol de "calidad gruesa", la premezcla 1, 100,0kg de manitol de "calidad gruesa", 28,6 kg de hidrogenocarbonato potásico, 100,0kg de manitol de "calidad gruesa", 65,0 kg de aspartamo, 100,0 kg de manitol de "calidad gruesa", 6,5 kg de sacarina sódica y 100,0 kg de manitol de "calidad gruesa". Se mezclan durante aprox. 5 minutos (premezda 2).

3 Se tamizan usando una tamizadora oscilante (normalmente 850 pm) y se cargan en la mezcladora de (mezcla convección, en el siguiente orden, 72,4 kg de manitol de "calidad gruesa", 52,6 kg de la premezda de final) agente de deslizamiento que consiste en 2,6 kg de dibehenato de glicerilo y 50,0 kg de manitol de "calidad gruesa", 45,5 kg de aroma de menta, 100,0kg de manitol de "calidad gruesa", 19,5kg de aroma de anís y 100,0 kg de manitol de "calidad gruesa."

Se mezclan durante aprox. 7 minutos a fin de obtener la mezcla homogénea final para llenar los sobres.

4 Se llenan los sobres con la mezcla final con el peso deseado.

(llenado)

____________________________Tabla 4. Equipo de fabricación

Operación unitaria Tipo de equipo

Tamizado Molino de cribado, barra de oscilación

Premezcla (premezcla 1) Mezcladora de alta cizalladura

Mezcla (premezcla 2 y mezcla final) Mezcladora de convección, mezcladoras planetarias Llenado de los sobres Dispositivo de llenado con polvo, estación de llenado volumétrica

e je m p l o 5 (c o m o r e f e r e n c ia ) - p r o c e d im ie n t o de f a b r ic a c ió n p a r a s o b r e s DE p o lvo g r a n u l a d o h ú m e d o

[0080] La fabricación de sobres con 50 mg de diclofenaco potásico que tienen la formulación descrita en el Ejemplo 3, mediante granulación húmeda, se expone en las Tablas 5 y 6.

Tabla 5. Fórmula en lotes

Nombre de los componentes Cantidad (kg)

Diclofenaco potásico 11.25'1

Dibehenato de glicerol 0,450

Sacarina sódica 1,125

Aroma de anís 3,375 Hidrogenocarbonato potásico 4,95

Aroma de menta 7,875

Aspartamo 11,25

Manitol de "calidad fina" 16,425

Manitol de "calidad gruesa" 145,845

Nombre de los componentes Cantidad (kg)

Alcohol etílico 3,88 *

Total 202,5

*Eliminado durante el procedimiento de secado del granulado

húmedo

Tabla 6. Procedimiento de fabricación

Etapa

1 Se cargan en un granulador húmedo 16,2 kg de manitol de "calidad gruesa", 11,25 kg de diclofenaco potásico, 4,95 kg de bicarbonato potásico, 1,125 kg de sacarina sódica y 11,125 kg de aspartamo; se mezclan durante aprox. 5 minutos; se añaden 3,88 kg de alcohol etílico y se mezclan durante 5 minutos; se carga el granulado húmedo en un horno a 50 °C hasta que la humedad del granulado sea inferior al 1 %.

2 Se tamizan usando una tamizadora de oscilación (normalmente 850 |jm) los siguientes excipientes:

manitol de "calidad gruesa", manitol de "calidad fina", dibehenato de glicerilo, aroma de menta y aroma de anís; se carga el granulado obtenido en la etapa 1 en una mezcladora de convección y se añade, en el siguiente orden, 129,475 kg de manitol de "calidad gruesa", 16,425 kg de manitol de "calidad fina", 0,45 kg de dibehenato de glicerilo, 7,875 kg de aroma de menta y 3,375 kg de aroma de anís; se mezclan durante aprox. 30 minutos

3 Se llenan los sobres con la mezcla final con el peso deseado.

e je m p l o 6 - fo r m u la c ió n en g o ta s r e p r e s e n t a t iv a (50 ma DE DICLOFENACO PQTASICQ/ml DE SOLUCION) (de acuerdo con la invención)

[0081] La Tabla 7 describe una formulación representativa para una formulación en gotas de diclofenaco en la que un mililitro de solución contiene 50 mg de diclofenaco potásico. La formulación se administra añadiendo las gotas a agua e ingiriendo la mezcla por vía oral.

Tabla 7. Composición de solución en gotas

Nombre de Ios ingredientes Unidades Función Normas de referencia (a)

Ingredientes activos

Diclofenaco potásico 5,0a Agente antiinflamatorio Eur. Ph.

Excipientes de solución

Alcohol etílico 30,0 Agente solubilizante y conservante Eur. Ph.

Glicerol 20,0 Agente solubilizante Eur. Ph.

Hidrogenocarbonato potásico 2,5 Agente tamponante Eur. Ph.

Sacarina sódica 1,5 Agente edulcorante Eur. Ph.

Caramelo E 150a 0,25 Agente colorante Norma internab

Agua purificada 42,9 Agente diluyente Eur. Ph.

Peso totalb 102,15

a Esta cantidad se refiere al material de sustancia activa con un 100,0 % de ensayo.

b Peso de 100,0 ml de solución (densidad relativa = 1,0215 g/ml).

[0082] La formulación está contenida preferentemente en un recipiente de vidrio de color pardo, equipado con un cuentagotas y un tapón a rosca, que contiene 20 ^o 100 ml de solución de diclofenaco potásico. El recipiente de vidrio (tipo 111) es adecuado para preparaciones líquidas que son para uso parenteral. El cuentagotas está fabricado en un material de polietileno de baja densidad (pE-BD), de acuerdo con las normativas alimentaria y farmacéutica. El tapón a rosca está fabricado en polipropileno, apto como cierre a prueba de niños.

EJEMPLO 7 - PROCEDIMIENTO DE FABRICACION p a r a LA FORMULACION EN g o t a s ) (de acuerdo con la invención)

[0083] Las materias primas necesarias para la producción de un lote estándar piloto de 250 litros de solución (volumen requerido para llenar 12500 ^o 2500 frascos con una capacidad de 20 ml ^o 100 ml, respectivamente) se enumeran en la Tabla 8.

T l . F rm l f ri i n r n l n r il 2 li r l i n

[0084] En primer lugar, se pesan 12,5 kg de diclofenaco potásico, 6,25 kg de hidrogenocarbonato potásico, 75 kg de alcohol etílico al 96 %, 50 kg de glicerol, 3,75 kg de sacarina sódica, 0,625 kg de Caramelo E 150a y dos cantidades diferentes (76 kg y 31,25 kg) de agua purificada.

[0085] Seguidamente se prepara una primera mezcla añadiendo el alcohol etílico al 96 % en un recipiente de mezcla y después, con agitación, añadiendo el principio activo, el diclofenaco potásico. Tras agitar durante 10-15 minutos, se añade el glicerol y la mezcla se agita durante 10-15 minutos más. Mientras se agita, se añaden 76 kg de agua purificada a la mezcla y se agita hasta que se obtiene una solución completamente transparente.

[0086] Se prepara una segunda mezcla añadiendo 31,25 kg de agua purificada en un recipiente de mezcla separado y añadiendo con agitación los excipientes restantes (hidrogenocarbonato potásico, sacarina sódica y Caramelo E 150a). La mezcla se agita durante 15-30 minutos.

[0087] Mientras se agita, se añade la primera mezcla a la segunda mezcla y la mezcla resultante se agita hasta que se obtiene una solución de color pardo completamente transparente. Mientras se mezcla, se añade agua a la solución hasta que se obtiene un peso de 255,375 kg (250 litros de solución). La solución se filtra hasta que no quedan partículas.

e je m p l o 8 - f o r m u l a c io n e s en g o ta s a d ic io n a l e s (25 ma DE DICLOFENACO POTÁSICO/ml) (de acuerdo con la invención)

[0088] Las Tablas 9 y 10 describen formulaciones representativas de gotas que contienen 25 mg de diclofenaco potásico por ml de solución.

Tabla 9

Tabla 10

Nombre de I^os ingredientes Unidades (a) Función Norma de referencia

Ingredientes activos

Diclofenaco potásico 2,50 Agente antiinflamatorio Eur. Ph.

Excipientes de solución

Alcohol etílico 96 % 30,00 Agente solubilizante y conservante Eur. Ph.

Glicerol 20,00 Agente solubilizante Eur. Ph.

Hidrogenocarbonato potásico 1,25 Agente tamponante Eur. Ph.

Sacarina sódica 1,50 Agente edulcorante Eur. Ph.

Acesulfamo 3,00 Agente edulcorante Eur. Ph.

Caramelo E 150a 0,25 Agente colorante Norma interna Aroma de cola 2,00 Agente aromatizante Norma interna Agua purificada c.s. hasta 100 ml Agente diluyente Eur. Ph.

Volumen total 100,00

EJEMPLO 9 (COMO REFERENCIA) - FORMULACION DE SOBRES DE POLVO DE 900 ma QUE CONTIENEN 25 ma DE DICLOFENACO SODICO

[0089] L^os ingredientes del producto de polvo para solución oral con 25 mg de diclofenaco sódico (sobres, peso de 900,0 mg) se enumeran en la Tabla 11 siguiente.

Tabla 11

Nombre de los ingredientes Unidades Función Norma de referencia (ma)

Ingredientes activos

Diclofenaco sódico 25a mg Agente antiinflamatorio Eur. Ph.

Excipientes

Hidrogenocarbonato potásico 11,0 mg Agente tamponante Eur. Ph.

Manitolb 698,0 mg Agente diluyente Eur. Ph.

Manitol0 74,00 g Agente diluyente Eur. Ph.

Acesulfamo potásico 40,0 mg Agente edulcorante Eur. Ph.

Dibehenato de glicerol (Compritol 888 ATO) 2,0 mg Agente lubricante Eur. Ph.

Aroma de menta 15,0 mg Agente aromatizante Fabricante

Aroma de anís 35,0 mg Agente aromatizante Fabricante

Peso total 900,0 mg

a Esta cantidad se refiere al material de sustancia activa con un 100,0 % de ensayo. El diclofenaco sódico tiene la siguiente distribución de tamaños de partícula: no menos del 95 % de las partículas tienen menos de 500 micrómetros de diámetro, no menos del 90 % tienen menos de 250 micrómetros de diámetro, no menos del 60 % tienen menos de 180 micrómetros de diámetro y no menos del 30 % tienen menos de 125 micrómetros de diámetro. b Pearlitol SD 200, según la Eur. Ph.

c Manitol 35, según la Eur. Ph.

e je m p l o 10 (c o m o r e f e r e n c ia ) - METODO p a r a p r e p a r a r s o b r e s DE p o lv o DE 900 ma QUE CONTIENEN 25 ma DE DICLOFENACO SODICO

[0090] A continuación se expone un procedimiento representativo para fabricar sobres de polvo de 900 mg que contienen 25 mg de diclofenaco sódico, usando el equipo expuesto en la Tabla 1. La fabricación se realiza en condiciones controladas de temperatura y humedad relativa de acuerdo con el siguiente procedimiento.

Preparación de la premezcla

[0091] Se tamizan todos los ingredientes necesarios para la producción del polvo, después se pesan 1,375 kg de diclofenaco sódico, 0,605 kg de hidrogenocarbonato potásico, 38,390 kg de manitol (Pearlitol SD 200), 4,070 kg de manitol 35, 2,200 kg de acesulfamo K, 0,825 kg de aroma de menta, 1,930 kg de aroma de anís y 0,11 kg de dibehenato de glicerilo. Se cargan en la mezcladora: diclofenaco sódico, hidrogenocarbonato potásico, manitol 35, acesulfamo K, aroma de menta y aroma de anís. Se mezclan durante 25 minutos.

Preparación de la mezcla

[0092] Se transfiere la premezcla a la mezcladora; se añade manitol SD 200 y dibehenato de glicerilo, y se mezclan durante 30 minutos.

e je m p l o 11 (c o m o r e f e r e n c ia ) - c o m p a r a c ió n de la b io d is p o n ib il id a d de los s o b r e s de d ic l o f e n a c o k

[0093] Formulaciones de ensayo: Diclofenaco potásico, 50 mg en polvo para solución oral (Ejemplo 4) - Formulación de referencia: Diclofenaco potásico, 50 mg en comprimidos recubiertos con película, Cataflam de Novartis Pharma ___________________________ Tabla 12. Formulación de ensayo en ayunas__________________________ Estadística AUC(O-inf) (ng*h/ml) AUC(O-t) (ng*h/ml) Cmax (ng/ml) Tmax (h) Kel (1/h) T / (h) ⁿ 32 33 33 33 32 32 Media geométrica 1201,001 1185,573 1505,296 0,264 0,54616 1,269 Media 1232,925 1216,609 1586,502 0,277 0,56938 1,322 ^de 283,9458 277,7587 513,3048 O,1O35 0,167653 O,38O3 c v % 23,03 22,83 32,35 37,32 29,45 28,76 Mediana 1177,67 1164,38 1528,20 0,25 0,5389 1,29 Mínimo 686,48 668,1o 8OO,58 0,17 0,3442 0,74 Máximo 1912,34 1896,02 28OO,55 0,67 0,9352 2,01

Tabla 13. Cataflam en ayunas

Estadística AUC(O-inf) (ng*h/ml) AUC(O-t) (ng*h/ml) Cmax (ng/ml) Tmax (h) Kel (1/h) T / (h) n 32 33 33 33 32 32 Media geométrica 1064,37^o 1045,187 1037,124 0,618 O,56O98 1,236 Media 1097,185 1077,596 1146,649 0,788 0,58669 1,290 de 275,9971 272,7532 450,9879 0,7524 0,18263o O,38O8 ^{c v} % 25,16 25,31 39,33 95,53 31,13 29,51 Mediana 1078,28 1059,8o 1125,91 O,5O 0,5843 1,19 Mínimo 537,38 524,43 197,17 0,25 0,3378 0,63 Máximo 1975,32 1959,12 1972,74 4,OO 1,1013 2,05

e je m p lo 12 (c o m o r e f e r e n c ia ) - c o m p a r a c ió n de los c o m p r im id o s de 50 ma DE DICLOFENACO K [0094]

Formulaciones de ensayo: C1: Diclofenaco potásico, 50 mg en comprimidos recubiertos con película, granulación en alcohol

C2: Diclofenaco potásico, 50 mg en comprimidos recubiertos con película, granulación seca - Formulación de referencia: Diclofenaco potásico, 50 mg en comprimidos recubiertos con película, Voltarene® Rapid de Novartis Pharma

Diseño del estudio: Una sola dosis, 3 vías, cruzado, aleatorizado en 6 voluntarios sanos

Muestras de sangre extraídas: 0 (predosis), 5, 10, 15, 20, 30, 45, 60, 90 min, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12 h. Ensayo: LC-MS-MS //LOQ (límite de cuantificación) 5 ng/ml

Tabla 14. Formulación de I com rimidos de com aración

Tabla 15. Farmacocinética de los com rimidos de com aración

Claims (7)

r e iv in d ic a c io n e s

1. Un método para preparar una formulación en gotas de diclofenaco que comprende una concentración de diclofenaco de 10 a lOo mg/ml que comprende:

a) disolver el diclofenaco en alcohol etílico para formar una solución,

b) mezclar dicha solución con glicerol para formar una segunda solución y

c) mezclar dicha segunda solución con agua para formar una tercera solución.

2. El método de acuerdo con la reivindicación 1 que comprende adicionalmente:

a) preparar una cuarta solución disolviendo bicarbonato potásico en agua, y

b) mezclar dicha tercera y cuarta soluciones para proporcionar una solución final.

3. El método de la reivindicación 1 en el que dicha formulación en gotas de diclofenaco comprende de un 35 a un 45 % en peso de agua, de un 25 a un 35 % en peso de alcohol etílico y de un 15 a un 25 % en peso de glicerol.

4. El método de la reivindicación 1 en el que dicha formulación en gotas comprende 12,5, 25 ^o 50 mg de diclofenaco por ml de solución.

5. El método de la reivindicación 1 en el que dicha formulación en gotas tiene un pH de 8,5 a 9,5.

6. Formulación en gotas obtenida mediante el método de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 5 que comprende 5,0 gramos de diclofenaco potásico, 3O,O gramos de alcohol etílico, 2O,O gramos de glicerol, 2,5 gramos de hidrogenocarbonato potásico, 1,5 gramos de sacarina sódica, 0,25 gramos de Caramelo E 15Oa y 42,9 gramos de agua purificada.

7. Formulación en gotas obtenida mediante el método de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 5 que comprende de 10 a 1OO mg/ml de diclofenaco potásico, de un 35 a un 45 % en peso de agua, de un 25 a un 35 % en peso de alcohol etílico, de un 15 a un 25 % en peso de glicerol y un agente tamponante para adaptar el valor del pH a de 7 a 10,5.