JPH11504911A - アモキシシリンおよびクラブラン酸含有の組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 アモキシシリン三水和物およびクラブラン酸カリウムを６：１ないし８：１の比で含む小児用水性液体懸濁液処方が細菌感染症の治療用ＢＩＤ投与方式における使用について提供される。

Description

【発明の詳細な説明】 アモキシシリンおよびクラブラン酸含有の組成物 本発明は抗生物質アモキシシリンおよびベータ−ラクタマーゼ阻害物質クラブ ラン酸カリウムの組み合わせを用いた小児細菌感染症の治療法、このような方法 において用いる医薬処方およびこのような処方の製造法に関する。 アモキシシリン三水和物などの抗生物質アモキシシリンおよびクラブラン酸カ リウムの組み合わせは周知であり、スミスクライン・ビーチャム（SmithKlein B eecham）により多くの国々でオーグメンチン（Augmentin）の商品名で市販され 、広く用いられている細菌感染症用経口医薬である。 例えば、イギリスおよびアメリカ合衆国においては、アモキシシリン（２５０ ｍｇ）およびクラブラン酸カリウム（１２５ｍｇ）（２：１の比）を含有する錠 剤について、アモキシシリンおよびクラブラン酸カリウムの一日量がそれぞれ７ ５０ｍｇおよび３７５ｍｇ（重量は遊離親酸であるアモキシシリンおよびクラブ ラン酸として表され、この表現法は本明細書に全体わたって用いる）となるよう な一日３回の投与方式（ｔｉｄ）の認可が得られている。重い感染症においては 、アモキシシリンおよびクラブラン酸カリウムの一日量がそれぞれ１５００ｍｇ および３７５ｍｇとなるようにこの比を４：１に変更する。イタリアおよびスペ インなどの他の国においては、アモキシシリン（８７５ｍｇ）およびクラブラン 酸カリウム（１２５ｍｇ）（７：１の比）を含有する錠剤は、一日量の２回投与 が是認されている。フランスにおいては、成人用の一回服用量として、使用前に 水で復元するアモキシシリン（１０００ｍｇ）およびクラブラン酸カリウム（１ ２５ｍｇ）（８：１の比）を含有する薬袋が市販されている。 子供については、使用前に液体水性懸濁液として復元される粉末の組み合わせ を提供するのが好ましい。通常推奨される日用量は２０／５ｍｇ／ｋｇ／日（Ｕ ＫおよびＵＳＡ）または３０／７.５ｍｇ／ｋｇ／日（ヨーロッパ大陸）のアモ キシシリン／クラブラン酸カリウム（４：１の比）であって、８時間毎の分割用 量とする。中耳炎、副鼻腔炎および下部気道感染などのより重い感染症について は、推奨される用量は４０／１０ｍｇ／ｋｇ／日（ＵＫおよびＵＳＡ）または６ ０／１５ｍｇ／ｋｇ／日（ヨーロッパ大陸）で、３回の分割用量とする。便宜上 、粉末は、少量、典型的には５ｍｌが単位服用量を含有するような範囲の体積の 懸濁液量を構成するようにする。イタリアなどの他の国々では、より高い効力の 小児用処方を一日二回（ｂｉｄ）の投与スケジュールで用いることが許可されて いる。 小児用処方について、子供が学校にいる昼間に医薬を服用する必要性を避ける ためにｂｉｄ服用スケジュールを推奨できることがより好都合であると考えられ るが、すべての医薬物質がこのような投与方式に適合する薬物動態学的性質を有 するとは限らない。 加えて、胃不耐性は、下痢便などの症状に現れるが、アモキシシリン／クラブ ラン酸カリウムの本ｔｉｄ投与方式の使用にともなう副作用と見なさている国も ある。したがって、これを緩和できるような改訂投与方式などのいずれかの手段 が有利である。 本発明はしたがって、小児患者における細菌感染症の治療法であって、これを 必要とする患者に、好ましくは液体水性懸濁液として、重量比が６：１と８：１ の間、好ましくは約６.５：１ないし７.５：１、より好ましくは約７：１（重量 は遊離親酸であるアモキシシリンおよびクラブラン酸として表す）のアモキシシ リン三水和物とクラブラン酸カリウムを組み合わせて投与することからなる方法 を提供し、このような投与を一日２回（ｂｉｄ）、１５と８０ｍｇ／ｋｇ／日、 好ましくは２０と７５ｍｇ／ｋｇ／日、より好ましくは２０と７０ｍｇ／ｋｇ／ 日、適当には、４０と７０ｍｇ／ｋｇ／日の間の量のアモキシシリンと適用のク ラブラン酸の用量で投与する。 本明細書において用いる「小児」なる用語は０ないし約１２歳の範囲の年齢の 子供を意味する。 該方法はアモキシシリン三水和物およびクラブラン酸カリウムの組み合わせが 通常処方されるようなあらゆる感染症、たとえば上部および下部気道、尿管、皮 膚および皮膚組織の感染症、例えば中耳炎について適している。 適当には、一日２回（ｂｉｄ）の投与を１２時間間隔で行うが、投与の間隔は もっと長くてもあるいは短くてもよい。 代表的なアモキシシリン／クラブラン酸カリウムの日用量は、２５／３.６、 ３５／５、４５／６.４および７０／１０±１０％ｍｇ／ｋｇ／日を包含する。 さらに別の態様において、本発明は前記治療法において用いる医薬組成物を提 供し、これらの組成物は従来入手可能な組成物と、用いるアモキシシリン三水和 物：クラブラン酸カリウムの比が異なり、単位投与量あたりのアモキシシリン三 水和物とクラブラン酸カリウムの量が異なり、より高い日用量を達成できる点で 区別できる。 本発明はしたがって、小児用経口ｂｉｄ投与に適した医薬処方であって、アモ キシシリン三水和物およびクラブラン酸カリウムを合わせて、６：１と８：１の 間の重量比、好ましくは約６.５：１ないし７.５：１、より好ましくは約７：１ （重量は遊離親酸アモキシシリンおよびクラブラン酸として表す）で、１５と８ ０ｍｇ／ｋｇ／日の間、好ましくは２０と７５ｍｇ／ｋｇ／日の間、より好まし くは２０と７０ｍｇ／ｋｇ／日、適当には４０と７０ｍｇ／ｋｇ／日の間になる ような量のアモキシシリンと適量のクラブラン酸を含む処方を提供する。 本発明の処方は、好ましくは水または他の適当な水性材料で投与直前に復元す る乾燥粉末または顆粒処方の形態で提供される。本発明はこのような乾燥粉末お よび顆粒処方ならびに液体水性処方を包含する。 このような乾燥処方は、実質的に気密性の容器、例えばビンまたは薬袋中に入 れられ、この容器には適当にはクラブラン酸カリウムを大気中の水蒸気による分 解から保護するために乾燥剤を入れてもよい。クラブラン酸カリウムは非常に感 湿性であり、本発明の処方は相対湿度（ＲＨ）ができるだけ低い条件下、好まし くは３０％ＲＨまたはそれ以下で調製されなければならない。 本発明の処方はｂｉｄ投与用であり、理想的には１２時間の投与間隔で２回投 与するが、もっと長いかまたは短い投与間隔も採用しうる。 適当には、本発明の処方は液体水性懸濁液が都合のよい体積、典型的には２な いし１０ｍｌ以内、好ましくは５ｍｌの懸濁液と、アモキシシリンとクラブラン 酸カリウムの単位投与量を含むような量で提供される。体積は通常の測定装置、 例えばスプーン、シリンジまたは目盛付計量カップで測定する。単位投与量は典 型的には５０ないし８００ｍｇのアモキシシリン＋適量のクラブラン酸カリウム である。適当な単位投与量は医師にまかされ、中でも患者の年齢および体重、治 療する感染症の性質および重篤度に依存する。 強度のより低い（中程度の感染症用）およびより高い（重度の感染症用）小児 用処方を提供することが好都合であることが判明している。適当な処方は、水性 液体懸濁液として構成される場合、懸濁液５ｍｌあたり１００ないし４００ｍｇ 、または２００ないし８００ｍｇのアモキシシリン＋適量のクラブラン酸カリウ ムを含有する。代表例として以下のものを包含する（許容度は±１０％以内）： アモキシシリン クラブラン酸カリウム ２００ ２８.５／５ｍｌ懸濁液 ４００ ５７ したがって、さらに別の態様において、本発明は液体水性懸濁液としての復元 に適用される医薬処方であって、アモキシシリン三水和物およびクラブラン酸カ リウムを含み、復元した場合、５ｍｌ液体水性懸濁液あたり２００±１０％の量 のアモキシシリンと２８.５±１０％のクラブラン酸、または４００±１０％の アモキシシリンと５７±１０ｍｇのクラブラン酸を含む医薬処方を提供する。 代表例において、５ｍｌの単位投与について、懸濁液を合計体積１００ｍｌに する。しかし、ある範囲の合計体積を用いて単位投与量を個々の患者に適した量 に調整してもよいと考えられる。体重の重い患者により効力の高い処方を提供し て単位体積が合理的に保たれるようにするのが都合よいと考えられる。 本発明の処方は通常、その活性物質であるアモキシシリン三水和物およびクラ ブラン酸カリウムに加えて、小児医薬経口懸濁剤の分野で標準的な賦形剤を含む 。これらは一般的に標準的割合で、一般的に標準的な粒度、等級などである。こ のような賦形剤は、懸濁化助剤、滑剤（充填を助ける）、希釈剤、増量剤、矯味 矯臭剤、甘味料、安定化剤、および水性懸濁剤にする乾燥処方の場合には、保存 に 際して大気の水分による加水分解に対してクラブラン酸カリウムの保存を助ける 可食乾燥剤を含んでもよい。クラブラン酸カリウムは通常、希釈剤としての二酸 化ケイ素との混合物中で供給される。用いるのに適した賦形剤は、キサンタンガ ム（懸濁化助剤）、コロイド状シリカ（滑剤）、コハク酸（安定剤）、アスパル テーム（甘味料）、ヒドロキシプロピルメチルセルロース（懸濁化助剤）および 二酸化ケイ素（クラブラン酸カリウムの乾燥剤、希釈剤および増量剤）を包含す る。矯味矯臭剤はオレンジ、バナナ、ラズベリーおよびゴールデンシロップ、ま たはその混合物などの局所的要求にあうような通常の矯味矯臭剤を含んでいても よい。 マンニトールは賦形剤として医薬処方中でしばしば用いられる。しかしこれは 少なくとも一定レベルの利尿効果を有すると認識されている。アモキシシリン／ クラブラン酸カリウムを含有する処方中での過剰量のマンニトールの使用は胃刺 激のレベルの低下を伴うと考えられので、これは避けることが有利であることが 判明している。したがって、本発明は前記定義の、実質的にマンニトールを含ま ない医薬処方を提供する。 一般に、活性物質アモキシシリン三水和物およびクラブラン酸カリウムの、水 性材料で本発明の懸濁液処方を構成する乾燥処方中の割合は３５ないし６０、例 えば３５ないし５０重量％付近である。 本発明の処方は、小児用懸濁液処方の製造およびこのような懸濁液に復元する 乾燥処方の製造分野で通常の技術を用いて製造できる。例えば、適当な技術は、 適当な容器中に装填するための乾燥粉末化または顆粒化成分の混合である。 本発明はしたがって前記処方の製造方法を提供する。 本発明はまた前記アモキシシリン三水和物およびクラブラン酸カリウムの細菌 感染症の治療において用いる小児用経口ＢＩＤ投与用に供与される医薬の製造に おける使用を提供する。 本発明を非制限的例示だけのために記載する。 実施例１ 以下に列挙する組成を有する本発明の２種の処方を乾燥粉末混合物として通常 の技術を用いて調製した。成分の割合を復元した水性懸濁液５ｍｌあたりのｍｇ 数として表す。 臨床試験−Ａ 多中心性無作為試験において、子供における急性中耳炎の治療における本発明 の、アモキシシリン／クラブラン酸カリウムを７：１の比で含有し、４５／６. ４ｍｇ／ｋｇ／日（７：１比）のレベルでｑ１２ｈ（ＢＩＤ）分割用量で投与し た処方の安全性および効能を、現在認可されている、アモキシシリン／クラブラ ン酸カリウムを４：１の比で含有し、４０／１０ｍｇ／ｋｇ／日（アモキシシリ ン／クラブラン酸カリウム）のレベルでｑ８ｈ（ＴＩＤ）分割用量で投与したＵ Ｓ処方と比較した。２８７人の子供にＢＩＤ投与方式を１０日間実施し、２８８ 人の子供にはＴＩＤ投与方式を１０日間実施した。本発明の処方はマンニトール を含まず、一方、現在認可されているＵＳ処方はマンニトールを含有していた。 ＢＩＤ投与方式はＴＩＤ投与方式と同等に安全であることが判明した。プロト コルによる下痢の発生率（すなわち、一日における３回以上の水様便、または連 続２日間の一日あたり２回の水様便）を評価するために標準的ダイアリーカード を用いた。これはＴＩＤ投与方式（２２.２％）に比べるとＢＩＤ投与方式では 明らかに低い（７.９％）ことが判明した［９５％ＣＩ：（−２０.５％、−８. １％）］。同様の傾向が、下痢による中止についてみられ（それぞれ２.８％と ７.６％；ｐ＝０.００９）、現行の治療方式と比べて患者の許容度が向上する。 治療の終わり（１２ないし１４日）でのプロトコルごとの臨床的成功率は、Ｂ ＩＤ方式（８６.５％）とＴＩＤ方式（７８.８８％）で同等であった。効能にお いて同様の傾向がフォローアップにおいて見られた（３２ないし３８日）。 使用した処方 臨床試験−Ｂ 多中心性無作為試験において、子供における急性中耳炎の治療における本発明 の、アモキシシリン／クラブラン酸カリウムを７：１の比で含有し、７０／１０ ｍｇ／ｋｇ／日（７：１比）のレベルで２回の分割用量（ＢＩＤ）で投与した処 方の安全性および効能を現在認可されている、アモキシシリン／クラブラン酸カ リウムを４：１の比で含有し、６０／１５ｍｇ／ｋｇ／日（アモキシシリン／ク ラブラン酸カリウム）のレベルで３回の分割用量（ＴＩＤ）で投与したヨーロッ パ処方と比較した。２ないし１２歳の子供を無作為に１０日治療し、２３１人の 子供にＢＩＤ投与方式を、２３２人の子供にはＴＩＤ投与方式を実施した。 ＢＩＤ投与方式はＴＩＤ投与方式と同等に安全であることが判明した。プロト コルによる下痢の発生率（すなわち、一日における３回以上の水様便、または連 続２日間の一日あたり２回の水様便）を評価するために標準的ダイアリーカード を用いた。発生率はＴＩＤ群（１０.３％）に比べるとＢＩＤ群では低い（６.７ ％）が、統計的に有意ではなく［差３.６％；９５％ＣＩ（−８.７２％、１.５ ８％）］、全体の発生率は低いことが判明した。 治療の終わりでの臨床的成功率は、ＢＩＤ方式については９１.８％、ＴＩＤ 方式については９０.５％［差１.３％；９５％ＣＩ（−３.９２％、６.４３％） ］で、追跡調査でＢＩＤ群については８０.１％、ＴＩＤ群については７７.６％ ［差２.５％；９５％ＣＩ（−４.９４％、９.９４％）］であった。 ＴＩＤ群（７２.８％）よりもＢＩＤ群（８１.３％）においてより多くの患者 が７ないし１０日の治療期間にわたり少なくとも８０％のコンプライアンスを有 したた[差１０.３％；９５％ＣＩ(２.７８％、１７.７６％)]。 使用した処方

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，Ｓ Ｚ，ＵＧ)，ＵＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＺ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，Ｉ Ｓ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＲ ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，Ｓ Ｄ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 バックス，リチャード・ペレグリン イギリス、シーエム19・５エイダブリュ、 エセックス、ハーロウ、サード・アべニュ ー、スミスクライン・ビーチャム・ファー マシューティカルズ (72)発明者 ラムジー，マイク・ゲイル アメリカ合衆国37620テネシー州ブリスト ル、ウィーバー・パイク、ブリストル・イ ンダストリアル・パーク、スミスクライ ン・ビーチャム・ファーマシューティカル ズ

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．１５と８０ｍｇ／ｋｇ／日の間のアモキシシリンと比例量のクラブラン酸 の用量で一日２回（ｂｉｄ）投与される小児患者における細菌感染症の治療用医 薬の製造における、重量比が６：１と８：１（重量比は遊離親酸アモキシシリン とクラブラン酸として表す）の間のアモキシシリン三水和物とクラブラン酸カリ ウムの組み合わせの使用。 ２．用量がアモキシシリン２０と７５ｍｇ／ｋｇ／日の間である請求項１記載 の使用。 ３．用量がアモキシシリン２０と７０ｍｇ／ｋｇ／日の間である請求項１記載 の使用。 ４．用量がアモキシシリン４０と７０ｍｇ／ｋｇ／日の間である請求項１記載 の使用。 ５．重量比が約６.５：１ないし７.５：１である請求項１ないし４のいずれか １つに記載の使用。 ６．重量比が約７：１である請求項１ないし５のいずれか１つに記載の使用。 ７．投与方法が１０±１０％ｍｇ／ｋｇ／日のクラブラン酸と組み合わせた７ ０±１０％ｍｇ／ｋｇ／日のアモキシシリンである請求項１ないし６のいずれか １つに記載の使用。 ８．投与方法が６.４±１０％ｍｇ／ｋｇ／日のクラブラン酸と組み合わせた ４５±１０％ｍｇ／ｋｇ／日のアモキシシリンである請求項１ないし６のいずれ か１つに記載の使用。 ９．投与方法が５±１０％ｍｇ／ｋｇ／日のクラブラン酸と組み合わせた３５ ±１０％ｍｇ／ｋｇ／日のアモキシシリンである請求項１ないし６のいずれか１ つに記載の使用。 １０．投与方法が３.６±１０％ｍｇ／ｋｇ／日のクラブラン酸と組み合わせ た２５±１０％ｍｇ／ｋｇ／日のアモキシシリンである請求項１ないし６のいず れか１つに記載の使用。 １１．処方が液体水性懸濁剤の形態で提供される請求項１ないし１０のいずれ か１つに記載の使用。 １２．小児用経口ｂｉｄ投与に用いられる医薬処方であって、重量比が６：１ と８：１（重量比は遊離親酸アモキシシリンとクラブラン酸として表す）の間の アモキシシリン三水和物とクラブラン酸カリウムを含み、復元された場合に液体 水性懸濁剤５ｍｌ当たり１５０ないし４５０ｍｇの量のアモキシシリンおよび液 体水性懸濁剤５ｍｌ当たり２５ないし７５ｍｇの量のクラブラン酸を有してなる 医薬処方。 １３．重量比が６.５：１と７.５：１の間である請求項１２記載の処方。 １４．重量比が約７：１である請求項１２記載の処方。 １５．水または他の適当な水性媒体で懸濁液に復元するための乾燥粉末または 顆粒処方の形態である請求項１２ないし１４のいずれか１つに記載の処方。 １６．液体水性調製物の形態である請求項１２ないし１４のいずれか１つに記 載の処方。 １７．１５ないし８０ｍｇ／ｋｇ／日のアモキシシリンの用量で投与するのに 提供される請求項１２ないし１６のいずれか１つに記載の処方。 １８．２０ないし７５ｍｇ／ｋｇ／日のアモキシシリンの用量で投与するのに 提供される請求項１７記載の処方。 １９．２０ないし７０ｍｇ／ｋｇ／日のアモキシシリンの用量で投与するのに 提供される請求項１７記載の処方。 ２０．４０ないし７０ｍｇ／ｋｇ／日のアモキシシリンの用量で投与するのに 提供される請求項１７記載の処方。 ２１．４５±１０％ｍｇ７ｋｇ／日のアモキシシリンと６.４±１０％ｍｇ／ ｋｇ／日のクラブラン酸の用量で投与するのに提供される請求項１７記載の処方 。 ２２．７０±１０％ｍｇ／ｋｇ／日のアモキシシリンと１０±１０％ｍｇ／ｋ ｇ／日のクラブラン酸の用量で投与するのに提供される請求項１７記載の処方。 ２３．３５±１０％ｍｇ／ｋｇ／日のアモキシシリンと５±１０％ｍｇ／ｋｇ ／日のクラブラン酸の用量で投与するのに提供される請求項１７記載の処方。 ２４．２５±１０％ｍｇ／ｋｇ／日のアモキシシリンと３.６±１０％ｍｇ／ ｋｇ／日のクラブラン酸の用量で投与するのに提供される請求項１７記載の処方 。 ２５．２００±１０％：２８.５±１０％および４００±１０％：５７±１０ ％ｍｇ／５ｍｌのアモキシシリン：クラブラン酸の割合に対応する量のアモキシ シリンとクラブラン酸を単位用量で投与するのに提供される請求項１２ないし２ ４のいずれか１つに記載の処方。 ２６．水性材料で懸濁液処方を構成する乾燥処方中、アモキシシリンとクラブ ラン酸の割合が３５ないし６０ｗｔ％である請求項１２ないし２５のいずれか１ つに記載の処方。 ２７．実質的にマンニトールを含まない請求項１２ないし２６のいずれか１つ に記載の処方。 ２８．液体水性懸濁液として復元するのに用いる医薬処方であって、アモキシ シリン三水和物およびクラブラン酸カリウムを含み、復元した場合に液体水性懸 濁液５ｍｌ当たり、２００±１０％の量のアモキシシリンと２８.５±１０％の 量のクラブラン酸または４００±１０％の量のアモキシシリンと５７±１０％の 量のクラブラン酸を有してなる医薬処方。 ２９．復元された水性懸濁液５ｍｌ当たりのｍｇ数で表すと、±１０％の以下 に列挙する式の組成を有する医薬処方： ３０．療法に用いるための請求項１２ないし２８のいずれか１つに記載の医薬 処方。 ３１．乾燥粉末または顆粒化成分を適当な容器中に装填するための混合工程を 含んでなる請求項１２ないし２９のいずれか１つに記載の処方の製造法。