CN116251065A - Aptm可溶性粉中间体、可溶性粉以及制备方法 - Google Patents

Aptm可溶性粉中间体、可溶性粉以及制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及药物制剂技术领域，提供了APTM可溶性粉中间体、可溶性粉以及制备方法。本发明提供的APTM可溶性粉中间体由APTM、有机溶剂、赋形剂和促溶剂制备得到，也可以由APTM、赋形剂和片碱制备得到。本发明选择强碱弱酸盐或柠檬酸为赋形剂，这些赋形剂易溶于水，并且具有一定的酸碱性，能够起到改变水溶液pH值的作用，从而促进APTM在水中的溶解。利用本发明的APTM可溶性粉中间体和可溶性矫味剂、可溶性填料配制可溶性粉，所得可溶性粉具有良好的水溶性，能够提高APTM的生物利用度，有利于该药的临床应用，方便养殖户饮水添加，降低养殖场由于畜禽呼吸道疾病而引起的经济损失，实现更好的经济效益和社会效益。

Description

APTM可溶性粉中间体、可溶性粉以及制备方法
技术领域
本发明涉及药物制剂技术领域，尤其涉及APTM可溶性粉中间体、可溶性粉以及制备方法。
背景技术
14-O-[(4-氨基-6-羟基嘧啶-2-基)巯乙酰基]姆体林(14-O-[(4-Amino-6-hydroxy-pyrimidine-2-yl)thioacetyl]mutilin，也称为羟啶妙林，简写为APTM，化学结构式见式1)是通过对截短侧耳素C-14位侧链进行修饰，筛选出的一种截短侧耳素类候选药物。目前，该候选药物正在进行新兽药的研发，预期用于治疗畜禽临床中常见的由MRSA感染的呼吸道疾病。
Figure BDA0004086595170000011
研究表明，APTM对引起皮肤感染的大多数细菌或耐药菌，如金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌、耐甲氧西林的表皮葡萄球菌等有着良好的抑菌活性(Eur.J.Med.Chem.2015,101,179；Pharmacol.Res.2018,129,424)。除此之外，该化合物毒性低、稳定性好。
但是，APTM的水溶性差，1g溶质在10000mL纯化水中不能完全溶解，其溶解性根据药典标准为“几乎不溶或不溶”，由于水溶性很差，导致该药物的生物利用度较低，不利于畜禽饮水使用。因此，研制具有良好水溶性的APTM制剂、方便养殖户饮水添加成为研发者关注的热点。
发明内容
有鉴于此，本发明提供了一种APTM可溶性粉中间体、可溶性粉以及制备方法。本发明提供的APTM可溶性粉中间体具有较好的水溶性，能够有效提高APTM的生物利用度。
为了实现上述发明目的，本发明提供以下技术方案：
一种APTM可溶性粉中间体，由以下质量份数的原料制备得到：APTM5～10份，有机溶剂25～60份，赋形剂1～10份，促溶剂5～65份；所述APTM为14-O-[(4-氨基-6-羟基嘧啶-2-基)巯乙酰基]姆体林；所述赋形剂为强碱弱酸盐和柠檬酸中的一种或几种；所述强碱弱酸盐为碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐和碱金属磷酸盐中的一种或多种。
优选的，所述碱金属碳酸盐为碳酸钠和碳酸钾中的一种或几种；所述碱金属碳酸氢盐为碳酸氢钠和碳酸氢钾中的一种或几种；所述碱金属磷酸盐为磷酸三钠。
优选的，所述促溶剂为聚乙二醇、吐温和水中的一种或几种；所述有机溶剂为甲醇、乙醇、丙酮和乙酸乙酯中的一种或几种。
本发明还提供了上述方案所述APTM可溶性粉中间体的制备方法，包括以下步骤：
将APTM在有机溶剂中加热溶解，得到APTM溶解液；
将所述APTM溶解液与赋形剂、促溶剂混合后进行喷雾干燥，得到APTM可溶性粉中间体。
优选的，所述APTM可溶性粉中间体的水溶液的pH值为9.3～10.3；所述APTM可溶性粉中间体的水溶液的pH值检测条件为：在25℃条件下，将1gAPTM可溶性粉中间体加入到30mL纯化水中，完全溶解后进行的pH值的检测。
本发明还提供了一种APTM可溶性粉中间体，由以下质量份数的原料制备得到：APTM5～10份，赋形剂1～10份，片碱0.1～2份；所述APTM为14-O-[(4-氨基-6-羟基嘧啶-2-基)巯乙酰基]姆体林；所述赋形剂为强碱弱酸盐和柠檬酸中的一种或几种；所述强碱弱酸盐为碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐和碱金属磷酸盐中的一种或多种。
本发明还提供了上述方案所述APTM可溶性粉中间体的制备方法，包括以下步骤：
将APTM、赋形剂和片碱分别粉碎后过筛，得到APTM粉体、赋形剂粉体和片碱粉体；
将所述APTM粉体、赋形剂粉体和片碱粉体混合，得到APTM可溶性粉中间体。
优选的，所述过筛用筛网的目数为20～40目；所述混合为搅拌混合，混合的时间为30～60min。
本发明还提供了一种APTM可溶性粉，包括以下质量份数的组分：APTM可溶性粉中间体2～40份，可溶性矫味剂3～20份，可溶性填料2～30份；所述APTM可溶性粉中间体为上述方案所述的APTM可溶性粉中间体。
优选的，所述可溶性矫味剂包括葡萄糖、乳糖和蔗糖中的一种或几种。
优选的，所述可溶性填料为可溶性淀粉。
本发明提供了一种APTM可溶性粉中间体，由以下质量份数的原料制备得到：APTM5～10份，有机溶剂25～60份，赋形剂1～10份，促溶剂5～65份；所述APTM为14-O-[(4-氨基-6-羟基嘧啶-2-基)巯乙酰基]姆体林；所述赋形剂为强碱弱酸盐和柠檬酸中的一种或几种；所述强碱弱酸盐为碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐和碱金属磷酸盐中的一种或多种。本发明选择强碱弱酸盐或柠檬酸为赋形剂，这些赋形剂易溶于水，并且具有一定的酸碱性，能够起到改变水溶液pH值的作用，从而促进APTM在水中的溶解；另外，本发明利用有机溶剂溶解原料APTM，利用促溶剂促进赋形剂的溶解，在制备APTM可溶性粉中间体时，APTM以及赋形剂溶解后再干燥的过程中，能够去除杂质，提高产品纯度。
本发明还提供了另一种APTM可溶性粉中间体，由以下质量份数的原料制备得到：APTM5～10份，赋形剂1～10份，片碱0.1～2份；所述赋形剂为强碱弱酸盐和柠檬酸中的一种或几种；所述强碱弱酸盐为碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐和碱金属磷酸盐中的一种或多种。本发明将赋形剂、APTM和片碱混合，利用片碱进一步调节水溶液的pH值，在不采用有机溶剂和促溶剂的基础上，也能得到水溶性好的APTM可溶性粉中间体，和采用有机溶剂和促溶剂制备的APTM可溶性粉中间体相比，水溶性相似，仅是药物杂质种类和含量稍有差别。
本发明还提供了一种APTM可溶性粉，包括以下质量份数的组分：APTM可溶性粉中间体2～40份，可溶性矫味剂3～20份，可溶性填料2～30份。本发明利用APTM可溶性粉中间体、可溶性矫味剂以及可溶性填料配制可溶性粉，所得可溶性粉具有良好的水溶性，能够提高APTM的生物利用度，有利于该药的临床应用，方便养殖户饮水添加，降低养殖场由于畜禽呼吸道疾病而引起的经济损失，实现更好的经济效益和社会效益。
具体实施方式
本发明提供了一种APTM可溶性粉中间体，由以下质量份数的原料制备得到：APTM5～10份，有机溶剂25～60份，赋形剂1～10份，促溶剂5～65份；所述APTM为14-O-[(4-氨基-6-羟基嘧啶-2-基)巯乙酰基]姆体林；所述赋形剂为强碱弱酸盐和柠檬酸中的一种或几种；所述强碱弱酸盐为碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐和碱金属磷酸盐中的一种或多种。
在本发明中，若无特殊说明，所有的原料组分均为本领域技术人员熟知的市售商品。
以质量份数计，本发明提供的APTM可溶性粉中间体的制备原料包括APTM5～10份，优选为6～8份。
以APTM的质量份数计，本发明提供的APTM可溶性粉中间体的制备原料包括有机溶剂25～60份，优选为30～55份，更优选为40～50份。在本发明中，所述有机溶剂优选为甲醇、乙醇、丙酮和乙酸乙酯中的一种或几种。
以APTM的质量份数计，本发明提供的APTM可溶性粉中间体的制备原料包括赋形剂1～10份，优选为3～8份。在本发明中，所述赋形剂为强碱弱酸盐和柠檬酸中的一种或几种，所述强碱弱酸盐为碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐和碱金属磷酸盐中的一种或多种；所述碱金属碳酸盐优选为碳酸钠和碳酸钾中的一种或几种；所述碱金属碳酸氢盐优选为碳酸氢钠和碳酸氢钾中的一种或几种；所述碱金属磷酸盐优选为磷酸三钠；上述强碱弱酸盐和柠檬酸都为水溶性好的赋形剂，并且具有一定的酸碱性，能够调节水溶液的pH值，从而促进APTM在水中的溶解。
以APTM的质量份数计，本发明提供的APTM可溶性粉中间体的制备原料包括促溶剂5～65份，优选为10～60份，更优选为12～55份，进一步优选为20～50份。在本发明中，所述促溶剂优选为聚乙二醇、吐温和水中的一种或几种，所述聚乙二醇优选为聚乙二醇400，所述吐温优选为吐温40或吐温80；所述水优选为纯化水。
本发明还提供了上述方案所述APTM可溶性粉中间体的制备方法(记为湿法)，包括以下步骤：
将APTM在有机溶剂中加热溶解，得到APTM溶解液；
将所述APTM溶解液与赋形剂、促溶剂混合后进行喷雾干燥，得到APTM可溶性粉中间体。
本发明将APTM在有机溶剂中加热溶解，得到APTM溶解液。在本发明中，所述加热溶解的温度优选为40℃～60℃，更优选为45℃～55℃；本发明对所述加热溶解的时间没有特殊要求，将APTM完全溶解即可。
得到APTM溶解液后，本发明将所述APTM溶解液与赋形剂、促溶剂混合后进行喷雾干燥，得到APTM可溶性粉中间体。在本发明中，所述混合优选为：将赋形剂和促溶剂加入APTM溶解液中，在40℃～60℃(优选为45℃～55℃)下恒温搅拌1h，得到混合液；本发明优选将所得混合液过滤，然后再进行喷雾干燥。在本发明中，所述喷雾干燥的进风温度优选为80℃～130℃，更优选为100℃～120℃，出风温度优选为40℃～70℃，更优选为50℃～60℃，进风压力优选为0.1MPa～0.5MPa，更优选为0.3MPa～0.4MPa。当采用水为促溶剂时，喷雾干燥过程中水和有机溶剂均挥发去除，最终所得APTM可溶性粉中间体的成分仅包括APTM和赋形剂；当采用聚乙二醇或吐温为促溶剂时，喷雾干燥过程中有机溶剂挥发去除，最终所得APTM可溶性粉中间体的成分包括APTM、赋形剂和促溶剂。本发明在进行喷雾干燥前将所得混合液进行过滤，并且喷雾干燥为瞬间干燥，能够有效压缩溶液接触高温的时间，减少杂质生成的必要条件，进而降低了APTM中间体中杂质的含量。
在本发明中，采用湿法制备得到的APTM可溶性粉中间体的水溶液的pH值优选≤10，更优选为9.3～10，进一步优选为9.4～10；所述APTM可溶性粉中间体水溶液的pH值检测条件具体为：在25℃条件下，将1gAPTM可溶性粉中间体加入到30mL纯化水中，完全溶解后进行的pH值的检测。
本发明还提供了另一种APTM可溶性粉中间体，由以下质量份数的原料制备得到：APTM5～10份，赋形剂1～10份，片碱0.1～2份；所述APTM为14-O-[(4-氨基-6-羟基嘧啶-2-基)巯乙酰基]姆体林；所述赋形剂为强碱弱酸盐和柠檬酸中的一种或几种。在本发明中，所述APTM的质量份数优选为6～8份，赋形剂的质量份数优选为3～8份，片碱的质量份数优选为0.3～1份；所述强碱弱酸盐的种类和上述方案一致，在此不再赘述。
本发明还提供了上述方案所述APTM可溶性粉中间体的制备方法(记为干法)，包括以下步骤：
将APTM、赋形剂和片碱分别粉碎后过筛，得到APTM粉体、赋形剂粉体和片碱粉体；
将所述APTM粉体、赋形剂粉体和片碱粉体混合，得到APTM可溶性粉中间体。
在本发明中，所述过筛用筛网的目数优选为20～40目，更优选为30目；所述混合优选为搅拌混合，所述混合的时间优选为30～60min。
在本发明中，按照上述配方，采用干法制备得到的APTM可溶性粉中间体的水溶液的pH值≥10，优选为10～11，所述APTM可溶性粉中间体水溶液的pH值检测条件和上述方案一致，在此不再赘述。在干法制备过程中，不采用促溶剂和有机溶剂，无需喷雾干燥的过程，而是直接将三种原料的粉末混合在一起，操作简单；在干法制备中，本发明通过加入片碱进一步提高水溶液的pH值，以保证APTM可溶性粉中间体的水溶性，因而最终所得APTM可溶性粉中间体的水溶液pH值和湿法相比略高。
在本发明中，采用干法制备APTM可溶性粉中间体时，仅需采用APTM、赋形剂和片碱三种成分，即可得到水溶性优异的可溶性粉中间体，干法和湿法相比，操作更加简单，成本更低，所得产品的水溶性相似，在本发明中，湿法和干法所得产品仅是杂质种类和含量稍有差别，但是均能满足要求，湿法所得产品单杂含量低，干法所得产品杂质数量少，在本发明的具体实施例中，两种方法可以任意选择；此外，干法和湿法相比，所得APTM可溶性粉中间体的溶液的pH值略高，APTM在高pH值下的降解率略高一些，因而干法制备的APTM可溶性粉中间体APTM的降解率稍高，为3～5％左右(湿法所得产品的降解率为2％以下)，但是也能满足生产要求(降解率为5％以下即认为合格)。在本发明中，湿法和干法所得APTM可溶性粉中间体均为白色或类白色粉末。
本发明还提供了一种APTM可溶性粉，包括以下质量份数的组分：APTM可溶性粉中间体2～40份，可溶性矫味剂3～20份，可溶性填料2～30份；所述APTM可溶性粉中间体上述方案所述的APTM可溶性粉中间体。
在本发明中，所述APTM可溶性粉中间体的质量份数优选为10～30份，可溶性矫味剂的质量份数优选为5～15份，所述可溶性填料的质量份数优选为3～20份；所述可溶性矫味剂优选包括葡萄糖、乳糖和蔗糖中的一种或几种；所述可溶性填料优选为可溶性淀粉。
在本发明中，所述APTM可溶性粉的制备方法优选包括以下步骤：将APTM可溶性粉中间体、可溶性矫味剂和可溶性淀粉分别干燥后粉碎、过筛，得到APTM可溶性粉中间体粉碎料、可溶性矫味剂粉碎料和可溶性填料粉碎料；将所述APTM可溶性粉中间体粉碎料、可溶性矫味剂粉碎料和可溶性填料粉碎料混合，得到所述APTM可溶性粉；在本发明中，所述干燥优选为干燥至原料的水分含量小于5wt％，所述过筛用筛网的目数优选为20～40目，更优选为30目，取筛下物；所述混合优选在V型混合机中进行，所述混合的时间优选为30min。
在本发明的具体实施例中，混合完成后，优选取样化验，检验原料含量的百分比、粉末的细度、含水量等指标是否合格，然后计量称重、包装入袋，即得到APTM可溶性粉。
下面将结合本发明中的实施例，对本发明中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1
一种APTM可溶性粉中间体，由以下重量分数的原料制得：APTM5份、甲醇30份、碳酸钠3份、纯化水12份。
制备方法如下：按重量份数称取各组分原料，将APTM溶于甲醇中，50℃加热至全溶，得到APTM溶解液；将碳酸钠、纯化水加入到APTM溶解液中，恒温搅拌1h，得到混合溶液；将所得混合溶液过滤后通过喷雾干燥机进行干燥，所述喷雾干燥机的进风温度为120℃，出风温度为60℃，进风压力为0.3MPa，得到APTM可溶性粉中间体。
实施例2
一种APTM可溶性粉中间体，由以下重量分数的原料制得：APTM5份、乙醇40份、碳酸氢钠4份、纯化水12份。
制备方法如下：按重量份数称取各组分原料，将APTM溶于乙醇中，50℃加热至全溶，得到APTM溶解液；将碳酸氢钠、纯化水加入到APTM溶解液中，恒温搅拌1h，得到混合溶液；将所得混合溶液通过喷雾干燥机进行干燥，所述喷雾干燥机的进风温度为130℃，出风温度为70℃，进风压力为0.3MPa，得到APTM可溶性粉中间体。
实施例3
一种APTM可溶性粉中间体，由以下重量分数的原料制得：APTM5份、甲醇40份、碳酸钠5份、纯化水12份。
制备方法如下：按重量份数称取各组分原料，将APTM溶于甲醇中，50℃加热至全溶，得到APTM溶解液；将碳酸钠、纯化水加入到APTM溶解液中，恒温搅拌1h，得到混合溶液；将所得混合溶液通过喷雾干燥机进行干燥，所述喷雾干燥机的进风温度为125℃，出风温度为60℃，进风压力为0.3MPa，得到APTM可溶性粉中间体。
实施例4
一种APTM可溶性粉中间体，由以下重量分数的原料制得：APTM8份、甲醇40份、碳酸钠6份、纯化水12份。
制备方法如下：按重量份数称取各组分原料，将APTM溶于甲醇中，50℃加热至全溶，得到APTM溶解液；将碳酸钠、纯化水加入到APTM溶解液中，恒温搅拌1h，得到混合溶液；将所得混合溶液通过喷雾干燥机进行干燥，所述喷雾干燥机的进风温度为130℃，出风温度为70℃，进风压力为0.3MPa，得到APTM可溶性粉中间体。
实施例5
一种APTM可溶性粉中间体，由以下重量分数的原料制得：APTM5份、甲醇35份、碳酸钠4份、吐温80 4份、纯化水8份。
制备方法如下：按重量份数称取各组分原料，将APTM溶于甲醇中，50℃加热至全溶，得到APTM溶解液；将碳酸钠、吐温80、纯化水加入到APTM溶解液中，恒温搅拌1h，得到混合溶液；将所得混合溶液通过喷雾干燥机进行干燥，所述喷雾干燥机的进风温度为120℃，出风温度为50℃，进风压力为0.3MPa，得到APTM可溶性粉中间体。
实施例6
一种APTM可溶性粉中间体，由以下重量分数的原料制得：APTM7份、甲醇30份、碳酸钠5份、吐温406份、纯化水10份。
制备方法如下：按重量份数称取各组分原料，将APTM溶于甲醇中，50℃加热至全溶，得到APTM溶解液；将碳酸钠、吐温40、纯化水加入到APTM溶解液中，恒温搅拌1h，得到混合溶液；将所得混合溶液通过喷雾干燥机进行干燥，所述喷雾干燥机的进风温度为135℃，出风温度为70℃，进风压力为0.3MPa，得到APTM可溶性粉中间体。
实施例7
一种APTM可溶性粉中间体，由以下重量分数的原料制得：APTM5份、甲醇35份、碳酸钠4份、聚乙二醇4004份、纯化水8份。
制备方法如下：按重量份数称取各组分原料，将APTM溶于甲醇中，50℃加热至全溶，得到APTM溶解液；将碳酸钠、聚乙二醇400、纯化水加入到APTM溶解液中，恒温搅拌1h，得到混合溶液；将所得混合溶液通过喷雾干燥机进行干燥，所述喷雾干燥机的进风温度为120℃，出风温度为50℃，进风压力为0.3MPa，得到APTM可溶性粉中间体。
实施例8
一种APTM可溶性粉中间体，由以下重量分数的原料制得：APTM7份、甲醇30份、碳酸钠5份、聚乙二醇4005份、纯化水10份。
制备方法如下：按重量份数称取各组分原料，将APTM溶于甲醇中，50℃加热至全溶，得到APTM溶解液；将碳酸钠、聚乙二醇400、纯化水加入到APTM溶解液中，恒温搅拌1h，得到混合溶液；将所得混合溶液通过喷雾干燥机进行干燥，所述喷雾干燥机的进风温度为130℃，出风温度为60℃，进风压力为0.3MPa，得到APTM可溶性粉中间体。
实施例9
一种APTM可溶性粉中间体，由以下重量分数的原料制得：APTM5份、甲醇40份、碳酸钾5份、纯化水12份。
制备方法如下：按重量份数称取各组分原料，将APTM溶于甲醇中，50℃加热至全溶，得到APTM溶解液；将碳酸钾、纯化水加入到APTM溶解液中，恒温搅拌1h，得到混合溶液；将所得混合溶液通过喷雾干燥机进行干燥，所述喷雾干燥机的进风温度为100℃，出风温度为50℃，进风压力为0.3MPa，得到APTM可溶性粉中间体。
实施例10
一种APTM可溶性粉中间体，由以下重量分数的原料制得：APTM5份、甲醇40份、碳酸氢钾3份、纯化水10份。
制备方法如下：按重量份数称取各组分原料，将APTM溶于甲醇中，50℃加热至全溶，得到APTM溶解液；将碳酸氢钾、纯化水加入到APTM溶解液中，恒温搅拌1h，得到混合溶液；将所得混合溶液通过喷雾干燥机进行干燥，所述喷雾干燥机的进风温度为100℃，出风温度为50℃，进风压力为0.3MPa，得到APTM可溶性粉中间体。
实施例11
一种APTM可溶性粉中间体，由以下重量分数的原料制得：APTM10份、碳酸钠9份，片碱0.95份。
制备方法如下：按重量份数称取各组分原料，将上述原料进行粉碎，过20目筛；将过筛后的各组分原料搅拌混合30分钟，得到APTM可溶性粉中间体。
实施例12
一种APTM可溶性粉中间体，由以下重量分数的原料制得：APTM10份、磷酸三钠9份，片碱0.95份。
制备方法如下：按重量份数称取各组分原料，将上述原料进行粉碎，过20目筛；将过筛后的各组分原料搅拌混合30分钟，得到APTM可溶性粉中间体。
实施例13
一种APTM可溶性粉中间体，由以下重量分数的原料制得：APTM5份、碳酸氢钠1份，片碱0.3份。
制备方法如下：按重量份数称取各组分原料，将上述原料进行粉碎，过20目筛；将过筛后的各组分原料搅拌混合30分钟，得到APTM可溶性粉中间体。
实施例14
一种APTM可溶性粉中间体，由以下重量分数的原料制得：APTM10份、磷酸三钠8份，片碱0.9份。
制备方法如下：按重量份数称取各组分原料，将上述原料进行粉碎，过20目筛；将过筛后的各组分原料搅拌混合30分钟，得到APTM可溶性粉中间体。
水溶性测试：
分别取实施例1～14制备的可溶性粉中间体1g，加入10～30mL纯化水，在25℃条件下，测试溶液达到澄清的时间，具体的测试方法为：将样品和水混合后，每隔5min强力振摇30秒，观察30min内的溶解情况，如无目视可见的溶质颗粒，即认为完全溶解。
pH值测试：
对实施例1～14制备的APTM可溶性中间粉的水溶液的pH值进行检测，检测条件具体为：在25℃条件下，将1gAPTM可溶性粉中间体加入到30mL纯化水中，完全溶解后进行的pH值的检测。
测试结果见表1。
表1实施例1～14所得产品的水溶性测试结果
Figure BDA0004086595170000111
Figure BDA0004086595170000121
根据表1中的数据可以看出，本发明制备得到的APTM可溶性粉中间体具有良好的水溶性，在25℃条件下，1g溶质在20～30mL水中20min内即可溶解，而APTM几乎不溶，说明本发明能够显著提高APTM的水溶性，进而提高其生物利用度。
另外，本发明还对实施例1制备的APTM可溶性粉中间体进行了溶解度测试，结果表明，在25℃条件下，10mL水中最多可以溶解APTM可溶性粉中间体3.5g，说明其具有良好的水溶性。
杂质含量测试：
采用液相色谱对实施例1～14制备的APTM可溶性粉中间体进行杂质含量测试，色谱条件为：柱温30℃，流速1.0mL/min，进样量10μL，检测波长为205nm；
降解率测试：
检测实施例1～14所得APTM可溶性中间粉中APTM的含量，并与理论含量进行对比，计算降解率(降解率＝APTM理论含量-APTM检测含量)；理论含量计算方法见下式：
理论含量＝(APTM重量*含量)/(APTM重量+赋形剂重量)*100％
其中，APTM的含量以99.66％计。
测试结果见表2～表4。
表2实施例1～8(湿法)所得APTM可溶性粉中间体杂质含量测试结果
Figure BDA0004086595170000131
表3实施例9～10(湿法)所得APTM可溶性粉中间体杂质含量测试结果
Figure BDA0004086595170000132
表4实施例11～14(干法)所得APTM可溶性粉中间体杂质含量测试结果
Figure BDA0004086595170000133
表2～4中RAT表示相对保留时间，单位为min。
根据表2～4中的测试结果可以看出，本发明两种方法制备的APTM可溶性粉中间体杂质含量稍有差别，湿法所得产品某一单杂的含量较低，而干法所得产品杂质种类更少。并且，根据实施例1～14所得APTM可溶性粉中间体的pH值和降解率可知，湿法所得产品的水溶液的pH值较小，干法所得产品的水溶液的pH值较大，APTM的降解率也较高，在采用干法制备时，保证APTM中间体的溶解性达到溶解的前提下，需要尽可能降低其溶液的pH值。
实施例15
一种APTM可溶性粉中间体，由以下重量分数的原料制得：APTM5份、甲醇30份、碳酸钠2.5份、纯化水10份。
制备方法如下：按重量份数称取各组分原料，将APTM溶于甲醇中，50℃加热至全溶，得到APTM溶解液；将碳酸钠、纯化水加入到APTM溶解液中，恒温搅拌1h，得到混合溶液；将所得混合溶液通过喷雾干燥机进行干燥，所述喷雾干燥机的进风温度为100℃，出风温度为50℃，进风压力为0.3MPa，得到APTM可溶性粉中间体。
实施例16
一种APTM可溶性粉中间体，由以下重量分数的原料制得：APTM5份、甲醇33份、碳酸氢钠2份、纯化水12份。
制备方法如下：按重量份数称取各组分原料，将APTM溶于甲醇中，50℃加热至全溶，得到APTM溶解液；将碳酸氢钠、纯化水加入到APTM溶解液中，恒温搅拌1h，得到混合溶液；将所得混合溶液通过喷雾干燥机进行干燥，所述喷雾干燥机的进风温度为100℃，出风温度为50℃，进风压力为0.3MPa，得到APTM可溶性粉中间体。
实施例17
一种APTM可溶性粉中间体，由以下重量分数的原料制得：APTM6份、甲醇35份、碳酸氢钠1.5份、纯化水15份。
制备方法如下：按重量份数称取各组分原料，将APTM溶于甲醇中，50℃加热至全溶，得到APTM溶解液；将碳酸氢钠、纯化水加入到APTM溶解液中，恒温搅拌1h，得到混合溶液；将所得混合溶液通过喷雾干燥机进行干燥，所述喷雾干燥机的进风温度为100℃，出风温度为50℃，进风压力为0.3MPa，得到APTM可溶性粉中间体。
实施例18
一种APTM可溶性粉中间体，由以下重量分数的原料制得：APTM10份、甲醇45份、碳酸钠6份、纯化水20份。
制备方法如下：按重量份数称取各组分原料，将APTM溶于甲醇中，50℃加热至全溶，得到APTM溶解液；将碳酸钠、纯化水加入到APTM溶解液中，恒温搅拌1h，得到混合溶液；将所得混合溶液通过喷雾干燥机进行干燥，所述喷雾干燥机的进风温度为100℃，出风温度为50℃，进风压力为0.3MPa，得到APTM可溶性粉中间体。
实施例19
一种APTM可溶性粉中间体，由以下重量分数的原料制得：APTM10份、甲醇40份、碳酸氢钠6份、纯化水25份。
制备方法如下：按重量份数称取各组分原料，将APTM溶于甲醇中，50℃加热至全溶，得到APTM溶解液；将碳酸氢钠、纯化水加入到APTM溶解液中，恒温搅拌1h，得到混合溶液；将所得混合溶液通过喷雾干燥机进行干燥，所述喷雾干燥机的进风温度为100℃，出风温度为50℃，进风压力为0.3MPa，得到APTM可溶性粉中间体。
实施例20
一种APTM可溶性粉中间体，由以下重量分数的原料制得：APTM9份、甲醇35份、碳酸钠7份、纯化水15份。
制备方法如下：按重量份数称取各组分原料，将APTM溶于甲醇中，50℃加热至全溶，得到APTM溶解液；将碳酸钠、纯化水加入到APTM溶解液中，恒温搅拌1h，得到混合溶液；将所得混合溶液通过喷雾干燥机进行干燥，所述喷雾干燥机的进风温度为100℃，出风温度为50℃，进风压力为0.3MPa，得到APTM可溶性粉中间体。
实施例21
一种APTM可溶性粉中间体，由以下重量分数的原料制得：APTM8份、甲醇30份、碳酸氢钠8份、纯化水20份。
制备方法如下：按重量份数称取各组分原料，将APTM溶于甲醇中，50℃加热至全溶，得到APTM溶解液；将碳酸氢钠、纯化水加入到APTM溶解液中，恒温搅拌1h，得到混合溶液；将所得混合溶液通过喷雾干燥机进行干燥，所述喷雾干燥机的进风温度为100℃，出风温度为50℃，进风压力为0.3MPa，得到APTM可溶性粉中间体。
实施例22
一种APTM可溶性粉中间体，由以下重量分数的原料制得：APTM8份、甲醇30份、碳酸钠3份、纯化水15份。
制备方法如下：按重量份数称取各组分原料，将APTM溶于甲醇中，50℃加热至全溶，得到APTM溶解液；将碳酸钠、纯化水加入到APTM溶解液中，恒温搅拌1h，得到混合溶液；将所得混合溶液通过喷雾干燥机进行干燥，所述喷雾干燥机的进风温度为100℃，出风温度为50℃，进风压力为0.3MPa，得到APTM可溶性粉中间体。
实施例23
一种APTM可溶性粉中间体，由以下重量分数的原料制得：APTM8份、甲醇30份、碳酸氢钠5份、纯化水20份。
制备方法如下：按重量份数称取各组分原料，将APTM溶于甲醇中，50℃加热至全溶，得到APTM溶解液；将碳酸氢钠、纯化水加入到APTM溶解液中，恒温搅拌1h，得到混合溶液；将所得混合溶液通过喷雾干燥机进行干燥，所述喷雾干燥机的进风温度为100℃，出风温度为50℃，进风压力为0.3MPa，得到APTM可溶性粉中间体。
实施例24
一种APTM可溶性粉中间体，由以下重量分数的原料制得：APTM6份、甲醇30份、碳酸钠4份、纯化水15份。
制备方法如下：按重量份数称取各组分原料，将APTM溶于甲醇中，50℃加热至全溶，得到APTM溶解液；将碳酸钠、纯化水加入到APTM溶解液中，恒温搅拌1h，得到混合溶液；将所得混合溶液通过喷雾干燥机进行干燥，所述喷雾干燥机的进风温度为100℃，出风温度为50℃，进风压力为0.3MPa，得到APTM可溶性粉中间体。
实施例25
一种APTM可溶性粉中间体，由以下重量分数的原料制得：APTM5份、碳酸钠5份，片碱0.5份。
制备方法如下：按重量份数称取各组分原料，将上述原料进行粉碎，过20目筛；将过筛后的各组分原料搅拌混合30分钟，得到APTM可溶性粉中间体。
实施例26
一种APTM可溶性粉中间体，由以下重量分数的原料制得：APTM5份、磷酸三钠4份，片碱0.45份。
制备方法如下：按重量份数称取各组分原料，将上述原料进行粉碎，过20目筛；将过筛后的各组分原料搅拌混合30分钟，得到APTM可溶性粉中间体。
实施例27
一种APTM可溶性粉中间体，由以下重量分数的原料制得：APTM5份、碳酸氢钠3份，片碱0.4份。
制备方法如下：按重量份数称取各组分原料，将上述原料进行粉碎，过20目筛；将过筛后的各组分原料搅拌混合30分钟，得到APTM可溶性粉中间体。
实施例28
一种APTM可溶性粉中间体，由以下重量分数的原料制得：APTM5份、磷酸三钠2份，片碱0.35份。
制备方法如下：按重量份数称取各组分原料，将上述原料进行粉碎，过20目筛；将过筛后的各组分原料搅拌混合30分钟，得到APTM可溶性粉中间体。
实施例29
一种APTM可溶性粉中间体，由以下重量分数的原料制得：APTM10份、磷酸三钠9份，片碱0.95份。
制备方法如下：按重量份数称取各组分原料，将上述原料进行粉碎，过20目筛；将过筛后的各组分原料搅拌混合30分钟，得到APTM可溶性粉中间体。
实施例30
一种APTM可溶性粉中间体，由以下重量分数的原料制得：APTM10份、碳酸氢钠8份，片碱0.9份。
制备方法如下：按重量份数称取各组分原料，将上述原料进行粉碎，过20目筛；将过筛后的各组分原料搅拌混合30分钟，得到APTM可溶性粉中间体。
实施例31
一种APTM可溶性粉中间体，由以下重量分数的原料制得：APTM10份、磷酸三钠6份，片碱0.8份。
制备方法如下：按重量份数称取各组分原料，将上述原料进行粉碎，过20目筛；将过筛后的各组分原料搅拌混合30分钟，得到APTM可溶性粉中间体。
实施例32
一种APTM可溶性粉中间体，由以下重量分数的原料制得：APTM10份、磷酸三钠10份，片碱1份。
制备方法如下：按重量份数称取各组分原料，将上述原料进行粉碎，过20目筛；将过筛后的各组分原料搅拌混合30分钟，得到APTM可溶性粉中间体。
实施例33
一种APTM可溶性粉中间体，由以下重量分数的原料制得：APTM10份、磷酸三钠5份，片碱0.75份。
制备方法如下：按重量份数称取各组分原料，将上述原料进行粉碎，过20目筛；将过筛后的各组分原料搅拌混合30分钟，得到APTM可溶性粉中间体。
对实施例15～33制备的APTM可溶性中间粉的水溶液的pH值进行检测，检测条件和上文相同；同时检测所得APTM可溶性中间粉中APTM的含量，并与理论含量进行对比，计算降解率，理论含量的计算方法和上文相同。具体结果见表5。
表5实施例15～33的溶解性和降解率测试结果
Figure BDA0004086595170000191
根据表5中的数据可知，APTM中间体可溶性粉的水溶液pH值越高，APTM越容易发生降解反应，但均在合格范围内(降解率小于5％即认为合格)，故在采用干法进行制备时，在保证APTM中间体的水溶性的前提下，应当尽可能降低其溶液的pH值；同时根据表5中的结果可知，采用湿法制备APTM中间体可溶性粉时，所得产品的水溶液pH值在低于9.3时，其水溶性降低。
对比例1
一种APTM可溶性粉中间体，由以下重量分数的原料制得：APTM5份、甲醇30份、醋酸钠3份、纯化水10份。
制备方法如下：按重量份数称取各组分原料，将APTM溶于甲醇中，50℃加热至全溶，得到APTM溶解液；将醋酸钠、纯化水加入到APTM溶解液中，恒温搅拌1h，反应液不澄清，无法进行下步喷干操作，制备不出水溶性良好的APTM可溶性粉中间体。
对比例2
一种APTM可溶性粉中间体，由以下重量分数的原料制得：APTM5份、甲醇30份、醋酸钾3份、纯化水10份。
制备方法如下：按重量份数称取各组分原料，将APTM溶于甲醇中，50℃加热至全溶，得到APTM溶解液；将醋酸钾、纯化水加入到APTM溶解液中，恒温搅拌1h，反应液不澄清，无法进行下步喷干操作，制备不出水溶性良好的APTM可溶性粉中间体。
对比例3
一种APTM可溶性粉中间体，由以下重量分数的原料制得：APTM5份、甲醇30份、次氯酸钠3份、纯化水10份。
制备方法如下：按重量份数称取各组分原料，将APTM溶于甲醇中，50℃加热至全溶，得到APTM溶解液；将次氯酸钠、纯化水加入到APTM溶解液中，恒温搅拌1h，反应液不澄清，无法进行下步喷干操作，制备不出水溶性良好的APTM可溶性粉中间体。
对比例1～3的测试结果列于表6中。
表6对比例1～3测试结果
Figure BDA0004086595170000201
由对比例1～3以及表6可知，采用醋酸钠、醋酸钾和次氯酸钠为赋形剂时，无法形成澄清的混合溶液，故不可行，并且次氯酸钠还具有性质不稳定、腐蚀性较强的缺点，不宜作为赋形剂使用。
对比例4
采用APTM原料药直接制备可溶性粉，制备方法如下：将APTM5g、乳糖5g，过20目筛，然后将过筛后的原料及30mL吐温80依次加入到陶瓷研钵内，充分研磨混合30分钟，得到APTM可溶性粉。
对比例5
采用APTM原料药直接制备可溶性粉，制备方法如下：将APTM5g、乳糖5g，过20目筛，然后将过筛后的原料及40mLREG400依次加入到陶瓷研钵内，充分研磨混合30分钟，得到APTM可溶性粉。
将对比例4～5的实验结果列于表7中。
表7对比例4～5实验结果
Figure BDA0004086595170000211
根据对比例4～5的实验结果可知，直接通过添加助溶剂改变原料药的水溶性的方案不可行。
实施例34
将39g实施例1制备的APTM可溶性粉中间体、13g乳糖、5g可溶性淀粉烘干，使三者的含水量均小于5wt％，称重，将上述组分原料充分粉碎，并用20至40目筛，进行过筛处理。将过筛后的上述原料倒入V型混合机中，充分搅拌30min，混合均匀，得到APTM可溶性粉。
实施例35
将26g实施例3制备的APTM可溶性粉中间体、3g葡萄糖、2g可溶性淀粉烘干，使二者的含水量均小于5wt％，称重，将上述组分原料充分粉碎，并用20至40目筛，进行过筛处理。将过筛后的上述原料倒入V型混合机中，充分搅拌30min，混合均匀，得到APTM可溶性粉。
实施例36
将40g实施例12制备的APTM可溶性粉中间体、10g蔗糖、15g可溶性淀粉烘干，使三者的含水量均小于5wt％，称重，将上述组分原料充分粉碎，并用20至40目筛，进行过筛处理。将过筛后的上述原料倒入V型混合机中，充分搅拌30分钟，混合均匀，得到APTM可溶性粉。
以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (10)

1.一种APTM可溶性粉中间体，其特征在于，由以下质量份数的原料制备得到：APTM 5～10份，有机溶剂25～60份，赋形剂1～10份，促溶剂5～65份；所述APTM为14-O-[(4-氨基-6-羟基嘧啶-2-基)巯乙酰基]姆体林；所述赋形剂为强碱弱酸盐和柠檬酸中的一种或几种；所述强碱弱酸盐为碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐和碱金属磷酸盐中的一种或多种。
2.根据权利要求1所述的APTM可溶性粉中间体，其特征在于，所述碱金属碳酸盐为碳酸钠和碳酸钾中的一种或几种；所述碱金属碳酸氢盐为碳酸氢钠和碳酸氢钾中的一种或几种；所述碱金属磷酸盐为磷酸三钠。
3.根据权利要求1所述的APTM可溶性粉中间体，其特征在于，所述促溶剂为聚乙二醇、吐温和水中的一种或几种；所述有机溶剂为乙醇、丙酮、甲醇和乙酸乙酯中的一种或几种。
4.权利要求1～3任意一项所述APTM可溶性粉中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将APTM在有机溶剂中加热溶解，得到APTM溶解液；
将所述APTM溶解液与赋形剂、促溶剂混合后进行喷雾干燥，得到APTM可溶性粉中间体。
5.一种APTM可溶性粉中间体，由以下质量份数的原料制备得到：APTM 5～10份，赋形剂1～10份，片碱0.1～2份；所述APTM为14-O-[(4-氨基-6-羟基嘧啶-2-基)巯乙酰基]姆体林；所述赋形剂为强碱弱酸盐和柠檬酸中的一种或几种；所述强碱弱酸盐为碱金属碳酸盐、碱金属碳酸氢盐和碱金属磷酸盐中的一种或多种。
6.权利要求5所述APTM可溶性粉中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将APTM、赋形剂和片碱分别粉碎后过筛，得到APTM粉体、赋形剂粉体和片碱粉体；
将所述APTM粉体、赋形剂粉体和片碱粉体混合，得到APTM可溶性粉中间体。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述过筛用筛网的目数为20～40目；所述混合为搅拌混合，混合的时间为30～60min。
8.一种APTM可溶性粉，其特征在于，包括以下质量份数的组分：APTM可溶性粉中间体2～40份，可溶性矫味剂3～20份，可溶性填料2～30份；所述APTM可溶性粉中间体为权利要求1～3任意一项所述的APTM可溶性粉中间体或权利要求5所述的APTM可溶性粉中间体。
9.根据权利要求8所述的APTM可溶性粉，其特征在于，所述可溶性矫味剂包括葡萄糖、乳糖和蔗糖中的一种或几种。
10.根据权利要求8所述的APTM可溶性粉，其特征在于，所述可溶性填料为可溶性淀粉。
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