CN102824309B - 注射用头孢替唑钠粉针及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种注射用头孢替唑钠粉针,包括原料头孢替唑钠,所述注射用头孢替唑钠粉针还包括辅料L-赖氨酸,所述的原辅料成分的重量份数为:头孢替唑钠1000份,L-赖氨酸10~20份。该粉针按下述制备方法制备,先将原、辅料除尘清洁,擦拭灭菌;再在100级洁净区,将头孢替唑钠和L-赖氨酸分别粉碎后过80目筛;然后按处方称量混合,测含量合格后分装于管制瓶中,压塞、轧盖、灯检、检验合格,贴签、包装即得。该处方的注射用头孢替唑钠粉针,对温度和光性质稳定,在加速试验6个月,长期留样考察12个月,有关物质含量均小于1%,其颜色、澄清度、细菌内毒素等均符合药典的规定;该处方的制备方法工艺简单,质量稳定可靠。
Description
[技术领域]
本发明属于医药技术领域,涉及一种头孢菌素类药物及其制备方法,尤其涉及一种注射用头孢替唑钠粉针及其制备方法。
[背景技术]
头孢替唑钠为无菌粉末,其的英文名称:Ceftezole Sodium for Injection。本品在水中易溶,在甲醇中微溶,在乙醇和乙醚中几乎不溶。分子量为462.47,分子式C13H11N8NaO4S3,化学名称为:(6R,7R)-3[[(1,3,4-噻二唑-2-基)硫]甲基]-7-[(1H-四唑-1基)乙酰氨基]8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠盐。性状为白色至淡黄色结晶性粉末、无臭、有引湿性。其化学结构式如下:
头孢替唑钠是第一代注射用头孢类抗生素,为半合成的头孢菌素衍生物,其作用机理是通过抑制细菌细胞壁的合成而发挥抗菌活性。对革兰氏阳性菌,尤其是球菌,包括产青霉素酶和不产生青霉素酶的金黄色葡萄球菌、化脓性链球菌、肺炎球菌、B组溶血性链球菌、草绿色链球菌、表皮葡萄球菌,以及白喉杆菌、炭疽杆菌皆比较敏感。对某些革兰氏阴性菌呈中度敏感,如大肠杆菌、克雷白菌属、沙门菌属、志贺菌属、奇异变形杆菌等。要用于败血症、肺炎、支气管炎、支气管扩张症(感染时)、慢性呼吸系统疾病的继发性感染、肺脓肿、腹膜炎、肾盂肾炎、膀胱炎、尿道炎的治疗。头孢替唑纳最先由日本藤泽公司开发,1978年转让给中外制药并以商品名“Falomesin”上市。同时,赫斯特公司的头孢替唑纳也以商品名“Celoslin”首先在日本上市。此药在我国应用较晚,2002年哈药和天津新丰有原料药及制剂的生产,近年来,使用量逐年增加。
目前上市的头孢替唑钠无菌粉针均存在稳定性差,温度和光的不稳定性,如因温度原因出现浑浊,可加温使其澄清后使用。溶解后最好立即使用,如需保存,为防止发生沉淀,应在阴凉处(15℃以下)保存,但必须在72小时内使用等缺点。
具有抗菌作用的头孢菌素母核为7β-氨基-3-头孢烯(见结构式一)。结构中β-内酰胺环的存在、双键的存在及位置、7位氨基的β构型均对其抗菌活性具有重要作用。结构中双键的饱和及位移(见结构式二)可使头孢菌素失去活性。
结构式一7β氨基3头孢烯 结构式二无抗菌活性的头孢烯异构体
胡昌勤、成双红等在《药学学报》2002年37(4):275-279发表的“头孢替唑钠的结晶性研究”中表述,通过研究发现,头孢替唑钠晶体为头孢替唑钠一水合物,且同时存在I型和II型两种晶体结构,I型晶体水分子结构松散,在35~117℃下失去,II型水分子结合紧密,在110~160℃下失去。该文章同时提到I型晶体较II型晶体对热稳定,其中I型晶体所占比重较高,其稳定性越好。但如何控制条件使生成单一晶型头孢替唑钠还有待于研究。现有头孢替唑钠无菌粉针存在稳定性差,温度和光的不稳定性等缺点。这对该药物的临床应用具有很大的限制性。
为了找到一种新的、稳定性更好的注射用头孢替唑钠的处方,本人对于注射用头孢替唑钠做了大量调整加入辅料的试验及筛选,结果发现1g头孢替唑钠中加入L-赖氨酸10-20mg时,pH值可长时间维持在4-6左右,对温度和光性质稳定,加速试验6个月和长期留样考察12个月,有关物质含量小于1%,其颜色、澄清度、细菌内毒素等均符合药典的规定。
L-赖氨酸是一种碱性氨基酸,往食物中添加少量的赖氨酸,可以刺激胃蛋白酶与胃酸的分泌,提高胃液分泌功效,起到增进食欲、促进幼儿生长与发育的作用。赖氨酸还能提高钙的吸收及其在体内的积累,加速骨骼生长。如缺乏赖氨酸,会造成胃液分沁不足而出现厌食、营养性贫血,致使中枢神经受阻、发育不良。L-赖氨酸是构成人体所有蛋白质的必须氨基酸。它对调节体内代谢平衡,提高体内对谷类蛋白质的吸收,改善人类膳食营养,促进生长发育均有重要作用。近年类,赖氨酸在医药工业上新的用途不断被发现,以引起人们的广泛关注。赖氨酸是人体第一限制性氨基酸,被列为营养强化剂。中国已经把赖氨酸列入食品营养强化剂使用卫生标准,并已开发出多种赖氨酸食品、饮料、药品等。李健和、崔巍等在《中国医院药学杂志》2007年第27卷第5期上发表的“注射用盐酸赖氨酸的制备及其稳定性考察”,发现将盐酸赖氨酸直接冻干,其冻干制品良好,色泽洁白均匀、成型性好、复溶快、溶液澄明及pH值适宜,处方中不用加入赋形剂甘露醇,在恒温加速试验和长期留样试验中,性质稳定。左咏军等对注射用盐酸赖氨酸质量标准研究(盐酸赖氨酸质量标准研究《中国实用医药》第2008年4月第3卷第12期)表明,盐酸赖氨酸为冻干粉针,临床应用安全性强,具有广阔的市场前景。
赖氨酸作为其他药物的稳定剂和助溶剂在医药工业上已越来越广泛,如苏艳、吴杰等在《医学新知杂志》2009年第19卷第6期上发表的“阿司匹林赖氨酸盐在临床镇痛中的作用”;栾立标、张钧寿等发表的“布洛芬赖氨酸盐及其注射剂的研制”(《中国药科大学学报》1994:25(2):80-82)。
基于以上原因,本人尝试在辅料中加入L-赖氨酸调,结果惊喜发现注射用头孢替唑钠稳定性明显增强,1g头孢替唑钠中加入L-赖氨酸的量为10~20mg,在这一范围内本品的pH值可维持在4.5~6.5之间,对温度和光性质稳定,在加速试验6个月,长期留样考察12个月,有关物质含量均小于1%,其颜色、澄清度、细菌内毒素等均符合药典的规定。从而,为注射用头孢替唑钠的研究提供了新的处方。有鉴于此,特提出本发明。
[发明内容]
本发明的目的在于提供一种新的、稳定性更好的注射用头孢替唑钠处方。
为了实现上述目的,本发明提供的一种注射用头孢替唑钠粉针,包括原料头孢替唑钠,所述注射用头孢替唑钠粉针还包括辅料L-赖氨酸,所述的原辅料成分的重量份数为:
头孢替唑钠 1000份
L-赖氨酸 10~20份,
其中,所述的注射用头孢替唑钠粉针采用以下步骤制备:
1)将原、辅料去除外包装后,除尘清洁,擦拭灭菌,进入无菌室备用;
2)在100级洁净区,将头孢替唑钠和L-赖氨酸分别粉碎后过80目筛;
3)在100级洁净区称取步骤2)所得到的头孢替唑钠和L-赖氨酸,按处方比例混匀,测含量合格后分装于管制瓶中,压塞、轧盖、灯检、检验合格,贴签、包装即得;和取所述注射用头孢替唑钠,加水配制成每1毫升含头孢替唑钠0.1g的水溶液,按照中国药典2000版二部附录VI H法测定pH值为4.96~6.15。
本发明的另一目的在于提供一种注射用头孢替唑钠粉针的制备方法,所述的制备方法是将原料头孢替唑钠和辅料L-赖氨酸直接混合。
本发明中,具体的制备方法为将原辅料粉碎、过筛后,按处方比例混匀,检验合格后分装即得。本发明中,先将原辅料粉碎、过筛后再混合,可以使原辅料混合更均匀。
所述的过筛为过80目筛。过筛的目的是为了获得较均匀粒度的物料。这对药品质量和制剂生产的顺利进行具有重要的意义。
所述的粉碎、过筛、混匀及分装均在100级洁净区内进行。
所述的原辅料在粉碎、过筛前还包括去除外包装、除尘清洁和擦拭灭菌。
本发明所提供的制备方法具体包括如下步骤:
1)将原辅料去除外包装后,除尘清洁,擦拭灭菌,进入无菌室备用;
2)在100级洁净区,将头孢替唑钠和L-赖氨酸分别粉碎后过80目筛;
3)在100级洁净区称取步骤2)所得到的盐酸头孢替唑钠和L-赖氨酸,按处方比例混匀,测含量合格后分装于管制瓶中,压塞、轧盖、灯检、检验合格,贴签、包装即得。
本发明为注射用头孢替唑钠粉针提供了一种新的处方,该处方由头孢替唑钠和L-赖氨酸组成,组成合理,制备工艺简单,与现有技术中的注射用头孢替唑钠相比,其pH值可长时间维持在4.5~6.5之间,在加速试验6个月,长期留样考察12个月,有关物质含量均小于1%,其颜色、澄清度、细菌内毒素等均符合药典的规定,对光、对热稳定性很好。
[附图说明]
图1为本发明注射用头孢替唑钠粉针的制备方法流程示意图。
[具体实施方式]
为更进一步阐述本发明为达成预定目的所采取的技术手段及功效,以下结合附图及较佳实施例,对依据本发明提出的注射用头孢替唑钠粉针及其制备方法,其具体实施方式、结构、特征及其功效,说明如后。
本发明中,1g头孢替唑钠中加入L-赖氨酸的量为10~20mg,在这一范围内本品的pH值可维持在4.5~6.5之间,对温度和光性质稳定,在加速试验6个月,长期留样考察12个月,有关物质含量均小于1%,其颜色、澄清度、细菌内毒素等均符合药典的规定,本发明的注射用头孢替唑钠稳定性明显增强。
实施例1
处方:
头孢替唑钠 1000g
L-赖氨酸 10g
制备工艺(请参见附图1):
(1)将原、辅料去除外包装后,除尘清洁,擦拭灭菌,进入无菌室备用;
(2)在100级洁净区,将头孢替唑钠和L-赖氨酸分别粉碎后过80目筛;
(3)在100级洁净区称取头孢替唑钠和L-赖氨酸,按处方比例混匀,测含量合格后分装于管制瓶中,压塞、轧盖、灯检、检验合格,贴签、包装即得。
实施例2
处方:
头孢替唑钠 1000g
L-赖氨酸 15g
制备工艺:
(3)将原、辅料去除外包装后,除尘清洁,擦拭灭菌,进入无菌室备用;
(4)在100级洁净区,将头孢替唑钠和L-赖氨酸分别粉碎后过80目筛;
(3)在100级洁净区称取头孢替唑钠和L-赖氨酸,按处方比例混匀,测含量合格后分装于管制瓶中,压塞、轧盖、灯检、检验合格,贴签、包装即得。
实施例3
处方:
头孢替唑钠 1000g
L-赖氨酸 20g
制备工艺:
(5)将原、辅料去除外包装后,除尘清洁,擦拭灭菌,进入无菌室备用;
(6)在100级洁净区,将头孢替唑钠和L-赖氨酸分别粉碎后过80目筛;
(3)在100级洁净区称取头孢替唑钠和L-赖氨酸,按处方比例混匀,测含量合格后分装于管制瓶中,压塞、轧盖、灯检、检验合格,贴签、包装即得。
通过以下的实验例和比较例来描述本发明的有益效果。
[实验例1]pH值、颜色和澄清度的考察
取实施例1、2、3所制备的注射用头孢替唑钠粉针各一支,按标示量分别加水配制成每毫升含头孢替唑钠0.1g的水溶液,分别对应标记为溶液1、溶液2、溶液3,分别考察其pH值、颜色和澄清度。
pH值测定:取样品依法测定(中国药典2000版二部附录VI H)pH值。
颜色测定:取样品与黄色标准比色液(中国药典2000版二部附录IX A第一法)比较。
澄清度测定:取样品如显浑浊,与1号浊度标准液(中国药典2000版二部附录IX B)比较。
实验结果表1:
表1.pH值、颜色和澄清度考察表
品名 | pH值 | 颜色 | 澄清度 |
溶液1 | 4.96 | <4号 | 澄清 |
溶液2 | 5.51 | 4号 | 澄清 |
溶液3 | 6.15 | 4号 | 澄清 |
由以上的实验数据表明,当1g头孢替唑钠中加入L-赖氨酸的量为10~20mg,溶液的pH值(pH4.96~6.15)在4.5~6.5之间,颜色约为黄色4号,且溶液澄清。
[实验例2]稳定性考察:
(一)影响因素考察
取实施例1、2、3所制备的注射用孢替唑钠粉针分别进行光照(密闭玻璃瓶,照度4000lx)、高温(60℃)、低温(4℃)试验,放置10天,于第0,5,10天时取样测定各项指标。结果见表2、表3、表4。
表2.实施例1注射用孢替唑钠粉针影响因素试验结果
表3.实施例2注射用头孢替唑钠粉针影响因素试验结果
表4.实施例3注射用孢替唑钠粉针影响因素试验结果
(二)加速试验
取实施例1、2、3的样品置于相对湿度(RH)为75%的恒温容器中,分别标记为A、B、C,于40℃烘箱中恒温放置6个月,分别于第0、1、2、4、6月时取样,测定各项指标。结果各批样品形状均为白色粉末、无臭,无菌检查均合格,其他指标见表5。
表5.加速试验考察结果
(三)室温留样考察
取实施例1、2、3的样品室温放置,分别标记为A、B、C,分别于第0、3、6、9、12月取样,测定各项指标。结果各批样品性状均为白色粉末、无臭,无菌检查均合格,其他指标见表6。
表6.室温留样考察结果
上述结果表明,本发明产品注射用头孢替唑钠的稳定性良好,pH值能长时间维持在4.5~6.5左右,含量、有关物质均在质量标准范围内。
[比较例]本发明产品与市售的注射用头孢替唑钠的稳定性比较
本试验例对本发明产品和市售的注射用注射用头孢替唑钠进行了加速试验和长期留样考察试验,目的在于对稳定性进行比较。
加速试验:将实施例1中的本发明产品与市售的注射用头孢替唑钠置于相对湿度(RH)为75%的恒温容器中,于40℃烘箱中恒温放置6个月,分别于第0、1、2、4、6月时取样,测定各项指标。结果各样品形状均为白色粉末、无臭,无菌检查均合格,其他指标见表7。
长期留样试验:将实施例1中的本发明产品与市售的注射用头孢替唑钠于室温放置,分别在第0、3、6、9、12月取样,测定各项指标。结果各批样品性状均为白色粉末、无臭,无菌检查均合格,其他指标见表7。
表7.加速试验和室温留样考察试验比较结果
由表可以看出,本发明产品的注射用头孢替唑钠经过加速试验6个月和长期留样考察12个月,pH值、含量和有关物质均无显著变化,而市售的注射用头孢替唑钠在加速试验中,仅2个月时抽样检查,其有关物质的含量就大于1%,其变化较明显,而在长期留样考察试验中,有关物质含量的变化也很明显,可见,本发明产品的注射用头孢替唑钠的稳定性优于市售产品。
在此说明书中,本发明已参照其特定的实施例作了描述,但是,很显然仍可以做出各种修改和变换而不背离本发明的精神和范围。因此,本发明的说明书和附图被认为是说明性的而非限制性的。
Claims (2)
1.一种注射用头孢替唑钠粉针,包括原料头孢替唑钠,其特征在于,所述注射用头孢替唑钠粉针还包括辅料L-赖氨酸,所述的原辅料成分的重量份数为:
头孢替唑钠 1000份
L-赖氨酸 10~20份,
其中,所述的注射用头孢替唑钠粉针采用以下步骤制备:
1)将原、辅料去除外包装后,除尘清洁,擦拭灭菌,进入无菌室备用;
2)在100级洁净区,将头孢替唑钠和L-赖氨酸分别粉碎后过80目筛;
3)在100级洁净区称取步骤2)所得到的头孢替唑钠和L-赖氨酸,按处方比例混匀,测含量合格后分装于管制瓶中,压塞、轧盖、灯检、检验合格,贴签、包装即得;和
取所述注射用头孢替唑钠,加水配制成每1毫升含头孢替唑钠0.1g的水溶液,按照中国药典2000版二部附录VI H法测定pH值为4.96~6.15。
2.如权利要求1所述的注射用头孢替唑钠粉的针制备方法,其特征在于,所述的制备方法包括如下步骤:
1)将原辅料去除外包装后,除尘清洁,擦拭灭菌,进入无菌室备用;
2)在100级洁净区,将头孢替唑钠和L-赖氨酸分别粉碎后过80目筛;
3)在100级洁净区称取步骤2)所得到的头孢替唑钠和L-赖氨酸,按处方比例混匀,测含量合格后分装于管制瓶中,压塞、轧盖、灯检、检验合格,贴签、包装即得。
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