CN100482231C - 一种盐酸头孢吡肟粉针剂及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种盐酸头孢吡肟粉针剂，由原料盐酸头孢吡肟和辅料L-精氨酸组成，其特征在于：所述的注射用盐酸头孢吡肟粉针剂中，所述的辅料L-精氨酸的含量为原料盐酸头孢吡肟的83.5%。本发明所提供的盐酸头孢吡肟粉针剂的pH值为4.5左右，稳定性很好。
Description
技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体的说涉及一种盐酸头孢吡肟粉针剂及其制备方法。
背景技术
头孢吡肟(Cefepim，BMY-28142，CFPM)是由布迈-施贵宝公司(Bristol-Myerssquibb)研制开发的第四代注射用头孢菌素，已于1993年在瑞典首次上市，1998年进入中国市场。
名称：注射用盐酸头孢吡肟(英文名：Cefepime Hydrochloride for Injection)分子式：C19H25ClN6O5S2·HCl·H2O
分子量：571.50
化学名：1-[[(6R，7R)-7-[2-(2-氨基-4-噻唑基)-乙醛酰氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-3-基]甲基]-1-甲基吡咯烷氯化物，72-(Z)-(0-甲基肟)盐酸—水合物
化学结构式：
注射用盐酸头孢吡肟为第四代头孢菌素类抗生素。与第三代头孢菌素相比，抗菌谱更广，抗菌活性更强，对细菌产生的β-内酰胺酶更稳定。在保持第三代头孢菌素特性的同时，增强对G-菌抗菌力，由于它们在3位上含有一四价氮正电荷，可形成两性离子，而且分子结构呈子弹头状，能迅速穿过蛋白旁路，使其外膜透过率提高了5-7倍，与阴沟肠杆菌等染色体β-内酰胺酶的亲和性大幅度降低，提高酶稳定性，所以对阴沟肠杆菌和绿脓杆菌等有更强的抗菌活性。由于该药具有高效、低毒、广谱等优点，在临床上得到大量使用，疗效确切，安全性强。
该药原料盐酸头孢吡肟的pH值约为1.6-2.1，要用于人体必须调整该药的pH值。US5095011公开了一种注射用头孢吡肟粉针剂，即马斯平(Maxipime)粉针剂，是由375mg精氨酸和4.45ml注射用水和500mg盐酸头孢吡肟混合配制的，pH值为3-7。
WO2006/106529也公开了一种注射用头孢吡肟粉针剂，是由主料与L-精氨酸和水组成的，pH值为3-7。
陈振阳、周翔等人根据马斯平粉针剂处方对注射用盐酸头孢吡肟的处方进行了研究，对L-精氨酸的加入量进行了探索和研究，从而确定了注射用盐酸头孢吡肟中L-精氨酸的加入量(参见“注射用盐酸头孢吡肟处方研究”，现代食品与药品杂志，2006年第16卷第1期)。通过筛选，得出每1g盐酸头孢吡肟中加入L-精氨酸的最佳范围为720-730mg，在这一范围内本品的pH值可维持在4.0-6.0之间，颜色与澄清度，均符合美国药典(26版)的要求。该报道表明注射用盐酸头孢吡肟中其pH随着L-精氨酸含量的增加而增加，当向适量盐酸头孢吡肟(相当于头孢吡肟1g)中加入L-精氨酸的量为750mg时，pH值为7.01；800mg时，pH值为7.65；900mg时，pH值为8.40。而且，当向适量盐酸头孢吡肟(相当于头孢吡肟1g)中加入L-精氨酸的量为740mg时，其澄清度小于1号浊度，不符合要求。
上述研究表明，注射用盐酸头孢吡肟其pH随着L-精氨酸含量的增加而增加，当L-精氨酸的加入量为每1g头孢吡肟中加入L-精氨酸的量大于730mg时，pH值为6.10，澄清度小于1号浊度，不符合注射用盐酸头孢吡肟的要求。因此，进口的马斯平粉针剂中的L-精氨酸的加入量通常为每1g头孢吡肟中加入L-精氨酸725mg。国内多家药厂根据马斯平粉针剂处方所生产的注射用盐酸头孢吡肟中L-精氨酸的加入量也为每1g头孢吡肟中加入L-精氨酸725mg。可见，现有技术普遍认为，注射用盐酸头孢吡肟粉针剂中每1g头孢吡肟中L-精氨酸的量大于800mg时pH值、澄清度难以符合要求。
另外，“注射用盐酸头孢吡肟的稳定性研究”(参见汪海洋等的注射用盐酸头孢吡肟的稳定性研究，药物鉴定，2005年第14卷第12期)对注射用盐酸头孢吡肟的稳定性进行了研究，从该研究中可以看到，市售的注射用盐酸头孢吡肟在加速试验中，仅1个月时抽样检查，其有关物质的含量就大于1％，变化较明显，而在长期留样考察试验中，有关物质含量的变化也很明显，可见其稳定性并不好。
本发明人在对L-精氨酸的加入量进行探索和筛选的过程中意外地发现当每1g头孢吡肟中加入L-精氨酸835mg时，pH值可长期维持在4.5左右，经过加速试验6个月和长期留样考察12个月，有关物质的含量小于1％，稳定性更好，其颜色、澄清度、细菌内毒素均符合药典的规定。从而，为注射用盐酸头孢吡肟的研究提供了新的处方。有鉴于此，特提出本发明。
发明内容
本发明的目的在于提供一种新的、稳定性更好的注射用盐酸头孢吡肟的处方。
为实现上述目的，本发明所提供的一种注射用盐酸头孢吡肟粉针剂，由原料盐酸头孢吡肟和辅料L-精氨酸组成，其特征在于：所述的注射用盐酸头孢吡肟粉针剂中，所述的辅料L-精氨酸的含量为原料盐酸头孢吡肟的83.5％，其中盐酸头孢吡肟的量以头孢吡肟计。
现有技术表明，每1g头孢吡肟中加入L-精氨酸的最佳范围为720-730mg，即辅料L-精氨酸的含量为原料盐酸头孢吡肟(以头孢吡肟计)的72-73％，在这一范围内注射用盐酸头孢吡肟的pH值可维持在4.0-6.0之间，颜色与澄清度均符合美国药典(26版)的要求。当L-精氨酸的加入量超过730mg即大于73％时，则pH值将超出4.0-6.0的范围；而且，当向适量盐酸头孢吡肟(相当于头孢吡肟1g)中加入L-精氨酸的量为740mg时，其澄清度即小于1号浊度，不符合要求。当L-精氨酸的加入量在800-900mg即在80-90％时之间时，则pH值应在7.65-8.40之间。而本发明的注射用盐酸头孢吡肟粉针剂中，辅料L-精氨酸的含量为原料盐酸头孢吡肟(以头孢吡肟计)的83.5％，pH值为4.5左右。本发明人对此也存有疑问，从而进行了大量的反复的试验以弄清楚其中的原因，但都获得了相同的结果。虽然本发明人至今尚未弄清楚其中的原因，但按照本发明所提供的处方和制备方法得到了效果更好、稳定性更好的注射用盐酸头孢吡肟粉针剂，其颜色、澄清度、细菌内毒素均符合药典的规定。从而，本发明为注射用盐酸头孢吡肟提供了一种新的处方。
此外，从“注射用盐酸头孢吡肟的稳定性研究”(参见汪海洋等的注射用盐酸头孢吡肟的稳定性研究，药物鉴定，2005年第14卷第12期)一文中可以看到，市售的注射用盐酸头孢吡肟在加速试验中，仅1个月时抽样检查，其有关物质的含量就大于1％，变化较明显，而在长期留样考察试验中，有关物质含量的变化也很明显，可见其稳定性并不是很好。本发明中，通过稳定性比较试验，可看到本发明产品的注射用盐酸头孢吡肟经过加速试验6个月和长期留样考察12个月，其有关物质的含量就大于1％，pH值和含量均无显著变化，可见其稳定性优于市售产品。
本发明的另一目的在于提供一种注射用盐酸头孢吡肟粉针剂的制备方法，所述的制备方法是将原料盐酸头孢吡肟和辅料L-精氨酸直接混合。
现有技术中，盐酸头孢吡肟与L-精氨酸的混合有两种方法，一种为两物质溶于一起，然后冻干制得；另一种方法为直接混合制得。由于冻干品得到的为无定型粉末，而且结晶水的树木难于控制，因此，本发明选择将盐酸头孢吡肟与L-精氨酸直接混合的方法配制成粉针剂。
本发明中，所述的制备方法具体为将原辅料粉碎、过筛后，按处方比例混匀，检验合格后分装即得。本发明中，先将原辅料粉碎、过筛后再混合，可以使原辅料混合得更均匀。
上述的过筛为过80目筛。筛分的目的是为了获得有较均匀粒度的物料。这对药品质量以及制剂生产的顺利进行都有重要的意义。在混合、制粒、压片等单元操作中筛分对混合度、粒子的流动性、充填性、装量差异等都有明显的影响。本发明中先将原、辅料粉碎、过筛后再混合，可使原、辅料分布均匀，混合得更加均匀。
上述制备方法中，所述的粉碎、过筛、混匀及分装均在100级洁净区内进行。
本发明所述的制备方法中，所述的原辅料在粉碎、过筛前还包括去除外包装、除尘清洁和擦拭灭菌。
本发明所提供的制备方法具体包括如下步骤：
1)将原辅料去除外包装后，除尘清洁，擦拭灭菌，进入无菌室备用；
2)在100级洁净区，将盐酸头孢吡肟与L-精氨酸分别粉碎后过80目筛；
3)在100级洁净区称取步骤2)所得到的盐酸头孢吡肟与L-精氨酸，按处方的比例混匀，测含量合格后分装于管制瓶中，压塞、轧盖、灯检、检验合格，贴签、包装即得。
本发明为注射用盐酸头孢吡肟提供了一种新的处方，该处方组成合理，制备工艺可行。与现有技术中的马斯平粉针剂或其他根据马斯平的处方所制备的注射用盐酸头孢吡肟相比，其pH值可长时间维持在4.5左右，颜色、澄清度、细菌内毒素检查均符合规定，稳定性良好，小试样品经过36个月的长期试验经检验，均在质量标准限度范围内，中试样品已进行18个月，各项考察指标均在质量标准限度范围内，有关物质可控制在1.0％以下。
附图说明
图1为本发明产品注射用盐酸头孢吡肟的生产工艺流程图。
具体实施方式
以下为本发明的具体实施方式，所述的实施例是为了进一步描述本发明，而不是限制本发明。
实施例1
处方：
制备工艺：
(1)将原、辅料去除外包装后，除尘清洁，擦拭灭菌，进入无菌室备用；
(2)在100级洁净区，将盐酸头孢吡肟与L-精氨酸分别粉碎后过80目筛；
(3)在100级洁净区称取盐酸头孢吡肟与L-精氨酸，按处方的比例混匀，测含量合格后分装于管制瓶中，压塞、轧盖、灯检、检验合格，贴签、包装即得。
实施例2
处方：
制备工艺：
(1)将原、辅料去除外包装后，除尘清洁，擦拭灭菌，进入无菌室备用；
(2)在100级洁净区，将盐酸头孢吡肟与L-精氨酸分别粉碎后过80目筛；
(3)在100级洁净区称取盐酸头孢吡肟与L-精氨酸，按处方的比例混匀，测含量合格后分装于管制瓶中，压塞、轧盖、灯检、检验合格，贴签、包装即得。
实施例3
处方：
制备工艺：
(1)将原、辅料去除外包装后，除尘清洁，擦拭灭菌，进入无菌室备用；
(2)在100级洁净区，将盐酸头孢吡肟与L-精氨酸分别粉碎后过80目筛；
(3)在100级洁净区称取盐酸头孢吡肟与L-精氨酸，按处方的比例混匀，测含量合格后分装于管制瓶中，压塞、轧盖、灯检、检验合格，贴签、包装即得。
以下通过试验例和比较例来描述本发明的有益效果。
[试验例1]pH值、颜色和澄清度的考察
取1支实施例2所制备的注射用盐酸头孢吡肟粉针剂，按标示量加水配制成每1毫升含头孢吡肟0.1g的水溶液，分别考察其pH值、颜色和澄清度。
pH值测定：取样品依法测定(中国药典2000版二部附录VI H)pH值。
颜色测定：取样品与黄色标准比色液(中国药典2000年版二部附录IX A第一法)比较。
澄清度测定：取样品如显浑浊，与1号浊度标准液(中国药典2000年版二部附录IX B)比较。
试验结果如下表1：
表1
[试验例2]稳定性考察
(一)影响因素试验
取1支实施例2所制备的注射用盐酸头孢吡肟粉针剂分别进行光照(密闭玻璃瓶，照度4000lx)、高温(60℃)、低温(4℃)试验，放置10天，于第0，5，10天时取样测定各项指标。结果见表2：
表2.影响因素试验结果
(二)加速试验
将批号为070605、070606、070607的样品置于相对湿度(RH)为75％的恒温容器中，于40℃烘箱中恒温放置6个月，分别于第0、1、2、3、6月时取样，测定各项指标。结果各批样品性状均为白色粉末、无臭，无菌检查均合格，其他指标见表3。
表3.加速试验考察结果
注：A、B、C分别为批号070605、070606、070607的三批样品
(三)室温留样考察
将批号为070605、070606、070607的样品室温放置，分别于第0、3、6、9、12月取样，测定各项指标。结果各批样品性状均为白色粉末、无臭，无菌检查均合格，其他指标见表4。
表4.室温留样考察结果
上述结果表明，本发明产品注射用盐酸头孢吡肟的稳定性良好，pH值能长时间维持在4.5左右，含量、有关物质均在质量标准范围内。
[比较例1]本发明产品与市售的注射用盐酸头孢吡肟的稳定性比较
本试验例对本发明产品和市售的注射用盐酸头孢吡肟进行了加速试验和长期留样考察试验，目的在于对稳定性进行比较。
加速试验：将批号为070605的本发明产品与市售的注射用盐酸头孢吡肟置于相对湿度(RH)为75％的恒温容器中，于40℃烘箱中恒温放置6个月，分别于第0、1、2、3、6月时取样，测定各项指标。结果各批样品性状均为白色粉末、无臭，无菌检查均合格，其他指标见表5。
长期留样试验：将批号为070605的本发明产品与市售的注射用盐酸头孢吡肟于室温放置，分别于第0、3、6、9、12月取样，测定各项指标。结果各批样品性状均为白色粉末、无臭，无菌检查均合格，其他指标见表5。
表5.加速试验和室温留样考察试验比较结果
从上表可以看出，本发明产品的注射用盐酸头孢吡肟经过加速试验6个月和长期留样考察12个月，pH值、含量和有关物质均无显著变化，而市售的注射用盐酸头孢吡肟在加速试验中，仅1个月时抽样检查，其有关物质的含量就大于1％，其变化较明显，而在长期留样考察试验中，有关物质含量的变化也很明显，可见，本发明产品的注射用盐酸头孢吡肟的稳定性优于市售产品。
Claims (7)
1、一种注射用盐酸头孢吡肟粉针剂，由原料盐酸头孢吡肟和辅料L-精氨酸组成，其特征在于：所述的注射用盐酸头孢吡肟粉针剂中，辅料L-精氨酸的含量为原料盐酸头孢吡肟的83.5wt.％，其中盐酸头孢吡肟的量以头孢吡肟计；和
所述的注射用盐酸头孢吡肟粉针剂采用以下步骤制备：
1)将原辅料去除外包装后，除尘清洁，擦拭灭菌，进入无菌室备用；
2)在100级洁净区，将盐酸头孢吡肟与L-精氨酸分别粉碎后过80目筛；
3)在100级洁净区称取步骤2)所得到的盐酸头孢吡肟与L-精氨酸，按处方的比例混匀，测含量合格后分装于管制瓶中，压塞、轧盖、灯检、检验合格，贴签、包装即得；和
取所述注射用盐酸头孢吡肟粉针剂，加水配制成每1毫升含头孢吡肟0.1g的水溶液，按照中国药典2000版二部附录VIH法测定pH值为4.51-4.57。
2、权利要求1所述的盐酸头孢吡肟粉针剂的制备方法，其特征在于：所述的制备方法是将原料盐酸头孢吡肟和辅料L-精氨酸直接混合。
3、根据权利要求2所述的盐酸头孢吡肟粉针剂的制备方法，其特征在于：所述的制备方法为将原辅料粉碎、过筛后，按处方比例混匀，检验合格后分装即得。
4、根据权利要求3所述的盐酸头孢吡肟粉针剂的制备方法，其特征在于：所述的过筛为过80目筛。
5、根据权利要求4所述的盐酸头孢吡肟粉针剂的制备方法，其特征在于：所述的粉碎、过筛、混匀及分装均在100级洁净区内进行。
6、根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：所述的原辅料在粉碎、过筛前还包括去除外包装、除尘清洁和擦拭灭菌。
7、根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于：所述的制备方法包括如下步骤：
1)将原辅料去除外包装后，除尘清洁，擦拭灭菌，进入无菌室备用；
2)在100级洁净区，将盐酸头孢吡肟与L-精氨酸分别粉碎后过80目筛；
3)在100级洁净区称取步骤2)所得到的盐酸头孢吡肟与L-精氨酸，按处方的比例混匀，测含量合格后分装于管制瓶中，压塞、轧盖、灯检、检验合格，贴签、包装即得。
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