CN101822679B - 盐酸头孢吡肟组合药物 - Google Patents
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Abstract
本发明的盐酸头孢吡肟组合药物，除去现有技术的盐酸头孢吡肟的药物热及过敏反应及其对肝损害、注射疼痛、注射产生静脉炎等不良反应。本发明的盐酸头孢吡肟组合药物使用安全，质量稳定，疗效可靠。本发明的制备工艺节能环保，无污染。
Description
技术领域
本发明涉及盐酸头孢吡肟组合药物及其制备工艺。
背景技术
盐酸头孢吡肟，其他名称有：头孢吡肟，头孢匹美，头孢匹姆，马斯平，立健泰。为第四代头孢菌素。英文名称Cefepime Hydrochloride，主要成分为盐酸头孢吡肟。其抗菌谱广，抗菌作用强，静脉及肌肉注射给药吸收迅速，绝对生物利用度100％。盐酸头孢吡肟在体内85％不代谢。现有的盐酸头孢吡肟注射剂在室温下保存还不稳定，有药物过敏及对胃肠道、肝、肾、血液系统等不良反应，还有药物热反应、静脉滴注疼痛并有静脉炎产生的不良反应。
发明内容
为了克服现有技术制备盐酸头孢匹肟注射剂缺陷，本发明提供一种盐酸头孢吡肟组合药物及其制备工艺。
一.本发明提供的头孢孟多钠组合药物，由如下药效成分重量配比组成：
盐酸头孢吡肟 500-2000
利多卡因 100-200
还原型谷胱甘肽 50-120
维生素C 200-500
盐酸头孢吡肟或用头孢吡肟代替，重量配比以盐酸头孢吡肟重量计算。
二.本发明的制备工艺：本发明工艺在无菌、18℃至20℃、按国家GMP规范实施。
1.用盐酸头孢吡肟重量的50-200倍的注射用水在常速搅拌下，分别把盐酸头孢吡肟、利多卡因、还原型谷胱甘肽、维生素C溶解完全，制得盐酸头孢吡肟组合药物药液；
2.把第1步制备的盐酸头孢吡肟组合物药物药液先经截留分子量8000D的膜超滤，取滤液再经截流分子量2000D的膜超滤，取滤液，用8％盐酸液液调pH值4.0-6.0；
3.把第3步制备的盐酸头孢吡肟组合药物药液再用0.22μm的膜滤过；
4.把第4步制备的盐酸头孢吡肟组合药物药液测定盐酸头孢吡肟的含量，按药剂学允许的盐酸头孢吡污剂量，无菌分装到西林瓶中，在冷冻干燥机中常法冷冻干躁，使冻干固体中水分含量在2％以下，可按常法制成药剂学允许的盐酸头孢吡肟组合药物的冻干针剂或喷雾剂。
由于盐酸头孢吡肟的水溶液不稳定，所以不能制成水针剂，又由于口服盐酸头孢吡肟不吸收，所以不能制成其口服制剂。
盐酸头孢吡肟或用头孢吡肟代替，重量配比以盐酸头孢吡肟重量计算。
本发明优势：
1.本发明研究可知，以抗氧剂谷胱甘肽保护盐酸头孢吡肟在制造、储存、运输、使用、体内的氧化及过氧化，使不良反应大大减轻，而且谷胱甘肽又有保护肝、肾不被盐酸头孢吡肟损害作用；
2.本发明研究可知，利多卡因与维生素C既是组合的赋形剂，利多卡因又可减轻静脉滴注时的疼痛不良反应；
3.本发明研究可知，维生素C可抗盐酸头孢吡肟的过敏反应；
4.本发明研究可知本发明的制备工艺中，用截留分子量8000D及截留分子量2000D的超滤膜连续超滤除去分子量大于2000D的热原及热原片断，本发明的除热原技术，比现有技术的活性炭除热原和仅以截流分子量10000D超滤除热原的技术药物热原反应大大减轻；
5.本发明是在超滤后，调pH值4.0-6.0，并再经0.22μm的膜滤除菌，使本发明的组合药物质量更稳定。
6.由于本发明加了抗氧剂谷胱甘肽、在常温下除热原、在常温下除菌，避免现有技术的加活性炭高温除热原，避免活性炭工艺所带进种金属离子及活性炭微小粒子到药液中；本发明用冷冻干躁代替现有技术的喷雾干躁，使药物保持其化学及物理性质不变；本发明除种金属离子、除热原、除菌彻底，使药物品质高，质量稳定；
7.本发明工艺既是低碳工艺又是节能环保工艺。
具体实施方式：
实施例1
本发明提供的头孢孟多钠组合药物，由如下药效成分重量配比组成：
盐酸头孢吡肟 500
利多卡因 100
还原型谷胱甘肽 50
维生素C 200
盐酸头孢吡肟或用头孢吡肟代替，重量配比以盐酸头孢吡肟重量计算。
本发明的制备工艺：本发明工艺在无菌、18℃至20℃、按国家GMP规范实施。
1.用盐酸头孢吡肟重量的50-200倍的注射用水在常速搅拌下，分别把盐酸头孢吡肟、利多卡因、还原型谷胱甘肽、维生素C溶解完全，制得盐酸头孢吡肟组合药物药液；
2.把第1步制备的盐酸头孢吡肟组合物药物药液先经截留分子量8000D的膜超滤，取滤液再经截流分子量2000D的膜超滤，取滤液，用8％盐酸液液调pH值4.0-6.0；
3.把第3步制备的盐酸头孢吡肟组合药物药液再用0.22μm的膜滤过；
4.把第4步制备的盐酸头孢吡肟组合药物药液测定盐酸头孢吡肟的含量，按药剂学允许的盐酸头孢吡污剂量，无菌分装到西林瓶中，在冷冻干燥机中常法冷冻干燥，使冻干固体中水分含量在2％以下，可按常法制成药剂学允许的盐酸头孢吡肟组合药物的冻干针剂或喷雾剂。
由于盐酸头孢吡肟的水溶液不稳定，所以不能制成水针剂，又由于口服盐酸头孢吡肟不吸收，所以不能制成其口服制剂。
盐酸头孢吡肟或用头孢吡肟代替，重量配比以盐酸头孢吡肟重量计算。
稳定性试验：在实温下，盐酸头孢吡肟存放360天，测定盐酸头孢吡肟含量，计算含量降低率。
药效学验证试验：
(1)动物选择：选择由实验动物中心制备的感染动物实验模型的小鼠，体重18-22g，雌雄各半，随机分组，每组动物10只。
(2)感染菌种：金黄色葡萄球菌致肺炎的模型小鼠、肺炎链球菌致肺炎的模型小鼠、克氏肺炎杆菌、流感嗜血杆菌四个组。
(3)感染菌量：由实验动物中心测出所试菌株的100％最小致死量(100％MLD)，作为感染菌量。
(4)感2染途径：菌原液用5％胃膜素稀释至所需浓度(实验动物中心确定)，经尾静脉注射。
(5)试验方法：将小鼠分：A.金黄色葡萄球菌致肺炎的模型小鼠组、B.肺炎链球菌致肺炎的模型小鼠组、C.克氏肺炎杆菌组、D.流感嗜血杆菌组四个组。进行不给药对照、现有技术制备的注射用盐酸头孢吡肟对照、本发明药物对照。每组模型动物10只。感染后立即静注给药，每隔6小时再给药一次。注意观察动物物反应，连续7天，记录小鼠死亡数。
试验结果对照：
| 项目 | A菌种感染组死亡率％ | B菌种感染组死亡率％ | C菌种感染组死亡率％ | D菌种感染组死亡率％ | 药物热反应率％ | 室温存一年含量下降率％ | 胃及肝不良反应率％ |
| 不给药治疗 | 100 | 100 | 100 | 100 | -- | -- | -- |
| 20mg/kg注射用盐酸头孢吡肟给药 | 50 | 60 | 60 | 40 | 20 | 30 | 10 |
| 本发明药20mk/kg给药 | 20 | 30 | 20 | 10 | 0 | 10 | 0 |
| 备注 |
实施例2
本发明提供的头孢孟多钠组合药物，由如下药效成分重量配比组成：
盐酸头孢吡肟 2000
利多卡因 200
还原型谷胱甘肽 120
维生素C 500
盐酸头孢吡肟或用头孢吡肟代替，重量配比以盐酸头孢吡肟重量计算。
本发明的制备工艺：本发明工艺在无菌、18℃至20℃、按国家GMP规范实施。
1.用盐酸头孢吡肟重量的50-200倍的注射用水在常速搅拌下，分别把盐酸头孢吡肟、利多卡因、还原型谷胱甘肽、维生素C溶解完全，制得盐酸头孢吡肟组合药物药液；
2.把第1步制备的盐酸头孢吡肟组合物药物药液先经截留分子量8000D的膜超滤，取滤液再经截流分子量2000D的膜超滤，取滤液，用8％盐酸液液调pH值4.0-6.0；
3.把第3步制备的盐酸头孢吡肟组合药物药液再用0.22μm的膜滤过；
4.把第4步制备的盐酸头孢吡肟组合药物药液测定盐酸头孢吡肟的含量，按药剂学允许的盐酸头孢吡污剂量，无菌分装到西林瓶中，在冷冻干燥机中常法冷冻干燥，使冻干固体中水分含量在2％以下，可按常法制成药剂学允许的盐酸头孢吡肟组合药物的冻干针剂或喷雾剂。
由于盐酸头孢吡肟的水溶液不稳定，所以不能制成水针剂，又由于口服盐酸头孢吡肟不吸收，所以不能制成其口服制剂。
盐酸头孢吡肟或用头孢吡肟代替，重量配比以盐酸头孢吡肟重量计算。
稳定性试验：在实温下，盐酸头孢吡肟存放360天，测定盐酸头孢吡肟含量，计算含量降低率。
药效学验证试验：
(1)动物选择：选择由实验动物中心制备的感染动物实验模型的小鼠，体重18-22g，雌雄各半，随机分组，每组动物10只。
(2)感染菌种：金黄色葡萄球菌致肺炎的模型小鼠、肺炎链球菌致肺炎的模型小鼠、克氏肺炎杆菌、流感嗜血杆菌四个组。
(3)感染菌量：由实验动物中心测出所试菌株的100％最小致死量(100％MLD)，作为感染菌量。
(4)感2染途径：菌原液用5％胃膜素稀释至所需浓度(实验动物中心确定)，经尾静
(4)感2染途径：菌原液用5％胃膜素稀释至所需浓度(实验动物中心确定)，经尾静脉注射。
(5)试验方法：将小鼠分：A.金黄色葡萄球菌致肺炎的模型小鼠组、B.肺炎链球菌致肺炎的模型小鼠组、C.克氏肺炎杆菌组、D.流感嗜血杆菌组四个组。进行不给药对照、现有技术制备的注射用盐酸头孢吡肟对照、本发明药物对照。每组模型动物10只。感染后立即静注给药，每隔6小时再给药一次。注意观察动物物反应，连续7天，记录小鼠死亡数。
试验结果对照：
| 项目 | A菌种感染组死亡率％ | B菌种感染组死亡率％ | C菌种感染组死亡率％ | D菌种感染组死亡率％ | 药物热反应率％ | 室温存一年含量下降率％ | 胃及肝不良反应率％ |
| 不给药治疗 | 100 | 100 | 100 | 100 | -- | -- | -- |
| 20mg/kg盐酸头孢吡肟给药 | 60 | 60 | 60 | 50 | 20 | 30 | 10 |
| 本发明药物20mk/kg给药 | 20 | 30 | 20 | 10 | 0 | 6 | 0 |
| 备注 |
实施例3
本发明提供的盐酸头孢吡肟组合药物，由如下药效成分重量配比组成：
盐酸头孢吡肟 1550
利多卡因 136
还原型谷胱甘肽 78
维生素C 345
盐酸头孢吡肟或用头孢吡肟代替，重量配比以盐酸头孢吡肟重量计算。
本发明的制备工艺：本发明工艺在无菌、18℃至20℃、按国家GMP规范实施。
1.用盐酸头孢吡肟重量的50-200倍的注射用水在常速搅拌下，分别把盐酸头孢吡肟、利多卡因、还原型谷胱甘肽、维生素C溶解完全，制得盐酸头孢吡肟组合药物药液；
2.把第1步制备的盐酸头孢吡肟组合物药物药液先经截留分子量8000D的膜超滤，取滤液再经截流分子量2000D的膜超滤，取滤液，用8％盐酸液液调pH值4.0-6.0；
3.把第3步制备的盐酸头孢吡肟组合药物药液再用0.22μm的膜滤过；
4.把第4步制备的盐酸头孢吡肟组合药物药液测定盐酸头孢吡肟的含量，按药剂学允许的盐酸头孢吡污剂量，无菌分装到西林瓶中，在冷冻干燥机中常法冷冻干燥，使冻干固体中水分含量在2％以下，可按常法制成药剂学允许的盐酸头孢吡肟组合药物的冻干针剂或喷雾剂。
由于盐酸头孢吡肟的水溶液不稳定，所以不能制成水针剂，又由于口服盐酸头孢吡肟不吸收，所以不能制成其口服制剂。
盐酸头孢吡肟或用头孢吡肟代替，重量配比以盐酸头孢吡肟重量计算。
稳定性试验：在实温下，盐酸头孢吡肟存放360天，测定盐酸头孢吡肟含量，计算含量降低率。
药效学验证试验：
(1)动物选择：选择由实验动物中心制备的感染动物实验模型的小鼠，体重18-22g，雌雄各半，随机分组，每组动物10只。
(2)感染菌种：金黄色葡萄球菌致肺炎的模型小鼠、肺炎链球菌致肺炎的模型小鼠、克氏肺炎杆菌、流感嗜血杆菌四个组。
(3)感染菌量：由实验动物中心测出所试菌株的100％最小致死量(100％MLD)，作为感染菌量。
(4)感2染途径：菌原液用5％胃膜素稀释至所需浓度(实验动物中心确定)，经尾静脉注射。
(5)试验方法：将小鼠分：A.金黄色葡萄球菌致肺炎的模型小鼠组、B.肺炎链球菌致肺炎的模型小鼠组、C.克氏肺炎杆菌组、D.流感嗜血杆菌组四个组。进行不给药对照、现有技术制备的注射用盐酸头孢吡肟对照、本发明药物对照。每组模型动物10只。感染后立即静注给药，每隔6小时再给药一次。注意观察动物物反应，连续7天，记录小鼠死亡数。
试验结果对照：
| 项目 | A菌种感染组死亡率％ | B菌种感染组死亡率％ | C菌种感染组死亡率％ | D菌种感染组死亡率％ | 药物热反应率％ | 室温存一年含量下降率％ | 胃及肝不良反应率％ |
| 不给药治疗 | 100 | 100 | 100 | 100 | -- | -- | -- |
| 20mg/kg盐酸头孢吡肟给药 | 60 | 50 | 50 | 60 | 20 | 25 | 10 |
| 本发明药物20mk/kg给药 | 20 | 30 | 20 | 10 | 0 | 4 | 0 |
| 备注 |
实施例4：
本发明提供的头孢孟多钠组合药物，由如下药效成分重量配比组成：
盐酸头孢吡肟 500
利多卡因 200
还原型谷胱甘肽 50
维生素C 500
盐酸头孢吡肟或用头孢吡肟代替，重量配比以盐酸头孢吡肟重量计算。
本发明的制备工艺：本发明工艺在无菌、18℃至20℃、按国家GMP规范实施。
1.用盐酸头孢吡肟重量的50-200倍的注射用水在常速搅拌下，分别把盐酸头孢吡肟、利多卡因、还原型谷胱甘肽、维生素C溶解完全，制得盐酸头孢吡肟组合药物药液；
2.把第1步制备的盐酸头孢吡肟组合物药物药液先经截留分子量8000D的膜超滤，取滤液再经截流分子量2000D的膜超滤，取滤液，用8％盐酸液液调pH值4.0-6.0；
3.把第3步制备的盐酸头孢吡肟组合药物药液再用0.22μm的膜滤过；
4.把第4步制备的盐酸头孢吡肟组合药物药液测定盐酸头孢吡肟的含量，按药剂学允许的盐酸头孢吡污剂量，无菌分装到西林瓶中，在冷冻干燥机中常法冷冻干燥，使冻干固体中水分含量在2％以下，可按常法制成药剂学允许的盐酸头孢吡肟组合药物的冻干针剂或喷雾剂。
由于盐酸头孢吡肟的水溶液不稳定，所以不能制成水针剂，又由于口服盐酸头孢吡肟不吸收，所以不能制成其口服制剂。
盐酸头孢吡肟或用头孢吡肟代替，重量配比以盐酸头孢吡肟重量计算。
稳定性试验：在实温下，盐酸头孢吡肟存放360天，测定盐酸头孢吡肟含量，计算含量降低率。
药效学验证试验：
(1)动物选择：选择由实验动物中心制备的感染动物实验模型的小鼠，体重18-22g，雌雄各半，随机分组，每组动物10只。
(2)感染菌种：金黄色葡萄球菌致肺炎的模型小鼠、肺炎链球菌致肺炎的模型小鼠、克氏肺炎杆菌、流感嗜血杆菌四个组。
(3)感染菌量：由实验动物中心测出所试菌株的100％最小致死量(100％MLD)，作为感染菌量。
(4)感2染途径：菌原液用5％胃膜素稀释至所需浓度(实验动物中心确定)，经尾静脉注射。
(5)试验方法：将小鼠分：A.金黄色葡萄球菌致肺炎的模型小鼠组、B.肺炎链球菌致肺炎的模型小鼠组、C.克氏肺炎杆菌组、D.流感嗜血杆菌组四个组。进行不给药对照、现有技术制备的注射用盐酸头孢吡肟对照、本发明药物对照。每组模型动物10只。感染后立即静注给药，每隔6小时再给药一次。注意观察动物物反应，连续7天，记录小鼠死亡数。
试验结果：
| 项目 | A菌种感染组死亡率％ | B菌种感染组死亡率％ | C菌种感染组死亡率％ | D菌种感染组死亡率％ | 药物热反应率％ | 室温存一年含量下降率％ | 胃及肝不良反应率％ |
| 不给药治疗 | 100 | 100 | 100 | 100 | -- | -- | -- |
| 20mg/kg盐酸头孢吡肟给药 | 60 | 70 | 60 | 50 | 20 | 27 | 10 |
| 本发明药物20mk/kg给药 | 20 | 30 | 20 | 10 | 0 | 5 | 0 |
| 备注 |
实施例5
本发明提供的头孢孟多钠组合药物，由如下药效成分重量配比组成：
盐酸头孢吡肟 2000
利多卡因 100
还原型谷胱甘肽 120
维生素C 200
盐酸头孢吡肟或用头孢吡肟代替，重量配比以盐酸头孢吡肟重量计算。
本发明的制备工艺：本发明工艺在无菌、18℃至20℃、按国家GMP规范实施。
1.用盐酸头孢吡肟重量的50-200倍的注射用水在常速搅拌下，分别把盐酸头孢吡肟、利多卡因、还原型谷胱甘肽、维生素C溶解完全，制得盐酸头孢吡肟组合药物药液；
2.把第1步制备的盐酸头孢吡肟组合物药物药液先经截留分子量8000D的膜超滤，取滤液再经截流分子量2000D的膜超滤，取滤液，用8％盐酸液液调pH值4.0-6.0；
3.把第3步制备的盐酸头孢吡肟组合药物药液再用0.22μm的膜滤过；
4.把第4步制备的盐酸头孢吡肟组合药物药液测定盐酸头孢吡肟的含量，按药剂学允许的盐酸头孢吡污剂量，无菌分装到西林瓶中，在冷冻干燥机中常法冷冻干燥，使冻干固体中水分含量在2％以下，可按常法制成药剂学允许的盐酸头孢吡肟组合药物的冻干针剂或喷雾剂。
由于盐酸头孢吡肟的水溶液不稳定，所以不能制成水针剂，又由于口服盐酸头孢吡肟不吸收，所以不能制成其口服制剂。
盐酸头孢吡肟或用头孢吡肟代替，重量配比以盐酸头孢吡肟重量计算。
稳定性试验：在实温下，盐酸头孢吡肟存放360天，测定盐酸头孢吡肟含量，计算含量降低率。
药效学验证试验：
(1)动物选择：选择由实验动物中心制备的感染动物实验模型的小鼠，体重18-22g，雌雄各半，随机分组，每组动物10只。
(2)感染菌种：金黄色葡萄球菌致肺炎的模型小鼠、肺炎链球菌致肺炎的模型小鼠、克氏肺炎杆菌、流感嗜血杆菌四个组。
(3)感染菌量：由实验动物中心测出所试菌株的100％最小致死量(100％MLD)，作为感染菌量。
(4)感2染途径：菌原液用5％胃膜素稀释至所需浓度(实验动物中心确定)，经尾静脉注射。
(5)试验方法：将小鼠分：A.金黄色葡萄球菌致肺炎的模型小鼠组、B.肺炎链球菌致肺炎的模型小鼠组、C.克氏肺炎杆菌组、D.流感嗜血杆菌组四个组。进行不给药对照、现有技术制备的注射用盐酸头孢吡肟对照、本发明药物对照。每组模型动物10只。感染后立即静注给药，每隔6小时再给药一次。注意观察动物物反应，连续7天，记录小鼠死亡数。
试验结果对照：
| 项目 | A菌种感染组死亡率％ | B菌种感染组死亡率％ | C菌种感染组死亡率％ | D菌种感染组死亡率％ | 药物热反应率％ | 室温存一年含量下降率％ | 胃及肝不良反应率％ |
| 不给药治疗 | 100 | 100 | 100 | 100 | -- | -- | -- |
| 20mg/kg盐酸头孢吡肟给药 | 60 | 60 | 60 | 50 | 20 | 30 | 10 |
| 本发明药物20mk/kg给药 | 20 | 30 | 20 | 10 | 0 | 10 | 0 |
| 备注 |
已经根据优选实施例对本发明作了描述。应当理解的是前面的描述和实施例仅仅是为了说明本发明而已，在不偏离本发明的精神和范围的前提下，本领域的技术人员可以设计出本发明的多种替代方案，其均应被理解为在本发明的保护范围之内。
Claims (2)
1.盐酸头孢吡肟组合药物的冻干针剂，其特征在于，由如下药效成分重量配比组成：
盐酸头孢吡肟 500—2000
利多卡因 100—200
还原型谷胱甘肽 50—120
维生素C 200—500
盐酸头孢吡肟或用头孢吡肟代替，重量配比以盐酸头孢吡肟重量计算；
所述组合药物的冻干针剂制备工艺在无菌、18℃至20℃、按国家GMP规范实施，其制备步骤如下：
（1）用盐酸头孢吡肟重量50—200倍的注射用水在常速搅拌下，分别把盐酸头孢吡肟、利多卡因、还原型谷胱甘肽、维生素C溶解完全，制得盐酸头孢吡肟组合药物药液；
（2）把步骤（1）制备的盐酸头孢吡肟组合药物药液先经截留分子量8000D的膜超滤，取滤液再经截留分子量2000D的膜超滤，取滤液，用重量百分比为8%的盐酸液调pH值4.0—6.0；
（3）把步骤（2）制备的盐酸头孢吡肟组合药物药液再用0.22μm的膜滤过；
（4）把步骤（3）制备的盐酸头孢吡肟组合药物药液测定盐酸头孢吡肟的含量，制成盐酸头孢吡肟组合药物的冻干针剂。
2.根据权利要求1所述的盐酸头孢吡肟组合药物的冻干针剂，其特征是，用于治疗肺炎和流感。
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