CN101850105B - 头孢呋辛钠组合药物 - Google Patents
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Abstract
本发明提供一种头孢呋辛钠的组合药物，其特征是，头孢呋辛钠∶葡醛酸钠∶谷胱甘肽的重量份数比是0.25-2.0∶0.1-0.3∶0.02-0.04的药效成份制成；并提供所述的组合药物的制备方法；本发明头孢呋辛钠组合药物在安全性、稳定性、疗效都全面优于现有技术制备的头孢呋辛钠。
Description
技术领域
本发明涉及一种头孢呋辛钠组合药物及其制备方法。
背景技术
头孢呋辛钠为广谱第二代头孢菌素。用于治疗：呼吸系统感染，泌尿生殖系统感染，骨和关节感染，皮肤软组织感染，预防手术感染，还有败血症、脑膜炎等严重感染。是一个治病面广的药物，但其有过敏甚至过敏性休克，胃肠道恶心、呕吐、腹泻，血液、肝、肾系统损害等不良反应。消除和减轻其不良反应，其是一个大有市场前景的药物，造福人民。
发明内容
为了克服现有技术中制备的头孢呋辛钠制剂的不良反应，本发明体供一种头孢呋辛钠组合药物及其制备方法。
本发明提供的头孢呋辛钠的组合药物，由如下重量份数的药效成分制成：
头孢呋辛钠 0.25-2.0
葡醛酸钠 0.1-0.3
还原型谷胱甘肽 0.02-0.04
本发明提供制备上述药物的方法，步骤如下：
(1)取重量为所述头孢呋辛钠重量5-15倍的注射用水，搅拌下，分别把所述的头孢呋辛钠、还原性谷胱甘肽、葡醛酸钠溶解完全，得到头孢呋辛钠组合药物的溶液；
(2)用截留分子量为1500D的超滤膜超滤步骤(1)得到的药液，留取超滤得到的药液；
(3)步骤(2)得到的药液在121℃蒸汽灭菌20分钟；
(4)在灭菌后的药液冷却到20-22℃时，用8％的氢氧化钠溶液，搅拌下滴加到药液中，调整药液的pH值为7.8-8.0，再经0.22μm的膜滤过，留取滤液，将滤液用8％的盐酸调整药液的pH为6.0-7.4；
(5)测定步骤(4)得到组合药物药液中头孢呋辛钠的含量；
(6)将上述的步骤(5)制得的组合药物药液制成药剂学上头孢呋辛钠可接受的剂型：
A.按药剂学允许的头孢呋辛钠的剂量，将上述步骤(5)制备的组合药物药液无菌分装在西林瓶中，半加塞，按常规，在冷冻干燥机的冻干箱中，冷冻干躁，使组合药物固体中残留水分≤2％，压塞、轧盖，制得头孢呋辛钠组合药物的冻干针剂；
B按药剂学允许的头孢呋辛钠的剂量，将上述步骤(5)制备的组合药物药液无菌分装在316L不锈钢托盘中，冷冻干燥，使组合药物固体中水分≤2％，粉碎组合药物固体至60-80目，测定头孢呋辛钠含量，按常法再配制成头孢呋辛钠钠的0.9％氯化钠注射液、5％或10％葡萄糖注射液、口服制剂、喷雾剂等剂型的头孢呋辛钠组合药物。
本发明的头孢呋辛组合药物的优势有：
1.本发明采用超滤膜分离热原代替现有技术的活性炭除热原工艺。现有技术的活性炭除热原工艺，不但除热原不彻底，而且把活性炭中重金属离子及活性炭微粒污染药液，重金属离子氧化头孢呋辛钠、葡醛酸钠、还原型谷胱甘肽，尤其是3价铁离子氧化头孢呋辛、葡醛酸钠、还原型谷胱甘肽后，本身还原为2价铁离子，在光照下，2价铁离子在空气中又氧化为3价铁离子，3价铁离子再氧化头孢呋辛、葡醛酸钠、谷胱甘肽，循环往复；热原及头孢呋辛的钠氧化产物对人体产生过敏反应，本发明采用膜分离热原性物质，采用组合物药液调pH值7.8-8.0，使重金属及铁离子沉淀完全，还原剂还原性谷胱甘肽与葡醛酸钠组合型还原剂及抗毒剂，抗头孢呋辛钠在制造、储运、使用过程中在体内外的氧化、过氧化反应产生的热原及过敏反应；
2.葡醛酸钠又名葡萄糖醛酸钠，其有重要的生理作用：其一在人体内能与肝或肠内含有酚基、羟基、羧基和氨基的代谢产物、毒物或药物结合，形成无毒的葡萄糖醛酸结合物，从尿中排出体外；谷胱甘肽对化学物质中毒性肝炎、病毒性肝炎有治疗作用，对放疗、化疗患者体征及肝细胞恢复作用，对有机磷、胺基及硝基化合物重金属及有机物中毒有治疗作用，对人体过敏反应有治疗作用，有抗光氧化及过氧化作用，本发明把葡醛酸钠与谷胱甘肽组合，不仅可增强葡醛酸钠对肝损害治疗作用，而且可抗头孢呋辛钠氧化及过氧化作用，可抗头孢呋辛钠氧化及过氧化物的过敏作用；
3.本发明用截流分子量1500D的超滤膜分离热原，既比活性炭除热原工艺彻底，也比用截留分子量20000D的超滤膜分离彻底，虽然热原物质分子量大于20000D，本研究发现也有2000D的热原物质分子片断也会有热原反应，所以必需分离2000D分子量的热原片断分子。所以本发明的药物分离热原彻底，无热原反应；
4.本发明的药物由于头孢呋辛钠-葡醛酸钠-谷胱甘肽三者优势互补组合，消除药物过敏反应及氧化、过氧化反应，所以本发明药物疗效稳定、质量可控、使用安全。
具体实施方式
实施例1
本发明提供的头孢呋辛钠的组合药物，由如下重量份数的药效成分制成：
头孢呋辛钠 0.25
葡醛酸钠 0.1
还原型谷胱甘肽 0.02
本发明提供制备上述药物的方法，步骤如下：
(1)取重量为所述头孢呋辛钠重量5-15倍的注射用水，搅拌下，分别把所述的头孢呋辛钠、还原性谷胱甘肽、葡醛酸钠溶解完全，得到头孢呋辛钠组合药物的溶液；
(2)用截留分子量为1500D的超滤膜超滤步骤(1)得到的药液，留取超滤得到的药液；
(3)步骤(2)得到的药液在121℃蒸汽灭菌20分钟；
(4)在灭菌后的药液冷却到20-22℃时，用8％的氢氧化钠溶液，搅拌下滴加到药液中，调整药液的pH值为7.8-8.0，再经0.22μm的膜滤过，留取滤液，将滤液用8％的盐酸调整药液的pH为6.0-7.4；
(5)测定步骤(4)得到组合药物药液中头孢呋辛钠的含量；
(6)将上述的步骤(5)制得的组合药物药液制成药剂学上头孢呋辛钠可接受的剂型：
A.按药剂学允许的头孢呋辛钠的剂量，将上述步骤(5)制备的组合药物药液无菌分装在西林瓶中，半加塞，按常规，在冷冻干燥机的冻干箱中，冷冻干躁，使组合药物固体中残留水分≤2％，压塞、轧盖，制得头孢呋辛钠组合药物的冻干针剂；
B按药剂学允许的头孢呋辛钠的剂量，将上述步骤(5)制备的组合药物药液无菌分装在316L不锈钢托盘中，冷冻干燥，使组合药物固体中水分≤2％，粉碎组合药物固体至60-80目，测定头孢呋辛钠含量，按常法再配制成头孢呋辛钠钠的0.9％氯化钠注射液、5％或10％葡萄糖注射液、口服制剂、喷雾剂等剂型的头孢呋辛钠组合药物。
实施例2
本发明提供的头孢呋辛钠的组合药物，由如下重量份数的药效成分制成：
头孢呋辛钠 2.0
葡醛酸钠 0.3
还原型谷胱甘肽 0.04
本发明提供制备上述药物的方法，步骤如下：
(1)取重量为所述头孢呋辛钠重量5-15倍的注射用水，搅拌下，分别把所述的头孢呋辛钠、还原性谷胱甘肽、葡醛酸钠溶解完全，得到头孢呋辛钠组合药物的溶液；
(2)用截留分子量为1500D的超滤膜超滤步骤(1)得到的药液，留取超滤得到的药液；
(3)步骤(2)得到的药液在121℃蒸汽灭菌20分钟；
(4)在灭菌后的药液冷却到20-22℃时，用8％的氢氧化钠溶液，搅拌下滴加到药液中，调整药液的pH值为7.8-8.0，再经0.22μm的膜滤过，留取滤液，将滤液用8％的盐酸调整药液的pH为6.0-7.4；
(5)测定步骤(4)得到组合药物药液中头孢呋辛钠的含量；
(6)将上述的步骤(5)制得的组合药物药液制成药剂学上头孢呋辛钠可接受的剂型：
A.按药剂学允许的头孢呋辛钠的剂量，将上述步骤(5)制备的组合药物药液无菌分装在西林瓶中，半加塞，按常规，在冷冻干燥机的冻干箱中，冷冻干躁，使组合药物固体中残留水分≤2％，压塞、轧盖，制得头孢呋辛钠组合药物的冻干针剂；
B按药剂学允许的头孢呋辛钠的剂量，将上述步骤(5)制备的组合药物药液无菌分装在316L不锈钢托盘中，冷冻干燥，使组合药物固体中水分≤2％，粉碎组合药物固体至60-80目，测定头孢呋辛钠含量，按常法再配制成头孢呋辛钠钠的0.9％氯化钠注射液、5％或10％葡萄糖注射液、口服制剂、喷雾剂等剂型的头孢呋辛钠组合药物。
实施例3
本发明提供的头孢呋辛钠的组合药物，由如下重量份数的药效成分制成：
头孢呋辛钠 0.25
葡醛酸钠 0.3
还原型谷胱甘肽 0.02
本发明提供制备上述药物的方法，步骤如下：
(1)取重量为所述头孢呋辛钠重量5-15倍的注射用水，搅拌下，分别把所述的头孢呋辛钠、还原性谷胱甘肽、葡醛酸钠溶解完全，得到头孢呋辛钠组合药物的溶液；
(2)用截留分子量为1500D的超滤膜超滤步骤(1)得到的药液，留取超滤得到的药液；
(3)步骤(2)得到的药液在121℃蒸汽灭菌20分钟；
(4)在灭菌后的药液冷却到20-22℃时，用8％的氢氧化钠溶液，搅拌下滴加到药液中，调整药液的pH值为7.8-8.0，再经0.22μm的膜滤过，留取滤液，将滤液用8％的盐酸调整药液的pH为6.0-7.4；
(5)测定步骤(4)得到组合药物药液中头孢呋辛钠的含量；
(6)将上述的步骤(5)制得的组合药物药液制成药剂学上头孢呋辛钠可接受的剂型：
A.按药剂学允许的头孢呋辛钠的剂量，将上述步骤(5)制备的组合药物药液无菌分装在西林瓶中，半加塞，按常规，在冷冻干燥机的冻干箱中，冷冻干躁，使组合药物固体中残留水分≤2％，压塞、轧盖，制得头孢呋辛钠组合药物的冻干针剂；
B按药剂学允许的头孢呋辛钠的剂量，将上述步骤(5)制备的组合药物药液无菌分装在316L不锈钢托盘中，冷冻干燥，使组合药物固体中水分≤2％，粉碎组合药物固体至60-80目，测定头孢呋辛钠含量，按常法再配制成头孢呋辛钠钠的0.9％氯化钠注射液、5％或10％葡萄糖注射液、口服制剂、喷雾剂等剂型的头孢呋辛钠组合药物。
实施例4
本发明提供的头孢呋辛钠的组合药物，由如下重量份数的约效成分制成：
头孢呋辛钠 2.0
葡醛酸钠 0.1
还原型谷胱甘肽 0.04
本发明提供制备上述药物的方法，步骤如下：
(1)取重量为所述头孢呋辛钠重量5-15倍的注射用水，搅拌下，分别把所述的头孢呋辛钠、还原性谷胱甘肽、葡醛酸钠溶解完全，得到头孢呋辛钠组合药物的溶液；
(2)用截留分子量为1500D的超滤膜超滤步骤(1)得到的药液，留取超滤得到的药液；
(3)步骤(2)得到的药液在121℃蒸汽灭菌20分钟；
(4)在灭菌后的药液冷却到20-22℃时，用8％的氢氧化钠溶液，搅拌下滴加到药液中，调整药液的pH值为7.8-8.0，再经0.22μm的膜滤过，留取滤液，将滤液用8％的盐酸调整药液的pH为6.0-7.4；
(5)测定步骤(4)得到组合药物药液中头孢呋辛钠的含量；
(6)将上述的步骤(5)制得的组合药物药液制成药剂学上头孢呋辛钠可接受的剂型：
A.按药剂学允许的头孢呋辛钠的剂量，将上述步骤(5)制备的组合药物药液无菌分装在西林瓶中，半加塞，按常规，在冷冻干燥机的冻干箱中，冷冻干躁，使组合药物固体中残留水分≤2％，压塞、轧盖，制得头孢呋辛钠组合药物的冻干针剂；
B按药剂学允许的头孢呋辛钠的剂量，将上述步骤(5)制备的组合药物药液无菌分装在316L不锈钢托盘中，冷冻干燥，使组合药物固体中水分≤2％，粉碎组合药物固体至60-80目，测定头孢呋辛钠含量，按常法再配制成头孢呋辛钠钠的0.9％氯化钠注射液、5％或10％葡萄糖注射液、口服制剂、喷雾剂等剂型的头孢呋辛钠组合药物。
实施例5
本发明提供的头孢呋辛钠的组合药物，由如下重量份数的药效成分制成：
头孢呋辛钠 1.5
葡醛酸钠 0.25
还原型谷胱甘肽 0.033
本发明提供制备上述药物的方法，步骤如下：
(1)取重量为所述头孢呋辛钠重量5-15倍的注射用水，搅拌下，分别把所述的头孢呋辛钠、还原性谷胱甘肽、葡醛酸钠溶解完全，得到头孢呋辛钠组合药物的溶液；
(2)用截留分子量为1500D的超滤膜超滤步骤(1)得到的药液，留取超滤得到的药液；
(3)步骤(2)得到的药液在121℃蒸汽灭菌20分钟；
(4)在灭菌后的药液冷却到20-22℃时，用8％的氢氧化钠溶液，搅拌下滴加到药液中，调整药液的pH值为7.8-8.0，再经0.22μm的膜滤过，留取滤液，将滤液用8％的盐酸调整药液的pH为6.0-7.4；
(5)测定步骤(4)得到组合药物药液中头孢呋辛钠的含量；
(6)将上述的步骤(5)制得的组合药物药液制成药剂学上头孢呋辛钠可接受的剂型：
A.按药剂学允许的头孢呋辛钠的剂量，将上述步骤(5)制备的组合药物药液无菌分装在西林瓶中，半加塞，按常规，在冷冻干燥机的冻干箱中，冷冻干躁，使组合药物固体中残留水分≤2％，压塞、轧盖，制得头孢呋辛钠组合药物的冻干针剂；
B按药剂学允许的头孢呋辛钠的剂量，将上述步骤(5)制备的组合药物药液无菌分装在316L不锈钢托盘中，冷冻干燥，使组合药物固体中水分≤2％，粉碎组合药物固体至60-80目，测定头孢呋辛钠含量，按常法再配制成头孢呋辛钠钠的0.9％氯化钠注射液、5％或10％葡萄糖注射液、口服制剂、喷雾剂等剂型的头孢呋辛钠组合药物。
药效学验证试验：
(1)动物选择：选择由实验动物中心制备的感染动物实验模型的小鼠，体重18-22g，雌雄各半，随机分组，每组动物50只。
(2)感染菌种：金黄色葡萄球菌致肺炎的模型小鼠、肺炎链球菌致肺炎的模型小鼠、克氏肺炎杆菌模型小鼠、流感嗜血杆菌模型小鼠四个组。
(3)感染菌量：由实验动物中心测出所试菌株的100％最小致死量(100％MLD)，作为感染菌量。
(4)感染途径：菌原液用5％胃膜素稀释至所需浓度(实验动物中心确定)，经尾静脉注射。
(5)试验方法：将小鼠分：A.金黄色葡萄球菌致肺炎的模型小鼠组、B.肺炎链球菌致肺炎的模型小鼠组、C.克氏肺炎杆菌组、D.流感嗜血杆菌组四个组。进行不给药对照、现有技术制备的注射用头孢呋辛钠对照、本发明药物对照。每组模型动物50只。感染后立即静注给药或口服，每隔6小时再给药一次。注意观察动物物反应，连续7天，记录小鼠死亡数。
试验结果：
| 项目 | A菌种感染组平均死亡率％ | B菌种感染组平均死亡率％ | C菌种感染组平均死亡率％ | D菌种感染组平均死亡率％ | 药物热反应率％ | 室温存一年含量下降率％ | 胃及肝不良反应率％ |
| 不给药组 | 100 | 100 | 100 | 100 | -- | -- | -- |
| 500mg/kg注射用头孢呋辛钠 | 66 | 64 | 62 | 44 | 22 | 32 | 14 |
| 本发明药500mg/kg静注 | 24 | 32 | 26 | 16 | 0 | 6 | 0 |
| 本发明药500mg/kg口服 | 29 | 36 | 30 | 20 | 0 | 8 | 0 |
可见，本发明头孢呋辛钠组合药物在安全性、稳定性、疗效都全面优于现有技术制备的头孢呋辛钠。
已经根据优选实施例对本发明作了描述。应当理解的是前面的描述和实施例仅仅是为了说明本发明而已，在不偏离本发明的精神和范围的前提下，本领域的技术人员可以设计出本发明的多种替代方案，其均应被理解为在本发明的保护范围之内。
Claims (1)
1.一种抗菌组合药物，其特征是，头孢呋辛钠：葡醛酸钠：还原型谷胱甘肽的重量份数比是0.25—2.0：0.1—0.3：0.02—0.04的有效药效成分制成；
所述的组合药物制备步骤和方法如下：
（1）取重量为所述头孢呋辛钠重量5—15倍的注射用水，搅拌下，分别把所述的头孢呋辛钠、还原性谷胱甘肽、葡醛酸钠溶解完全，得到头孢呋辛钠组合药物的溶液；
（2）用截留分子量为1500D的超滤膜超滤步骤（1）得到的药液，留取超滤得到的药液；
（3）步骤（2）得到的药液在121℃蒸汽灭菌20分钟；
（4）在灭菌后的药液冷却到20—22℃时，用8%的氢氧化钠溶液，搅拌下滴加到药液中，调整药液的pH值为7.8—8.0，再经0.22μm的膜滤过，留取滤液，将滤液用8%的盐酸调整药液的pH为6.0-7.4，测定组合药物药液中头孢呋辛钠的含量；
（5）将上述的步骤（4）制得的组合药物药液制成药剂学上头孢呋辛钠可接受的剂型；
所述药剂学上可接受的剂型为头孢呋辛钠的冻干针剂、或0.9%氯化钠注射液、或5%或10%葡萄糖注射液、或口服制剂、或喷雾剂剂型的头孢呋辛钠组合药物。
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