CN111956597A - 一种注射用盐酸头孢吡肟及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种注射用盐酸头孢吡肟，包括如下重量份的组分：盐酸头孢吡肟100份、稳定剂10‑25份、混匀剂12‑20份和精氨酸30‑50份，盐酸头孢吡肟的量以头孢吡肟计；其中，所述稳定剂为质量比为(3‑5):1的还原型谷胱甘肽和L‑赖氨酸的混合物，所述混匀剂为羟丙基‑β‑环糊精。该产品提高了盐酸头孢吡肟的存储稳定性，而且药物各组分之间混合均匀，分装均匀性好，保证了分装前后产品pH值的稳定性。
Description
技术领域
本发明涉及医药化学技术领域，具体涉及一种注射用盐酸头孢吡肟及其制备方法。
背景技术
头孢吡肟(cefepime，BMY-28142，CFPM)是由布迈-施贵宝公司(Bristol-Myerssquibb)研制开发的第四代注射用头孢菌素类抗生素，于1993年在瑞典首次上市，1998年进入中国市场。注射用盐酸头孢吡肟，分子式为C19H25ClN6O5S2·HCl·H2O，分子量：571.50，化学名：1-[[(6R，7R)-7-[2-(2-氨基-4-噻唑基)-乙醛酰氨基]-2-羧基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4，2，0]辛-2-烯-3-基]甲基]-1-甲基吡咯烷氯化物，72-(Z)-(0-甲基肟)盐酸-水合物，化学结构式如图1所示。注射用盐酸头孢吡肟作为第四代头孢菌素类抗生素，与第三代头孢菌素相比，抗菌谱更广，抗菌活性更强，对细菌产生的β-内酰胺酶更稳定，其通过抑制细菌细胞壁的生物合成而达到杀菌作用。体外试验表明，注射用盐酸头孢吡肟对革兰氏阳性菌和阴性菌均有作用，特别对链球菌、肺炎链球菌的活性大大增强。目前，临床上主要用于敏感菌所引起的各种感染。
盐酸头孢吡肟和大部分头孢类药物一样，稳定性较差，遇光热易变质，长期放置有关物质增加，pH值变化很大，不能满足有效期内的质量要求。而且该药原料盐酸头孢吡肟的pH值约为1.6-2.1，要用于人体必须调整该药的pH值。根据文献报道可知，向盐酸头孢吡肟中
加入适量L-精氨酸调节pH值，可使注射用盐酸头孢吡肟的pH值维持在4.0-6.0，但是通过对上述产品进行加速试验测试中，在1个月时抽样检查，发现其有关物质的含量大于1％，变化较明显，而在长期留样考察试验中，有关物质含量的变化也很明显，可见其稳定性并不好；此外，目前市售的注射用盐酸头孢吡肟粉剂的处方均为盐酸头孢吡肟和L-精氨酸的混合物，由于盐酸头孢吡肟和L-精氨酸的松密度相差较大、静电吸附量不同，导致两者很难混合均匀，而且在盐酸头孢吡肟在玻璃或不锈钢表面的吸附量高于L-精氨酸，导致在分装过程中盐酸头孢吡肟和L-精氨酸的比例发生改变，进一步导致注射用盐酸头孢吡肟粉剂分装不均匀，pH值发生改变，影响药品质量。
发明内容
为了解决上述背景技术中存在的问题，本发明提供一种注射用盐酸头孢吡肟，其提高了盐酸头孢吡肟的存储稳定性，而且药物各组分之间混合均匀，分装均匀性好，保证了分装前后产品pH值的稳定性；此外，本发明还提供一种注射用盐酸头孢吡肟的制备方法。
为了实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
本发明的第一方面，提供一种注射用盐酸头孢吡肟，包括如下重量份的组分：盐酸头孢吡肟100份、稳定剂10-25份、混匀剂12-20份和精氨酸30-50份，盐酸头孢吡肟的量以头孢吡肟计；
其中，所述稳定剂为质量比为(3-5):1的还原型谷胱甘肽和L-赖氨酸的混合物，所述混匀剂为羟丙基-β-环糊精。
其中，所述盐酸头孢吡肟的松密度为0.4-0.6g/cm3，松密度为的0.4-0.6g/cm3的盐酸头孢吡肟的制备方法为：
(1)用为盐酸头孢吡肟重量30-50倍的水，在50-60℃，搅拌条件下将盐酸头孢吡肟溶解得到盐酸头孢吡肟水溶液；
(2)将步骤(1)制备的盐酸头孢吡肟水溶液在0.4-0.6MPa操作压力下，先后经截留分子量为6000D的分离膜和截留分子量为2000D的分离膜进行膜分离除杂，取滤液；
(3)向步骤(2)中制备的滤液中加入体积比为1:1的乙醇和乙醚的混合溶液，采用冰水浴降温至0-5℃，在搅拌条件下培养晶体，得到结晶料液；
(4)将步骤(3)中得到的结晶料液经过抽滤、洗涤、真空干燥，即得松密度为0.4-0.6g/cm3的盐酸头孢吡肟。
通过采用分子量为6000D的分离膜和截留分子量为2000D的分离膜先后依次对盐酸头孢吡肟水溶液进行处理，可彻底有效去除分量子大于2000D的热原及热原片段，相对于现有技术中通过活性炭高温去除热原，可避免引入金属离子及活性炭微小粒子至产品中，而且去除热原彻底，提高了盐酸头孢吡肟的纯度和含量，进而改善了药品的品质，减少了毒副作用，极大地提高了患者用药的安全性；对经过提纯处理后的盐酸头孢吡肟在一定条件下进行结晶操作，可对盐酸头孢吡肟晶体的松密度进行调整，使得其松密度达到0.4-0.6g/cm3，与精氨酸的松密度接近，提高了盐酸头孢吡肟与精氨酸的混合均匀，和后续分装均匀性，并避免运输或存储过程中发生分层现象。
其中，所述步骤(2)中分离膜为芳香聚酰胺膜、磺化聚砜膜或聚砜膜。
其中，包括如下重量份的组分：盐酸头孢吡肟100份、稳定剂14-20份、混匀剂16-20份和精氨酸30-42份。
本发明的第二方面，提供一种上述注射用盐酸头孢吡肟的制备方法，包括以下步骤：
S1、将盐酸头孢吡肟、稳定剂和精氨酸分别粉碎，然后过60-80目筛；
S2、将步骤S1中得到的盐酸头孢吡肟、稳定剂和精氨酸，按照处方比例加入至容器内混合均匀，得到混合物料；
S3、将混匀剂溶解于体积浓度为50-60％的乙醇水溶液中，并将溶解后的溶液均匀喷洒至步骤S2中容器内混合物料表面，搅拌混合均匀，后经干燥，得到注射用盐酸头孢吡肟。
其中，对得到的注射用盐酸头孢吡肟检测含量合格后分装于管制瓶中，经压塞、轧盖、灯检、检验合格，贴签、包装即得最终成品。
与现有技术相比，本发明具有如下有益效果：
本发明中通过选用还原型谷胱甘肽和L-赖氨酸的混合物作为稳定剂，提高了盐酸头孢吡肟在存储过程中的稳定性，长期放置各项检测指标均没有明显变化，保证有效期内产品质量合格，加入羟丙基-β-环糊精作为混匀剂，并选用与精氨酸的松密度接近的盐酸头孢吡肟，提高了盐酸头孢吡肟与精氨酸的混合均匀，产品表现出较好的分装均匀性，减少了因分装不均匀导致分装前后产品的pH值发生改变。经测试，本发明中制得的产品pH值可长时间维持在4.5左右，经过加速试验6个月，长期留样考察12个月，有关物质含量均小于1％，稳定性更好，其颜色、澄清度、细菌内毒素等均符合药典的规定。
附图说明
下面结合附图与具体实施例对本发明作进一步详细说明。
图1为现有技术中注射用盐酸头孢吡肟的化学结构式；
图2为本发明中特定松密度的盐酸头孢吡肟的制备工艺流程图；
图3为本发明中注射用盐酸头孢吡肟的制备工艺流程图；
图4为实施例1及市售产品在加速试验中pH值变化折线图；
图5为实施例1及市售产品在加速试验中物质含量变化折线图；
图6为实施例1及市售产品在加速试验中有关物质含量变化折线图。
具体实施方式
实施例1
盐酸头孢吡肟的制备，如图2所示，包括以下步骤：
(1)在50-60℃，搅拌条件下将50g盐酸头孢吡肟溶解于1500mL的水中，得到盐酸头孢吡肟水溶液；
(2)将步骤(1)制备的盐酸头孢吡肟水溶液在0.5MPa操作压力下，先后经截留分子量为6000D的聚砜膜和截留分子量为2000D的聚砜膜进行膜分离除杂，取滤液；
(3)向步骤(2)中制备的滤液中加入体积比为1:1的乙醇和乙醚的混合溶液，采用冰水浴降温至0-5℃，在搅拌条件下培养晶体，得到结晶料液；
(4)将步骤(3)中得到的结晶料液经过抽滤、洗涤、真空干燥，得到松密度为0.5g/cm3的盐酸头孢吡肟。
注射用盐酸头孢吡肟的制备方法，如图3所示，包括以下步骤：
S1、将松密度为0.5g/cm3的盐酸头孢吡肟、还原型谷胱甘肽、L-赖氨酸和精氨酸分别粉碎，然后过60-80目筛；
S2、称取步骤S1中得到的盐酸头孢吡肟100g、还原型谷胱甘肽10.5g、L-赖氨酸3.5g和精氨酸42g加入至容器内混合均匀，得到混合物料，其中，盐酸头孢吡肟的量以头孢吡肟计；
S3、将羟丙基-β-环糊精16g溶解于体积浓度为50-60％的乙醇水溶液中，并将溶解后的溶液均匀喷洒至步骤S2中容器内混合物料表面，搅拌混合均匀，后经干燥，得到注射用盐酸头孢吡肟；
S4、对得到的注射用盐酸头孢吡肟检测含量合格后分装于管制瓶中，经压塞、轧盖、灯检、检验合格，贴签、包装即得最终成品。
实施例2
盐酸头孢吡肟的制备：
(1)在50-60℃，搅拌条件下将50g盐酸头孢吡肟溶解于2000mL的水中，得到盐酸头孢吡肟水溶液；
(2)将步骤(1)制备的盐酸头孢吡肟水溶液在0.4MPa操作压力下，先后经截留分子量为6000D的聚砜膜和截留分子量为2000D的聚砜膜进行膜分离除杂，取滤液；
(3)向步骤(2)中制备的滤液中加入体积比为1:1的乙醇和乙醚的混合溶液，采用冰水浴降温至0-5℃，在搅拌条件下培养晶体，得到结晶料液；
(4)将步骤(3)中得到的结晶料液经过抽滤、洗涤、真空干燥，得到松密度为0.42g/cm3的盐酸头孢吡肟。
注射用盐酸头孢吡肟的制备方法，包括以下步骤：
S1、将松密度为0.42g/cm3的盐酸头孢吡肟、还原型谷胱甘肽、L-赖氨酸和精氨酸分别粉碎，然后过60-80目筛；
S2、称取步骤S1中得到的盐酸头孢吡肟100g、还原型谷胱甘肽8g、L-赖氨酸2g和精氨酸30g加入至容器内混合均匀，得到混合物料，其中，盐酸头孢吡肟的量以头孢吡肟计；
S3、将羟丙基-β-环糊精12g溶解于体积浓度为50-60％的乙醇水溶液中，并将溶解后的溶液均匀喷洒至步骤S2中容器内混合物料表面，搅拌混合均匀，后经干燥，得到注射用盐酸头孢吡肟；
S4、对得到的注射用盐酸头孢吡肟检测含量合格后分装于管制瓶中，经压塞、轧盖、灯检、检验合格，贴签、包装即得最终成品。
实施例3
盐酸头孢吡肟的制备：
(1)在50-60℃，搅拌条件下将50g盐酸头孢吡肟溶解于1800mL的水中，得到盐酸头孢吡肟水溶液；
(2)将步骤(1)制备的盐酸头孢吡肟水溶液在0.5MPa操作压力下，先后经截留分子量为6000D的磺化聚砜膜和截留分子量为2000D的磺化聚砜膜进行膜分离除杂，取滤液；
(3)向步骤(2)中制备的滤液中加入体积比为1:1的乙醇和乙醚的混合溶液，采用冰水浴降温至0-5℃，在搅拌条件下培养晶体，得到结晶料液；
(4)将步骤(3)中得到的结晶料液经过抽滤、洗涤、真空干燥，得到松密度为0.53g/cm3的盐酸头孢吡肟。
注射用盐酸头孢吡肟的制备方法，包括以下步骤：
S1、将松密度为0.53g/cm3的盐酸头孢吡肟、还原型谷胱甘肽、L-赖氨酸和精氨酸分别粉碎，然后过60-80目筛；
S2、称取步骤S1中得到的盐酸头孢吡肟100g、还原型谷胱甘肽16g、L-赖氨酸4g和精氨酸37g加入至容器内混合均匀，得到混合物料，其中，盐酸头孢吡肟的量以头孢吡肟计；
S3、将18g羟丙基-β-环糊精溶解于体积浓度为50-60％的乙醇水溶液中，并将溶解后的溶液均匀喷洒至步骤S2中容器内混合物料表面，搅拌混合均匀，后经干燥，得到注射用盐酸头孢吡肟；
S4、对得到的注射用盐酸头孢吡肟检测含量合格后分装于管制瓶中，经压塞、轧盖、灯检、检验合格，贴签、包装即得最终成品。
实施例4
盐酸头孢吡肟的制备：
(1)在50-60℃，搅拌条件下将50g盐酸头孢吡肟溶解于2500mL的水中，得到盐酸头孢吡肟水溶液；
(2)将步骤(1)制备的盐酸头孢吡肟水溶液在0.6MPa操作压力下，先后经截留分子量为6000D的磺化聚砜膜和截留分子量为2000D的磺化聚砜膜进行膜分离除杂，取滤液；
(3)向步骤(2)中制备的滤液中加入体积比为1:1的乙醇和乙醚的混合溶液，采用冰水浴降温至0-5℃，在搅拌条件下培养晶体，得到结晶料液；
(4)将步骤(3)中得到的结晶料液经过抽滤、洗涤、真空干燥，得到松密度为0.6g/cm3的盐酸头孢吡肟。
注射用盐酸头孢吡肟的制备方法，包括以下步骤：
S1、将松密度为0.6g/cm3的盐酸头孢吡肟、还原型谷胱甘肽、L-赖氨酸和精氨酸分别粉碎，然后过60-80目筛；
S2、称取步骤S1中得到的盐酸头孢吡肟100g、还原型谷胱甘肽14.25g、L-赖氨酸4.75g和精氨酸46g加入至容器内混合均匀，得到混合物料，其中，盐酸头孢吡肟的量以头孢吡肟计；
S3、将羟丙基-β-环糊精20g溶解于体积浓度为50-60％的乙醇水溶液中，并将溶解后的溶液均匀喷洒至步骤S2中容器内混合物料表面，搅拌混合均匀，后经干燥，得到注射用盐酸头孢吡肟；
S4、对得到的注射用盐酸头孢吡肟检测含量合格后分装于管制瓶中，经压塞、轧盖、灯检、检验合格，贴签、包装即得最终成品。
实施例5
盐酸头孢吡肟的制备：
(1)在50-60℃，搅拌条件下将50g盐酸头孢吡肟溶解于2200mL的水中，得到盐酸头孢吡肟水溶液；
(2)将步骤(1)制备的盐酸头孢吡肟水溶液在0.5MPa操作压力下，先后经截留分子量为6000D的芳香聚酰胺膜和截留分子量为2000D的芳香聚酰胺膜进行膜分离除杂，取滤液；
(3)向步骤(2)中制备的滤液中加入体积比为1:1的乙醇和乙醚的混合溶液，采用冰水浴降温至0-5℃，在搅拌条件下培养晶体，得到结晶料液；
(4)将步骤(3)中得到的结晶料液经过抽滤、洗涤、真空干燥，得到松密度为0.51g/cm3的盐酸头孢吡肟。
注射用盐酸头孢吡肟的制备方法，包括以下步骤：
S1、将松密度为0.51g/cm3的盐酸头孢吡肟、还原型谷胱甘肽、L-赖氨酸和精氨酸分别粉碎，然后过60-80目筛；
S2、称取步骤S1中得到的盐酸头孢吡肟100g、还原型谷胱甘肽20.83g、L-赖氨酸4.17g和精氨酸50g加入至容器内混合均匀，得到混合物料，其中，盐酸头孢吡肟的量以头孢吡肟计；
S3、将羟丙基-β-环糊精15g溶解于体积浓度为50-60％的乙醇水溶液中，并将溶解后的溶液均匀喷洒至步骤S2中容器内混合物料表面，搅拌混合均匀，后经干燥，得到注射用盐酸头孢吡肟；
S4、对得到的注射用盐酸头孢吡肟检测含量合格后分装于管制瓶中，经压塞、轧盖、灯检、检验合格，贴签、包装即得最终成品。
实验例
一、pH值、颜色和澄清度的考察
分别取实施例1至5所制备的注射用盐酸头孢吡肟，按标示量加水配制成每1毫升含头孢吡肟0.1g的水溶液，分别考察其pH值、颜色和澄清度。
pH值测定：依照中国药典2000版二部附录VI H中pH值测定方法。
颜色测定：依照中国药典2000年版二部附录IX A第一法，取样品与黄色标准比色液比较。
澄清度测定：依照中国药典2000年版二部附录IX B，取样品如显浑浊，与1号浊度标准液进行对比。
试验结果见表1。
表1
| pH值 | 颜色(与黄色比较) | 澄清度 | |
| 实施例1 | 4.51 | 4号 | 澄清 |
| 实施例2 | 4.52 | 4号 | 澄清 |
| 实施例3 | 4.54 | 4号 | 澄清 |
| 实施例4 | 4.57 | 4号 | 澄清 |
| 实施例5 | 4.52 | 4号 | 澄清 |
二、加速试验
将实施例1制得的注射用盐酸头孢吡肟，置于相对湿度(RH)为75％的恒温容器中，于40℃烘箱中恒温放置6个月，分别于第0、1、2、3、6月时取样，测定各项指标。样品性状均为白色粉末、无臭，无菌检查均合格，其他指标结果见表2。
表2
| 时间 | pH值 | 含量(％) | 有关物质含量(％) |
| 0 | 4.51 | 99.65 | 0.92 |
| 1个月 | 4.5 | 99.70 | 0.93 |
| 2个月 | 4.53 | 99.68 | 0.95 |
| 3个月 | 4.53 | 99.71 | 0.95 |
| 6个月 | 4.55 | 99.73 | 0.96 |
对本发明其它实施例中所制备的注射用盐酸头孢吡肟也进行同样的实验，其获得的结果相似，经过加速试验6个月，产品pH值可稳定维持在4.5左右，有关物质含量均小于1％，稳定性好，而且样品颜色、澄清度、细菌内毒素等均符合药典的规定。
三、温室留样考察
将实施例1制得的注射用盐酸头孢吡肟，室温放置，分别于第0、3、6、9、12月取样，测定各项指标。样品性状均为白色粉末、无臭，无菌检查均合格，其他指标结果见表3。
表3
| 时间 | pH值 | 含量(％) | 有关物质含量(％) |
| 0 | 4.51 | 99.65 | 0.92 |
| 3个月 | 4.53 | 99.71 | 0.95 |
| 6个月 | 4.56 | 99.73 | 0.96 |
| 9个月 | 4.57 | 99.70 | 0.97 |
| 12个月 | 4.57 | 99.69 | 0.97 |
对本发明其它实施例中所制备的注射用盐酸头孢吡肟也进行同样的实验，其获得的结果相似，经过长期留样考察12个月，产品pH值可稳定维持在4.5左右，有关物质含量均小于1％，稳定性好，而且样品颜色、澄清度、细菌内毒素等均符合药典的规定。
四、对比实验
将实施例1制得的注射用盐酸头孢吡肟与市售头孢吡肟盐酸盐混粉(购自浙江永宁药业股份有限公司)按照上述测试步骤分别进行加速试验。测试指标(pH值、物质含量及有关物质含量)对比结果见图4至图6，由测试结果可知，本发明实施例中产品经过加速试验6个月，pH值、含量和有关物质均无显著变化，而市售的头孢吡肟盐酸盐混粉在加速试验中，仅一个月其相关物质的含量就大于1％，而且pH值变化明显，可见本发明制得的注射用盐酸头孢吡肟的稳定性优于市售产品。
以上应用了具体个例对本发明进行阐述，只是用于帮助理解本发明，并不用以限制本发明。对于本发明所属技术领域的技术人员，依据本发明的思想，还可以做出若干简单推演、变形或替换。
Claims (7)
1.一种注射用盐酸头孢吡肟，其特征在于，包括如下重量份的组分：盐酸头孢吡肟100份、稳定剂10-25份、混匀剂12-20份和精氨酸30-50份，盐酸头孢吡肟的量以头孢吡肟计；
其中，所述稳定剂为质量比为(3-5):1的还原型谷胱甘肽和L-赖氨酸的混合物，所述混匀剂为羟丙基-β-环糊精。
2.根据权利要求1所述的注射用盐酸头孢吡肟，其特征在于，所述盐酸头孢吡肟的松密度为0.4-0.6g/cm3。
3.根据权利要求2所述的注射用盐酸头孢吡肟，其特征在于，松密度为的0.4-0.6g/cm3的盐酸头孢吡肟的制备方法为：
(1)用为盐酸头孢吡肟重量30-50倍的水，在50-60℃，搅拌条件下将盐酸头孢吡肟溶解得到盐酸头孢吡肟水溶液；
(2)将步骤(1)制备的盐酸头孢吡肟水溶液在0.4-0.6MPa操作压力下，先后经截留分子量为6000D的分离膜和截留分子量为2000D的分离膜进行膜分离除杂，取滤液；
(3)向步骤(2)中制备的滤液中加入体积比为1:1的乙醇和乙醚的混合溶液，采用冰水浴降温至0-5℃，在搅拌条件下培养晶体，得到结晶料液；
(4)将步骤(3)中得到的结晶料液经过抽滤、洗涤、真空干燥，即得松密度为0.4-0.6g/cm3的盐酸头孢吡肟。
4.根据权利要求3所述的注射用盐酸头孢吡肟，其特征在于，所述步骤(2)中分离膜为芳香聚酰胺膜、磺化聚砜膜或聚砜膜。
5.根据权利要求1所述的注射用盐酸头孢吡肟，其特征在于，包括如下重量份的组分：盐酸头孢吡肟100份、稳定剂14-20份、混匀剂16-20份和精氨酸30-42份。
6.一种如权利要求1至5中任一项所述的注射用盐酸头孢吡肟的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
S1、将盐酸头孢吡肟、稳定剂和精氨酸分别粉碎，然后过60-80目筛；
S2、将步骤S1中得到的盐酸头孢吡肟、稳定剂和精氨酸，按照处方比例加入至容器内混合均匀，得到混合物料；
S3、将混匀剂溶解于体积浓度为50-60％的乙醇水溶液中，并将溶解后的溶液均匀喷洒至步骤S2中容器内混合物料表面，搅拌混合均匀，后经干燥，得到注射用盐酸头孢吡肟。
7.根据权利要求6所述的注射用盐酸头孢吡肟的制备方法，其特征在于，对得到的注射用盐酸头孢吡肟检测含量合格后分装于管制瓶中，经压塞、轧盖、灯检、检验合格，贴签、包装即得最终成品。
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