CN114042048B - 一种注射用盐酸头孢吡肟的制备工艺 - Google Patents

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Abstract

本发明提供一种注射用盐酸头孢吡肟的制备工艺，按重量份计，以20‑25份盐酸头孢吡肟、0.3‑0.7份磺丁基醚‑β‑环糊精、2‑5份谷胱甘肽和100‑150份注射用水为原料，通过混合‑粗滤‑精滤‑分装‑冻干制得注射用盐酸头孢吡肟，本发明制得的注射用盐酸头孢吡肟具有性质稳定、复溶时间短、给药过程中对给药部位无刺激等特征。

Description

一种注射用盐酸头孢吡肟的制备工艺
技术领域
本发明涉及盐酸头孢吡肟领域，特别涉及一种注射用盐酸头孢吡肟的制备工艺。
背景技术
注射用盐酸头孢吡肟为广谱第4代头孢菌素，对革兰阳性菌和革兰阴性菌均有较强的抗菌活性，适用于各种敏感细菌所致下呼吸道、皮肤和骨组织、泌尿系统、妇科和腹部感染以及菌血症等。
CN111956597A：一种注射用盐酸头孢吡肟及其制备方法，以盐酸头孢吡肟100份、稳定剂10-25份、混匀剂12-20份和精氨酸30-50份为原料。CN200810001184.8：一种盐酸头孢吡肟粉针剂及其制备方法，由原料盐酸头孢吡肟和辅料L-精氨酸制得。上述两个制备方法中原料中都存在精氨酸，由于精氨酸容易引起过敏反应，因此本发明提出一种注射用盐酸头孢吡肟，调整原料和制备工艺，制得一种性质稳定，减少不良反应发生概率的注射用盐酸头孢吡肟。
发明内容
鉴于此，本发明提出一种注射用头孢吡肟的制备工艺，提供一种性质稳定、降低不良反应概率的注射用盐酸头孢吡肟。
本发明的技术方案是这样实现的：
一种注射用盐酸头孢吡肟的制备工艺，按重量份计，包括以下原料：20-25份盐酸头孢吡肟、0.3-0.7份磺丁基醚-β-环糊精、2-5份谷胱甘肽和100-150份注射用水。
制备工艺包括以下步骤：
S1、将盐酸头孢吡肟、磺丁基醚-β-环糊精和谷胱甘肽加入注射用水中，搅拌，使用氢氧化钠溶液调节pH值至5.0-5.5，制得盐酸头孢吡肟药液。
S2、将活性炭加入盐酸头孢吡肟药液中，搅拌，制得粗滤后的盐酸头孢吡肟药液。
S3、将粗滤后的盐酸头孢吡肟药液使用滤膜过滤，制得精滤后的盐酸头孢吡肟药液。
S4、将精滤后的盐酸头孢吡肟药液分装、冻干，制得注射用盐酸头孢吡肟。
本发明的注射用盐酸头孢吡肟制备工艺控制溶液pH值为5.0-5.5，该pH值范围内制备盐酸头孢吡肟，可减少盐酸头孢吡肟在制备过程中的降解以及中间产物的生成。
进一步的，所述冻干包括以下步骤：
A1、预冻：先将冻干机温度调整至5℃，再将分装好的精滤盐酸头孢吡肟药液放入冻干机中，温度从5℃降至-30～-35℃，保温5-6h，所述降温速率为5～7℃/h，制得预冻后的盐酸头孢吡肟药液。
A2、升华：将预冻后的盐酸头孢吡肟药液一次升温至-18～-15℃，升温速率为3-5℃/h，保温1.5-2h。二次升温至-5～-3℃，保温30-50min。三次升温至0～3℃，保温2-4h制得升华后的盐酸头孢吡肟。
A3、干燥：将升华后的盐酸头孢吡肟升温至35-37℃，保温2-4h。
本发明的注射用盐酸头孢吡肟的冻干工艺，通过控制粉末晶体中的孔隙率、密度等因素，本发明在升华过程中通过三次调控温度不仅控制粉末的结晶度，而且有利于去除注射用盐酸头孢吡肟中的水分。
进一步的，步骤S1中，所述搅拌速率为200-250r/min，搅拌时间为30-40min。
进一步的，步骤S1中，所述氢氧化钠溶液质量浓度为30-40％。
进一步的，步骤S2中，所述活性炭和盐酸头孢吡肟药液的料液比为0.7-0.9g:1L。
进一步的，步骤S2中，所述搅拌为控制药液温度30-35℃，以800-900rpm转速搅拌10-15min，再以200-300rpm搅拌5-7min。
进一步的，步骤S3中，所述1.2μm的微孔滤膜过滤后再用0.22μm的滤膜进行过滤。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
本发明以盐酸头孢吡肟、磺丁基醚-β-环糊精、谷胱甘肽和注射用水制得注射用盐酸头孢吡肟，原料科学搭配，磺丁基醚-β-环糊精与盐酸头孢吡肟结合可形成疏松结实的骨架，有利于提高药物的稳定性和溶解性，协同谷胱甘肽可提高原料的分散性和相容性，不仅使盐酸头孢吡肟快速达到体内所需的血药浓度，而且延长盐酸头孢吡肟在体内的作用时间。本发明制得的注射用盐酸头孢吡肟性质稳定，在加速试验条件下放置3个月，含量无明显降低，而且未产生新的杂质。在刺激性和过敏性试验中未出现过敏现象，试验对象无刺激性影响，本发明制得的注射用盐酸头孢吡肟能够减少不良反应发生概率。
本发明的制备工艺，不仅能有效去除盐酸头孢吡肟药液中的热源，而且减少盐酸头孢吡肟药液中主药的损耗。本发明的冻干工艺能够有效去除成品中的水分、增加冻干产品的孔隙率，不仅提高产品质量，而且复溶时间短。
具体实施方式
为了更好理解本发明技术内容，下面提供具体实施例，对本发明做进一步的说明。
本发明实施例所用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法。
本发明实施例所用的材料、试剂等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
实施例1注射用盐酸头孢吡肟的制备工艺
(1)按重量份计，称取以下原料：20份盐酸头孢吡肟、0.3份磺丁基醚-β-环糊精、2份谷胱甘肽和100份注射用水，备用。
(2)将盐酸头孢吡肟、磺丁基醚-β-环糊精和谷胱甘肽加入注射用水中，以200/min搅拌30min，使用质量浓度为30％的氢氧化钠溶液调节pH值至5.0-5.5，制得盐酸头孢吡肟药液。
(3)将活性炭加入盐酸头孢吡肟药液中，所述活性炭和盐酸头孢吡肟药液的料液比为0.7g:1L，控制药液温度为30℃，以800rpm搅拌10min，再以200rpm搅拌5min，制得粗滤后的盐酸头孢吡肟药液。
(4)将粗滤后的盐酸头孢吡肟药液使用1.2μm的微孔滤膜过滤后再用0.22μm的滤膜过滤，制得精滤后的盐酸头孢吡肟药液，分装，进行冻干。
(5)预冻：先将冻干机温度调整至5℃，再将分装好的精滤盐酸头孢吡肟药液放入冻干机中，温度从5℃降至-30℃，保温5h，所述降温速率为5℃/h，制得预冻后的盐酸头孢吡肟药液。
(6)升华：将预冻后的盐酸头孢吡肟药液一次升温至-18℃，升温速率为3℃/h，保温1.5h。二次升温至-5℃，保温30min。三次升温至0℃，保温2h制得升华后的盐酸头孢吡肟。
(7)干燥：将升华后的盐酸头孢吡肟升温至35℃，保温2h。
实施例2注射用盐酸头孢吡肟的制备工艺
(1)按重量份计，称取以下原料：25份盐酸头孢吡肟、0.7份磺丁基醚-β-环糊精、5份谷胱甘肽和150份注射用水，备用。
(2)将盐酸头孢吡肟、磺丁基醚-β-环糊精和谷胱甘肽加入注射用水中，以250r/min搅拌40min，使用质量浓度为40％的氢氧化钠溶液调节pH值至5.5，制得盐酸头孢吡肟药液。
(3)将活性炭加入盐酸头孢吡肟药液中，所述活性炭和盐酸头孢吡肟药液的料液比为0.9g:1L，控制药液温度为35℃，以900rpm搅拌15min，再以200-300rpm搅拌5-7min，制得粗滤后的盐酸头孢吡肟药液。
(4)将粗滤后的盐酸头孢吡肟药液使用1.2μm的微孔滤膜过滤后再用0.22μm的滤膜过滤，制得精滤后的盐酸头孢吡肟药液，分装，进行冻干。
(5)预冻：先将冻干机温度调整至5℃，再将分装好的精滤盐酸头孢吡肟药液放入冻干机中，温度从5℃降至-35℃，保温6h，所述降温速率为7℃/h，制得预冻后的盐酸头孢吡肟药液。
(6)升华：将预冻后的盐酸头孢吡肟药液一次升温至-15℃，升温速率为5℃/h，保温2h。二次升温至-3℃，保温50min。三次升温至3℃，保温4h制得升华后的盐酸头孢吡肟。
(7)干燥：将升华后的盐酸头孢吡肟升温至37℃，保温4h。
实施例3注射用盐酸头孢吡肟的制备工艺
(1)按重量份计，称取以下原料：23份盐酸头孢吡肟、0.5份磺丁基醚-β-环糊精、3.5份谷胱甘肽和130份注射用水，备用。
(2)将盐酸头孢吡肟、磺丁基醚-β-环糊精和谷胱甘肽加入注射用水中，以230r/min搅拌35min，使用质量浓度为35％的氢氧化钠溶液调节pH值至5.3，制得盐酸头孢吡肟药液。
(3)将活性炭加入盐酸头孢吡肟药液中，所述活性炭和盐酸头孢吡肟药液的料液比为0.8g:1L，控制药液温度为33℃，以850rpm搅拌13min，再以250rpm搅拌6min，制得粗滤后的盐酸头孢吡肟药液。
(4)将粗滤后的盐酸头孢吡肟药液使用1.2μm的微孔滤膜过滤后再用0.22μm的滤膜过滤，制得精滤后的盐酸头孢吡肟药液，分装，进行冻干。
(5)预冻：先将冻干机温度调整至5℃，再将分装好的精滤盐酸头孢吡肟药液放入冻干机中，温度从5℃降至-33℃，保温6h，所述降温速率为6℃/h，制得预冻后的盐酸头孢吡肟药液。
(6)升华：将预冻后的盐酸头孢吡肟药液一次升温至-17℃，升温速率为4℃/h，保温2h。二次升温至-4℃，保温40min。三次升温至2℃，保温3h制得升华后的盐酸头孢吡肟。
(7)干燥：将升华后的盐酸头孢吡肟升温至36℃，保温3h。
对比例1
在实施例3的基础上，调整原料的组分，具体为：按重量份计，称取以下原料：23份盐酸头孢吡肟、0.5份羟丙基-β-环糊精、3.5份谷胱甘肽和130份注射用水，备用。
对比例2
在实施例3的基础上，调整原料的配比，具体为：按重量份计，称取以下原料：23份盐酸头孢吡肟、0.5份磺丁基醚-β-环糊精、3.5份谷胱甘肽和80份注射用水，备用。
对比例3
在实施例3的基础上，调整盐酸头孢吡肟药液的pH值分别为4.8。
对比例4
在实施例3的基础上，调整冻干工艺，具体为：
(1)预冻：先将冻干箱温度调整至-33℃，再将分装好的精滤盐酸头孢吡肟药液放入冻干机中，保温6h。
(2)升华：将预冻后的盐酸头孢吡肟药液一次升温至-7℃，保温3h，二次升温至2℃，保温6h，制得升华后的盐酸头孢吡肟。
(3)干燥：将升华后的盐酸头孢吡肟升温至36℃，保温3h。
对比例5
在实施例3的基础上，调整活性炭吸附工，具体为：将活性炭加入盐酸头孢吡肟药液中，所述活性炭和盐酸头孢吡肟药液的料液比为1.2g:1L，药液温度为25℃，以850rpm搅拌13min，制得粗滤后的盐酸头孢吡肟药液。
试验例1
参照《中国药典》第二部(2020年版)注射用盐酸头孢吡肟标准项下的澄清度进行检测，复溶时间检测方法：将制得的注射用盐酸头孢吡肟和灭菌注射用水平衡至室温后，揭铝盖，用注射器插入胶塞使其破空，然后注射器吸取5ml灭菌注射用水，缓慢沿瓶壁注入瓶内，盖胶塞，旋转轻摇，至内容物完全溶解，记录复溶时间。
表1复溶时间和澄清度检测
名称 复溶时间(s) 澄清度
实施例1 5.3 澄清无色
实施例2 5.6 澄清无色
实施例3 5.2 澄清无色
对比例1 8.7 澄清无色
对比例2 10.6 澄清无色
对比例3 11.2 澄清无色
对比例4 13.3 澄清无色
对比例5 7.8 澄清无色
实验结果表明，本发明制得的注射用盐酸头孢吡肟复溶时间短，经检测复溶后的溶液澄清无色。对比例1-3分别更改原料组分、组分配比和药液pH值，导致复溶时间延长；对比例4改变制备工艺，导致复溶时间延长，本发明中原料科学配比结合本发明特定工艺，制得复溶时间短、复溶效果好的注射用盐酸头孢吡肟。
试验例2
参照《中国药典》第二部(2020年版)注射用盐酸头孢吡肟标准项下的含量和有关物质检测方法进行检测。检测项目为：0天、加速试验3月，加速试验条件为40℃±2℃，湿度为75％±5％。
表2注射用盐酸头孢吡肟含量和有关物质检测(0天)
Figure BDA0003327545990000061
Figure BDA0003327545990000071
表3注射用盐酸头孢吡肟含量和有关物质检测(加速试验3月)
名称 含量(％) 有关物质(％) 性状
实施例1 99.7 0.017 类白色疏松块状物
实施例2 99.9 0.019 类白色疏松块状物
实施例3 99.8 0.017 类白色疏松块状物
对比例1 99.1 0.044 类白色疏松块状物
对比例2 98.9 0.039 类白色疏松块状物
对比例3 99.2 0.051 类白色疏松块状物
对比例4 98.5 0.079 类白色疏松块状物，中间出现塌陷
对比例5 97.3 0.066 类白色疏松块状物
试验结果表明本发明制得的注射用盐酸头孢吡肟性质稳定，加速条件存放3月下，含量未出现明显降低，未生成新的杂质，杂质含量上升幅度较小。对比例4采用常规的冻干工艺进行制备，成品中间出现塌陷，质量下降。对比例5与实施例的区别为增加活性炭的使用量、药液温度为25℃和使用同一转速进行搅拌，导致去除热源效果下降，影响成品质量。本发明中控制药液温度为30-35℃，以不同转速进行搅拌，目的是提高去除热源效率，减少主药成分损失。
试验例3
参照《化学药物刺激性、过敏性和溶血性研究技术指导原则》进行血管刺激性试验。
血管刺激性试验试验方法：选取新西兰兔36只，随机分为9组，每组两雌两雄，分别命名为对照组、实验组1～8。对照组采用0.9％的氯化钠注射液，实验组分别采用实施例1～3和对比例1～5制得的注射用盐酸头孢吡肟进行静脉滴注，实验组的给药浓度为1mg/mL，给药量为30mL/只，滴注速率约为50滴/min。
表4血管刺激反应
组别 反应现象
对照组 无明显变化
实验组1 无明显变化
实验组2 无明显变化
实验组3 无明显变化
实验组4 无明显变化
实验组5 无明显变化
实验组6 无明显变化
实验组7 无明显变化
实验组8 无明显变化
实验结果表明本发明制得的注射用盐酸头孢吡肟对给药部位无刺激性。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (4)

1.一种注射用盐酸头孢吡肟的制备工艺，其特征在于，按重量份计，包括以下原料：20-25份盐酸头孢吡肟、0.3-0.7份磺丁基醚-β-环糊精、2-5份谷胱甘肽和100-150份注射用水；
制备工艺包括以下步骤：
S1、将盐酸头孢吡肟、磺丁基醚-β-环糊精和谷胱甘肽加入注射用水中，搅拌，使用氢氧化钠溶液调节pH值至5.0-5.5，制得盐酸头孢吡肟药液；
S2、将活性炭加入盐酸头孢吡肟药液中，所述活性炭和盐酸头孢吡肟药液的料液比为0.7-0.9g:1L，搅拌，所述搅拌为控制药液温度30-35℃，以800-900rpm转速搅拌10-15min，再以200-300rpm搅拌5-7min，制得粗滤后的盐酸头孢吡肟药液；
S3、将粗滤后的盐酸头孢吡肟药液使用滤膜过滤，制得精滤后的盐酸头孢吡肟药液；
S4、将精滤后的盐酸头孢吡肟药液分装、冻干，制得注射用盐酸头孢吡肟；
所述冻干包括以下步骤：
A1、预冻：先将冻干机温度调整至5℃，再将分装好的精滤盐酸头孢吡肟药液放入冻干机中，温度从5℃降至-30~-35℃，保温5-6h，降温速率为5~7℃/h，制得预冻后的盐酸头孢吡肟药液；
A2、升华：将预冻后的盐酸头孢吡肟药液一次升温至-18~-15℃，升温速率为3-5℃/h，保温1.5-2h；二次升温至-5~-3℃，保温30-50min；三次升温至0~3℃，保温2-4h制得升华后的盐酸头孢吡肟；
A3、干燥：将升华后的盐酸头孢吡肟升温至35-37℃，保温2-4h。
2.如权利要求1所述的注射用盐酸头孢吡肟的制备工艺，其特征在于，步骤S1中，所述搅拌速率为200-250r/min，搅拌时间为30-40min。
3.如权利要求1所述的注射用盐酸头孢吡肟的制备工艺，其特征在于，步骤S1中，所述氢氧化钠溶液的质量浓度为30-40%。
4.如权利要求1所述的注射用盐酸头孢吡肟的制备工艺，其特征在于，步骤S3中，所述过滤为采用1.2μm的微孔滤膜过滤后再用0.22μm的滤膜进行过滤。
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