CN117338732A - 一种注射用盐酸环丙沙星冻干粉针剂及其制备方法 - Google Patents
一种注射用盐酸环丙沙星冻干粉针剂及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN117338732A CN117338732A CN202311502806.6A CN202311502806A CN117338732A CN 117338732 A CN117338732 A CN 117338732A CN 202311502806 A CN202311502806 A CN 202311502806A CN 117338732 A CN117338732 A CN 117338732A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- injection
- ciprofloxacin hydrochloride
- parts
- dried powder
- drying
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
- 238000002347 injection Methods 0.000 title claims abstract description 127
- 239000007924 injection Substances 0.000 title claims abstract description 127
- 229960001229 ciprofloxacin hydrochloride Drugs 0.000 title claims abstract description 115
- DIOIOSKKIYDRIQ-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin hydrochloride Chemical compound Cl.C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 DIOIOSKKIYDRIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 115
- 239000000843 powder Substances 0.000 title claims abstract description 67
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 19
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims abstract description 54
- 238000007710 freezing Methods 0.000 claims abstract description 43
- 230000008014 freezing Effects 0.000 claims abstract description 43
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 33
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 claims abstract description 28
- 229920002307 Dextran Polymers 0.000 claims abstract description 24
- 108010010998 polyactin A Proteins 0.000 claims abstract description 24
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 claims abstract description 16
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 16
- 239000002994 raw material Substances 0.000 claims abstract description 15
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 74
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 35
- 238000001914 filtration Methods 0.000 claims description 14
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 claims description 14
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 12
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims description 9
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 7
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 claims description 7
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 claims description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims description 2
- 239000012535 impurity Chemical group 0.000 abstract description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 11
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 10
- 239000007788 liquid Substances 0.000 abstract description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 5
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 abstract description 4
- 238000007689 inspection Methods 0.000 abstract description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 abstract description 3
- 238000003860 storage Methods 0.000 abstract description 3
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 abstract description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 abstract description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 17
- 239000000047 product Substances 0.000 description 13
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 12
- 241001411320 Eriogonum inflatum Species 0.000 description 8
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 8
- 238000005096 rolling process Methods 0.000 description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 6
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical group Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 4
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 239000008176 lyophilized powder Substances 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 241000589517 Pseudomonas aeruginosa Species 0.000 description 3
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000013065 commercial product Substances 0.000 description 3
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 3
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 238000013112 stability test Methods 0.000 description 2
- IWQJEAWVHIBCDP-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-4-oxo-7-piperazin-1-ylquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=CC=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 IWQJEAWVHIBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QDYUSAJJDOBXBM-UHFFFAOYSA-N 1-cyclopropyl-6-fluoro-7-piperazin-1-ylquinolin-4-one Chemical compound FC1=CC(C(C=CN2C3CC3)=O)=C2C=C1N1CCNCC1 QDYUSAJJDOBXBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ODOFTUIHVVTJRI-UHFFFAOYSA-N 7-(2-aminoethylamino)-1-cyclopropyl-6-fluoro-4-oxoquinoline-3-carboxylic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=C(C(O)=O)C(=O)C=2C=C(F)C(NCCN)=CC=2N1C1CC1 ODOFTUIHVVTJRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CMKOKYODRILRKU-UHFFFAOYSA-N 7-chloro-1-cyclopropyl-4-oxo-6-piperazin-1-ylquinoline-3-carboxylic acid Chemical compound C12=CC(Cl)=C(N3CCNCC3)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 CMKOKYODRILRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 241000607528 Aeromonas hydrophila Species 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 206010069918 Bacterial prostatitis Diseases 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- 241000588652 Neisseria gonorrhoeae Species 0.000 description 1
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- 241000607142 Salmonella Species 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 241000607768 Shigella Species 0.000 description 1
- 206010062255 Soft tissue infection Diseases 0.000 description 1
- 208000037386 Typhoid Diseases 0.000 description 1
- 208000006374 Uterine Cervicitis Diseases 0.000 description 1
- 241000607272 Vibrio parahaemolyticus Species 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 1
- 229940124350 antibacterial drug Drugs 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- 230000003385 bacteriostatic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000008827 biological function Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 206010008323 cervicitis Diseases 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012295 chemical reaction liquid Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000007547 defect Effects 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 230000000857 drug effect Effects 0.000 description 1
- 230000000688 enterotoxigenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 229940124307 fluoroquinolone Drugs 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 238000010253 intravenous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 238000007670 refining Methods 0.000 description 1
- 208000020029 respiratory tract infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 208000013223 septicemia Diseases 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 230000000087 stabilizing effect Effects 0.000 description 1
- 201000008297 typhoid fever Diseases 0.000 description 1
- 208000000143 urethritis Diseases 0.000 description 1
- 208000019206 urinary tract infection Diseases 0.000 description 1
- 210000002229 urogenital system Anatomy 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/19—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles lyophilised, i.e. freeze-dried, solutions or dispersions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
- A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
- A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/42—Proteins; Polypeptides; Degradation products thereof; Derivatives thereof, e.g. albumin, gelatin or zein
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
本发明公开了一种注射用盐酸环丙沙星冻干粉针剂及其制备方法，其原料按重量份包括：40~60份盐酸环丙沙星、2~8份甘露聚糖肽、5~10份低分子右旋糖酐、1~5份天冬氨酸、100~200份注射用水。从工艺上进行改进，通过通过分阶段预冻和多次分阶段干燥，使制备得到的注射用盐酸环丙沙星冻干粉针剂具有复溶性好、复溶后的澄清度高的优点，易于工业化生产。不仅解决了盐酸环丙沙星冻干粉针剂出现的复溶性不好以及复溶后的澄清度差的技术问题，而且本申请方案未使用活性炭吸附，避免出现碳粉残留及其他杂质残留影响药液的可见异物检查项目问题，同时制得的产品具有良好的稳定性，在存储时间较长的情况下，其相关物质无明显变化。
Description
技术领域
本发明涉及医药技术领域，特别涉及一种注射用盐酸环丙沙星冻干粉针剂及其制备方法。
背景技术
盐酸环丙沙星是第三代氟喹诺酮类抗菌药物环丙沙星的盐酸盐，用于敏感菌引起的泌尿生殖系统感染，包括单纯性、复杂性尿路感染、细菌性前列腺炎、淋病奈瑟菌尿道炎或宫颈炎（包括产酶株所致者）；呼吸道感染，包括敏感革兰阴性杆菌所致支气管感染急性发作及肺部感染；胃肠道感染，由志贺菌属、沙门菌属、产肠毒素大肠埃希菌、亲水气单胞菌、副溶血弧菌等所致；另可治疗伤寒骨和关节感染，皮肤软组织感染，败血症等全身感染。目前临床上所用的盐酸环丙沙星有口服制剂和注射剂。但是，盐酸环丙沙星原料中的杂质成分较为复杂，包含氟喹啉酸、环丙沙星杂质B、环丙沙星杂质C、环丙沙星杂质D、环丙沙星杂质E、环丙沙星杂质I等。如201711098076.2公开了一种盐酸环丙沙星的制备方法，最后一步合成反应精制时采用150ml水搅拌升温至85℃，滴加30%盐酸至反应液澄清，加1.0g活性炭，保温搅拌半个小时，趁热过滤，滤液搅拌滴加30%盐酸至PH=2.5～3.0，缓慢降温至20℃，搅拌析晶，抽滤，用95%乙醇20ml漂洗2次，得到盐酸环丙沙星成品。但盐酸环丙沙星及其杂质在水中溶解性较好，同时85℃的温度搅拌下致使环丙沙星的相关杂质均能完全溶解至水中，后续的活性炭搅拌脱色、过滤等步骤无法降低药品中的杂质，碳粉残留及其他杂质残留影响药液的可见异物检查项目，且对药物也有一定吸附性。当制成注射剂时，原料中这些有关物质杂质含量高将会导致临床应用中出现较多的不良反应。
冻干粉针剂指在低温真空环境下先将配置好的药液预冻然后升华干燥成粉末状态的一种制剂。在真空条件下，固态物料不经过液相直接升华为气态，不会破坏溶质原有的化学结构和形态，具有生物活性的材料在重新溶解后，仍能恢复冻干前的构象和生物学功能，冻干粉针剂的出现解决了在临床应用上某些需要静脉注射但在水中不稳定的问题，同时其质地疏松，加水可迅速溶解，可减少杂质含量，提高产品合格率，因此，本发明提供一种注射用盐酸环丙沙星冻干粉针剂及其制备方法。
发明内容
针对现有技术的上述缺陷，本发明提出一种注射用盐酸环丙沙星冻干粉针剂及其制备方法，以解决上述背景技术提出的问题。
为达到上述目的，本发明提供如下技术方案:
一种注射用盐酸环丙沙星冻干粉针剂，其原料按重量份包括：40~60份盐酸环丙沙星、2~8份甘露聚糖肽、5~10份低分子右旋糖酐、1~5份天冬氨酸、100~200份注射用水。
优选地，一种注射用盐酸环丙沙星冻干粉针剂，其原料按重量份包括：50份盐酸环丙沙星、7份甘露聚糖肽、8份低分子右旋糖酐、3份天冬氨酸、150份注射用水。
优选地，一种注射用盐酸环丙沙星冻干粉针剂的制备方法，包括以下步骤：
（1）将处方量的盐酸环丙沙星和甘露聚糖肽加入到容器中混合均匀，用总配置量85~90%的注射用水溶解，再加注射用水至全量制成盐酸环丙沙星混合液；
（2）在盐酸环丙沙星混合液中加低分子右旋糖酐，在室温下搅拌40~60min，用酸碱溶液调节pH值为3.6~4.2，得目标溶液；
（3）将目标溶液进行过滤除菌处理，其中依次使用0.45μm和0.22μm的滤膜进行过滤操作；
（4）冷冻干燥：将步骤（3）得到的目标溶液经过分阶段预冻后再依次进行三次干燥，即得注射用盐酸环丙沙星冻干粉；
（5）将步骤(4)所得的注射用盐酸环丙沙星冻干粉针剂分装至容器，加盖瓶塞，合格品轧铝盖得到注射用盐酸环丙沙星冻干粉针剂。
优选地，步骤（4）所述的分阶段预冻包括目标溶液的温度降至-35~ -30℃进行第一次预冻，保温4~6h；再将目标溶液的温度升至-25~-10℃进行第二次预冻，保温1~3h；将目标溶液的温度升至-8~ -5℃进行第三次预冻，保温2~4h。
优选地，步骤（4）所述的三次干燥包括将经过分阶段预冻后的目标溶液升温至-3~0℃进行第一次干燥，保温2~5h；再将目标溶液的温度升温至8~15℃进行第二次干燥，保温6~8h；而后将目标溶液的温度升温至45~60℃进行第三次干燥，保温2~4h。
优选地，第一次预冻的降温速率为3~5℃/min，第二次预冻的升温速率为0.5~1℃/min，第三次预冻的升温速率为1~3℃/min。
优选地，第一次干燥的升温速率是0.3~2℃/min，第二次干燥的升温速率是0.6~1.5℃/min，第三次干燥的升温速率是2.5~5℃/min。
与现有技术相比，本发明的有益效果是:
（1）从工艺上进行改进，通过通过分阶段预冻和多次分阶段干燥，使制备得到的注射用盐酸环丙沙星冻干粉针剂具有复溶性好、复溶后的澄清度高的优点，易于工业化生产。解决了盐酸环丙沙星冻干粉针剂出现的复溶性不好以及复溶后的澄清度差的技术问题，
（2）本申请方案未使用活性炭吸附，避免出现碳粉残留及其他杂质残留影响药液的可见异物检查项目问题。
（3）制得的产品具有良好的稳定性，在存储时间较长的情况下，其相关物质无明显变化。
具体实施方式
下面结合具体实施方式对本发明的技术方案作进一步详细地说明。
实施例1
一种注射用盐酸环丙沙星冻干粉针剂，其原料按重量份包括：40份盐酸环丙沙星、2份甘露聚糖肽、5份低分子右旋糖酐、1份天冬氨酸、100份注射用水。
一种注射用盐酸环丙沙星冻干粉针剂的制备方法，包括以下步骤：
（1）将处方量的盐酸环丙沙星和甘露聚糖肽加入到容器中混合均匀，用总配置量85%的注射用水溶解，再加注射用水至全量制成盐酸环丙沙星混合液；
（2）在盐酸环丙沙星混合液中加低分子右旋糖酐，在室温下搅拌40min，用酸碱溶液调节pH值为3.6，得目标溶液；
（3）将目标溶液进行过滤除菌处理，其中依次使用0.45μm和0.22μm的滤膜进行过滤操作；
（4）冷冻干燥：将步骤（3）得到的目标溶液经过分阶段预冻后再依次进行三次干燥，即得注射用盐酸环丙沙星冻干粉；
所述的分阶段预冻包括目标溶液的温度降至-35℃进行第一次预冻，保温4h；再将目标溶液的温度升至-25℃进行第二次预冻，保温1h；将目标溶液的温度升至-8℃进行第三次预冻，保温2h。
所述的三次干燥包括将经过分阶段预冻后的目标溶液升温至-3℃进行第一次干燥，保温2h；再将目标溶液的温度升温至8℃进行第二次干燥，保温6h；而后将目标溶液的温度升温至45℃进行第三次干燥，保温2h。
第一次预冻的降温速率为3℃/min，第二次预冻的升温速率为0.5℃/min，第三次预冻的升温速率为1℃/min。
第一次干燥的升温速率是0.3℃/min，第二次干燥的升温速率是0.6℃/min，第三次干燥的升温速率是2.5℃/min。
（5）将步骤(4)所得的注射用盐酸环丙沙星冻干粉针剂分装至容器，加盖瓶塞，合格品轧铝盖得到注射用盐酸环丙沙星冻干粉针剂。
实施例2
一种注射用盐酸环丙沙星冻干粉针剂，其原料按重量份包括：60份盐酸环丙沙星、8份甘露聚糖肽、10份低分子右旋糖酐、5份天冬氨酸、200份注射用水。
一种注射用盐酸环丙沙星冻干粉针剂的制备方法，包括以下步骤：
（1）将处方量的盐酸环丙沙星和甘露聚糖肽加入到容器中混合均匀，用总配置量90%的注射用水溶解，再加注射用水至全量制成盐酸环丙沙星混合液；
（2）在盐酸环丙沙星混合液中加低分子右旋糖酐，在室温下搅拌60min，用酸碱溶液调节pH值为4.2，得目标溶液；
（3）将目标溶液进行过滤除菌处理，其中依次使用0.45μm和0.22μm的滤膜进行过滤操作；
（4）冷冻干燥：将步骤（3）得到的目标溶液经过分阶段预冻后再依次进行三次干燥，即得注射用盐酸环丙沙星冻干粉；
（5）将步骤(4)所得的注射用盐酸环丙沙星冻干粉针剂分装至容器，加盖瓶塞，合格品轧铝盖得到注射用盐酸环丙沙星冻干粉针剂。
所述的分阶段预冻包括目标溶液的温度降至-30℃进行第一次预冻，保温6h；再将目标溶液的温度升至-10℃进行第二次预冻，保温3h；将目标溶液的温度升至 -5℃进行第三次预冻，保温4h。
所述的三次干燥包括将经过分阶段预冻后的目标溶液升温至0℃进行第一次干燥，保温5h；再将目标溶液的温度升温至15℃进行第二次干燥，保温8h；而后将目标溶液的温度升温至60℃进行第三次干燥，保温4h。
第一次预冻的降温速率为5℃/min，第二次预冻的升温速率为1℃/min，第三次预冻的升温速率为3℃/min。
第一次干燥的升温速率是2℃/min，第二次干燥的升温速率是1.5℃/min，第三次干燥的升温速率是5℃/min。
（5）将步骤(4)所得的注射用盐酸环丙沙星冻干粉针剂分装至容器，加盖瓶塞，合格品轧铝盖得到注射用盐酸环丙沙星冻干粉针剂。
实施例3
一种注射用盐酸环丙沙星冻干粉针剂，其原料按重量份包括：50份盐酸环丙沙星、7份甘露聚糖肽、8份低分子右旋糖酐、3份天冬氨酸、150份注射用水。
一种注射用盐酸环丙沙星冻干粉针剂的制备方法，包括以下步骤：
（1）将处方量的盐酸环丙沙星和甘露聚糖肽加入到容器中混合均匀，用总配置量88%的注射用水溶解，再加注射用水至全量制成盐酸环丙沙星混合液；
（2）在盐酸环丙沙星混合液中加低分子右旋糖酐，在室温下搅拌50min，用酸碱溶液调节pH值为4.0，得目标溶液；
（3）将目标溶液进行过滤除菌处理，其中依次使用0.45μm和0.22μm的滤膜进行过滤操作；
（4）冷冻干燥：将步骤（3）得到的目标溶液经过分阶段预冻后再依次进行三次干燥，即得注射用盐酸环丙沙星冻干粉；
所述的分阶段预冻包括目标溶液的温度降至-32℃进行第一次预冻，保温5h；再将目标溶液的温度升至-17℃进行第二次预冻，保温2h；将目标溶液的温度升至-6℃进行第三次预冻，保温3h。
所述的三次干燥包括将经过分阶段预冻后的目标溶液升温至-1℃进行第一次干燥，保温4h；再将目标溶液的温度升温至10℃进行第二次干燥，保温7h；而后将目标溶液的温度升温至50℃进行第三次干燥，保温3h。
第一次预冻的降温速率为4℃/min，第二次预冻的升温速率为0.8℃/min，第三次预冻的升温速率为2℃/min。
第一次干燥的升温速率是1.5℃/min，第二次干燥的升温速率是1.0℃/min，第三次干燥的升温速率是3℃/min。
（5）将步骤(4)所得的注射用盐酸环丙沙星冻干粉针剂分装至容器，加盖瓶塞，合格品轧铝盖得到注射用盐酸环丙沙星冻干粉针剂。
实施例4
一种注射用盐酸环丙沙星冻干粉针剂，其原料按重量份包括：50份盐酸环丙沙星、7份甘露聚糖肽、8份低分子右旋糖酐、3份天冬氨酸、150份注射用水。
一种注射用盐酸环丙沙星冻干粉针剂的制备方法，包括以下步骤：
（1）将处方量的盐酸环丙沙星和甘露聚糖肽加入到容器中混合均匀，用总配置量90%的注射用水溶解，再加注射用水至全量制成盐酸环丙沙星混合液；
（2）在盐酸环丙沙星混合液中加低分子右旋糖酐，在室温下搅拌60min，用酸碱溶液调节pH值为4.2，得目标溶液；
（3）将目标溶液进行过滤除菌处理，其中依次使用0.45μm和0.22μm的滤膜进行过滤操作；
（4）冷冻干燥：将步骤（3）得到的目标溶液经过分阶段预冻后再依次进行三次干燥，即得注射用盐酸环丙沙星冻干粉；
（5）将步骤(4)所得的注射用盐酸环丙沙星冻干粉针剂分装至容器，加盖瓶塞，合格品轧铝盖得到注射用盐酸环丙沙星冻干粉针剂。
所述的分阶段预冻包括目标溶液的温度降至-30℃进行第一次预冻，保温6h；再将目标溶液的温度升至-10℃进行第二次预冻，保温3h；将目标溶液的温度升至 -5℃进行第三次预冻，保温4h。
所述的三次干燥包括将经过分阶段预冻后的目标溶液升温至0℃进行第一次干燥，保温5h；再将目标溶液的温度升温至15℃进行第二次干燥，保温8h；而后将目标溶液的温度升温至60℃进行第三次干燥，保温4h。
第一次预冻的降温速率为5℃/min，第二次预冻的升温速率为1℃/min，第三次预冻的升温速率为3℃/min。
第一次干燥的升温速率是2℃/min，第二次干燥的升温速率是1.5℃/min，第三次干燥的升温速率是5℃/min。
（5）将步骤(4)所得的注射用盐酸环丙沙星冻干粉针剂分装至容器，加盖瓶塞，合格品轧铝盖得到注射用盐酸环丙沙星冻干粉针剂。
实施例5
一种注射用盐酸环丙沙星冻干粉针剂，其原料按重量份包括：60份盐酸环丙沙星、8份甘露聚糖肽、10份低分子右旋糖酐、5份天冬氨酸、200份注射用水。
一种注射用盐酸环丙沙星冻干粉针剂的制备方法，包括以下步骤：
（1）将处方量的盐酸环丙沙星和甘露聚糖肽加入到容器中混合均匀，用总配置量88%的注射用水溶解，再加注射用水至全量制成盐酸环丙沙星混合液；
（2）在盐酸环丙沙星混合液中加低分子右旋糖酐，在室温下搅拌50min，用酸碱溶液调节pH值为4.0，得目标溶液；
（3）将目标溶液进行过滤除菌处理，其中依次使用0.45μm和0.22μm的滤膜进行过滤操作；
（4）冷冻干燥：将步骤（3）得到的目标溶液经过分阶段预冻后再依次进行三次干燥，即得注射用盐酸环丙沙星冻干粉；
所述的分阶段预冻包括目标溶液的温度降至-32℃进行第一次预冻，保温5h；再将目标溶液的温度升至-17℃进行第二次预冻，保温2h；将目标溶液的温度升至-6℃进行第三次预冻，保温3h。
所述的三次干燥包括将经过分阶段预冻后的目标溶液升温至-1℃进行第一次干燥，保温4h；再将目标溶液的温度升温至10℃进行第二次干燥，保温7h；而后将目标溶液的温度升温至50℃进行第三次干燥，保温3h。
第一次预冻的降温速率为4℃/min，第二次预冻的升温速率为0.8℃/min，第三次预冻的升温速率为2℃/min。
第一次干燥的升温速率是1.5℃/min，第二次干燥的升温速率是1.0℃/min，第三次干燥的升温速率是3℃/min。
（5）将步骤(4)所得的注射用盐酸环丙沙星冻干粉针剂分装至容器，加盖瓶塞，合格品轧铝盖得到注射用盐酸环丙沙星冻干粉针剂。
对比例1
本对比例与实施例3区别在于：不添加甘露聚糖肽，其余成分和步骤不变。
一种注射用盐酸环丙沙星冻干粉针剂，其原料按重量份包括：50份盐酸环丙沙星8份低分子右旋糖酐、3份天冬氨酸、150份注射用水。
对比例2
本对比例与实施例3区别在于：不添加低分子右旋糖酐，其余成分和步骤不变。
一种注射用盐酸环丙沙星冻干粉针剂，其原料按重量份包括：50份盐酸环丙沙星、7份甘露聚糖肽、3份天冬氨酸、150份注射用水。
对比例3
本对比例与实施例3区别在于：不添加天冬氨酸，其余成分和步骤不变。
一种注射用盐酸环丙沙星冻干粉针剂，其原料按重量份包括：50份盐酸环丙沙星、7份甘露聚糖肽、8份低分子右旋糖酐、150份注射用水。
对比例4
用50份盐酸环丙沙星、7份甘露聚糖肽、8份低分子右旋糖酐、3份天冬氨酸、150份注射用水制备成注射用盐酸环丙沙星注射液。
试验例1外观及复溶性检测
试验方法：外观检验：取实施例1~5和对比例1~4制备所得的产品观察其外观情况；复溶性检测：取实施例1~5和对比例1~3制备所得的注射用盐酸环丙沙星冻干粉针剂2g，加入到10mL的0.9%氯化钠溶液中后观察其溶解情况，复溶时间小于1min为极快，超出1min为慢，其结果如表1所示；
表1外观及复溶性检测结果
从表1可知，实施例1~4所制得的注射用盐酸环丙沙星冻干粉针剂的外观、复溶速度和复溶后溶液澄清度均呈现较好的结果，更利于在实际生产中的应用。而对比例1~3由于配方中分别缺少甘露聚糖肽、低分子右旋糖酐、天冬氨酸，所制得的注射用盐酸环丙沙星冻干粉针剂芙蓉速度相对于实施例1~4所制得的注射用盐酸环丙沙星冻干粉针剂复溶速度慢，且复溶后溶液中带有部分结晶，影响药效发挥。
试验例2对铜绿假单胞浮游菌（敏感、耐药株）的MIC
试验方法：取实施例3、对比例1~4和市购注射用盐酸环丙沙星冻干粉针剂（主要成分：盐酸环丙沙星，辅料：甘露醇，用药用活性炭脱色）作为试验材料，采用微量稀释法，用MH肉汤倍比稀释至64、32、6 .25×10-2μg/mL（11个浓度），各吸取100μL至96孔板，取菌液100μL，加入到含不同药物浓度的96孔板中，每个孔中的菌数为1 .5×106CFU，37℃培养18h后取出，以无细菌生长的最低浓度作为MIC值，所得结果见表2。
表2 药液对铜绿假单胞浮游菌（敏感、耐药株）的MIC
从表2可知，实施例3对铜绿假单胞浮游菌（敏感、耐药株）的抑制效果最好，实施例3与对比例1~3相比，由于缺少部分配方成分，导致其抑菌效果不如实施例3，表明甘露聚糖肽、低分子右旋糖酐和天冬氨酸对注射用盐酸环丙沙星冻干粉针剂最终的抑菌效果特别重要，特别是甘露聚糖肽和低分子右旋糖酐，实施例3与对比例4相比，由于制备成分相同，只是最后产品制备的状态不同，所以抑菌效果差异不大；市购产品的抑菌效果不如实施例3。
试验例3长期稳定性试验结果
试验方法：取实施例3、对比例4和市购注射用盐酸环丙沙星冻干粉针剂（主要成分：盐酸环丙沙星，辅料：甘露醇，用药用活性炭脱色）按照2020版中国药典盐酸环丙沙星项下的含量测定、有关物质和酸度（pH）等的鉴别方法分别进行检测，结果如表3所示。
表3 长期稳定性试验结果
从表3可知，实施例3所制得的注射用盐酸环丙沙星冻干粉针剂在长时间放置情况下，其pH值、盐酸环丙沙星含量和总杂质含量变化量很小，表明其具有非常强的稳定性；实施例3与对比例4相比，在放置时间为0月时，实施例3和对比例4的盐酸环丙沙星含量差异不大，总杂质含量相同；在放置时间为6月和12月时，对比例4的盐酸环丙沙星含量和总杂质含量变化量比实施例3大，表明在长时间防置情况下，产品处于冻干粉针剂状态比处于注射液状态更稳定，实施例3的后续的预冻和干燥过程有利于盐酸环丙沙星含量的稳定，有利于减缓最终产品含有的杂质量上升；实施例3与市购产品相比，市购产品的盐酸环丙沙星含量较低，呈现不稳定，表明药效不如本申请方案所制得的注射用盐酸环丙沙星冻干粉针剂。
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。
Claims (7)
1.一种注射用盐酸环丙沙星冻干粉针剂，其特征在于，其原料按重量份包括：40~60份盐酸环丙沙星、2~8份甘露聚糖肽、5~10份低分子右旋糖酐、1~5份天冬氨酸、100~200份注射用水。
2.根据权利要求1所述的一种注射用盐酸环丙沙星冻干粉针剂，其特征在于，其原料按重量份包括：50份盐酸环丙沙星、7份甘露聚糖肽、8份低分子右旋糖酐、3份天冬氨酸、150份注射用水。
3.权利要求1或权利要求2所述的一种注射用盐酸环丙沙星冻干粉针剂的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
（1）将处方量的盐酸环丙沙星和甘露聚糖肽加入到容器中混合均匀，用总配置量85~90%的注射用水溶解，再加注射用水至全量制成盐酸环丙沙星混合液；
（2）在盐酸环丙沙星混合液中加入低分子右旋糖酐，在室温下搅拌40~60min，用酸碱溶液调节pH值为3.6~4.2，得目标溶液；
（3）将目标溶液进行过滤除菌处理；
（4）冷冻干燥：将步骤（3）得到的目标溶液经过分阶段预冻后再依次进行三次干燥，即得注射用盐酸环丙沙星冻干粉。
4.根据权利要求3所述的一种注射用盐酸环丙沙星冻干粉针剂的制备方法，其特征在于，步骤（4）所述的分阶段预冻包括目标溶液的温度降至-35~ -30℃进行第一次预冻，保温4~6h；再将目标溶液的温度升至-25~ -10℃进行第二次预冻，保温1~3h；将目标溶液的温度升至-8~ -5℃进行第三次预冻，保温2~4h。
5.根据权利要求3所述的一种注射用盐酸环丙沙星冻干粉针剂的制备方法，其特征在于，步骤（4）所述的三次干燥包括将经过分阶段预冻后的目标溶液升温至-3~0℃进行第一次干燥，保温2~5h；再将目标溶液的温度升温至8~15℃进行第二次干燥，保温6~8h；而后将目标溶液的温度升温至45~60℃进行第三次干燥，保温2~4h。
6.根据权利要求4所述的一种注射用盐酸环丙沙星冻干粉针剂的制备方法，其特征在于，第一次预冻的降温速率为3~5℃/min，第二次预冻的升温速率为0.5~1℃/min，第三次预冻的升温速率为1~3℃/min。
7.根据权利要求4所述的一种注射用盐酸环丙沙星冻干粉针剂的制备方法，其特征在于，第一次干燥的升温速率是0.3~2℃/min，第二次干燥的升温速率是0.6~1.5℃/min，第三次干燥的升温速率是2.5~5℃/min。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202311502806.6A CN117338732A (zh) | 2023-11-13 | 2023-11-13 | 一种注射用盐酸环丙沙星冻干粉针剂及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN202311502806.6A CN117338732A (zh) | 2023-11-13 | 2023-11-13 | 一种注射用盐酸环丙沙星冻干粉针剂及其制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN117338732A true CN117338732A (zh) | 2024-01-05 |
Family
ID=89371120
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN202311502806.6A Pending CN117338732A (zh) | 2023-11-13 | 2023-11-13 | 一种注射用盐酸环丙沙星冻干粉针剂及其制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN117338732A (zh) |
-
2023
- 2023-11-13 CN CN202311502806.6A patent/CN117338732A/zh active Pending
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN104352454B (zh) | 注射用夫西地酸钠粉针剂药物组合物和制法 | |
| CN111904936A (zh) | 一种法莫替丁冻干粉针剂 | |
| CN117338732A (zh) | 一种注射用盐酸环丙沙星冻干粉针剂及其制备方法 | |
| CN112618496A (zh) | 一种注射用阿奇霉素冻干粉针剂的制备方法 | |
| CN111346061B (zh) | 绿原酸组合物及其制备方法 | |
| CN102688183B (zh) | 一种稳定的盐酸莫西沙星注射剂 | |
| CN113368064B (zh) | 一种烟酸冻干粉及其制备方法 | |
| CN114159396A (zh) | 一种注射用艾司奥美拉唑钠冻干制剂及其制备方法 | |
| CN114042048B (zh) | 一种注射用盐酸头孢吡肟的制备工艺 | |
| CN103142507A (zh) | 一种注射用克林霉素磷酸酯制剂及其制备方法 | |
| CN110893173A (zh) | 一种注射用头孢他啶粉针剂及其制备方法 | |
| CN114685581B (zh) | 一种注射用曲克芦丁及其制备工艺 | |
| CN108653216B (zh) | 注射用替加环素 | |
| CN103735522A (zh) | 一种炎琥宁冻干粉针及其制备方法 | |
| CN105362236B (zh) | 一种硫酸西索米星冻干粉针及其制备方法 | |
| CN103169673B (zh) | 一种夫西地酸钠冻干粉针剂及其制备方法 | |
| CN107397722B (zh) | 注射用(s)-4-羟基-2-氧代-1-吡咯烷乙酰胺冻干粉及其制备方法 | |
| CN115590825A (zh) | 一种注射用达托霉素及其制备方法 | |
| CN113171348A (zh) | 一种注射用硫酸奈替米星无菌粉针剂的制备方法 | |
| CN109925283B (zh) | 一种替莫唑胺药物组合物及其制备方法 | |
| CN111568867A (zh) | 一种茶叶皂苷冻干粉针制剂 | |
| CN107432860B (zh) | 一种左旋奥拉西坦冻干粉的制备方法 | |
| CN107281118A (zh) | 一种稳定性好的左旋奥拉西坦冻干粉针及其制备方法 | |
| CN103230372B (zh) | 注射用盐酸莫西沙星粉针及其制备方法 | |
| CN113750055A (zh) | 一种乙酰唑胺钠冻干粉针剂及其制备方法和应用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PB01 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination |