CN103169673B - 一种夫西地酸钠冻干粉针剂及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明涉及医药制剂领域，具体公开了一种夫西地酸钠冻干粉针剂及其制备方法。本发明所述夫西地酸钠冻干粉针剂由夫西地酸钠、二巯基丙醇、异抗坏血酸、盐酸半胱氨酸、苯丙氨酸、精氨酸和注射用水冻干制成。本发明优选精氨酸、二巯基丙醇、异抗坏血酸、盐酸半胱氨酸、苯丙氨酸作为夫西地酸钠冻干粉针剂的辅料，相互协同作用提高夫西地酸钠冻干粉针剂的稳定性能，降低有关物质的含量并维持产品性状在正常要求内，有利于临床药品的安全使用和长期储存。

Description

一种夫西地酸钠冻干粉针剂及其制备方法

技术领域

本发明涉及医药制剂领域，具体涉及一种夫西地酸钠冻干粉针剂及其制备方法。

背景技术

夫西地酸钠，其化学名称为：16α-乙酰氧基-3β,11β-二羟基-4β,8β,14α-三甲基-18-去甲-5β,10α-胆甾-(17Z)-17(20),24-二烯-21-酸钠，是一种具有甾体骨架的抗生素，主要用于葡萄球菌感染，对耐其他抗生素的菌株尤为适宜，常用于皮肤，骨组织及关节等部位感染以及心内膜炎等。

夫西地酸钠通过抑制细菌的蛋白质合成而产生杀菌作用，对一系列革兰氏阳性细菌有强大的抗菌作用。葡萄球菌，包括对青霉素、甲氧西林和其它抗菌素耐药的葡萄球菌菌株，均对夫西地酸钠高度敏感。此外，夫西地酸钠与临床使用的其它抗菌药物之间无交叉耐药性。

目前，夫西地酸钠制剂均为注射用冻干粉针剂，但是其药物稳定性较差，在高温（60℃）条件下，5天后出现有关物质显著增加（超过3%），含量明显降低（超过5%）的现象，并且长期稳定性也较差，在常温贮存条件下放置6月不仅放生样品性状颜色的改变，而且有关物质明显增加，含量明显降低；同时与葡萄糖或氯化钠注射液配伍后产生絮状沉淀的现象，不利于长期储存和临床使用。公开号为CN101143133A的中国专利公开了一种“夫西地酸钠冻干粉针剂”，由夫西地酸钠、甘氨酸、精氨酸组成，其改善了夫西地酸钠稳定性。但是，上述现有技术对夫西地酸钠的稳定性的改善还需要进一步提高，尤其是在产品性状以及降低有关物质方面，以便其利于长期储存和临床使用。

发明内容

有鉴于此，本发明的目的在于提供一种夫西地酸钠冻干粉针剂及其制备方法，使得所述冻干粉针剂能够提高夫西地酸钠的稳定性，主要表现在降低有关物质以及维持产品性状方面。

为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：

一种夫西地酸钠冻干粉针剂，由夫西地酸钠、二巯基丙醇、异抗坏血酸、盐酸半胱氨酸、苯丙氨酸、精氨酸和注射用水冻干制成。

作为优选，以重量份计，所述冻干粉针剂由450-550份夫西地酸钠5-35份二巯基丙醇、1-20份异抗坏血酸、5-25份盐酸半胱氨酸、2-15份苯丙氨酸、15-75份精氨酸和注射用水3000-6000冻干制成。

更优选地，以重量份计，由500份夫西地酸钠、20份二巯基丙醇、10份异抗坏血酸、15份盐酸半胱氨酸、10份苯丙氨酸、60份精氨酸和6000份注射用水冻干制成。

针对现有夫西地酸钠冻干粉针剂稳定性能仍然不够高的缺陷，特别是在长期储存和极端环境下的有关物质的含量以及产品性状方面，本发明优选精氨酸、二巯基丙醇、异抗坏血酸、盐酸半胱氨酸、苯丙氨酸几种物质联合主药夫西地酸钠制备成一种新型的冻干粉针剂，提高了夫西地酸钠的稳定性，利于临床的应用和储存。

此外，本发明还提供一种夫西地酸钠冻干粉针剂的制备方法，称取巯基丙醇、异抗坏血酸、盐酸半胱氨酸、苯丙氨酸，用35℃以下注射用水总量的80%搅拌溶解，再降温至室温将夫西地酸钠在搅拌状态加入溶解，然后加入精氨酸调节pH值为8.5-9.0，然后补加剩余的注射用水，接着加入活性炭过滤脱炭，最后通过冷冻升华干燥制成冻干粉针剂。

作为优选，所述各原料重量份数为：

450-550份夫西地酸钠、5-35份二巯基丙醇、1-20份异抗坏血酸、5-25份盐酸半胱氨酸、2-15份苯丙氨酸、15-75份精氨酸和注射用水3000-6000份冻干制成。

更优选地，所述各原料重量份数为：

由500份夫西地酸钠、20份二巯基丙醇、10份异抗坏血酸、15份盐酸半胱氨酸、10份苯丙氨酸、60份精氨酸和6000份注射用水冻干制成。

作为优选，所述冷冻升华干燥为：

将滤液放入冷冻干燥箱中，冷冻到-35℃以下，保温1.5小时以上，开启真空泵，0℃升华至冰线消失，然后升温至30℃，保温12小时干燥。

本发明将所制备的夫西地酸钠冻干粉针剂进行加速试验和长期试验，结果显示，在加速试验时，第6个月有关物质的含量为1.25-1.35%，在长期试验时，第9个月有关物质的含量为0.8-0.95%。产品性状为白色疏松块状物，异常毒性、无菌、细菌内毒素等指标均符合规定，试验结果数据均高于现有技术报道的夫西地酸钠冻干粉针剂。由此，本发明还提供一种由本发明制备方法制备的夫西地酸钠冻干粉针剂。

由以上技术方案可知，本发明优选精氨酸、二巯基丙醇、异抗坏血酸、盐酸半胱氨酸、苯丙氨酸作为夫西地酸钠冻干粉针剂的辅料，相互协同作用提高夫西地酸钠冻干粉针剂的稳定性能，降低有关物质的含量并维持产品性状在正常要求内，有利于临床药品的安全使用和长期储存。

具体实施方式

本发明公开了一种夫西地酸钠冻干粉针剂及其制备方法，本领域技术人员可以借鉴本文内容，适当改进工艺参数实现。特别需要指出的是，所有类似的替换和改动对本领域技术人员来说是显而易见的，它们都被视为包括在本发明。本发明所述方法已经通过较佳实施例进行了描述，相关人员明显能在不脱离本发明内容、精神和范围内对本文所述的的化合物和制备方法进行改动或适当变更与组合，来实现和应用本发明技术。

下面结合实施例，进一步阐述本发明。

实施例1：制备本发明所述夫西地酸钠冻干粉针剂

1、制备方法

称取500份夫西地酸钠、20份二巯基丙醇、10份异抗坏血酸、15份盐酸半胱氨酸、10份苯丙氨酸，用35℃以下注射用水总量的80%搅拌溶解，再降温至室温将500份夫西地酸钠在搅拌状态加入溶解，然后加入精氨酸（25份）调节pH值为8.6，然后补加剩余的注射用水，接着加入活性炭搅拌，过滤脱炭后将滤液放入冷冻干燥箱中，冷冻到-35℃以下，保温1.5小时以上，开启真空泵，0℃升华至冰线消失，然后升温至30℃，保温12小时干燥即得夫西地酸钠冻干粉针剂，产品为白色结晶性粉末。

2、产品检测

称取本实施例夫西地酸钠5.0g于50ml量瓶中，加入注射用水至50ml，振荡，溶解，溶液为澄明液体，故本品溶解性良好。

称取本实施例夫西地酸钠5.0g于50ml量瓶中，加入注射用水至50ml，振荡溶解，用0.22μm微孔滤膜精滤，按规格装量分装于玻璃瓶中，置于-40℃冷冻4小时，取出自然升至室温，样品逐渐融化为澄明液体，无不溶性结晶。故本品在冷冻后融化性良好。其他检测结果见表1。

表1产品检测结果

酸度	溶液澄清度	有关物质	水分	含量
					7.9	澄清	0.68%	2.4%	100.8%

3、配伍稳定性检测

与0.9%氯化钠注射液配伍试验结果见表2。

表2氯化钠注射液配伍试验结果

根据中国药典2010年版二部规定，与葡萄糖配伍需要检查试验样品中的5-羟甲基糠醛，根据中国药典二部葡萄糖注射液下5-羟甲基糠醛用紫外-可见光光度法，检测波长为284nm。由于本品在235nm处有吸收，不干扰5-羟甲基糠醛的检测。检测结果见表3。

表3葡萄糖注射液配伍试验结果

实施例2：制备本发明所述夫西地酸钠冻干粉针剂

1、制备方法

称取500份夫西地酸钠、20份二巯基丙醇、10份异抗坏血酸、15份盐酸半胱氨酸、10份苯丙氨酸，用35℃以下注射用水总量的80%搅拌溶解，再降温至室温将500份夫西地酸钠在搅拌状态加入溶解，然后加入精氨酸（40份）调节pH值为8.7，然后补加剩余的注射用水，接着加入活性炭搅拌，过滤脱炭后将滤液放入冷冻干燥箱中，冷冻到-35℃以下，保温1.5小时以上，开启真空泵，0℃升华至冰线消失，然后升温至30℃，保温12小时干燥即得夫西地酸钠冻干粉针剂，产品为白色结晶性粉末。

2、产品检测

称取本实施例夫西地酸钠5.0g于50ml量瓶中，加入注射用水至50ml，振荡，溶解，溶液为澄明液体，故本品溶解性良好。

称取本实施例夫西地酸钠5.0g于50ml量瓶中，加入注射用水至50ml，振荡溶解，用0.22μm微孔滤膜精滤，按规格装量分装于玻璃瓶中，置于-40℃冷冻4小时，取出自然升至室温，样品逐渐融化为澄明液体，无不溶性结晶。故本品在冷冻后融化性良好。其他检测结果见表4。

表4产品检测结果

酸度	溶液澄清度	有关物质	水分	含量
					7.9	澄清	0.51%	2.3%	100.5%

3、配伍稳定性检测

与0.9%氯化钠注射液配伍试验结果见表5。

表5氯化钠注射液配伍试验结果

根据中国药典2010年版二部规定，与葡萄糖配伍需要检查试验样品中的5-羟甲基糠醛，根据中国药典二部葡萄糖注射液下5-羟甲基糠醛用紫外-可见光光度法，检测波长为284nm。由于本品在235nm处有吸收，不干扰5-羟甲基糠醛的检测。检测结果见表6。

表6葡萄糖注射液配伍试验结果

实施例3：制备本发明所述夫西地酸钠冻干粉针剂

1、制备方法

称取500份夫西地酸钠、20份二巯基丙醇、10份异抗坏血酸、15份盐酸半胱氨酸、10份苯丙氨酸，用35℃以下注射用水总量的80%搅拌溶解，再降温至室温将500份夫西地酸钠在搅拌状态加入溶解，然后加入精氨酸（65份）调节pH值为8.9，然后补加剩余的注射用水，接着加入活性炭搅拌，过滤脱炭后将滤液放入冷冻干燥箱中，冷冻到-35℃以下，保温1.5小时以上，开启真空泵，0℃升华至冰线消失，然后升温至30℃，保温12小时干燥即得夫西地酸钠冻干粉针剂，产品为白色结晶性粉末。

2、产品检测

称取本实施例夫西地酸钠5.0g于50ml量瓶中，加入注射用水至50ml，振荡，溶解，溶液为澄明液体，故本品溶解性良好。

称取本实施例夫西地酸钠5.0g于50ml量瓶中，加入注射用水至50ml，振荡溶解，用0.22μm微孔滤膜精滤，按规格装量分装于玻璃瓶中，置于-40℃冷冻4小时，取出自然升至室温，样品逐渐融化为澄明液体，无不溶性结晶。故本品在冷冻后融化性良好。其他检测结果见表7。

表7产品检测结果

酸度	溶液澄清度	有关物质	水分	含量
					7.9	澄清	0.53%	2.5%	100.9%

3、配伍稳定性检测

与0.9%氯化钠注射液配伍试验结果见表8。

表8氯化钠注射液配伍试验结果

根据中国药典2010年版二部规定，与葡萄糖配伍需要检查试验样品中的5-羟甲基糠醛，根据中国药典二部葡萄糖注射液下5-羟甲基糠醛用紫外-可见光光度法，检测波长为284nm。由于本品在235nm处有吸收，不干扰5-羟甲基糠醛的检测。检测结果见表9。

表9葡萄糖注射液配伍试验结果

实施例4：加速试验

取实施例1-3样品，在温度40℃±2℃、相对湿度75%±5%的条件下放置6个月。分别于第0、1、2、3、6个月末取样一次，结果见表10。

表10加速试验结果

CN101143133A专利中，在其样品放置在40℃第10天时，有关物质的含量为0.84-0.91%，但是从表10可以看出，本发明在放置1-2月时，有关物质的含量才达到对比专利的程度，其他标准包括异常毒性、无菌、细菌内毒素等指标均也都完全符合规定，表明本发明的冻干粉针剂更加稳定。

实施例5：长期试验

取实施例1-3样品，在温度25℃±2℃、相对湿度60%±10%的条件下放置36个月。分别于第0、3、6、9个月末取样一次，对各检验项目进行检验，结果见表11。

表11长期试验结果

CN101143133A专利中，在其样品留样90天时，有关物质的含量为0.72-0.85%，但是从表11可以看出，本发明在放置3-6月时，有关物质的含量才达到对比专利的程度，其他标准包括异常毒性、无菌、细菌内毒素等指标均也都完全符合规定，表明本发明的冻干粉针剂更加稳定。

以上所述仅是本发明的优选实施方式，应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以做出若干改进和润饰，这些改进和润饰也应视为本发明的保护范围。

Claims (1)

1.一种夫西地酸钠冻干粉针剂，其特征在于，由夫西地酸钠、二巯基丙醇、异抗坏血酸、盐酸半胱氨酸、苯丙氨酸、精氨酸和注射用水冻干制成，制备方法如下：

称取500份夫西地酸钠、20份二巯基丙醇、10份异抗坏血酸、15份盐酸半胱氨酸、10份苯丙氨酸，用35℃以下注射用水总量的80％搅拌溶解，再降温至室温将500份夫西地酸钠在搅拌状态加入溶解，然后加入40份精氨酸调节pH值为8.7或加入65份精氨酸调节pH值为8.9，然后补加剩余的注射用水，接着加入活性炭搅拌，过滤脱炭后将滤液放入冷冻干燥箱中，冷冻到-35℃以下，保温1.5小时以上，开启真空泵，0℃升华至冰线消失，然后升温至30℃，保温12小时干燥即得夫西地酸钠冻干粉针剂。