CN109745546A

CN109745546A - 用于提高注射用替考拉宁稳定性的等渗组合物及其制备方法

Info

Publication number: CN109745546A
Application number: CN201711094298.7A
Authority: CN
Inventors: 孟玉芳; 程亮; 邹琦; 谭新衡; 胡元元
Original assignee: Zhejiang Medicine Co Ltd Xinchang Pharmaceutical Factory
Current assignee: Zhejiang Medicine Co Ltd Xinchang Pharmaceutical Factory
Priority date: 2017-11-08
Filing date: 2017-11-08
Publication date: 2019-05-14

Abstract

本发明提供了用于提高注射用替考拉宁稳定性的等渗组合物及其制备方法，所述等渗组合物包括0.1g、0.2g或0.4g的替考拉宁、氯化钠和/或葡萄糖、以及注射用水，所述组合物的pH值为7.0～8.0。本发明的注射用替考拉宁等渗组合物能有效提高澄清度，稳定性与只包括氯化钠的注射用替考拉宁组合物相当，可以常温储存。

Description

用于提高注射用替考拉宁稳定性的等渗组合物及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种用于提高注射用替考拉宁稳定性的等渗组合物及其制备方法，组合物涉及多种规格。

技术背景

替考拉宁为游动放线菌属发酵产生的一种糖肽类抗生素，对革兰氏阳性(G+)菌包括需氧菌和厌氧菌有良好的抗菌活性。基本化学结构与万古霉素相似，但其亲脂性强，易于渗入组织和细胞，通过阻碍胞壁的生物合成而导致细菌死亡。该药的天然抗菌谱为需氧和厌氧G+菌，尤其对甲氧西林耐药的金葡球菌(MRSA)和肠球菌有强大的抗菌活性。由于蛋白结合率高，半衰期长，替考拉宁可每日1次经静脉或肌注给药。替考拉宁对金葡菌的作用比万古霉素更强，不良反应更少。由于替考拉宁独特的作用机制，很少出现耐替考拉宁的菌株，所以对青霉素类及头孢菌素类，大环内酯类，四环素和氯霉素，氨基糖苷类和利福平耐药的革兰阳性菌，仍对替考拉宁敏感。

目前，中国产注射用替考拉宁规格有0.2g、0.4g，生产工艺为替考拉宁和注射用水溶解过滤，然后冻干即得。中国产注射用替考拉宁临床使用时需要先用注射用水溶解，再加入到0.9％氯化钠注射液，或5％葡萄糖注射液，或5％葡萄糖与0.9％氯化钠复方注射液中使用。此注射用替考拉宁临床使用不方便，需要冷藏，储存和运输成本高，稳定性差，但是澄清度好。

原研厂家赛诺菲安万特制药有限公司生产的注射用替考拉宁，商品名为他格适，规格有0.1g，0.2g，0.4g，处方中含有替考拉宁、氯化钠和注射用水。临床上使用时用注射用水溶解后可以直接注射，也可以加入到0.9％氯化钠注射液，或5％葡萄糖注射液，或4％葡萄糖与0.18％氯化钠复方注射液中使用。此注射用替考拉宁中加入了等渗量的氯化钠，提高了替考拉宁的稳定性，改善了储存条件，但澄清度变差。

发明内容

为了克服上述问题，本发明的目的在于提供一种用于提高注射用替考拉宁稳定性的等渗组合物，所述等渗组合物包括0.1g、0.2g或0.4g的替考拉宁、氯化钠和/或葡萄糖以及注射用水，所述等渗组合物的pH值为7.0～8.0。所述等渗组合物中加入了等渗量的氯化钠和/或葡萄糖，稳定性与原研制剂相当，可以常温储存，临床上可以直接静脉滴注，使用方便。另外，随着处方中葡萄糖量的增加，澄清度明显改善，极大地提高了安全性。

本发明所述等渗组合物的技术方案中，所述等渗组合物为0.1g替考拉宁、14～0mg氯化钠、0～78mg葡萄糖和2ml注射用水。

本发明所述等渗组合物的技术方案中，所述等渗组合物为0.2g替考拉宁、24～0mg氯化钠、0～134mg葡萄糖和4ml注射用水。

本发明所述等渗组合物的技术方案中，所述等渗组合物为0.4g替考拉宁、24～0mg氯化钠、0～134mg葡萄糖和6ml注射用水。

本发明还提供了一种制备用于提高注射用替考拉宁稳定性的等渗组合物的方法，所述方法包括以下步骤：(1)将氯化钠和/或葡萄糖加入已冷却至10～20℃的80％注射用水中搅拌使其完全溶解，以得到第一溶液；(2)将替考拉宁加入第一溶液中，搅拌使其完全溶解，以得到第二溶液；(3)向第二溶液中加入1M氢氧化钠溶液调节pH至7.0～8.0，再加入剩余的注射用水，搅拌均匀，以得到等渗组合溶液；以及(4)采用微孔滤膜过滤所述等渗组合溶液，再灌装于西林瓶中，冷冻干燥，以得到所述等渗组合物。

本发明所述方法的技术方案中，0.45μm孔径的微孔滤膜过滤1次，采用0.22μm孔径的微孔滤膜过滤2次。

本发明所述方法的技术方案中，在-30℃～-50℃下预冻2-4小时，在-10℃～-30℃下一次干燥20-26小时，在35℃～45℃下二次升华6-8小时。

本发明所述方法的技术方案中，所述等渗组合物为0.1g替考拉宁、14～0mg氯化钠、0～78mg葡萄糖和2ml注射用水。

本发明所述方法的技术方案中，所述等渗组合物为0.2g替考拉宁、24～0mg氯化钠、0～134mg葡萄糖和4ml注射用水。

本发明所述方法的技术方案中，所述等渗组合物为0.4g替考拉宁、24～0mg氯化钠、0～134mg葡萄糖和6ml注射用水。

本发明的注射用替考拉宁等渗组合物能有效提高澄清度，提高安全性，稳定性与只包括氯化钠的注射用替考拉宁组合物相当，可以常温储存。

具体实施方式

通过以下实例对本发明作进一步具体说明，但并不局限于以下实施例和实施例中的工艺参数范围。

本发明中的所有物料均可在市场上购买得到，其中替考拉宁由浙江医药股份有限公司新昌制药厂生产，符合EP、JP、CP药典要求。

实施例1-5：注射用替考拉宁(0.1g)的制备

注射用替考拉宁(0.1g)的处方见表1

表1

物料名称	实施例1	实施例2	实施例3	实施例4	实施例5
						替考拉宁(mg)	100	100	100	100	100
氯化钠(mg)	14	10.5	7.5	4.5	0
						葡萄糖(mg)	0	19.5	36	52.8	78
注射用水加至(ml)	2	2	2	2	2

制备方法：将处方量氯化钠和/或葡萄糖加入并冷却至10℃的约80％注射用水中搅拌至完全溶解，以得到第一溶液；将替考拉宁加入第一溶液中，搅拌使其完全溶解，以得到第二溶液；向第二溶液中加入1M氢氧化钠溶液调节pH至7.0，再加入剩余的注射用水，搅拌均匀，以得到等渗组合溶液；采用0.45μm孔径的微孔滤膜过滤等渗组合溶液1次，采用0.22μm孔径的微孔滤膜过滤等渗组合溶液2次，再采用2ml/瓶将过滤后的等渗组合溶液分装于西林瓶中；在-40℃～-50℃下预冻2-4小时，在-25℃～-30℃下一次干燥20-22小时，在35℃～45℃下二次升华6-7小时得到等渗组合物。

冻干粉针(等渗组合物)用1.5ml注射用水溶解后测定渗透压，实验结果见表2。

表2

名称	实施例1	实施例2	实施例3	实施例4	实施例5
						渗透压(mmol/L)	293	307	307	313	309

注射用0.1g替考拉宁(等渗组合物)加速试验条件下(40±2℃、75±5％RH)质量变化汇总见表3。

表3

需要说明的是，澄清度常作为评价注射剂质量的指标，澄清度好，注射剂的安全性相对较高。澄清度检查法是将药品溶液与规定的浊度标准比色液进行比较，用以检测溶液的澄清程度。常用的有目视法和仪器法两种。因为仪器法灵敏高，可排除人为因素的影响，所以本发明中的所有澄清度检测均采用仪器法。仪器法检测结果用浊度值(NTU)表示，浊度值越低，澄清度越好。

原研制剂他格适(0.1g)的浊度为7.38NTU，而本发明的组合物(0.1g)中，随着处方中氯化钠量的降低和葡萄糖量的提高，浊度从6.36NTU降低至4.73NTU。

可以看出：替考拉宁溶液中加入氯化钠后，澄清度变差。但是通过本发明的替考拉宁中加入氯化钠和葡萄糖后，澄清度明显提高，稳定性不变。

实施例6-10：注射用替考拉宁(0.2g)的制备

注射用替考拉宁(0.2g)的处方见表4

表4

物料名称	实施例6	实施例7	实施例8	实施例9	实施例10
						替考拉宁(mg)	200	200	200	200	200
氯化钠(mg)	24	18	15	12	0
						葡萄糖(mg)	0	33.3	50	66.7	134
注射用水加至(ml)	4	4	4	4	4

制备方法：将处方量氯化钠和/或葡萄糖加入并冷却至20℃的约80％注射用水中搅拌至完全溶解，以得到第一溶液；将替考拉宁加入第一溶液中，搅拌使其完全溶解，以得到第二溶液；向第二溶液中加入1M氢氧化钠溶液调节pH至8.0；再加入剩余的注射用水，搅拌均匀，以得到等渗组合溶液；采用0.45μm孔径的微孔滤膜过滤等渗组合溶液1次，采用0.22μm孔径的微孔滤膜过滤等渗组合溶液2次，再采用4ml/瓶将过滤后的等渗组合溶液分装于西林瓶中；在-40℃～-50℃下预冻4小时，在-24℃～-30℃下一次干燥24-26小时，在35℃～45℃下二次升华6-7小时得到所述等渗组合物。

冻干粉针(等渗组合物)用3.0ml注射用水溶解后测定渗透压，实验结果见表5。

表5

名称	实施例6	实施例7	实施例8	实施例9	实施例10
						渗透压(mmol/L)	278	291	289	293	291

注射用0.2g替考拉宁(等渗组合物)加速试验条件下(40±2℃、75±5％RH)质量变化汇总见表6。

表6

原研制剂他格适(0.2g)的浊度为7.27NTU，本发明的组合物(0.2g)中，随着处方中氯化钠量的降低和葡萄糖量的提高，浊度从6.25NTU降低至4.15NTU。

实施例11-15

注射用替考拉宁(0.4g)的制备

注射用替考拉宁(0.4g)的处方见表7

表7

物料名称	实施例11	实施例12	实施例13	实施例14	实施例15
						替考拉宁(mg)	400	400	400	400	400
氯化钠(mg)	24	18	15	12	0
						葡萄糖(mg)	0	33.3	50	66.7	134
注射用水加至(ml)	6	6	6	6	6

制备方法：将处方量氯化钠和/或葡萄糖加入并冷却至15℃的约80％注射用水中搅拌至完全溶解，以得到第一溶液；将替考拉宁加入第一溶液中，搅拌使其完全溶解，以得到第二溶液；向第二溶液中加入1M氢氧化钠溶液调节pH至7.5；再加入剩余的注射用水，搅拌均匀，以得到等渗组合溶液；采用0.45μm孔径的微孔滤膜过滤等渗组合溶液1次，采用0.22μm孔径的微孔滤膜过滤等渗组合溶液2次，再采用6ml/瓶将过滤后的等渗组合溶液分装于西林瓶中；在-30℃～-40℃下预冻2-4小时，在-10℃～-15℃下一次干燥20-22小时，在35℃～45℃下二次升华6-8小时得到所述等渗组合物。

冻干粉针(等渗组合物)用3.0ml注射用水溶解后测定渗透压，实验结果见表8。

表8

名称	实施例11	实施例12	实施例13	实施例14	实施例15
						渗透压(mmol/L)	275	286	300	289	290

注射用0.4g替考拉宁(等渗组合物)加速试验条件下(40±2℃、75±5％RH)质量变化汇总见表9。

表9

原研制剂他格适(0.4g)的浊度为4.59NTU，本发明的组合物(0.4g)中，随着处方中氯化钠量的降低和葡萄糖量的提高，浊度从4.84NTU降低至3.15NTU。

本发明通过上面的实例进行举例说明，但是，应当理解，本发明并不限于这里描述的特殊实例和实施方案。在这里包含这些特殊实例和实施方案的目的在于帮助本领域中的技术人员实践本发明。任何本领域中的技术人员很容易在不脱离本发明精神和范围的情况下进行进一步的改进和完善，因此本发明只受到本发明权利要求的内容和范围的限制，其意图涵盖所有包括在由附录权利要求所限定的本发明精神和范围内的备选方案和等同方案。

Claims

1.一种用于提高注射用替考拉宁稳定性的等渗组合物，所述等渗组合物包括0.1g、0.2g或0.4g的替考拉宁、氯化钠和/或葡萄糖、以及注射用水，所述等渗组合物的pH值为7.0～8.0。

2.如权利要求1所述的等渗组合物，其中，所述等渗组合物为0.1g替考拉宁、14～0mg氯化钠、0～78mg葡萄糖和2ml注射用水。

3.如权利要求1所述的等渗组合物，其中，所述等渗组合物为0.2g替考拉宁、24～0mg氯化钠、0～134mg葡萄糖和4ml注射用水。

4.如权利要求1所述的等渗组合物，其中，所述等渗组合物为0.4g替考拉宁、24～0mg氯化钠、0～134mg葡萄糖和6ml注射用水。

5.一种制备如权利要求1～4任一所述的等渗组合物的方法，所述方法包括以下步骤：

(1)将氯化钠和/或葡萄糖加入已冷却至10～20℃的80％注射用水中搅拌使其完全溶解，以得到第一溶液；

(2)将替考拉宁加入第一溶液中，搅拌使其完全溶解，以得到第二溶液；

(3)向第二溶液中加入1M氢氧化钠溶液调节pH至7.0～8.0，再加入剩余的注射用水，搅拌均匀，以得到等渗组合溶液；以及

(4)采用微孔滤膜过滤所述等渗组合溶液，再灌装于西林瓶中，冷冻、干燥，以得到等渗组合物。

6.如权利要求5所述的方法，其中，采用0.45μm孔径的微孔滤膜过滤1次，采用0.22μm孔径的微孔滤膜过滤2次。

7.如权利要求5所述的方法，其中，在-30℃～-50℃下预冻2-4小时，在-10℃～-30℃下一次干燥20-26小时，在35℃～45℃下二次升华6-8小时。

8.如权利要求5～7任一所述的方法，其中，0.1g替考拉宁、14～0mg氯化钠、0～78mg葡萄糖和2ml注射用水。

9.如权利要求5～7任一所述的方法，其中，0.2g替考拉宁、24～0mg氯化钠、0～134mg葡萄糖和4ml注射用水。

10.如权利要求5～7任一所述的方法，其中，0.4g替考拉宁、24～0mg氯化钠、0～134mg葡萄糖和6ml注射用水。