CN105985411A - 提高注射用替考拉宁澄清度的方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了提高注射用替考拉宁的方法，所述方法包括如下步骤：(1)氯化钠的加入方式影响澄清度，与直接加入氯化钠相比，采用酸碱反应生成氯化钠的方法能加入等量的氯化钠，通过过滤去除pH为8.5～9.0时产生的沉淀能提高澄清度；(2)不同过滤材质影响澄清度，与微孔滤膜过滤比较，采用液体深层过滤能提高澄清度。通过本发明的方法能有效提高注射用替考拉宁澄清度。

Description

提高注射用替考拉宁澄清度的方法

技术领域

本发明属于药物制剂领域，揭示了一种注射用替考拉宁中加入氯化钠后提高澄清度的方法。

技术背景

替考拉宁(Teicoplanin)又名肽可霉素(Teicoplanin A2)，是Parenti等于1978年发现的一种与万古霉素类似的新的糖肽类抗生素，由游动放线菌(ActinoplanesTeichomyceticus)产生，是目前临床上用于治疗多重耐药菌感染的重要抗生素。替考拉宁是一种多组分抗生素，分子量约为1900，主要由5个结构非常相似的化合物TA2-1、TA2-2、TA2-3、TA2-4和TA2-5组成(简称TA2)，另含有少量降解产物TA3-1及其它杂质。其中TA2-2为替考拉宁的主要组分，占各组分相对含量的40％以上，替考拉宁由安万特公司研制开发，1988年在德国获准上市，2000年12月由意大利安万特公司引入中国市场。

注射用替考拉宁临床使用时可以静脉注射，也可以肌肉注射。可以快速静脉注射，也可以缓慢静脉滴注。可用于治疗各种严重革兰氏阳性菌感染，包括不能用青霉素类和头孢菌素类其他抗生素。已证明替考拉宁对皮肤和软组织感染、泌尿道感染、呼吸道感染、骨和关节感染、败血症、心内膜炎及持续不卧床腹膜透析相关性腹膜炎等有效。注射用替考拉宁生产时，配制成每支含有5ml的溶液灌装后再进行冻干。临床上以3ml注射用水溶解后再使用。注射用替考拉宁常见规格为200mg(20万单位)，每支注射用替考拉宁中含有24mg氯化钠。替考拉宁原料含有的氯化钠量不得大于5.0％，以3％计，每支注射用替考拉宁中由原料带入的氯化钠量约为6mg，每支注射用替考拉宁需要补加的氯化钠量约为18mg。通过酸碱反应生成氯化钠，每支需要加入0.3075ml1M氢氧化钠和0.3075ml 1M盐酸溶液。

由于替考拉宁原料是一种多组分的大分子化合物，当将原料用注射用水配成1ml含约50mg溶液时，浊度值小于6。原研厂家赛诺菲安万特制药有限公司生产的200mg规格注射用替考拉宁(他格适)用注射用水配成1ml含约50mg溶液时的浊度值为6.66～7.27NTU。注射用替考拉宁中不含有氯化钠时，浊度值为2.63NTU，当加入等渗量的氯化钠后，浊度值增加至5.03NTU。但是氯化钠的加入既能在临床使用时满足等渗的要求，又能提高替考拉宁的稳定性，改善储存条件。

发明内容

为了克服上述问题，本发明描述了提高注射用替考拉宁澄清度的方法，所述方法以每支5ml计，包括以下步骤：(1)将200mg替考拉宁原料溶于约4ml冷却至10～20℃注射用水；(2)交替加入等摩尔量的氢氧化钠溶液和盐酸溶液，pH值控制在8.5～9.0之间，当氢氧化钠溶液全部加完后，用液体深层过滤介质进行过滤；(3)交替加入剩余的盐酸溶液和氢氧化钠溶液(这里的氢氧化钠溶液为调整pH用)，pH值控制在7.0～8.0，直至将盐酸溶液加完；(4)注射用水加至5ml，用液体深层过滤介质进行过滤。

本发明的优选技术方案中，盐酸溶液的浓度为1M，处方中和调整pH用的氢氧化钠溶液的浓度均为1M。

本发明的优选技术方案中，盐酸溶液与氢氧化钠溶液反应的加入量根据注射用替考拉宁临床使用时氯化钠的等渗浓度的量和替考拉宁原料中含有的氯化钠量计算，氯化钠量为24mg/支。这里，24mg/支中的氯化钠量，原料中带入约6mg/支的氯化钠量，酸碱反应需生成18mg/支的氯化钠量。

本发明的优选技术方案中，步骤(2)中交替加入等摩尔量的氢氧化钠溶液和盐酸溶液时，先氢氧化钠溶液，再加入盐酸溶液。步骤(3)中交替加入氢氧化钠溶液和盐酸溶液时，先盐酸溶液，再加入氢氧化钠溶液。

本发明的优选技术方案中，所述液体深层过滤介质为Zetaplus滤材。优选地，所述液体深层过滤介质的孔径为0.2～0.5μm。这里，Zetaplus滤材是由木质纤维素、高效助滤剂和带正电荷树脂复合而成的深层过滤介质，通过机械拦截和静电吸附两种机理去除液体杂质。Zetaplus滤材经过特殊工艺制成，渐紧结构使其上层孔径相对疏松，随着纵向深度扩展其孔径逐渐紧密。由此大的杂质颗粒被阻挡在表面，小的颗粒杂质随其粒径大小不同，被拦截在滤材纵向不同梯度上，从而保证了稳定的流速和极大的容污能力。水溶液中，细胞和细胞碎片、内毒素，污染DNA及病毒都带负电荷，带正电荷的Zetaplus可有效地截留、吸附带负电荷物质，从而获得更好地过滤效果。采用Zetaplus滤材对酸碱交替加入时产生的沉淀进行过滤，其特有的渐紧结构与微孔滤膜相比能充分去除不溶性物质，从而有效提高注射用替考拉宁澄清度。

本发明中的所有物料均可以在市场上购买得到，其中替考拉宁由浙江医药股份有限公司新昌制药厂生产，符合EP、JP、CP要求。

澄清度常作为评价注射剂质量的指标，澄清度好，注射剂的安全性相对较高。澄清度检查法是将药品溶液与规定的浊度标准比色液进行比较，用以检测溶液的澄清程度。常用的有目视法和仪器法两种。因为仪器法灵敏高，可排除人为因素的影响，所以本发明中的所有澄清度检测均采用仪器法。仪器法检测结果用浊度值(NTU)表示，浊度值越低，澄清度越好。

在常规方法中，氯化钠加入方式为药液配制时直接加入注射级氯化钠，该方法虽然简单易操作，但是澄清度很差。

通过本发明的采用酸碱反应生成处方量的氯化钠，优选Zetaplus滤材代替微孔滤膜去除酸碱加入过程中产生的沉淀和终端药液过滤，浊度值明显降低。具体地说，(1)替考拉宁原料加入处方量注射用水，微孔滤膜过滤后浊度值为2.63NTU；(2)替考拉宁原料加入处方量注射用水和氯化钠，微孔滤膜过滤后浊度值增加至5.03NTU；(3)替考拉宁原料加入处方量注射用水和氯化钠，Zetaplus滤材过滤后浊度值为4.15NTU；(4)替考拉宁原料溶于适量注射用水，交替加入1M氢氧化钠溶液和1M盐酸溶液，pH控制在8.5～9.0之间，直到将1M氢氧化钠溶液全部加完，用微孔滤膜过滤去除沉淀，滤液加1M盐酸溶液调整pH至7.0～8.0，微孔滤膜过滤后测定浊度值为5.61NTU；(5)替考拉宁原料溶于适量注射用水，交替加入1M氢氧化钠溶液和1M盐酸溶液，pH控制在8.5～9.0之间，直到将1M氢氧化钠溶液全部加完，用Zetaplus滤材过滤去除沉淀，滤液加1M盐酸溶液调整pH至7.0～8.0，用Zetaplus滤材过滤后测浊度为3.27NTU。由此看出，通过本发明的方法能在注射用替考拉宁中加入等渗的氯化钠，浊度值从5.03NTU降低至3.27NTU。

具体实施方式

通过以下实例对本发明作进一步具体说明，但并不局限于以下实施例和实施例中的工艺参数范围。本发明中的所有物料均可以在市场上购买得到，其中替考拉宁由浙江医药股份有限公司新昌制药厂生产，符合EP、JP、CP药典要求。制备替考拉宁的方法的相关信息可参考《替考拉宁提炼工艺的研究进展》。

实施例1

替考拉宁 8g

氯化钠 0.72g

注射用水加至 200ml

将替考拉宁原料和氯化钠加入冷却至10～20℃注射用水中，充分搅拌至溶解，用1M氢氧化钠溶液调整pH至7.6，使用Zetaplus滤材(Zetaplus滤材从3M公司购得，其型号为90SP，孔径为0.2～0.5μm)过滤，浊度值为4.15NTU。

实施例2

替考拉宁 4g

氢氧化钠溶液(1M) 6.15ml

盐酸溶液(1M) 6.15ml

注射用水加至 100ml

替考拉宁原料溶于约80ml冷却至10～20℃注射用水，交替加入1M氢氧化钠溶液和1M盐酸溶液，pH控制在8.5～9.0之间，直到将1M氢氧化钠溶液全部加完，用Zetaplus滤材(Zetaplus滤材从3M公司购得，其型号为90SP，孔径为0.2～0.5μm)过滤去除沉淀，滤液中加入剩余1M盐酸溶液，同时用1M氢氧化钠溶液调整pH至7.5左右，交替加入酸和碱直至将剩余的盐酸加完，加入注射用水至处方量，用Zetaplus滤材过滤后测定浊度为3.27NTU。

对比实施例1

替考拉宁 5g

注射用水加至 125ml

将替考拉宁原料加入冷却至10～20℃100ml注射用水中，充分搅拌至溶解，用1M氢氧化钠溶液调整pH至7.50，加注射用水至125ml，用1次0.45μm和2次0.22μm微孔滤膜(微孔滤膜从上海市新亚净化器件厂购得，为混合纤维素酯膜)过滤后，浊度值为2.63NTU

对比实施例2

替考拉宁 3g

氯化钠 0.27g

注射用水加至 75ml

将替考拉宁原料和氯化钠加入冷却到10～20℃的60ml注射用水中，充分搅拌至溶解，用1M氢氧化钠溶液调整pH至7.15，加注射用水至75ml，用一次0.45μm和两次0.22μm的微孔滤膜(微孔滤膜从上海市新亚净化器件厂购得，为混合纤维素酯膜)过滤后，测浊度5.03NTU。

对比实施例3

替考拉宁 4g

氢氧化钠溶液(1M) 6.15ml

盐酸溶液(1M) 6.15ml

注射用水加至 100ml

替考拉宁原料溶于约80ml冷却至10～20℃注射用水，交替加入1M氢氧化钠溶液和1M盐酸溶液，pH控制在8.5～9.0之间，直到将1M氢氧化钠溶液全部加完，用1次0.22μm微孔滤膜(微孔滤膜从上海市新亚净化器件厂购得，为混合纤维素酯膜)过滤去除沉淀，滤液中加入剩余1M盐酸溶液，同时用1M氢氧化钠溶液调整pH至7.5左右，交替加入酸和碱直至将剩余的盐酸加完，加入注射用水至100ml，2次0.22μm微孔滤膜过滤后测定浊度值5.61NTU。

从以上对比例中可以看出通过酸碱反应生成氯化钠和使用液体深层过滤器能有效提高注射用替考拉宁澄清度。

本发明通过上面的实例进行举例说明，但是，应当理解，本发明并不限于这里描述的特殊实例和实施方案。在这里包含这些特殊实例和实施方案的目的在于帮助本领域中的技术人员实践本发明。任何本领域中的技术人员很容易在不脱离本发明精神和范围的情况下进行进一步的改进和完善，因此本发明只受到本发明权利要求的内容和范围的限制，其意图涵盖所有包括在由附录权利要求所限定的本发明精神和范围内的备选方案和等同方案。

Claims (6)

1.一种提高注射用替考拉宁澄清度的方法，所述方法以每支5ml计，包括以下步骤：

(1)将200mg替考拉宁原料溶于约4ml冷却至10～20℃的注射用水；

(2)交替加入等摩尔量的氢氧化钠溶液和盐酸溶液，pH值控制在8.5～9.0之间，当氢氧化钠溶液全部加完后，用液体深层过滤介质进行过滤；

(3)交替加入剩余的盐酸溶液和调整pH用氢氧化钠溶液，pH值控制在7.0～8.0，直至将盐酸溶液加完。

(4)注射用水加至5ml，用液体深层过滤介质进行过滤。

2.如权利要求1所述的方法，其中，盐酸溶液的浓度为1M，处方中的氢氧化钠溶液和调整pH用的氢氧化钠溶液的浓度均为1M。

3.如权利要求2所述的方法，盐酸溶液与氢氧化钠溶液反应的加入量根据注射用替考拉宁临床使用时氯化钠的等渗浓度的量和替考拉宁原料中含有的氯化钠量计算，氯化钠量为24mg/支。

4.如权利要求3所述的方法，其中，步骤(2)中交替加入等摩尔量的氢氧化钠溶液和盐酸溶液时，先氢氧化钠溶液，再加入盐酸溶液。步骤(3)中交替加入氢氧化钠溶液和盐酸溶液时，先盐酸溶液，再加入氢氧化钠溶液。

5.如权利要求1所述的方法，其中，所述液体深层过滤介质为Zetaplus滤材。

6.如权利要求5所述的方法，其中，所述液体深层过滤介质的孔径为0.2～0.5μm。