CN105983099B

CN105983099B - 用于提高注射用替考拉宁澄清度的组合物及其制备方法

Info

Publication number: CN105983099B
Application number: CN201510055508.6A
Authority: CN
Inventors: 孟玉芳; 邹琦
Original assignee: Zhejiang Medicine Co Ltd Xinchang Pharmaceutical Factory
Current assignee: Zhejiang Medicine Co Ltd Xinchang Pharmaceutical Factory
Priority date: 2015-02-03
Filing date: 2015-02-03
Publication date: 2019-02-19
Anticipated expiration: 2035-02-03
Also published as: CN105983099A

Abstract

本发明提供了提高注射用替考拉宁澄清度的组合物及其制备方法，所述组合物以每支5ml计，包括200mg替考拉宁、4～80mg(相当于替考拉宁质量百分比的2～40％)选自由含有至少两个羟基的醇类化合物、含有至少两个羟基的单糖类化合物和含有至少两个羟基的双糖类化合物组成的组、18mg氯化钠和4.6～4.9ml注射用水。通过本发明的方法能有效提高注射用替考拉宁澄清度。

Description

用于提高注射用替考拉宁澄清度的组合物及其制备方法

技术领域

本发明属于药物制剂领域，揭示了一种提高注射用替考拉宁澄清度的新组合物及其制备方法。

技术背景

替考拉宁(Teicoplanin)又名肽可霉素(Teicoplanin A2)，是Parenti等于1978年发现的一种与万古霉素类似的新的糖肽类抗生素，由游动放线菌(ActinoplanesTeichomyceticus)产生，是目前临床上用于治疗多重耐药菌感染的重要抗生素。替考拉宁是一种多组分抗生素，分子量约为1900，主要由5个结构非常相似的化合物TA2-1、TA2-2、TA2-3、TA2-4和TA2-5组成(简称TA2)，另含有少量降解产物TA3-1及其它杂质。其中TA2-2为替考拉宁的主要组分，占各组分相对含量的40％以上，替考拉宁由安万特公司研制开发，1988年在德国获准上市，2000年12月由意大利安万特公司引入中国市场。

注射用替考拉宁临床使用时可以静脉注射，也可以肌肉注射。可以快速静脉注射，也可以缓慢静脉滴注。可用于治疗各种严重革兰氏阳性菌感染，包括不能用青霉素类和头孢菌素类其他抗生素。已证明替考拉宁对皮肤和软组织感染、泌尿道感染、呼吸道感染、骨和关节感染、败血症、心内膜炎及持续不卧床腹膜透析相关性腹膜炎等有效。注射用替考拉宁生产时，配制成每支含有5ml的溶液灌装后再进行冻干。临床上以3ml注射用水溶解后再使用。注射用替考拉宁常见规格为200mg(20万单位)，每支注射用替考拉宁中含有24mg氯化钠。替考拉宁原料含有的氯化钠量不得大于5.0％，以3％计，每支注射用替考拉宁中由原料带入的氯化钠量约为6mg，每支注射用替考拉宁需要补加的氯化钠量约为18mg。

由于替考拉宁原料是一种多组分的大分子化合物，当将原料用注射用水配成1ml含约50mg溶液时，浊度值小于6。原研厂家赛诺菲安万特制药有限公司生产的200mg规格注射用替考拉宁(他格适)用注射用水配成1ml含约50mg溶液时的浊度值为6.66～7.27NTU。注射用替考拉宁中不含有氯化钠时，浊度值为2.63NTU，当加入等渗量的氯化钠后，浊度值增加至5.03NTU。但是氯化钠的加入既能在临床使用时满足等渗的要求，又能提高替考拉宁的稳定性，改善储存条件。

发明内容

为了克服上述问题，本发明的目的在于提供一种用于提高注射用替考拉宁澄清度的组合物，所述组合物以每支5ml计，包括200mg替考拉宁、4～80mg(相当于替考拉宁质量百分比2～40％)选自由含有至少两个羟基的醇类化合物、含有至少两个羟基的单糖类化合物和含有至少两个羟基的双糖类化合物组成的组、18mg氯化钠和4.6～4.9ml注射用水。

本发明的优选技术方案中，所述含有至少两个羟基的醇类化合物选自由PEG400、甘露醇、丙二醇组成的组；所述含有至少两个羟基的单糖类化合物为葡萄糖；所述含有至少两个羟基的双糖类化合物为乳糖、蔗糖。

本发明的优选技术方案中，以每支5ml计PEG400单独加入的量为4～40mg，相当于处方中替考拉宁质量百分比的2～20％；甘露醇单独加入的量4～40mg，相当于处方中替考拉宁质量百分比的2～20％；丙二醇单独加入的量10～60mg，相当于处方中替考拉宁质量百分比的5～30％。

本发明的优选技术方案中，以每支5ml计，PEG400和甘露醇一起加入时，PEG400加入的量为10～30mg，相当于处方中替考拉宁质量百分比的5～15％，甘露醇加入的量为10mg，相当于处方中替考拉宁质量百分比的5％。

本发明的优选技术方案中，以每支5ml计，葡萄糖单独加入的量为10～60mg，相当于处方中替考拉宁质量百分比的5～30％。

本发明的优选技术方案中，以每支5ml计，乳糖单独加入的量为4～40mg，相当于处方中替考拉宁质量百分比的2～20％；蔗糖单独加入的量为10～80mg，相当于处方中替考拉宁质量百分比的5～40％。

本发明的优选技术方案中，所述组合物的pH值为7.0～8.0。

本发明的另一目的在于提供一种制备用于提高注射用替考拉宁澄清度的组合物的方法，所述方法包括以下步骤：(1)组合物以每支5ml计，将4～80mg(相当于替考拉宁质量百分比2～40％)选自由含有至少两个羟基的醇类化合物、含有至少两个羟基的单糖类化合物和含有至少两个羟基的双糖类化合物组成的组溶于4ml冷却至10-20℃的注射用水，以形成水溶液；(2)组合物以每支5ml计，将18mg氯化钠加入所述水溶液中搅拌均匀，以形成盐水溶液；(3)组合物以每支5ml计，将200mg替考拉宁加入所述盐水溶液搅拌均匀，以形成替考拉宁盐水溶液；以及(4)用1M氢氧化钠溶液调整pH至7.0～8.0，加注射用水至5ml。用微孔滤膜过滤所述替考拉宁盐水溶液，以得到所述组合物。

本发明的优选技术方案中，所述微孔滤膜的孔径为0.22μm和0.45μm。

本发明中的所有物料均可以在市场上购买得到，其中替考拉宁由浙江医药股份有限公司新昌制药厂生产，符合EP、JP、CP药典要求。

澄清度常作为评价注射剂质量的指标，澄清度好，注射剂的安全性相对较高。澄清度检查法是将药品溶液与规定的浊度标准比色液进行比较，用以检测溶液的澄清程度。常用的有目视法和仪器法两种。因为仪器法灵敏高，可排除人为因素的影响，所以本发明中的所有澄清度检测均采用仪器法。仪器法检测结果用浊度值(NTU)表示，浊度值越低，澄清度越好。

在常规方法中，替考拉宁溶液中加入氯化钠后，其浊度值为5.03NTU。

但是，通过本发明的替考拉宁中加入氯化钠和某些醇类、单糖类、双糖类后，澄清度明显提高。

优选地，微孔滤膜过滤采用0.45μm过滤1次，0.22μm过滤2次。

具体地说，(1)PEG400单独加入的量为处方中替考拉宁质量百分比的2～20％，浊度值为4.33～3.62NTU；(2)甘露醇单独加入的量为处方中替考拉宁质量百分比的2～20％，浊度值为4.35～3.70NTU；(3)PEG400和甘露醇一起加入时，PEG400加入的量处方中替考拉宁质量百分比的5～15％，甘露醇加入的量为处方中替考拉宁质量百分比的5％，浊度值为3.87～3.68NTU；(4)丙二醇单独加入的量为处方中替考拉宁质量百分比的5～30％，浊度值为4.65～4.45NTU。葡萄糖单独加入的量为处方中替考拉宁质量百分比的5～30％，浊度值为4.65～4.41NTU；(5)乳糖单独加入的量为处方中替考拉宁质量百分比的2～20％，浊度值为4.96～4.56NTU；(6)蔗糖单独加入的量处方中替考拉宁质量百分比的5～40％，浊度值为4.70～4.35NTU。微孔滤膜过滤采用0.45μm过滤1次，0.22μm过滤2次。

由此看出，本发明的组合物在注射用替考拉宁中加入等渗的氯化钠后，浊度值从5.03NTU提高至3.62NTU。

此外，从注射安全性的角度来看，醇类PEG400化学性质稳定，不宜水解，有强亲水性，可作为增溶剂、助溶剂提高药物在水中的溶解度，已收载于FDA《非活性组分指南》中，可用于静脉注射。醇类甘露醇是常用的冻干保护剂，可帮助主药形成疏松结实的均匀骨架，改善冻干产品的外观，已收载于FDA《非活性组分指南》中，可用于静脉注射。醇类丙二醇广泛用作注射用药物制剂的溶剂，其溶解性能好，能溶解多种药物。在水中加入适量丙二醇，可延缓某些药物的水解和提高药物的溶解度。在冷冻干燥中，丙二醇还可作为渗透性保护剂。USP、EP、BP均有收载，已收载于FDA《非活性组分指南》中，可用于静脉注射。单糖类葡萄糖广泛用于溶液中作为渗透压调节剂，还是常用的冻干保护剂。CP、USP、BP均有收载，已收载于FDA《非活性组分指南》中，可用于静脉注射。双糖类乳糖可作为载体/稀释剂应用于冻干制剂，可增加体积，有助于冻干块状物形成。CP、USP、EP、BP均有收载，已收载于FDA《非活性组分指南》中，可用于静脉注射。双糖类蔗糖在冻干粉针剂中是常用的骨架赋形剂，已收载于FDA《非活性组分指南》中，可用于静脉注射。

具体实施方式

通过以下实例对本发明作进一步具体说明，但并不局限于以下实施例和实施例中的工艺参数范围。本发明中的所有物料均可以在市场上购买得到，其中替考拉宁由浙江医药股份有限公司新昌制药厂生产，符合EP、JP、CP药典要求。制备替考拉宁的方法的相关信息可参考《替考拉宁提炼工艺的研究进展》。

实施例1

在处方中加入不同比例的PEG400：取60ml冷却至10-20℃的注射用水，加入PEG400，充分搅拌至溶解，将处方量的氯化钠和替考拉宁加入溶解有PEG400的注射用水中，PEG400加入量为处方中替考拉宁质量百分比的2～20％，搅拌使其溶解，用1M氢氧化钠溶液调整pH至7.0～8.0，加注射用水至75ml，用一次0.45μm、两次0.22μm的微孔滤膜依次过滤后测定浊度，具体见下表1。

表1

名称	处方1	处方2	处方3	处方4	处方5
						替考拉宁(g)	3	3	3	3	3
氯化钠(g)	0.27	0.27	0.27	0.27	0.27
						PEG400(g)	0.06	0.15	0.3	0.45	0.6
PEG400占替考拉宁的质量百分比(％)	2	5	10	15	20
						注射用水加至(ml)	75	75	75	75	75
浊度值(NTU)	4.33	4.18	3.82	3.63	3.62

由表1可以看出，将处方量的氯化钠和替考拉宁原料加入溶解有PEG400的注射用水中，PEG400加入量为处方中替考拉宁质量百分比的2～20％，微孔滤膜过滤后，浊度值为4.33～3.62NTU。

实施例2

在处方中加入不同比例的甘露醇：取60ml冷却至10-20℃的注射用水，加入甘露醇，充分搅拌至溶解，将处方量的氯化钠和替考拉宁加入溶解有甘露醇的注射用水中，甘露醇加入量为处方中替考拉宁质量百分比的2～20％，搅拌使其溶解，用1M氢氧化钠溶液调整pH至7.0～8.0，加注射用水至75ml，用一次0.45μm、两次0.22μm的微孔滤膜依次过滤后测定浊度，具体见下表2。

表2

名称	处方1	处方2	处方3	处方4	处方5
						替考拉宁(g)	3	3	3	3	3
氯化钠(g)	0.27	0.27	0.27	0.27	0.27
						甘露醇(g)	0.06	0.15	0.3	0.45	0.6
甘露醇占替考拉宁的质量百分比(％)	2	5	10	15	20
						注射用水加至(ml)	75	75	75	75	75
浊度值(NTU)	4.35	3.70	3.75	3.77	3.76

由表2可以看出，将处方量的氯化钠和替考拉宁原料加入溶解有甘露醇的注射用水中，甘露醇加入量为处方中替考拉宁质量百分比的2～20％，微孔滤膜过滤后，浊度值为4.35～3.70NTU。

实施例3

在处方中加入不同比例的甘露醇和PEG400：取60ml冷却至10～20℃的注射用水，加入甘露醇和PEG400，充分搅拌至溶解，将处方量的氯化钠和替考拉宁加入溶解有甘露醇和PEG400的注射用水中，甘露醇加入的量为处方中替考拉宁质量百分比的5％，PEG400加入的量为处方中替考拉宁质量百分比的5～15％，搅拌使其溶解，用1M氢氧化钠溶液调整pH至7.0～8.0，加注射用水至75ml，用一次0.45μm、两次0.22μm的微孔滤膜依次过滤后测定浊度，具体见下表3。

表3

名称	处方1	处方2	处方3
				替考拉宁(g)	3	3	3
氯化钠(g)	0.27	0.27	0.27
				甘露醇(g)	0.15	0.15	0.15
甘露醇占替考拉宁的质量百分比(％)	5	5	5
				PEG400(g)	0.15	0.3	0.45
PEG400占替考拉宁的质量百分比(％)	5	10	15
				注射用水加至(ml)	75	75	75
浊度值(NTU)	3.87	3.68	3.72

由表3可以看出，将处方量的氯化钠和替考拉宁原料加入溶解有甘露醇和PEG400的注射用水中，甘露醇加入的量为处方中替考拉宁质量百分比的5％，PEG400加入的量为处方中替考拉宁质量百分比的5～15％，浊度值为3.87～3.68NTU。

实施例4

在处方中加入不同比例的丙二醇：取60ml冷却至10～20℃的注射用水，加入丙二醇，充分搅拌至溶解，将处方量的氯化钠和替考拉宁加入溶解有丙二醇的注射用水中，丙二醇加入量为处方中替考拉宁质量百分比的5～30％，搅拌使其溶解，用1M氢氧化钠溶液调整pH至7.0～8.0，加注射用水至75ml，用一次0.45μm、两次0.22μm的微孔滤膜依次过滤后测定浊度，具体见下表4。

表4

名称	处方1	处方2	处方3	处方4	处方5
						替考拉宁(g)	3	3	3	3	3
氯化钠(g)	0.27	0.27	0.27	0.27	0.27
						丙二醇(g)	0.15	0.3	0.45	0.6	0.9
丙二醇占替考拉宁的质量百分比(％)	5	10	15	20	30
						注射用水加至(ml)	75	75	75	75	75
浊度值(NTU)	4.62	4.65	4.54	4.58	4.45

由表4可以看出，将处方量的氯化钠和替考拉宁原料加入溶解有丙二醇的注射用水中，丙二醇加入量为处方中替考拉宁质量百分比的5～30％，微孔滤膜过滤后，浊度值为4.65～4.45NTU。

实施例5

在处方中加入不同比例的葡萄糖：取60ml冷却至10～20℃的注射用水，加入葡萄糖，充分搅拌至溶解，将处方量的氯化钠和替考拉宁加入溶解有葡萄糖的注射用水中，葡萄糖加入量为处方中替考拉宁质量百分比的5～30％，搅拌使其溶解，用1M氢氧化钠溶液调整pH至7.0～8.0，加注射用水至75ml，用一次0.45μm、两次0.22μm的微孔滤膜依次过滤后测定浊度，具体见下表5。

表5

名称	处方1	处方2	处方3	处方4	处方5
						替考拉宁(g)	3	3	3	3	3
氯化钠(g)	0.27	0.27	0.27	0.27	0.27
						葡萄糖(g)	0.15	0.3	0.45	0.6	0.9
葡萄糖占替考拉宁的质量百分比(％)	5	10	15	20	30
						注射用水加至(ml)	75	75	75	75	75
浊度值(NTU)	4.61	4.57	4.65	4.41	4.45

由表5可以看出，将处方量的氯化钠和替考拉宁原料加入溶解有葡萄糖的注射用水中，葡萄糖加入量为处方中替考拉宁质量百分比的5～30％，微孔滤膜过滤后，浊度值为4.65～4.41NTU。

实施例6

在处方中加入不同比例的乳糖：取60ml冷却至10～20℃的注射用水，加入乳糖，充分搅拌至溶解，将处方量的氯化钠和替考拉宁加入溶解有乳糖的注射用水中，乳糖加入量为处方中替考拉宁质量百分比的2～20％，搅拌使其溶解，用1M氢氧化钠溶液调整pH至7.0～8.0，加注射用水至75ml，用一次0.45μm、两次0.22μm的微孔滤膜依次过滤后测定浊度，具体见下表6。

表6

名称	处方1	处方2	处方3	处方4	处方5
						替考拉宁(g)	3	3	3	3	3
氯化钠(g)	0.27	0.27	0.27	0.27	0.27
						乳糖(g)	0.06	0.15	0.3	0.45	0.6
乳糖占替考拉宁的质量百分比(％)	2	5	10	15	20
						注射用水加至(ml)	75	75	75	75	75
浊度值(NTU)	4.69	4.56	4.66	4.79	4.96

由表6可以看出，将处方量的氯化钠和替考拉宁原料加入溶解有乳糖的注射用水中，乳糖加入量为处方中替考拉宁质量百分比的2～20％，微孔滤膜过滤后，浊度值为4.96～4.56NTU。

实施例7

在处方中加入不同比例的蔗糖：取60ml冷却至10～20℃的注射用水，加入蔗糖，充分搅拌至溶解，将处方量的氯化钠和替考拉宁加入溶解有蔗糖的注射用水中，蔗糖加入量为处方中替考拉宁质量百分比的5～40％，搅拌使其溶解，用1M氢氧化钠溶液调整pH至7.0～8.0，加注射用水至75ml，用一次0.45μm、两次0.22μm的微孔滤膜依次过滤后测定浊度，具体见下表7。

表7

由表7可以看出，将处方量的氯化钠和替考拉宁原料加入溶解有蔗糖的注射用水中，蔗糖加入量为处方中替考拉宁质量百分比的5～40％，微孔滤膜过滤后，浊度值为4.70～4.35NTU。

对比实施例1

替考拉宁5g

注射用水加至125ml

将替考拉宁加入冷却到10-20℃的100注射用水中，充分搅拌至溶解，用1M氢氧化钠溶液调整PH至7.50，加注射用水至125ml，用1次0.45μm和2次0.22μm微孔滤膜过滤后，浊度值为2.63NTU。由此看出，替考拉宁原料加入处方量注射用水，微孔滤膜过滤后浊度值为2.63NTU。

对比实施例2

替考拉宁3g

氯化钠0.27g

注射用水加至75ml

将替考拉宁和氯化钠加入冷却到10～20℃的60ml注射用水中，充分搅拌至溶解，用1M氢氧化钠溶液调整PH至7.15，加注射用水至75ml，用一次0.45μm和两次0.22μm的微孔滤膜过滤后，测浊度值5.03NTU。由此看出，替考拉宁原料加入处方量注射用水和氯化钠，微孔滤膜过滤后浊度值增加至5.03NTU。

通过比较本发明的实施例1～7与对比实施例1～2的可以看出，本发明的注射用替考拉宁澄清度的新组合物能有效提高澄清度。

本发明通过上面的实例进行举例说明，但是，应当理解，本发明并不限于这里描述的特殊实例和实施方案。在这里包含这些特殊实例和实施方案的目的在于帮助本领域中的技术人员实践本发明。任何本领域中的技术人员很容易在不脱离本发明精神和范围的情况下进行进一步的改进和完善，因此本发明只受到本发明权利要求的内容和范围的限制，其意图涵盖所有包括在由附录权利要求所限定的本发明精神和范围内的备选方案和等同方案。

Claims

1.一种用于提高注射用替考拉宁澄清度的组合物，所述组合物以每支5ml计，包括200mg替考拉宁、4～80mg选自由含有至少两个羟基的醇类化合物、含有至少两个羟基的单糖类化合物和含有至少两个羟基的双糖类化合物组成的组、18mg氯化钠和4.6～4.9ml注射用水；其中，所述含有至少两个羟基的醇类化合物选自由PEG400、甘露醇、丙二醇组成的组；所述含有至少两个羟基的单糖类化合物为葡萄糖；所述含有至少两个羟基的双糖类化合物为乳糖或蔗糖。

2.如权利要求1所述的组合物，其中，以每支5ml计PEG400单独加入的量为4～40mg，相当于处方中替考拉宁质量百分比的2～20％；甘露醇单独加入的量4～40mg，相当于处方中替考拉宁质量百分比的2～20％；丙二醇单独加入的量10～60mg，相当于处方中替考拉宁质量百分比的5～30％。

3.如权利要求1所述的组合物，其中，以每支5ml计，PEG400和甘露醇一起加入时，PEG400加入的量为10～30mg，相当于处方中替考拉宁质量百分比的5～15％，甘露醇加入的量为10mg，相当于处方中替考拉宁质量百分比的5％。

4.如权利要求1所述的组合物，其中，以每支5ml计，葡萄糖单独加入的量为10～60mg，相当于处方中替考拉宁质量百分比的5～30％。

5.如权利要求1所述的组合物，其中，以每支5ml计，乳糖单独加入的量为4～40mg，相当于处方中替考拉宁质量百分比的2～20％；蔗糖单独加入的量为10～80mg，相当于处方中替考拉宁质量百分比的5～40％。

6.如权利要求1～5任一所述的组合物，其中，所述组合物的pH值为7.0～8.0。

7.一种制备如权利要求1～6任一所述的用于提高注射用替考拉宁澄清度的组合物的方法，所述方法包括以下步骤：

(1)组合物以每支5ml计，将4～80mg选自由含有至少两个羟基的醇类化合物、含有至少两个羟基的单糖类化合物和含有至少两个羟基的双糖类化合物组成的组溶于4ml冷却至10-20℃的注射用水，以形成水溶液；其中，所述含有至少两个羟基的醇类化合物选自由PEG400、甘露醇、丙二醇组成的组；所述含有至少两个羟基的单糖类化合物为葡萄糖；所述含有至少两个羟基的双糖类化合物为乳糖或蔗糖；

(2)组合物以每支5ml计，将18mg氯化钠加入所述水溶液中搅拌均匀，以形成盐水溶液；

(3)组合物以每支5ml计，将200mg替考拉宁加入所述盐水溶液搅拌均匀，以形成替考拉宁盐水溶液；以及

(4)用1M氢氧化钠溶液调整pH至7.0～8.0，加注射用水至5ml，用微孔滤膜过滤所述替考拉宁盐水溶液，以得到所述组合物。

8.如权利要求7所述的方法，其中，所述微孔滤膜的孔径为0.22μm和0.45μm。

9.如权利要求8所述的方法，其中，微孔滤膜过滤采用0.45μm过滤1次，0.22μm过滤2次。