CN109608523B - 一种高纯度替考拉宁的生产工艺 - Google Patents

一种高纯度替考拉宁的生产工艺 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种高纯度替考拉宁的生产工艺，包括如下步骤：1)配制斜面培养基、种子培养基和发酵培养基；2)发酵液的制备；3)洗脱液的制备；4)制得成品；本发明中Mg2+能够提高游动放线菌细胞葡萄糖氧化酶的活力，Fe3+对活菌的生长和芽孢的生成均有促进作用，Mg2+和Fe3+通过协同作用产生活性中心，有效的催化发酵的进行，提高了替考拉宁的产率。

Description

一种高纯度替考拉宁的生产工艺
技术领域
本发明涉及制药工程技术领域，具体涉及一种高纯度替考拉宁的生产工艺。
背景技术
替考拉宁，又名太古霉素，1975年被首次发现。它是特定的游动放线菌经发酵、提取后得到的一种万古霉素族糖肽类抗生素，为多个化学结构非常相似的化合物组成的抗生素混合物。
替考拉宁(teicoplanin)是比较有代表性的糖肽系列抗生素。临床上主要用于治疗金葡菌及链球菌属等敏感菌所致的严重感染，如心内膜炎、骨髓炎、败血症及呼吸道、泌尿道、皮肤、软组织等的感染。其抗菌机理在于该物质可以阻碍革兰氏阳性菌株细胞壁合成过程中肽聚糖合成中间体的相互结合，从而起到抑制上述细菌成长的作用。
在现有的替考拉宁生产方法中，一般采用替考游动放线菌作为替考拉宁的生产菌株，并需要对发酵获得的替考拉宁粗品进行纯化。在中国公开的专利文件CN104357520A中公开了一种可提高替考拉宁产量的替考拉宁的补料培养基及生产替考拉宁的方法，替考拉宁的补料培养基包括碳源、氮源和pH值调节剂中的一种或几种，碳源包括甘油、葡萄糖、淀粉、燕麦粉和乳糖中的一种或几种，氮源包括玉米蛋白粉、棉籽精粉、黄豆粉、蛋白胨和酵母粉中的一种或几种，pH值调节剂包括磷酸和氨水中的一种或两种，生产替考拉宁的方法具体为发酵过程中向发酵培养基添加补料培养基，补料培养基包括碳源、氮源和pH值调节剂中的一种或几种。该发明的有益效果在于，发酵过程中向发酵培养基中添加补料培养基，降低抑制产生替考拉宁次生代谢途径的因素，可提高替考拉宁发酵的产量。
但现有的替考拉宁生产工艺存在生产效率低，副产物多的缺陷。
发明内容
针对现有技术中存在的问题，本发明提供了一种高纯度替考拉宁的生产工艺，有效的弥补了现有技术存在的缺陷。
为实现以上目的，本发明通过以下技术方案予以实现：
一种高纯度替考拉宁的生产工艺，包括如下步骤：
1)配制斜面培养基、种子培养基和发酵培养基；
其中，斜面培养基的配制方法为：按照重量份数称取可溶性淀粉5-8份、酵母膏0.5-1.5份、葡萄糖1-3份、琼脂粉2-4份、碳酸钙0.1-0.5份、乙酸0.2-1份、[Mg2-2xFe2x(OH)4][SO4]x·mH2O 2-4份配制斜面培养基，调节pH为6.8-7.0；
其中，种子培养基的配制方法为：按照重量份数称取可溶性淀粉7-10份、甘露醇3-5份、酵母粉3-6份、蛋白胨2-5份配制种子培养基，调节pH为7.2-7.4；
其中，发酵培养基的配制方法为：按照重量份数称取糊精1-3份、可溶性淀粉10-15份、黄豆粉2-5份、玉米浆6-10份、碳酸钙0.1-0.5份配制发酵培养基，调节pH为6.8-7.0；
2)刮取新鲜斜面接种到装有一定量种子培养基的250ml摇瓶中，在30℃条件下以200-210r/min的转速振荡培养4-5天，以8-10％接种量将游动放线菌接种到装有30-40ml发酵培养基的250ml三角瓶中，加入适量Diaion HP-20离子交换树脂，在30℃条件下以200-210r/min的转速振荡培养7-9天，得发酵液；
3)调节发酵液pH为10-11，在3500-3600r/min的条件下进行8-10min离心，取上清液，将上清液进行过滤，随后将滤液经过吸附树脂层析柱，采用纯水进行一次洗脱，随后采用氨水进行二次洗脱，得洗脱液；
4)将洗脱液pH调节为6-7，通过节流分子量为6000-7000Da的超滤膜进行超滤，将超滤液进行浓缩、喷雾干燥，即得。
优选的，所述x的取值为0或0.5或1。
优选的，所述新鲜斜面规格为1cm×1cm。
优选的，所述摇瓶中种子培养基的含量为30-40ml。
优选的，所述Diaion HP-20离子交换树脂与所述游动放线菌的加入体积比为1:10。
优选的，所述吸附树脂层析柱的树脂颗粒大小为30-50目。
优选的，所述浓缩液中水分含量为超滤液中水分含量的15-20％。
本发明的有益效果是：
1)Mg2+能够提高游动放线菌细胞葡萄糖氧化酶的活力，Fe3+对活菌的生长和芽孢的生成均有促进作用，Mg2+和Fe3+通过协同作用产生活性中心，有效的催化发酵的进行，提高了替考拉宁的产率；
2)甘露醇有助于维持细胞渗透压，在游动放线菌发酵过程中可作为碳源被菌体代谢利用，提高发酵效率和质量；
3)在发酵过程中，替考拉宁的积累会抑制自身菌体的生长，在接种时将游动放线菌与Diaion HP-20离子交换树脂一起加入，发酵培养，增加了替考拉宁的吸附率，减小了发酵液中替考拉宁的浓度，减轻了对自身菌体的抑制作用，提高了替考拉宁的产量，减少了副产物的产生。
具体实施方式
为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
实施例1：
一种高纯度替考拉宁的生产工艺，包括如下步骤：
1)配制斜面培养基、种子培养基和发酵培养基；
其中，斜面培养基的配制方法为：按照重量份数称取可溶性淀粉5份、酵母膏1.5份、葡萄糖1份、琼脂粉4份、碳酸钙0.1份、乙酸1份、[Mg2(OH)4]·mH2O·mH2O 2份配制斜面培养基，调节pH为7.0；
其中，种子培养基的配制方法为：按照重量份数称取可溶性淀粉7份、甘露醇5份、酵母粉3份、蛋白胨5份配制种子培养基，调节pH为7.2；
其中，发酵培养基的配制方法为：按照重量份数称取糊精3份、可溶性淀粉10份、黄豆粉5份、玉米浆6份、碳酸钙0.5份配制发酵培养基，调节pH为6.8；
2)刮取1cm×1cm的新鲜斜面接种到装有40ml种子培养基的250ml摇瓶中，在30℃条件下以200r/min的转速振荡培养5天，以8％接种量将游动放线菌接种到装有40ml发酵培养基的250ml三角瓶中，加入适量Diaion HP-20离子交换树脂，在30℃条件下以200r/min的转速振荡培养9天，得发酵液；
其中，Diaion HP-20离子交换树脂与所述游动放线菌的加入体积比为1:10；
3)调节发酵液pH为10，在3600r/min的条件下进行8min离心，取上清液，将上清液进行过滤，随后将滤液经过50目的吸附树脂层析柱，采用纯水进行一次洗脱，随后采用氨水进行二次洗脱，得洗脱液；
4)将洗脱液pH调节为6，通过节流分子量为7000Da的超滤膜进行超滤，将超滤液进行浓缩至水分减少为15％、喷雾干燥，即得。
实施例2：
一种高纯度替考拉宁的生产工艺，包括如下步骤：
1)配制斜面培养基、种子培养基和发酵培养基；
其中，斜面培养基的配制方法为：按照重量份数称取可溶性淀粉8份、酵母膏0.5份、葡萄糖3份、琼脂粉2份、碳酸钙0.5份、乙酸0.2份、[MgFe(OH)4][SO4]0.5·mH2O 4份配制斜面培养基，调节pH为6.8；
其中，种子培养基的配制方法为：按照重量份数称取可溶性淀粉10份、甘露醇3份、酵母粉6份、蛋白胨2份配制种子培养基，调节pH为7.4；
其中，发酵培养基的配制方法为：按照重量份数称取糊精1份、可溶性淀粉15份、黄豆粉2份、玉米浆10份、碳酸钙0.1份配制发酵培养基，调节pH为7.0；
2)刮取1cm×1cm的新鲜斜面接种到装有30ml种子培养基的250ml摇瓶中，在30℃条件下以210r/min的转速振荡培养4天，以10％接种量将游动放线菌接种到装有30ml发酵培养基的250ml三角瓶中，加入适量Diaion HP-20离子交换树脂，在30℃条件下以210r/min的转速振荡培养7天，得发酵液；
其中，Diaion HP-20离子交换树脂与所述游动放线菌的加入体积比为1:10；
3)调节发酵液pH为11，在3500r/min的条件下进行10min离心，取上清液，将上清液进行过滤，随后将滤液经过30目的吸附树脂层析柱，采用纯水进行一次洗脱，随后采用氨水进行二次洗脱，得洗脱液；
4)将洗脱液pH调节为7，通过节流分子量为6000Da的超滤膜进行超滤，将超滤液进行浓缩至水分减少为20％、喷雾干燥，即得。
实施例3：
一种高纯度替考拉宁的生产工艺，包括如下步骤：
1)配制斜面培养基、种子培养基和发酵培养基；
其中，斜面培养基的配制方法为：按照重量份数称取可溶性淀粉5份、酵母膏0.5份、葡萄糖3份、琼脂粉4份、碳酸钙0.1份、乙酸0.2份、[Fe2(OH)4][SO4]·mH2O 4份配制斜面培养基，调节pH为7.0；
其中，种子培养基的配制方法为：按照重量份数称取可溶性淀粉7份、甘露醇3份、酵母粉6份、蛋白胨5份配制种子培养基，调节pH为7.2；
其中，发酵培养基的配制方法为：按照重量份数称取糊精1份、可溶性淀粉15份、黄豆粉5份、玉米浆6份、碳酸钙0.1份配制发酵培养基，调节pH为7.0；
2)刮取1cm×1cm的新鲜斜面接种到装有40ml种子培养基的250ml摇瓶中，在30℃条件下以200r/min的转速振荡培养4天，以8-10％接种量将游动放线菌接种到装有40ml发酵培养基的250ml三角瓶中，加入适量Diaion HP-20离子交换树脂，在30℃条件下以210r/min的转速振荡培养7天，得发酵液；
其中，Diaion HP-20离子交换树脂与所述游动放线菌的加入体积比为1:10；
3)调节发酵液pH为10，在3600r/min的条件下进行10min离心，取上清液，将上清液进行过滤，随后将滤液经过30目的吸附树脂层析柱，采用纯水进行一次洗脱，随后采用氨水进行二次洗脱，得洗脱液；
4)将洗脱液pH调节为6，通过节流分子量为7000Da的超滤膜进行超滤，将超滤液进行浓缩至水分减少为20％、喷雾干燥，即得。
实施例4：
一种高纯度替考拉宁的生产工艺，包括如下步骤：
1)配制斜面培养基、种子培养基和发酵培养基；
其中，斜面培养基的配制方法为：按照重量份数称取可溶性淀粉8份、酵母膏1.5份、葡萄糖1份、琼脂粉2份、碳酸钙0.5份、乙酸1份、[Mg2(OH)4]·mH2O 2份配制斜面培养基，调节pH为6.8；
其中，种子培养基的配制方法为：按照重量份数称取可溶性淀粉10份、甘露醇5份、酵母粉3份、蛋白胨2份配制种子培养基，调节pH为7.4；
其中，发酵培养基的配制方法为：按照重量份数称取糊精3份、可溶性淀粉10份、黄豆粉2份、玉米浆10份、碳酸钙0.5份配制发酵培养基，调节pH为6.8；
2)刮取1cm×1cm的新鲜斜面接种到装有30ml种子培养基的250ml摇瓶中，在30℃条件下以210r/min的转速振荡培养5天，以8％接种量将游动放线菌接种到装有30ml发酵培养基的250ml三角瓶中，加入适量Diaion HP-20离子交换树脂，在30℃条件下以210r/min的转速振荡培养9天，得发酵液；
其中，Diaion HP-20离子交换树脂与所述游动放线菌的加入体积比为1:10；
3)调节发酵液pH为10，在3500r/min的条件下进行10min离心，取上清液，将上清液进行过滤，随后将滤液经过50目的吸附树脂层析柱，采用纯水进行一次洗脱，随后采用氨水进行二次洗脱，得洗脱液；
4)将洗脱液pH调节为6，通过节流分子量为6000Da的超滤膜进行超滤，将超滤液进行浓缩至水分减少为20％、喷雾干燥，即得。
实施例5：
一种高纯度替考拉宁的生产工艺，包括如下步骤：
1)配制斜面培养基、种子培养基和发酵培养基；
其中，斜面培养基的配制方法为：按照重量份数称取可溶性淀粉7份、酵母膏1份、葡萄糖2份、琼脂粉3份、碳酸钙0.2份、乙酸0.5份、[Fe2(OH)4][SO4]·mH2O 2份配制斜面培养基，调节pH为7.0；
其中，种子培养基的配制方法为：按照重量份数称取可溶性淀粉8份、甘露醇4份、酵母粉5份、蛋白胨5份配制种子培养基，调节pH为7.2；
其中，发酵培养基的配制方法为：按照重量份数称取糊精2份、可溶性淀粉10份、黄豆粉4份、玉米浆7份、碳酸钙0.4份配制发酵培养基，调节pH为7.0；
2)刮取1cm×1cm的新鲜斜面接种到装有30ml种子培养基的250ml摇瓶中，在30℃条件下以210r/min的转速振荡培养4天，以10％接种量将游动放线菌接种到装有35ml发酵培养基的250ml三角瓶中，加入适量Diaion HP-20离子交换树脂，在30℃条件下以210r/min的转速振荡培养8天，得发酵液；
其中，Diaion HP-20离子交换树脂与所述游动放线菌的加入体积比为1:10；
3)调节发酵液pH为11，在3600r/min的条件下进行10min离心，取上清液，将上清液进行过滤，随后将滤液经过40目的吸附树脂层析柱，采用纯水进行一次洗脱，随后采用氨水进行二次洗脱，得洗脱液；
4)将洗脱液pH调节为7，通过节流分子量为6500Da的超滤膜进行超滤，将超滤液进行浓缩至水分减少为20％、喷雾干燥，即得。
对比例1
其他步骤和工艺条件与实施例1相同，区别仅在于：不添加[Mg2-2xFe2x(OH)4][SO4]x·mH2O。
对比例2
其他步骤和工艺条件与实施例2相同，区别仅在于：不添加甘露醇。
对比例3
其他步骤和工艺条件与实施例3相同，区别仅在于：接种时不加入Diaion HP-20离子交换树脂。
将本发明具体实施例、对比例与现有技术中替考拉宁生产工艺进行对比测试，结果如下：
Figure BDA0001876727780000091
Figure BDA0001876727780000101
以上实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的精神和范围。

Claims (6)

1.一种高纯度替考拉宁的生产工艺，其特征在于，包括如下步骤：
1)配制斜面培养基、种子培养基和发酵培养基；
其中，斜面培养基的配制方法为：按照重量份数称取可溶性淀粉5- 8份、酵母膏0.5-1.5份、葡萄糖1-3份、琼脂粉2-4份、碳酸钙0.1-0.5份、乙酸0.2-1份、[Mg2-2xFe2x(OH)4][SO4]x·mH2O 2-4份配制斜面培养基，调节pH为6.8-7.0；
其中，种子培养基的配制方法为：按照重量份数称取可溶性淀粉7-10份、甘露醇3-5份、酵母粉3-6份、蛋白胨2-5份配制种子培养基，调节pH为7.2-7.4；
其中，发酵培养基的配制方法为：按照重量份数称取糊精1-3份、可溶性淀粉10-15份、黄豆粉2-5份、玉米浆6-10份、碳酸钙0.1-0.5份配制发酵培养基，调节pH为6.8-7.0；
2)刮取新鲜斜面接种到装有一定量种子培养基的250ml摇瓶中，在30℃条件下以200-210r/min的转速振荡培养4-5天，以8-10％接种量将游动放线菌接种到装有30-40ml发酵培养基的250ml三角瓶中，加入适量Diaion HP-20离子交换树脂，Diaion HP-20离子交换树脂与游动放线菌的加入体积比为1∶10，在30℃条件下以200-210r/min的转速振荡培养7-9天，得发酵液；
3)调节发酵液pH为10-11，在3500-3600r/min的条件下进行8-10min离心，取上清液，将上清液进行过滤，滤液经过吸附树脂层析柱，采用纯水进行一次洗脱，随后采用氨水进行二次洗脱，得洗脱液；
4)将洗脱液pH调节为6-7，通过节流分子量为6000-7000Da的超滤膜进行超滤，将超滤液进行浓缩、喷雾干燥，即得。
2.根据权利要求1所述的高纯度替考拉宁的生产工艺，其特征在于，所述x的取值为0或0.5或1。
3.根据权利要求1所述的高纯度替考拉宁的生产工艺，其特征在于，所述新鲜斜面规格为1cm×1cm。
4.根据权利要求1所述的高纯度替考拉宁的生产工艺，其特征在于，所述摇瓶中种子培养基的含量为30-40ml。
5.根据权利要求1所述的高纯度替考拉宁的生产工艺，其特征在于，所述吸附树脂层析柱的树脂颗粒大小为30-50目。
6.根据权利要求1所述的高纯度替考拉宁的生产工艺，其特征在于，浓缩液中水分含量为超滤液中水分含量的15-20％。
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