CN104546699B - 硫酸西索米星注射液药物组合物和制法 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及硫酸西索米星注射液药物组合物和制法。具体地说，本发明涉及一种适用于革兰阴性菌(包括铜绿假单胞菌)、葡萄球菌和其他敏感菌所致的下列感染：呼吸系统感染、泌尿生殖系统感染、胆道感染、皮肤和软组织感染、感染性腹泻及败血症等的硫酸西索米星注射液药物组合物，该硫酸西索米星注射液药物组合物中包含硫酸西索米星和作为溶剂的注射用水，硫酸西索米星的浓度为1‑10万单位/ml。本发明硫酸西索米星注射液具有优异的药学性质。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种适用于革兰阴性菌(包括铜绿假单胞菌)、葡萄球菌和其他敏感菌所致的下列感染：呼吸系统感染、泌尿生殖系统感染、胆道感染、皮肤和软组织感染、感染性腹泻及败血症等的药物组合物，特别是涉及一种适用于革兰阴性菌(包括铜绿假单胞菌)、葡萄球菌和其他敏感菌所致的下列感染：呼吸系统感染、泌尿生殖系统感染、胆道感染、皮肤和软组织感染、感染性腹泻及败血症等的注射液药物组合物，更特别是涉及一种硫酸西索米星注射液药物组合物，本发明还涉及该注射液的制备方法。
背景技术
西索米星，临床上常用其硫酸盐，该硫酸盐的化学结构式、分子式及分子量如下：
西索米星是由放线菌中小单孢菌属产生的氨基糖苷类抗生素，它是第一个带不饱合双键的该类抗生素，本品为其可溶性硫酸盐，为广谱杀菌剂，主要适用于革兰氏阴性菌(包括绿脓杆菌)、葡萄球菌和其他敏感菌所致的下列感染：呼吸系统感染、泌尿系统感染、胆道感染、皮肤和软组织感染、感染性腹泻及败血症等。在治疗各类感染中具有较高的疗效。
西索米星主要是通过阻碍敏感蛋白质的合成而起到抗菌作用，对革兰氏阳、阴性菌均具有广而强的生物学活性，尤其是绿脓杆菌对西索米星很敏感，其MIC90仅为庆大霉素的一半，西索米星在许多场合最低杀菌浓度接近于最低抑菌浓度，或只有24倍差异，对敏感菌的平均最低抑菌浓度大大低于以2mg/kg剂量肌肉注射后的血峰浓度水平2.5ug/ml。抗菌谱与庆大霉素相近，对大肠杆菌、肺炎杆菌、靛基后阳性变形杆菌等肠道革兰氏阴性菌及绿脓杆菌等的作用较庆大霉素强，对庆大霉素耐药的部分菌株对西索米星仍敏感；对金黄色葡萄球菌也有较好的抗菌作用，但对肠球菌、支原体的作用较差；西索米星与多种β-内酰胺类抗生素联合使用有明显的协同作用。
西索米星是由小单孢菌所产生的一种氨基糖甙类抗生素，其结构与庆大霉相近似。
西索米星的抗菌谱与庆大霉素近似，对金葡球和大肠杆菌，克霉白杆菌，变形杆菌，肠杆菌，绿脓杆菌，痢疾杆菌等革兰阴性有效。对绿脓杆菌的抗菌作用，比庆大霉素强，与妥布毒素近似。对沙雷杆菌的作用，低于庆大霉素，但高于妥布霉素。
西索米星临床主要用于大肠杆菌、痢疾杆菌、克雷白杆菌、变形杆菌等革兰阴性菌所致的局部或系统感染，对尿路感染作用尤佳。药物动力学与庆大霉素近似。
硫酸西索米星注射液通过肌注给药，对全身感染，一日每公斤体重3mg，分3次给药。尿道感染，一日每公斤体重2mg，分2次给药。7-10天一疗程。血药峰浓度超过10μg/ml，谷浓度超过2μg/ml时即有毒害。
硫酸西索米星注射液为小容量注射液，其规格通常有：每支50mg/1ml、100mg/2ml等，或者1ml:5万单位、2ml:10万单位等。
硫酸西索米星抗菌谱性质与庆大霉素近似，对金黄色葡萄球菌和大肠杆菌、克雷白杆菌、变形杆菌、肠杆菌属。绿脓杆菌、痢疾杆菌等革兰阴性菌有效。对绿脓杆菌的抗菌作用较庆大霉素强，与妥布霉素接近。对沙雷杆菌的作用低于庆大霉素，但高于妥布霉素。硫酸西索米星药物动力学性质与庆大霉素相似。肌注后吸收迅速，蛋白结合率低，分布于细胞外液，不易进入脑脊液中。大部分以原形经肾脏排出，半衰期约2h。
西索米星是一种重要的含有双键的水溶性、多元弱碱性氨基糖苷类抗生素，属庆大霉素-西索米星型的假三糖庆大霉胺类抗生素，为抗生素JI-20A的脱羟基化衍生物西索米星还是合成药物奈替米星(Netilmicin，NET)和新型化合物氢化西索米星(即5′-差向庆大霉素C1a)的生产原料，中国生产的西索米星约占世界产量的80％目前，在西索米星发酵工艺优化和过程控制方面的研究明显滞后。实现发酵过程优化和控制是发酵工程的重要目标和研究热点，建立数学模型则是实现发酵过程优化控制的前提和关键。
硫酸西索米星及硫酸西索米星注射液已收载于《中国药典》2010年版二部第971页。市售的硫酸西索米星及其制剂硫酸西索米星注射液中杂质含量均较高，使得国家药品标准中对该品种的杂质限度较宽松，例如其中规定硫酸西索米星原料药的单个杂质不得过3.0％，杂质总量不得过5.0％，规定硫酸西索米星注射液的单个杂质不得过3.0％，总杂质不得过6.0％。因此，本领域仍然期待有优质的硫酸西索米星注射液，例如其杂质含量相对较低的硫酸西索米星注射液提供于临床。
发明内容
本发明的目的在于提供一种硫酸西索米星注射液，期待该硫酸西索米星注射液具有优异的药学性质例如具有优异的质量和/或优异的质量稳定性。已经出人意料地发现，通过本发明制备得到的硫酸西索米星注射液至少获得了一个方面的本领域就此产品所期待的药学性质。本发明基于此发现而得以完成。
为此，本发明第一方面提供了一种硫酸西索米星注射液，其中包含硫酸西索米星和作为溶剂的注射用水。
根据本发明第一方面任一实施方案的硫酸西索米星注射液，其中硫酸西索米星的浓度为1-10万单位/ml。
根据本发明第一方面任一实施方案的硫酸西索米星注射液，其中硫酸西索米星的浓度为2-8万单位/ml。
根据本发明第一方面任一实施方案的硫酸西索米星注射液，其中硫酸西索米星的浓度为4-6万单位/ml。
根据本发明第一方面任一实施方案的硫酸西索米星注射液，其中硫酸西索米星的浓度为5万单位/ml。
根据本发明第一方面任一实施方案的硫酸西索米星注射液，其中还含有亚硫酸氢钠。
根据本发明第一方面任一实施方案的硫酸西索米星注射液，其中亚硫酸氢钠的浓度为1-10mg/ml。
根据本发明第一方面任一实施方案的硫酸西索米星注射液，其中亚硫酸氢钠的浓度为2-8mg/ml。
根据本发明第一方面任一实施方案的硫酸西索米星注射液，其中亚硫酸氢钠的浓度为4-6mg/ml。
根据本发明第一方面任一实施方案的硫酸西索米星注射液，其中亚硫酸氢钠的浓度为5mg/ml。
根据本发明第一方面任一实施方案的硫酸西索米星注射液，其中还含有L-半胱氨酸。
根据本发明第一方面任一实施方案的硫酸西索米星注射液，其中L-半胱氨酸的浓度为0.2-2mg/ml。
根据本发明第一方面任一实施方案的硫酸西索米星注射液，其中L-半胱氨酸的浓度为0.5-1.5mg/ml。
根据本发明第一方面任一实施方案的硫酸西索米星注射液，其中L-半胱氨酸的浓度为0.8-1.2mg/ml。
根据本发明第一方面任一实施方案的硫酸西索米星注射液，其中L-半胱氨酸的浓度为1mg/ml。
根据本发明第一方面任一实施方案的硫酸西索米星注射液，其中还含有依地酸二钠。
根据本发明第一方面任一实施方案的硫酸西索米星注射液，其中依地酸二钠的浓度为0.1-1mg/ml。
根据本发明第一方面任一实施方案的硫酸西索米星注射液，其中依地酸二钠的浓度为0.2-0.7mg/ml。
根据本发明第一方面任一实施方案的硫酸西索米星注射液，其中依地酸二钠的浓度为0.3-0.5mg/ml。
根据本发明第一方面任一实施方案的硫酸西索米星注射液，其中依地酸二钠的浓度为0.4mg/ml。
根据本发明，其中所述作为溶剂的注射用水在注射液中的量是不必作特别限定的，众所周知，注射用水在其中作为主体溶媒用于定容到规定体积或者将主药稀释至规定浓度。
根据本发明第一方面任一实施方案的硫酸西索米星注射液，其中包含：
硫酸西索米星1-10万单位，
亚硫酸氢钠1-10mg，
L-半胱氨酸0.2-2mg，
依地酸二钠0.1-1mg，
注射用水，适量，加至1ml。
根据本发明第一方面任一实施方案的硫酸西索米星注射液，其中包含：
硫酸西索米星2-8万单位，
亚硫酸氢钠2-8mg，
L-半胱氨酸0.5-1.5mg，
依地酸二钠0.2-0.7mg，
注射用水，适量，加至1ml。
根据本发明第一方面任一实施方案的硫酸西索米星注射液，其中包含：
硫酸西索米星4-6万单位，
亚硫酸氢钠4-6mg，
L-半胱氨酸0.8-1.2mg，
依地酸二钠0.3-0.5mg，
注射用水，适量，加至1ml。
根据本发明第一方面任一实施方案的硫酸西索米星注射液，其中包含：
硫酸西索米星5万单位，
亚硫酸氢钠5mg，
L-半胱氨酸1mg，
依地酸二钠0.4mg，
注射用水，适量，加至1ml。
根据本发明第一方面任一实施方案的硫酸西索米星注射液，其照本发明【高效液相色谱法】测定，其最大单一杂质低于3.0％，和/或总杂质低于6.0％。
根据本发明第一方面任一实施方案的硫酸西索米星注射液，其照本发明【高效液相色谱法】测定，其最大单一杂质低于2.0％，和/或总杂质低于4.0％。
根据本发明第一方面任一实施方案的硫酸西索米星注射液，其照本发明【高效液相色谱法】测定，其最大单一杂质低于1.5％，和/或总杂质低于3.0％。
根据本发明第一方面任一实施方案的硫酸西索米星注射液，其在35℃温度处放置5个月，其中最大单一杂质的增加百分数小于100％，和/或总杂质的增加百分数小于100％。
根据本发明第一方面任一实施方案的硫酸西索米星注射液，其在35℃温度处放置5个月，其中最大单一杂质的增加百分数小于75％，和/或总杂质的增加百分数小于75％。
根据本发明第一方面任一实施方案的硫酸西索米星注射液，其在35℃温度处放置5个月，其中最大单一杂质的增加百分数小于60％，和/或总杂质的增加百分数小于60％。
根据本发明第一方面任一实施方案的硫酸西索米星注射液，其在35℃温度处放置5个月，其中最大单一杂质的增加百分数小于50％，和/或总杂质的增加百分数小于50％。
根据本发明第一方面任一实施方案的硫酸西索米星注射液，其是通过包括如下步骤的方法制备得到的：
(1)取处方量的硫酸西索米星和依地酸二钠；
(2)将步骤(1)所得物料溶解于适量注射用水(例如配方量的60～80％)中，加入处方量的亚硫酸氢钠和L-半胱氨酸，搅拌使溶解；
(3)必要时用酸碱调节剂调节溶液的pH值至5.2～5.5之间，加入0.2％的活性炭搅拌吸附30分钟，脱炭，补加注射用水至配方全量；
(4)将配制的药液通过0.45μm微孔滤膜过滤，再通过0.22μm微孔滤膜除菌过滤，分装到安瓿瓶中(例如每瓶1ml或2ml)，充氮气，熔封安瓿瓶，100℃流通蒸汽灭菌30分钟，即得。
根据本发明第一方面任一实施方案的硫酸西索米星注射液，其中所述硫酸西索米星和依地酸二钠是在一起经预处理过的。
根据本发明第一方面任一实施方案的硫酸西索米星注射液，其中所述硫酸西索米星和依地酸二钠是在一起经如下方式预处理过的：取处方量的硫酸西索米星和依地酸二钠，加至主成分3倍重量的注射用水中使其溶解，在室温下向所得溶液中滴加主成分3倍重量的丙二醇，静置12-15小时，滤取定量析出的固体物质，离心除溶剂，即得。出人意料地发现，通过将硫酸西索米星和依地酸二钠一起预处理，不但可以有效地降低注射液中最大单一杂质和总杂质的量，而且制得的注射液在最大单一杂质和总杂质的增加方面显著低于未经如此方式处理的注射液。
进一步地，本发明第二方面提供了制备硫酸西索米星注射液(例如本发明第一方面任一实施方案所述硫酸西索米星注射液)的方法，其包括如下步骤：
(1)取处方量的硫酸西索米星和依地酸二钠；
(2)将步骤(1)所得物料溶解于适量注射用水(例如配方量的60～80％)中，加入处方量的亚硫酸氢钠和L-半胱氨酸，搅拌使溶解；
(3)必要时用酸碱调节剂调节溶液的pH值至5.2～5.5之间，加入0.2％的活性炭搅拌吸附30分钟，脱炭，补加注射用水至配方全量；
(4)将配制的药液通过0.45μm微孔滤膜过滤，再通过0.22μm微孔滤膜除菌过滤，分装到安瓿瓶中(例如每瓶1ml或2ml)，充氮气，熔封安瓿瓶，100℃流通蒸汽灭菌30分钟，即得。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述硫酸西索米星和依地酸二钠是在一起经预处理过的。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述硫酸西索米星和依地酸二钠是在一起经如下方式预处理过的：取处方量的硫酸西索米星和依地酸二钠，加至主成分3倍重量的注射用水中使其溶解，在室温下向所得溶液中滴加主成分3倍重量的丙二醇，静置12-15小时，滤取定量析出的固体物质，离心除溶剂，即得。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述硫酸西索米星注射液中包含硫酸西索米星和作为溶剂的注射用水。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述硫酸西索米星注射液中硫酸西索米星的浓度为1-10万单位/ml。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述硫酸西索米星注射液中硫酸西索米星的浓度为2-8万单位/ml。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述硫酸西索米星注射液中硫酸西索米星的浓度为4-6万单位/ml。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述硫酸西索米星注射液中硫酸西索米星的浓度为5万单位/ml。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述硫酸西索米星注射液中还含有亚硫酸氢钠。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述硫酸西索米星注射液中亚硫酸氢钠的浓度为1-10mg/ml。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述硫酸西索米星注射液中亚硫酸氢钠的浓度为2-8mg/ml。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述硫酸西索米星注射液中亚硫酸氢钠的浓度为4-6mg/ml。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述硫酸西索米星注射液中亚硫酸氢钠的浓度为5mg/ml。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述硫酸西索米星注射液中还含有L-半胱氨酸。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述硫酸西索米星注射液中L-半胱氨酸的浓度为0.2-2mg/ml。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述硫酸西索米星注射液中L-半胱氨酸的浓度为0.5-1.5mg/ml。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述硫酸西索米星注射液中L-半胱氨酸的浓度为0.8-1.2mg/ml。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述硫酸西索米星注射液中L-半胱氨酸的浓度为1mg/ml。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述硫酸西索米星注射液中还含有依地酸二钠。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述硫酸西索米星注射液中依地酸二钠的浓度为0.1-1mg/ml。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述硫酸西索米星注射液中依地酸二钠的浓度为0.2-0.7mg/ml。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述硫酸西索米星注射液中依地酸二钠的浓度为0.3-0.5mg/ml。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述硫酸西索米星注射液中依地酸二钠的浓度为0.4mg/ml。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述硫酸西索米星注射液中包含：
硫酸西索米星1-10万单位，
亚硫酸氢钠1-10mg，
L-半胱氨酸0.2-2mg，
依地酸二钠0.1-1mg，
注射用水，适量，加至1ml。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述硫酸西索米星注射液中包含：
硫酸西索米星2-8万单位，
亚硫酸氢钠2-8mg，
L-半胱氨酸0.5-1.5mg，
依地酸二钠0.2-0.7mg，
注射用水，适量，加至1ml。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述硫酸西索米星注射液中包含：
硫酸西索米星4-6万单位，
亚硫酸氢钠4-6mg，
L-半胱氨酸0.8-1.2mg，
依地酸二钠0.3-0.5mg，
注射用水，适量，加至1ml。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述硫酸西索米星注射液中包含：
硫酸西索米星5万单位，
亚硫酸氢钠5mg，
L-半胱氨酸1mg，
依地酸二钠0.4mg，
注射用水，适量，加至1ml。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述硫酸西索米星注射液照本发明【高效液相色谱法】测定，其最大单一杂质低于3.0％，和/或总杂质低于6.0％。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述硫酸西索米星注射液照本发明【高效液相色谱法】测定，其最大单一杂质低于2.0％，和/或总杂质低于4.0％。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述硫酸西索米星注射液照本发明【高效液相色谱法】测定，其最大单一杂质低于1.5％，和/或总杂质低于3.0％。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述硫酸西索米星注射液在35℃温度处放置5个月，其中最大单一杂质的增加百分数小于100％，和/或总杂质的增加百分数小于100％。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述硫酸西索米星注射液在35℃温度处放置5个月，其中最大单一杂质的增加百分数小于75％，和/或总杂质的增加百分数小于75％。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述硫酸西索米星注射液在35℃温度处放置5个月，其中最大单一杂质的增加百分数小于60％，和/或总杂质的增加百分数小于60％。
根据本发明第二方面任一实施方案的方法，其中所述硫酸西索米星注射液在35℃温度处放置5个月，其中最大单一杂质的增加百分数小于50％，和/或总杂质的增加百分数小于50％。
进一步地，本发明第三方面提供了控制硫酸西索米星注射液中最大单一杂质和/或总杂质的含量和/或其增加速度的方法。
根据本发明第三方面任一实施方案的方法，其中所述硫酸西索米星注射液中包含硫酸西索米星和作为溶剂的注射用水。
根据本发明第三方面任一实施方案的方法，其中所述硫酸西索米星注射液中硫酸西索米星的浓度为1-10万单位/ml。
根据本发明第三方面任一实施方案的方法，其中所述硫酸西索米星注射液中硫酸西索米星的浓度为2-8万单位/ml。
根据本发明第三方面任一实施方案的方法，其中所述硫酸西索米星注射液中硫酸西索米星的浓度为4-6万单位/ml。
根据本发明第三方面任一实施方案的方法，其中所述硫酸西索米星注射液中硫酸西索米星的浓度为5万单位/ml。
根据本发明第三方面任一实施方案的方法，其中所述硫酸西索米星注射液中还含有亚硫酸氢钠。
根据本发明第三方面任一实施方案的方法，其中所述硫酸西索米星注射液中亚硫酸氢钠的浓度为1-10mg/ml。
根据本发明第三方面任一实施方案的方法，其中所述硫酸西索米星注射液中亚硫酸氢钠的浓度为2-8mg/ml。
根据本发明第三方面任一实施方案的方法，其中所述硫酸西索米星注射液中亚硫酸氢钠的浓度为4-6mg/ml。
根据本发明第三方面任一实施方案的方法，其中所述硫酸西索米星注射液中亚硫酸氢钠的浓度为5mg/ml。
根据本发明第三方面任一实施方案的方法，其中所述硫酸西索米星注射液中还含有L-半胱氨酸。
根据本发明第三方面任一实施方案的方法，其中所述硫酸西索米星注射液中L-半胱氨酸的浓度为0.2-2mg/ml。
根据本发明第三方面任一实施方案的方法，其中所述硫酸西索米星注射液中L-半胱氨酸的浓度为0.5-1.5mg/ml。
根据本发明第三方面任一实施方案的方法，其中所述硫酸西索米星注射液中L-半胱氨酸的浓度为0.8-1.2mg/ml。
根据本发明第三方面任一实施方案的方法，其中所述硫酸西索米星注射液中L-半胱氨酸的浓度为1mg/ml。
根据本发明第三方面任一实施方案的方法，其中所述硫酸西索米星注射液中还含有依地酸二钠。
根据本发明第三方面任一实施方案的方法，其中所述硫酸西索米星注射液中依地酸二钠的浓度为0.1-1mg/ml。
根据本发明第三方面任一实施方案的方法，其中所述硫酸西索米星注射液中依地酸二钠的浓度为0.2-0.7mg/ml。
根据本发明第三方面任一实施方案的方法，其中所述硫酸西索米星注射液中依地酸二钠的浓度为0.3-0.5mg/ml。
根据本发明第三方面任一实施方案的方法，其中所述硫酸西索米星注射液中依地酸二钠的浓度为0.4mg/ml。
根据本发明第三方面任一实施方案的方法，其中所述硫酸西索米星注射液中包含：
硫酸西索米星1-10万单位，
亚硫酸氢钠1-10mg，
L-半胱氨酸0.2-2mg，
依地酸二钠0.1-1mg，
注射用水，适量，加至1ml。
根据本发明第三方面任一实施方案的方法，其中所述硫酸西索米星注射液中包含：
硫酸西索米星2-8万单位，
亚硫酸氢钠2-8mg，
L-半胱氨酸0.5-1.5mg，
依地酸二钠0.2-0.7mg，
注射用水，适量，加至1ml。
根据本发明第三方面任一实施方案的方法，其中所述硫酸西索米星注射液中包含：
硫酸西索米星4-6万单位，
亚硫酸氢钠4-6mg，
L-半胱氨酸0.8-1.2mg，
依地酸二钠0.3-0.5mg，
注射用水，适量，加至1ml。
根据本发明第三方面任一实施方案的方法，其中所述硫酸西索米星注射液中包含：
硫酸西索米星5万单位，
亚硫酸氢钠5mg，
L-半胱氨酸1mg，
依地酸二钠0.4mg，
注射用水，适量，加至1ml。
根据本发明第三方面任一实施方案的方法，其中所述硫酸西索米星注射液照本发明【高效液相色谱法】测定，其最大单一杂质低于3.0％，和/或总杂质低于6.0％。
根据本发明第三方面任一实施方案的方法，其中所述硫酸西索米星注射液照本发明【高效液相色谱法】测定，其最大单一杂质低于2.0％，和/或总杂质低于4.0％。
根据本发明第三方面任一实施方案的方法，其中所述硫酸西索米星注射液照本发明【高效液相色谱法】测定，其最大单一杂质低于1.5％，和/或总杂质低于3.0％。
根据本发明第三方面任一实施方案的方法，其中所述硫酸西索米星注射液在35℃温度处放置5个月，其中最大单一杂质的增加百分数小于100％，和/或总杂质的增加百分数小于100％。
根据本发明第三方面任一实施方案的方法，其中所述硫酸西索米星注射液在35℃温度处放置5个月，其中最大单一杂质的增加百分数小于75％，和/或总杂质的增加百分数小于75％。
根据本发明第三方面任一实施方案的方法，其中所述硫酸西索米星注射液在35℃温度处放置5个月，其中最大单一杂质的增加百分数小于60％，和/或总杂质的增加百分数小于60％。
根据本发明第三方面任一实施方案的方法，其中所述硫酸西索米星注射液在35℃温度处放置5个月，其中最大单一杂质的增加百分数小于50％，和/或总杂质的增加百分数小于50％。
根据本发明第三方面任一实施方案的方法，该方法包括按包括如下步骤的方法制备所述硫酸西索米星注射液：
(1)取处方量的硫酸西索米星和依地酸二钠；
(2)将步骤(1)所得物料溶解于适量注射用水(例如配方量的60～80％)中，加入处方量的亚硫酸氢钠和L-半胱氨酸，搅拌使溶解；
(3)必要时用酸碱调节剂调节溶液的pH值至5.2～5.5之间，加入0.2％的活性炭搅拌吸附30分钟，脱炭，补加注射用水至配方全量；
(4)将配制的药液通过0.45μm微孔滤膜过滤，再通过0.22μm微孔滤膜除菌过滤，分装到安瓿瓶中(例如每瓶1ml或2ml)，充氮气，熔封安瓿瓶，100℃流通蒸汽灭菌30分钟，即得。
根据本发明第三方面任一实施方案的方法，其中所述硫酸西索米星和依地酸二钠是在一起经预处理过的。
根据本发明第三方面任一实施方案的方法，其中所述硫酸西索米星和依地酸二钠是在一起经如下方式预处理过的：取处方量的硫酸西索米星和依地酸二钠，加至主成分3倍重量的注射用水中使其溶解，在室温下向所得溶液中滴加主成分3倍重量的丙二醇，静置12-15小时，滤取定量析出的固体物质，离心除溶剂，即得。
本发明任一方面或该任一方面的任一实施方案所具有的任一技术特征同样适用其它任一实施方案或其它任一方面的任一实施方案，只要它们不会相互矛盾，当然在相互之间适用时，必要的话可对相应特征作适当修饰。下面对本发明的各个方面和特点作进一步的描述。
在本发明任一方面的任一实施方案中，所述的硫酸西索米星注射液还任选地包括酸碱调节剂。在一个实施方案中，所述酸碱调节剂是1mol/L氢氧化钠溶液和/或1mol/L盐酸溶液。
本发明硫酸西索米星注射液适用于革兰阴性菌(包括铜绿假单胞菌)、葡萄球菌和其他敏感菌所致的下列感染:呼吸系统感染、泌尿生殖系统感染、胆道感染、皮肤和软组织感染、感染性腹泻及败血症等。本品用于上述严重感染时宜与青霉素或头孢菌素等联合应用。
本发明硫酸西索米星注射液在临床上的用法用量通常可以是：肌内注射或静脉滴注。1、肾功能正常者：成人轻度感染：一日0.1g(1支)；重度感染：一日0.15g(1.5支)。均分2～3次给药。小儿按体重一日2～3mg/kg，分2～3次给药。疗程均不超过7～10日。有条件时应进行血药浓度监测。2、肾功能减退者肾功能减退患者应用本品时，应根据肾功能调整剂量。有条件者应同时监测血药浓度，以调整剂量。
常规硫酸西索米星注射液在临床上的不良反应主要有：1、常见听力减退、耳鸣或耳部饱满感(耳毒性)、血尿、蛋白尿、管型尿、排尿次数显著减少或尿量减少、食欲减退、极度口渴(肾毒性)、步履不稳、眩晕(耳毒性，影响前庭)、恶心或呕吐(耳毒性，影响前庭，肾毒性)。2、少见视力减退(视神经炎)、呼吸困难、嗜睡、极度软弱无力(神经肌肉阻滞)、皮疹等过敏反应、血象变化、肝功能改变、消化道反应和注射部位疼痛、硬结、静脉炎等。3、极少见过敏性休克。
常规硫酸西索米星注射液在临床上的禁忌主要有：1、对本品或其他氨基糖苷类及杆菌肽过敏者、本人或家族中有人因使用链霉素引起耳聋或其他耳聋者禁用。2、肾衰竭者禁用。
常规硫酸西索米星注射液在临床上的注意事项主要有：1、肾功能不全、肝功能异常、前庭功能或听力减退、失水、重症肌无力或帕金森病者及老年患者慎用。2、用药时间一般不宜超过10日，若必须继续用药时，应对听觉器管和肾功能进行严密监护。3、交叉过敏，对一种氨基糖苷类抗生素如链霉素、庆大霉素过敏的患者，可能对本品过敏。4、有条件时在疗程中应监测血药浓度(本品血药峰浓度超过10mg/L，谷浓度超过2mg/L时易出现毒性反应)，并据此调整剂量，不能测定血药浓度时，应根据测得的肌酐清除率调整剂量，尤其对肾功能减退者、早产儿、新生儿、婴幼儿或老年人、休克、心力衰竭、腹水或严重失水等患者。5、本品不能静脉注射，以免产生神经肌肉阻滞和呼吸抑制作用。6、长期应用本品可能导致耐药菌过度生长。7、应给患者补充足够的水分，以减少肾小管损害。
常规硫酸西索米星注射液在临床上的药物相互作用主要有：1、本品与其他氨基糖苷类同用或先后连续局部或全身应用，可增加耳毒性、肾毒性以及神经肌肉阻滞作用。可能发生听力减退，停药后仍可能进展至耳聋；听力损害可能恢复或呈永久性。神经肌肉阻滞作用可导致骨骼肌软弱无力、呼吸抑制或呼吸麻痹(呼吸暂停)，用抗胆碱酯酶药或钙盐有助于阻滞作用恢复。2、本品与神经肌肉阻滞药合用，可加重神经肌肉阻滞作用，导致肌肉软弱、呼吸抑制或呼吸麻痹(呼吸暂停)。与代血浆类药如右旋糖酐、海藻酸钠，利尿药如依他尼酸、呋塞米及卷曲霉素、顺铂、万古霉素等合用，或先后连续局部或全身应用，可增加耳毒性与肾毒性，可能发生听力损害，且停药后仍可能发展至耳聋，听力损害可能恢复或呈永久性。3、本品与头孢噻吩局部或全身合用可能增加肾毒性。4、本品与多粘菌素类合用，或先后连续局部或全身应用，因可增加肾毒性和神经肌肉阻滞作用，后者可导致骨骼肌软弱无力、呼吸抑制或呼吸麻痹(呼吸暂停)。5、本品不宜与其他肾毒性或耳毒性药物合用或先后应用，以免加重肾毒性或耳毒性。6、本品不宜与两性霉素B、头孢噻吩钠、呋喃妥因钠、磺胺嘧啶钠和四环素等(以上均为注射液)联合应用，因可发生配伍禁忌。7、本品与β-内酰胺类(头胞菌素类或青霉素类)合用常可获得协同作用。8、本品与β-内酰胺类(头胞菌素类或青霉素类)混合可导致相互失活，需联合应用时必须分瓶滴注。
本发明硫酸西索米星注射液的药理毒理：本品属氨基糖苷类抗生素。抗菌谱与庆大霉素相似。对金黄色葡萄球菌和大肠埃希菌、克雷白杆菌、变形杆菌、肠杆菌属、铜绿假单胞菌、痢疾杆菌等革兰阴性菌有效。对铜绿假单胞菌的抗菌作用较庆大霉素强，与妥布霉素相近。对沙雷杆菌的作用低于庆大霉素，但高于妥布霉素。本品的作用机制是与细菌核糖体30S亚单位结合，抑制细菌蛋白质的合成。
本发明硫酸西索米星注射液的药代动力学：本品的体内过程与庆大霉素相近。正常人单次静脉给药1mg/kg后，血药峰浓度(Cmax)约为7.4mg/L，血消除半衰期(t1/2β)约为2小时，肾功能减退者半衰期相应延长。24小时内自尿排出给药量的75％左右。与其他氨基糖苷类抗生素相仿，本品可在肾中积聚，肾皮质中浓度较髓质高，尿毒症患者经8小时血液透析后血药浓度可降低约50％。
本发明注射液的有关物质特别是其中的最大单一杂质和总杂质的含量测定方法，如未另外说明，是照如下【有关物质】测定方法进行的。
【有关物质】：
精密量取本品适量，用水定量稀释制成每1ml中含西索米星3.0mg的溶液，作为供试品溶液；
精密量取供试品溶液适量，用水定量稀释制成每1ml中约含西索米星15μg、60μg、120μg的溶液，作为对照溶液(1)、(2)和(3)；
用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(pH值范围0.8～10)，以0.3mol/L三氟醋酸溶液-甲醇-乙腈(96：3：1)为流动相，流速为每分钟0.5ml，用蒸发光散射检测器检测(参考条件：漂移管温度110℃，载气流速为每分钟3.0L)；
分别称取庆大霉素C1a对照品和西索米星标准品适量，加水溶解并稀释制成每1ml中含0.1mg庆大霉素C1a和西索米星3mg的混合溶液，作为分离度试验溶液，取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图，西索米星峰保留时间约为15分钟，西索米星峰与庆大霉素峰C1a的分离度应大于1.0；与相对保留时间0.77处杂质峰的分离度应大于3.0；
取对照溶液(2)20μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰髙约为满量程的20％，精密量取对照溶液(1)、(2)和(3)各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图；
以对照溶液浓度的对数值与相应峰面积的对数值计算线性回归方程，相关系数(r)应不小于0.99；
再精密量取供试品溶液20μl注入液相色谱仪，记录色谱图至主成分峰保留时间的2倍，供试品溶液色谱图中任何小于对照溶液(1)主峰面积0.1倍的峰可忽略不计，除硫酸盐外，各杂质峰用线性回归方程计算，并计算最大单一杂质的含量，以及总杂质的含量。对于硫酸西索米星注射液而言，本领域通常要求最大单一杂质的含量应小于3.0％，总杂质的含量应小于6.0％。
本发明提供的硫酸西索米星注射液具有如本发明上下文所阐明的优异性能。
具体实施方式
所提供的以下实施例仅用于解释目的而不是用于，也不应被解释为以任何方式限制本发明。本领域那些技术人员将会认识到在不超越本发明的精神或范围的情况下可对以下实施例做出常规变化和修改。
以下制备组合物的例子中，如未另外说明，各实施例中使用的物料为同一批次的物料(使用的同一批硫酸西索米星原料药经测定，其最大单一杂质的含量应小于2.03％，总杂质的含量应小于4.46％)。
在下文中，如未另外说明，所用的硫酸西索米星和依地酸二钠是按如下方式预处理过的：取处方量的硫酸西索米星和依地酸二钠，加至主成分3倍重量的注射用水中使其溶解，在室温下向所得溶液中滴加主成分3倍重量的丙二醇，静置12-15小时，滤取定量析出的固体物质，离心除溶剂，即得。未另外说明，以投料1万ml的量制备，灌装药液时每瓶中分装药液1ml安瓿瓶中，但在标示配方量时，均是以1ml注射液的量计算的。在下文中，如未另外说明，使用到的酸碱调节剂是1mol/L氢氧化钠溶液和/或1mol/L盐酸溶液。
实施例1：制备硫酸西索米星注射液
配方：
硫酸西索米星500 00U，
亚硫酸氢钠5mg，
L-半胱氨酸1mg，
依地酸二钠0.4mg，
注射用水，适量加至1ml。
制法：
(1)取处方量的经预处理的硫酸西索米星和依地酸二钠溶解于适量注射用水(配方量的70％)中，加入处方量的亚硫酸氢钠和L-半胱氨酸，搅拌使溶解；
(2)必要时用酸碱调节剂调节溶液的pH值至5.2～5.5之间，加入0.2％的活性炭搅拌吸附30分钟，脱炭，补加注射用水至配方全量；
(3)将配制的药液通过0.45μm微孔滤膜过滤，再通过0.22μm微孔滤膜除菌过滤，分装到安瓿瓶中(每瓶1ml)，充氮气，熔封安瓿瓶，100℃流通蒸汽灭菌30分钟，即得。
实施例2：制备硫酸西索米星注射液
配方：
硫酸西索米星600 00U，
亚硫酸氢钠4mg，
L-半胱氨酸1.2mg，
依地酸二钠0.3mg，
注射用水，适量加至1ml。
制法：
(1)取处方量的经预处理的硫酸西索米星和依地酸二钠溶解于适量注射用水(配方量的80％)中，加入处方量的亚硫酸氢钠和L-半胱氨酸，搅拌使溶解；
(2)必要时用酸碱调节剂调节溶液的pH值至5.2～5.5之间，加入0.2％的活性炭搅拌吸附30分钟，脱炭，补加注射用水至配方全量；
(3)将配制的药液通过0.45μm微孔滤膜过滤，再通过0.22μm微孔滤膜除菌过滤，分装到安瓿瓶中(每瓶1ml)，充氮气，熔封安瓿瓶，100℃流通蒸汽灭菌30分钟，即得。
实施例3：制备硫酸西索米星注射液
配方：
硫酸西索米星400 00U，
亚硫酸氢钠6mg，
L-半胱氨酸0.8mg，
依地酸二钠0.5mg，
注射用水，适量加至1ml。
制法：
(1)取处方量的经预处理的硫酸西索米星和依地酸二钠溶解于适量注射用水(配方量的60％)中，加入处方量的亚硫酸氢钠和L-半胱氨酸，搅拌使溶解；
(2)必要时用酸碱调节剂调节溶液的pH值至5.2～5.5之间，加入0.2％的活性炭搅拌吸附30分钟，脱炭，补加注射用水至配方全量；
(3)将配制的药液通过0.45μm微孔滤膜过滤，再通过0.22μm微孔滤膜除菌过滤，分装到安瓿瓶中(每瓶1ml)，充氮气，熔封安瓿瓶，100℃流通蒸汽灭菌30分钟，即得。
实施例4：制备硫酸西索米星注射液
配方：
硫酸西索米星200 00U，
亚硫酸氢钠8mg，
L-半胱氨酸0.5mg，
依地酸二钠0.7mg，
注射用水，适量加至1ml。
制法：
(1)取处方量的经预处理的硫酸西索米星和依地酸二钠溶解于适量注射用水(配方量的70％)中，加入处方量的亚硫酸氢钠和L-半胱氨酸，搅拌使溶解；
(2)必要时用酸碱调节剂调节溶液的pH值至5.2～5.5之间，加入0.2％的活性炭搅拌吸附30分钟，脱炭，补加注射用水至配方全量；
(3)将配制的药液通过0.45μm微孔滤膜过滤，再通过0.22μm微孔滤膜除菌过滤，分装到安瓿瓶中(每瓶1ml)，充氮气，熔封安瓿瓶，100℃流通蒸汽灭菌30分钟，即得。
实施例5：制备硫酸西索米星注射液
配方：
硫酸西索米星800 00U，
亚硫酸氢钠2mg，
L-半胱氨酸1.5mg，
依地酸二钠0.2mg，
注射用水，适量加至1ml。
制法：
(1)取处方量的经预处理的硫酸西索米星和依地酸二钠溶解于适量注射用水(配方量的70％)中，加入处方量的亚硫酸氢钠和L-半胱氨酸，搅拌使溶解；
(2)必要时用酸碱调节剂调节溶液的pH值至5.2～5.5之间，加入0.2％的活性炭搅拌吸附30分钟，脱炭，补加注射用水至配方全量；
(3)将配制的药液通过0.45μm微孔滤膜过滤，再通过0.22μm微孔滤膜除菌过滤，分装到安瓿瓶中(每瓶1ml)，充氮气，熔封安瓿瓶，100℃流通蒸汽灭菌30分钟，即得。
实施例6：制备硫酸西索米星注射液
配方：
硫酸西索米星100 00U，
亚硫酸氢钠1mg，
L-半胱氨酸0.2mg，
依地酸二钠0.1mg，
注射用水，适量加至1ml。
制法：
(1)取处方量的经预处理的硫酸西索米星和依地酸二钠溶解于适量注射用水(配方量的70％)中，加入处方量的亚硫酸氢钠和L-半胱氨酸，搅拌使溶解；
(2)必要时用酸碱调节剂调节溶液的pH值至5.2～5.5之间，加入0.2％的活性炭搅拌吸附30分钟，脱炭，补加注射用水至配方全量；
(3)将配制的药液通过0.45μm微孔滤膜过滤，再通过0.22μm微孔滤膜除菌过滤，分装到安瓿瓶中(每瓶1ml)，充氮气，熔封安瓿瓶，100℃流通蒸汽灭菌30分钟，即得。
实施例7：制备硫酸西索米星注射液
配方：
硫酸西索米星1000 00U，
亚硫酸氢钠10mg，
L-半胱氨酸2mg，
依地酸二钠1mg，
注射用水，适量加至1ml。
制法：
(1)取处方量的经预处理的硫酸西索米星和依地酸二钠溶解于适量注射用水(配方量的70％)中，加入处方量的亚硫酸氢钠和L-半胱氨酸，搅拌使溶解；
(2)必要时用酸碱调节剂调节溶液的pH值至5.2～5.5之间，加入0.2％的活性炭搅拌吸附30分钟，脱炭，补加注射用水至配方全量；
(3)将配制的药液通过0.45μm微孔滤膜过滤，再通过0.22μm微孔滤膜除菌过滤，分装到安瓿瓶中(每瓶1ml)，充氮气，熔封安瓿瓶，100℃流通蒸汽灭菌30分钟，即得。
实施例11：制备硫酸西索米星注射液
配方：
硫酸西索米星500 00U，
亚硫酸氢钠5mg，
L-半胱氨酸1mg，
依地酸二钠0.4mg，
注射用水，适量加至1ml。
制法：
(1)取处方量的硫酸西索米星、依地酸二钠、亚硫酸氢钠和L-半胱氨酸直接溶解于适量注射用水(配方量的70％)中；
(2)必要时用酸碱调节剂调节溶液的pH值至5.2～5.5之间，加入0.2％的活性炭搅拌吸附30分钟，脱炭，补加注射用水至配方全量；
(3)将配制的药液通过0.45μm微孔滤膜过滤，再通过0.22μm微孔滤膜除菌过滤，分装到安瓿瓶中(每瓶1ml)，充氮气，熔封安瓿瓶，100℃流通蒸汽灭菌30分钟，即得。
实施例12：制备硫酸西索米星注射液
配方：
硫酸西索米星600 00U，
亚硫酸氢钠4mg，
L-半胱氨酸1.2mg，
依地酸二钠0.3mg，
注射用水，适量加至1ml。
制法：
(1)取处方量的硫酸西索米星、依地酸二钠、亚硫酸氢钠和L-半胱氨酸直接溶解于适量注射用水(配方量的80％)中；
(2)必要时用酸碱调节剂调节溶液的pH值至5.2～5.5之间，加入0.2％的活性炭搅拌吸附30分钟，脱炭，补加注射用水至配方全量；
(3)将配制的药液通过0.45μm微孔滤膜过滤，再通过0.22μm微孔滤膜除菌过滤，分装到安瓿瓶中(每瓶1ml)，充氮气，熔封安瓿瓶，100℃流通蒸汽灭菌30分钟，即得。
实施例13：制备硫酸西索米星注射液
配方：
硫酸西索米星400 00U，
亚硫酸氢钠6mg，
L-半胱氨酸0.8mg，
依地酸二钠0.5mg，
注射用水，适量加至1ml。
制法：
(1)取处方量的硫酸西索米星、依地酸二钠、亚硫酸氢钠和L-半胱氨酸直接溶解于适量注射用水(配方量的60％)中；
(2)必要时用酸碱调节剂调节溶液的pH值至5.2～5.5之间，加入0.2％的活性炭搅拌吸附30分钟，脱炭，补加注射用水至配方全量；
(3)将配制的药液通过0.45μm微孔滤膜过滤，再通过0.22μm微孔滤膜除菌过滤，分装到安瓿瓶中(每瓶1ml)，充氮气，熔封安瓿瓶，100℃流通蒸汽灭菌30分钟，即得。
实施例14：制备硫酸西索米星注射液
配方：
硫酸西索米星200 00U，
亚硫酸氢钠8mg，
L-半胱氨酸0.5mg，
依地酸二钠0.7mg，
注射用水，适量加至1ml。
制法：
(1)取处方量的硫酸西索米星、依地酸二钠、亚硫酸氢钠和L-半胱氨酸直接溶解于适量注射用水(配方量的70％)中；
(2)必要时用酸碱调节剂调节溶液的pH值至5.2～5.5之间，加入0.2％的活性炭搅拌吸附30分钟，脱炭，补加注射用水至配方全量；
(3)将配制的药液通过0.45μm微孔滤膜过滤，再通过0.22μm微孔滤膜除菌过滤，分装到安瓿瓶中(每瓶1ml)，充氮气，熔封安瓿瓶，100℃流通蒸汽灭菌30分钟，即得。
实施例15：制备硫酸西索米星注射液
配方：
硫酸西索米星800 00U，
亚硫酸氢钠2mg，
L-半胱氨酸1.5mg，
依地酸二钠0.2mg，
注射用水，适量加至1ml。
制法：
(1)取处方量的硫酸西索米星、依地酸二钠、亚硫酸氢钠和L-半胱氨酸直接溶解于适量注射用水(配方量的70％)中；
(2)必要时用酸碱调节剂调节溶液的pH值至5.2～5.5之间，加入0.2％的活性炭搅拌吸附30分钟，脱炭，补加注射用水至配方全量；
(3)将配制的药液通过0.45μm微孔滤膜过滤，再通过0.22μm微孔滤膜除菌过滤，分装到安瓿瓶中(每瓶1ml)，充氮气，熔封安瓿瓶，100℃流通蒸汽灭菌30分钟，即得。
实施例16：制备硫酸西索米星注射液
配方：
硫酸西索米星100 00U，
亚硫酸氢钠1mg，
L-半胱氨酸0.2mg，
依地酸二钠0.1mg，
注射用水，适量加至1ml。
制法：
(1)取处方量的硫酸西索米星、依地酸二钠、亚硫酸氢钠和L-半胱氨酸直接溶解于适量注射用水(配方量的70％)中；
(2)必要时用酸碱调节剂调节溶液的pH值至5.2～5.5之间，加入0.2％的活性炭搅拌吸附30分钟，脱炭，补加注射用水至配方全量；
(3)将配制的药液通过0.45μm微孔滤膜过滤，再通过0.22μm微孔滤膜除菌过滤，分装到安瓿瓶中(每瓶1ml)，充氮气，熔封安瓿瓶，100℃流通蒸汽灭菌30分钟，即得。
实施例17：制备硫酸西索米星注射液
配方：
硫酸西索米星1000 00U，
亚硫酸氢钠10mg，
L-半胱氨酸2mg，
依地酸二钠1mg，
注射用水，适量加至1ml。
制法：
(1)取处方量的硫酸西索米星、依地酸二钠、亚硫酸氢钠和L-半胱氨酸直接溶解于适量注射用水(配方量的70％)中；
(2)必要时用酸碱调节剂调节溶液的pH值至5.2～5.5之间，加入0.2％的活性炭搅拌吸附30分钟，脱炭，补加注射用水至配方全量；
(3)将配制的药液通过0.45μm微孔滤膜过滤，再通过0.22μm微孔滤膜除菌过滤，分装到安瓿瓶中(每瓶1ml)，充氮气，熔封安瓿瓶，100℃流通蒸汽灭菌30分钟，即得。
实施例18：提供硫酸西索米星注射液
市售品硫酸西索米星注射液(H20041267，2ml:10万单位)
实施例19：制备硫酸西索米星注射液
配方：
硫酸西索米星500 00U，
亚硫酸氢钠5mg，
注射用水，适量加至1ml。
制法：
(1)取处方量的硫酸西索米星和亚硫酸氢钠直接溶解于适量注射用水(配方量的70％)中；
(2)必要时用酸碱调节剂调节溶液的pH值至5.2～5.5之间，加入0.2％的活性炭搅拌吸附30分钟，脱炭，补加注射用水至配方全量；
(3)将配制的药液通过0.45μm微孔滤膜过滤，再通过0.22μm微孔滤膜除菌过滤，分装到安瓿瓶中(每瓶1ml)，充氮气，熔封安瓿瓶，100℃流通蒸汽灭菌30分钟，即得。
实施例20：制备硫酸西索米星注射液
配方：
硫酸西索米星500 00U，
亚硫酸氢钠5mg，
乙二胺四乙酸二钠0.4mg
注射用水，适量加至1ml。
制法：
(1)取处方量的硫酸西索米星、乙二胺四乙酸二钠和亚硫酸氢钠直接溶解于适量注射用水(配方量的70％)中；
(2)必要时用酸碱调节剂调节溶液的pH值至5.2～5.5之间，加入0.2％的活性炭搅拌吸附30分钟，脱炭，补加注射用水至配方全量；
(3)将配制的药液通过0.45μm微孔滤膜过滤，再通过0.22μm微孔滤膜除菌过滤，分装到安瓿瓶中(每瓶1ml)，充氮气，熔封安瓿瓶，100℃流通蒸汽灭菌30分钟，即得。
实施例21：制备硫酸西索米星注射液
配方：
硫酸西索米星500 00U，
亚硫酸钠5mg，
盐酸半胱氨酸1mg，
依地酸二钠0.4mg，
注射用水，适量加至1ml。
制法：
(1)取处方量的硫酸西索米星、亚硫酸钠和盐酸半胱氨酸直接溶解于适量注射用水(配方量的70％)中；
(2)必要时用酸碱调节剂调节溶液的pH值至5.2～5.5之间，加入0.2％的活性炭搅拌吸附30分钟，脱炭，补加注射用水至配方全量；
(3)将配制的药液通过0.45μm微孔滤膜过滤，再通过0.22μm微孔滤膜除菌过滤，分装到安瓿瓶中(每瓶1ml)，充氮气，熔封安瓿瓶，100℃流通蒸汽灭菌30分钟，即得。
试验例1：注射液性能考察
将上述实施例1-7、实施例11-21制备/提供的全部硫酸西索米星注射液在35℃条件下放置5个月，分别测定每个注射液试样在0月时以及在5月时最大单一杂质含量(％)和总杂质含量(％)；
按下试计算最大单一杂质含量增加百分数(％)：
最大单一杂质含量增加百分数(％)＝
[(5月最大单一杂质含量-0月最大单一杂质含量)÷0月最大单一杂质含量]×100％
按下试计算总杂质含量增加百分数(％)：
总杂质含量增加百分数(％)＝
[(5月总杂质含量-0月总杂质含量)÷0月总杂质含量]×100％
上述“最大单一杂质含量增加百分数”和“总杂质含量增加百分数”值越大则表示注射液越不稳定。
已经发现，在本发明所用的原料药以及制备/提供的各种注射液制剂，不论是原料投料时、注射液制备完成时以及注射液在35℃条件下放置5个月后，它们涉及的最大单一杂质均为同一色谱保留时间的杂质，即均为同一杂质。
结果：实施例1-7制备得到的全部硫酸西索米星注射液的最大单一杂质含量增加百分数均在22～56％范围内，并且绝大多数在27～49％范围内，例如实施例1硫酸西索米星注射液的最大单一杂质含量增加百分数为31％；实施例1-7制备得到的全部硫酸西索米星注射液的总杂质含量增加百分数均在21～58％范围内，并且绝大多数在24～47％范围内，例如实施例1硫酸西索米星注射液的总杂质含量增加百分数为33％；实施例11-21的全部硫酸西索米星注射液的最大单一杂质含量增加百分数均在187～253％范围内，例如实施例11硫酸西索米星注射液的最大单一杂质含量增加百分数为221％；实施例11-21的全部硫酸西索米星注射液的总杂质含量增加百分数均在174～266％范围内，例如实施例11硫酸西索米星注射液的总杂质含量增加百分数为216％。
试验例2：注射液性能考察
测定上述实施例1-7以及实施例11-17制备完成当时的硫酸西索米星注射液中的最大单一杂质含量和总杂质含量，按下式计算每一注射液的相对最大单一杂质含量：
相对最大单一杂质含量＝[注射液最大单一杂质含量÷原料药最大单一杂质含量]×100％
按下式计算每一注射液的相对总杂质含量：
相对总杂质含量＝[注射液总杂质含量÷原料药总杂质含量]×100％
以上“相对最大单一杂质含量”和“相对最大单一杂质含量”小于100％时表示注射液中相应杂质相对于活性成分的含量比原料药中的小，即经过制剂加工处理后相应杂质降低了；当上述两参数大于100％时表明经过制剂加工处理后相应杂质增加了。
结果：实施例1-7制备得到的全部硫酸西索米星注射液的相对最大单一杂质含量均在37～54％范围内；实施例1-7制备得到的全部硫酸西索米星注射液的相对总杂质含量均在34～57％范围内；实施例11-17制备得到的全部硫酸西索米星注射液的相对最大单一杂质含量均在167～232％范围内；实施例11-17制备得到的全部硫酸西索米星注射液的相对总杂质含量均在184～253％范围内。
试验例3：注射液性能考察
测定上述实施例1-7制备的硫酸西索米星注射液中的最大单一杂质含量和总杂质含量。结果：全部硫酸西索米星注射液中最大单一杂质含量均在0.74～1.09％范围内；全部硫酸西索米星注射液中总杂质含量均在1.52～2.51％范围内。
产业适用性
本发明涉及一种适用于革兰阴性菌(包括铜绿假单胞菌)、葡萄球菌和其他敏感菌所致的下列感染：呼吸系统感染、泌尿生殖系统感染、胆道感染、皮肤和软组织感染、感染性腹泻及败血症等的硫酸西索米星注射液，本发明硫酸西索米星注射液具有优异的药学性质。
Claims (23)
1.一种硫酸西索米星注射液，其中包含：硫酸西索米星1-10万单位，亚硫酸氢钠1-10mg，L-半胱氨酸0.2-2mg，依地酸二钠0.1-1mg，注射用水，适量，加至1ml；该硫酸西索米星注射液是通过包括如下步骤的方法制备得到的：
(1)取处方量的硫酸西索米星和依地酸二钠一起预处理；
(2)将步骤(1)所得物料溶解于配方量的60~80%注射用水中，加入处方量的亚硫酸氢钠和L-半胱氨酸，搅拌使溶解；
(3)必要时用酸碱调节剂调节溶液的pH值至5.2~5.5之间，加入0.2%的活性炭搅拌吸附30分钟，脱炭，补加注射用水至配方全量；
(4)将配制的药液通过0.45μm微孔滤膜过滤，再通过0.22μm微孔滤膜除菌过滤，分装到安瓿瓶中，充氮气，熔封安瓿瓶，100℃流通蒸汽灭菌30分钟，即得，
其中，所述硫酸西索米星和依地酸二钠是在一起经如下方式预处理过的：取处方量的硫酸西索米星和依地酸二钠，加至主成分3倍重量的注射用水中使其溶解，在室温下向所得溶液中滴加主成分3倍重量的丙二醇，静置12-15小时，滤取定量析出的固体物质，离心除溶剂，即得。
2.根据权利要求1的硫酸西索米星注射液，其中包含：硫酸西索米星2-8万单位，亚硫酸氢钠2-8mg，L-半胱氨酸0.5-1.5mg，依地酸二钠0.2-0.7mg，注射用水，适量，加至1ml。
3.根据权利要求1的硫酸西索米星注射液，其中包含：硫酸西索米星4-6万单位，亚硫酸氢钠4-6mg，L-半胱氨酸0.8-1.2mg，依地酸二钠0.3-0.5mg，注射用水，适量，加至1ml。
4.根据权利要求1的硫酸西索米星注射液，其中包含：硫酸西索米星5万单位，亚硫酸氢钠5mg，L-半胱氨酸1mg，依地酸二钠0.4mg，注射用水，适量，加至1ml。
5.根据权利要求1的硫酸西索米星注射液，其照本发明【高效液相色谱法】测定，其最大单一杂质低于3.0%，总杂质低于6.0%。
6.根据权利要求1的硫酸西索米星注射液，其照本发明【高效液相色谱法】测定，其最大单一杂质低于2.0%，总杂质低于4.0%。
7.根据权利要求1的硫酸西索米星注射液，其照本发明【高效液相色谱法】测定，其最大单一杂质低于1.5%，总杂质低于3.0%。
8.根据权利要求1的硫酸西索米星注射液，其在35℃温度处放置5个月，其中最大单一杂质的增加百分数小于100%，总杂质的增加百分数小于100%。
9.根据权利要求1的硫酸西索米星注射液，其在35℃温度处放置5个月，其中最大单一杂质的增加百分数小于75%，总杂质的增加百分数小于75%。
10.根据权利要求1的硫酸西索米星注射液，其在35℃温度处放置5个月，其中最大单一杂质的增加百分数小于60%，总杂质的增加百分数小于60%。
11.根据权利要求1的硫酸西索米星注射液，其在35℃温度处放置5个月，其中最大单一杂质的增加百分数小于50%，总杂质的增加百分数小于50%。
12.制备权利要求1-11任一项的硫酸西索米星注射液的方法，其包括如下步骤：
(1)取处方量的硫酸西索米星和依地酸二钠一起预处理；
(2)将步骤(1)所得物料溶解于配方量的60~80%注射用水中，加入处方量的亚硫酸氢钠和L-半胱氨酸，搅拌使溶解；
(3)必要时用酸碱调节剂调节溶液的pH值至5.2~5.5之间，加入0.2%的活性炭搅拌吸附30分钟，脱炭，补加注射用水至配方全量；
(4)将配制的药液通过0.45μm微孔滤膜过滤，再通过0.22μm微孔滤膜除菌过滤，分装到安瓿瓶中，充氮气，熔封安瓿瓶，100℃流通蒸汽灭菌30分钟，即得，
其中，所述硫酸西索米星和依地酸二钠是在一起经如下方式预处理过的：取处方量的硫酸西索米星和依地酸二钠，加至主成分3倍重量的注射用水中使其溶解，在室温下向所得溶液中滴加主成分3倍重量的丙二醇，静置12-15小时，滤取定量析出的固体物质，离心除溶剂，即得。
13.控制硫酸西索米星注射液中最大单一杂质和/或总杂质的含量和/或其增加速度的方法，所述硫酸西索米星注射液中包含：硫酸西索米星1-10万单位，亚硫酸氢钠1-10mg，L-半胱氨酸0.2-2mg，依地酸二钠0.1-1mg，注射用水，适量，加至1ml；该方法包括照如下方法制备硫酸西索米星注射液：
(1)取处方量的硫酸西索米星和依地酸二钠一起预处理；
(2)将步骤(1)所得物料溶解于配方量的60~80%注射用水中，加入处方量的亚硫酸氢钠和L-半胱氨酸，搅拌使溶解；
(3)必要时用酸碱调节剂调节溶液的pH值至5.2~5.5之间，加入0.2%的活性炭搅拌吸附30分钟，脱炭，补加注射用水至配方全量；
(4)将配制的药液通过0.45μm微孔滤膜过滤，再通过0.22μm微孔滤膜除菌过滤，分装到安瓿瓶中，充氮气，熔封安瓿瓶，100℃流通蒸汽灭菌30分钟，即得，
其中，所述硫酸西索米星和依地酸二钠是在一起经如下方式预处理过的：取处方量的硫酸西索米星和依地酸二钠，加至主成分3倍重量的注射用水中使其溶解，在室温下向所得溶液中滴加主成分3倍重量的丙二醇，静置12-15小时，滤取定量析出的固体物质，离心除溶剂，即得。
14.根据权利要求13的方法，所述硫酸西索米星注射液中包含：硫酸西索米星2-8万单位，亚硫酸氢钠2-8mg，L-半胱氨酸0.5-1.5mg，依地酸二钠0.2-0.7mg，注射用水，适量，加至1ml。
15.根据权利要求13的方法，所述硫酸西索米星注射液中包含：硫酸西索米星4-6万单位，亚硫酸氢钠4-6mg，L-半胱氨酸0.8-1.2mg，依地酸二钠0.3-0.5mg，注射用水，适量，加至1ml。
16.根据权利要求13的方法，所述硫酸西索米星注射液中包含：硫酸西索米星5万单位，亚硫酸氢钠5mg，L-半胱氨酸1mg，依地酸二钠0.4mg，注射用水，适量，加至1ml。
17.根据权利要求13的方法，所述硫酸西索米星注射液照本发明【高效液相色谱法】测定，其最大单一杂质低于3.0%，和/或总杂质低于6.0%。
18.根据权利要求13的方法，所述硫酸西索米星注射液照本发明【高效液相色谱法】测定，其最大单一杂质低于2.0%，和/或总杂质低于4.0%。
19.根据权利要求13的方法，所述硫酸西索米星注射液照本发明【高效液相色谱法】测定，其最大单一杂质低于1.5%，和/或总杂质低于3.0%。
20.根据权利要求13的方法，所述硫酸西索米星注射液在35℃温度处放置5个月，其中最大单一杂质的增加百分数小于100%，和/或总杂质的增加百分数小于100%。
21.根据权利要求13的方法，所述硫酸西索米星注射液在35℃温度处放置5个月，其中最大单一杂质的增加百分数小于75%，和/或总杂质的增加百分数小于75%。
22.根据权利要求13的方法，所述硫酸西索米星注射液在35℃温度处放置5个月，其中最大单一杂质的增加百分数小于60%，和/或总杂质的增加百分数小于60%。
23.根据权利要求13的方法，所述硫酸西索米星注射液在35℃温度处放置5个月，其中最大单一杂质的增加百分数小于50%，和/或总杂质的增加百分数小于50%。
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