CN103249416A - 注射用缓释制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及包含N-[4-[4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-(2R,3R)-2,3-四亚甲基-丁基]-(1'R,2'S,3'R,4'S)-2,3-二环[2,2,1]庚烷二甲酰亚胺或其可药用酸加成盐的组合物。具体地说，该组合物涉及注射用的缓释制剂，其保持上述化合物的有效血液水平。

Description

注射用缓释制剂
[技术领域]
本发明涉及包含N-[4-[4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-(2R,3R)-2,3-四亚甲基-丁基]-(1'R,2'S,3'R,4'S)-2,3-二环[2,2,1]庚烷二甲酰亚胺或其可药用酸加成盐(在下文，任选称为“本发明化合物”)的组合物。具体地说，本发明涉及无菌混悬液制剂，其作为注射用的缓释制剂，可以保持本发明化合物的有效血液水平。此外，本发明涉及包含本发明化合物的制剂的制备方法。
[背景技术]
众所周知N-[4-[4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-(2R,3R)-2,3-四亚甲基-丁基]-(1'R,2'S,3'R,4'S)-2,3-二环[2,2,1]庚烷二甲酰亚胺盐酸盐(在下文，任选称为“化合物1”)具有治疗精神病的活性且可有效用作疾病例如精神分裂症的治疗剂。专利参考文献1描述了化合物1通常是口服给予的。
众所周知利培酮，奥氮平，阿立哌唑等等已经被用于临床实践，用作治疗精神分裂症或其它类似的疾病的药剂。为了提升患者依从性和减少精神分裂症的复发率，希望改进这些治疗精神分裂症的药物以通过单一给药来产生长期效应。
用于肌内注射的长效制剂（depot formulation），包括药物的注射混悬剂，通常已知作为药物缓释给药的手段之一。注射混悬剂是以包含分散在水或非水液相中的固相的非均匀体系存在的，其要求无菌、稳定、可再悬浮、可通针性（syringeable）、可注射、等渗和无刺激性。为了开发这样的长效制剂，特别地，至少需要这样的制剂是含水制剂，且又具有令人满意的可注射混悬剂的性状，例如活性组分的分散粒子的均匀性、分散粒子静止放置后的沉降性能、可再悬浮性和针头内的透过性(在下文，任选称为“悬浮性”)。为了满足这些需求，例如，专利参考文献2公开了一种包含微颗粒的组合物，微颗粒包含聚合物粘合剂和含水可注射的载体。该组合物具有如下结构特性：其中微颗粒具有至少大约10μm的质量中位直径，且载体包含粘度增强剂。
然而，许多治疗精神分裂症或其它类似疾病的药物是很难溶于水的，因此不容易开发它们的满足这些需求的制剂。
例如，包含阿立哌唑的制剂是通过以下方式满足这样的需求的：减少化合物的平均粒径和向其中加入特定的悬浮剂例如羧甲纤维素(专利参考文献3)。而包含奥氮平的制剂是通过如下方式满足这样的需求的：通过进一步减少化合物的尺寸到纳米颗粒，和使用表面稳定剂例如聚山梨醇酯(专利参考文献4)。如刚刚所描述，为了制备包含这样的很难溶于水的化合物的混悬剂，有必要在研究不同的手段后选择与活性组分的特性相适应的手段，以满足这些需求。
为了制备用于注射的制剂，还要求某些额外的方法，例如在清洁室中杀菌和防尘。特别地，在无菌性环境中的工艺通常伴有某些复杂和麻烦的步骤和制备-操作。此外，为了符合确保无菌制剂预先确定的水平，还要求一些严格的控制手段，例如装置和设备的杀菌，操作者的教育和训练，和无菌车间中环境微生物和微颗粒数目的控制。
[现有技术]
[专利参考文献]
[专利参考文献1] JP专利No.2800953
[专利参考文献2] JP 2003-534366 T
[专利参考文献3] JP 2007-509148 T
[专利参考文献4] JP 2008-520581 T。
[发明的公开内容]
(本发明要解决的问题)
考虑到这些常规/现行的技术，本发明人试图改善作为治疗精神分裂症或其它类似的疾病的药物的化合物1的给药特性，和试图得到可满足所需要的悬浮性的注射混悬液制剂。化合物1具有在水中的低溶解度，和显示出差的水溶性和疏水性。这意味着技术上难以将该化合物配制成可注射产物。更具体的，当化合物1分散在水中时，其颗粒倾向于上升到表面或粘附于容器壁，且因此它很难满足作为可注射混悬产品的悬浮性。作为制备具有缓释性质的可注射混悬剂产品的通用技术，专利参考文献4公开了可以通过最佳地控制粒径来调节释放时间，且优选保持活性组分的平均粒径尽可能小。然而，对于化合物1，当其平均粒径太小时，不能实现长期的缓释；然而当使用可以实现长期缓释的较大平均粒径的颗粒时，注射针头将被颗粒所阻塞，因此人们发现这种较大的颗粒用于注射是困难的。
本发明所要解决的问题是提供一种可以长期保持本发明化合物的有效血液水平的制剂(在下文，任选称为“本发明制剂”)。此外，本发明的目标是提供一种精确地控制本发明化合物的粒径的方法(在下文，任选称为“本发明方法”)。此外，本发明的目标是提供一种无菌和无尘的混悬液制剂，其可以不使用复杂的剂型和/或复杂的方法而容易加工。
(解决问题的手段)
本发明人为达到上述目标而进行了彻底地研究，意外地发现上述问题可以通过使用特定平均粒径的本发明化合物、特定的非离子型表面活性剂和具有最佳化浓度的活性组分来解决。由此所制备的注射用混悬液制剂显示出良好的悬浮性和能够容易地通过注射针头。基于这些新的研究结果，完成了本发明。
本发明如下∶
条款 1
包含下列(1)至(5)的组合物，
(1)作为活性组分的N-[4-[4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-(2R,3R)-2,3-四亚甲基-丁基]-(1'R,2'S,3'R,4'S)-2,3-二环[2,2,1]庚烷二甲酰亚胺或其药理学可接受的酸加成盐，
(2)包含选自下列的至少一个组分的表面活性剂：聚山梨醇酯80，聚山梨醇酯20，聚氧乙烯氢化蓖麻油50，聚氧乙烯氢化蓖麻油60，泊洛沙姆188和聚氧乙烯蓖麻油，
(3)包含选自下列的至少一个组分的缓冲剂：磷酸钠，磷酸氢二钠，磷酸二氢钠，磷酸钾，磷酸氢二钾，磷酸二氢钾，缓血酸胺，碳酸钠，碳酸氢钠，葡甲胺，精氨酸，三乙醇胺和枸橼酸，
(4)包含选自下列的至少一个组分的等渗剂：氯化钠和D-甘露糖醇，和
(5)注射用水。
条款 2
条款1的组合物，其中活性组分是晶体形式的。
条款 3
条款2的组合物，其中晶体的平均粒径是大约4μm-大约55μm，大约4μm-大约26μm，大约4μm-大约20μm，大约4μm-大约18μm，大约4μm-大约16μm，大约5μm-大约55μm，大约5μm-大约26μm，大约5μm-大约20μm，大约5μm-大约18μm，大约5μm-大约16μm，大约8μm-大约55μm，大约8μm-大约20μm，大约10μm-大约55μm，大约10μm-大约26μm，大约10μm-大约20μm，大约10μm-大约18μm，或大约10μm-大约16μm。
条款 4
条款3的组合物，其中晶体的平均粒径是大约5μm-大约55μm。
条款 5
条款3的组合物，其中晶体的平均粒径是大约5μm-大约26μm。
条款 6
条款3的组合物，其中晶体的平均粒径是大约5μm-大约20μm。
条款 7
条款3的组合物，其中晶体的平均粒径是大约5μm-大约16μm。
条款 8
条款3的组合物，其中晶体的平均粒径是大约10μm-大约20μm。
条款 9
条款3的组合物，其中晶体的平均粒径是大约10μm-大约16μm。
条款 10
条款2至9的任一项的组合物，其中晶体是立方晶体。
条款 11
条款10的组合物，其中立方晶体的长度和宽度之间的比例为大约1:1，且其长度和高度之间的比例在大约1:0.8至大约1:1.2。
条款 12
条款2至11的任一项的组合物，其中以结晶形式的活性组分是按全部组合物的大约5%(w/v)至大约60%(w/v)包含在其中。
条款 13
条款1至12的任一项的的组合物，其中表面活性剂是聚山梨醇酯80。
条款 14
条款1至13的任一项的组合物，其中表面活性剂是按大约0.005%(w/v)至大约2%(w/v)包含在全部组合物中。
条款 15
条款1至14的任一项的组合物，其中缓冲剂为选自下列的至少一个组分：磷酸钠，磷酸氢二钠，磷酸二氢钠，磷酸钾，磷酸氢二钾，磷酸二氢钾，缓血酸胺，碳酸钠，碳酸氢钠，葡甲胺，精氨酸，三乙醇胺和枸橼酸。
条款 16
条款15的组合物，其中缓冲剂是磷酸二氢钠和/或磷酸氢二钠。
条款 17
条款1至16的任一项的组合物，其中缓冲剂是按大约0.01%(w/v)至大约2%(w/v)包含在全部组合物中。
条款 18
条款1至17的任一项的的组合物，其中等渗剂是氯化钠。
条款 19
条款1至18的任一项的组合物，其中等渗剂是按大约0.1%(w/v)至大约10%(w/v)包含在整个组合物中。
条款 20
注射用缓释制剂，其包含按照条款1至19任一项的组合物。
条款 21
条款20的制剂，其中所包含的活性组分的浓度为大约50 mg/mL至大约600mg/mL。
条款 22
条款21的制剂，其中所包含的活性组分的浓度为大约50 mg/mL至大约400 mg/mL。
条款 23
条款22的制剂，其中所包含的活性组分的浓度为大约100 mg/mL至大约400 mg/mL。
条款 24
条款23的制剂，其中所包含的活性组分的浓度为大约100 mg/mL至大约200 mg/mL。
条款 25
条款23的制剂，其中所包含的活性组分的浓度为大约200 mg/mL至大约400 mg/mL。
条款 26
条款20至25的任一项的制剂，其中所包含的表面活性剂的浓度为大约0.05 mg/mL至大约20 mg/mL。
条款 27
条款20至26的任一项的制剂，其中所包含的缓冲剂的浓度为大约0.1 mg/mL至大约20 mg/mL。
条款 28
条款20至27的任一项的制剂，其中所包含的等渗剂的浓度为大约1 mg/mL至大约100 mg/mL。
条款 29
条款20至28的任一项的制剂，其中每个容器含有大约50 mg至大约1200 mg的活性组分。
条款 30
条款29的制剂，其中每个容器含有大约100 mg至大约800 mg的活性组分。
条款 31
条款20至30的任一项的制剂，其可以通过18至23标准规格（gauges）的针头。
条款 32
条款20至31的任一项的制剂，其中注射用缓释制剂是长效（depot）注射制剂。
条款 33
注射用缓释无菌制剂的制备方法，包含下列(1)至(5)的步骤∶
步骤(1)∶将包含N-[4-[4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-(2R,3R)-2,3-四亚甲基-丁基]-(1'R,2'S,3'R,4'S)-2,3-二环[2,2,1]庚烷二甲酰亚胺或其药理学可接受的酸加成盐和表面活性剂的混合物用有机溶剂或有机溶剂和水的混合物溶解，而后将该溶液无菌过滤，
步骤(2)∶制备包含表面活性剂和缓冲剂的水溶液，将该水溶液无菌过滤，而后将该水溶液无菌地装入内部已消毒的密封容器中，
步骤(3)∶将步骤(1)制备的无菌溶液无菌地加入到含有步骤(2)制备的水溶液的密封容器中，
步骤(4)∶通过过滤器将在步骤(3)中沉淀的晶体收集在密封容器中，和
步骤(5)∶制备包含表面活性剂、缓冲剂、等渗剂和注射用水的水溶液，将该水溶液无菌过滤，而后将该水溶液无菌地装入含有步骤(4)中的晶体的密封容器中，并将水溶液和晶体混合。
条款 34
注射用缓释制剂的制备方法，包含下列(1)至(5)的步骤∶
步骤(1)∶将包含N-[4-[4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-(2R,3R)-2,3-四亚甲基-丁基]-(1'R,2'S,3'R,4'S)-2,3-二环[2,2,1]庚烷二甲酰亚胺或其药理学可接受的酸加成盐和表面活性剂的混合物用有机溶剂或有机溶剂和水的混合物溶解，制备活性组分溶液，
步骤(2)∶制备包含表面活性剂和缓冲剂的水溶液(即结晶剂)，
步骤(3)∶将步骤(1)制备的活性组分溶液加入到步骤(2)的结晶剂中，
步骤(4)∶通过过滤器收集在步骤(3)中沉淀的晶体，和
步骤(5)∶制备包含表面活性剂、缓冲剂、等渗剂和注射用水的水溶液（即载体溶液），然后将该水溶液与步骤(4)中制备的活性组分晶体混合，以制备混悬液制剂。
条款 35
注射用缓释制剂的制备方法，包含下列(1)至(5)的步骤∶
步骤(1)∶将包含N-[4-[4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-(2R,3R)-2,3-四亚甲基-丁基]-(1'R,2'S,3'R,4'S)-2,3-二环[2,2,1]庚烷二甲酰亚胺或其药理学可接受的酸加成盐和表面活性剂的混合物用有机溶剂或有机溶剂和水的混合物溶解，制备活性组分溶液，
步骤(2)∶制备包含表面活性剂和缓冲剂的水溶液(即结晶剂)，而后将该水溶液注射到结晶容器中，
步骤(3)∶将步骤(1)制备的活性组分溶液加入到步骤(2)的含有结晶剂的结晶容器中，
步骤(4)∶通过过滤器将在步骤(3)中沉淀的晶体收集在结晶容器中，和
步骤(5)∶制备包含表面活性剂、缓冲剂、等渗剂和注射用水的水溶液（即载体溶液），然后将该水溶液注射到步骤(4)制备的活性组分的晶体中，并将该水溶液与晶体混合，以制备混悬液制剂。
条款 36
条款33至35的任一项的制备方法，进一步继之以下列步骤(6)至(8)∶
步骤(6)∶用步骤(5)制备的混悬液制剂无菌地装填制剂容器，以制备装填的混悬液制剂，
步骤(7)∶通过加压蒸汽的方法将步骤(6)中制备的装填混悬液制剂消毒，和
步骤(8)∶将在步骤(7)中制备的装填混悬液制剂超声。
条款 37
条款36的方法，其中制剂容器是预装填注射器或管瓶。
条款 38
条款36或37的方法，其中加压蒸汽杀菌的温度是100至150℃。
条款 39
条款33至38的任一项的方法，在步骤(3)中，将活性组分的溶液加入到在结晶容器(或密封容器)中的结晶剂中，同时通过配备有可以给溶液加压的泵的旁路，使结晶容器(或密封容器)中的溶液(或混悬液溶液)循环。
条款 40
条款39的任一项的方法，其中旁路中的泵是选自下列任一种的泵：滚子泵(管泵，软管式泵)，往复泵(活塞泵，柱塞泵，隔膜泵)，和回转泵(齿轮泵，叶轮泵，螺杆泵)。
条款 41
条款39的任一项的方法，其中旁路中的泵是滚子泵。
条款 42
条款39至41的任一项的方法，其中旁路的循环速度是每一份结晶剂和活性组分溶液的总体积大约0.001至大约2体积份/分钟。
条款 43
条款39至41的任一项的方法，其中旁路的循环速度是每一份结晶剂和活性组分溶液的总体积大约0.01至大约1体积份/分钟。
条款 44
注射用缓释制剂的制备方法，包含下列(1)至(5)的步骤∶
步骤(1)∶将包含N-[4-[4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-(2R,3R)-2,3-四亚甲基-丁基]-(1'R,2'S,3'R,4'S)-2,3-二环[2,2,1]庚烷二甲酰亚胺或其药理学可接受的酸加成盐和表面活性剂的混合物用有机溶剂或有机溶剂和水的混合物溶解，制备活性组分溶液，
步骤(2)∶制备包含表面活性剂和缓冲剂的水溶液(即结晶剂)，而后将该水溶液注射到配备有搅拌系统的结晶容器中，
步骤(3)∶将活性组分的溶液加入到在结晶容器中的结晶剂中，同时通过配备泵的旁路使结晶容器中的溶液(或混悬液溶液)循环，该泵(i)与结晶容器连接，(ii)可以使结晶容器中的溶液产生循环，和(iii)可以给溶液加压，
步骤(4)∶通过过滤器收集在步骤(3)中在结晶容器中由溶液(或混悬液溶液)沉淀的晶体，和
步骤(5)∶制备包含表面活性剂、缓冲剂、等渗剂和注射用水的水溶液（即载体溶液），然后将该水溶液注射到步骤(4)中制备的活性组分晶体中，并将它们混合以制备混悬液制剂。
条款 45
注射用缓释制剂的制备方法，包含下列(4)至(8)的步骤∶
步骤(4)∶ 制备包含表面活性剂、缓冲剂、等渗剂和注射用水的载体溶液，
步骤(5)∶将在步骤(4)中的载体溶液注射到晶体的N-[4-[4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-(2R,3R)-2,3-四亚甲基-丁基]-(1'R,2'S,3'R,4'S)-2,3-二环[2,2,1]庚烷二甲酰亚胺中，并将它们混合以制备混悬液制剂，
步骤(6)∶用步骤(5)制备的混悬液制剂无菌装填制剂容器，以制备装填的混悬液制剂，
步骤(7)∶通过加压蒸汽的方法将步骤(6)中制备的装填混悬液制剂消毒，和
步骤(8)∶将在步骤(7)中制备的装填混悬液制剂超声。
条款 46
条款33至45的任一项的的方法，其中每个表面活性剂独立地是选自下列的至少一个组分：聚山梨醇酯80，聚山梨醇酯20，聚氧乙烯氢化蓖麻油50，聚氧乙烯氢化蓖麻油60，泊洛沙姆188，聚氧乙烯蓖麻油，苯扎氯铵和月桂基硫酸钠。
条款 47
条款33至46的任一项的的方法，其中有机溶剂为选自下列的至少一个溶剂：1-丙醇，甲醇，乙醇，2-丙醇，丙酮，二甲亚砜和N,N-二甲基乙酰胺。
条款 48
条款33至47的任一项的的方法，其中步骤(1)中使用的溶剂是有机溶剂和水的混合物。
条款 49
条款48的方法，其中混合溶剂是含有水的醇。
条款 50
条款49的方法，其中含有水的醇中的醇含量是40%至90%。
条款 51
条款49的方法，其中含有水的醇中的醇含量是50%至90%。
条款 52
条款33至51的任一项的的方法，其中醇是乙醇。
条款 53
条款33至52的任一项的的方法，其中每个缓冲剂独立地是选自下列的至少一个组分：磷酸二氢钠，磷酸氢二钠，磷酸二氢钾，磷酸氢二钾，碳酸钠，三乙醇胺，精氨酸和葡甲胺。
条款 54
条款33至53的任一项的的方法，其中等渗剂是氯化钠和/或D-甘露糖醇。
条款 55
注射用缓释制剂，其是通过条款33至54任一项的方法制备的。
条款 56
N-[4-[4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-(2R,3R)-2,3-四亚甲基-丁基]-(1'R,2'S,3'R,4'S)-2,3-二环[2,2,1]庚烷二甲酰亚胺的晶体，其平均粒径在选自下列的范围：大约4μm-大约55μm，大约4μm-大约26μm，大约4μm-大约20μm，大约4μm-大约18μm，大约4μm-大约16μm，大约5μm-大约55μm，大约5μm-大约26μm，大约5μm-大约20μm，大约5μm-大约18μm，大约5μm-大约16μm，大约8μm-大约55μm，大约8μm-大约20μm，大约10μm-大约55μm，大约10μm-大约26μm，大约10μm-大约20μm，大约10μm-大约18μm，和大约10μm-大约16μm。
条款 57
条款56的晶体，其中晶体的平均粒径是大约5μm-大约55μm。
条款 58
条款56的晶体，其中晶体的平均粒径是大约5μm-大约26μm。
条款 59
条款56的晶体，其中晶体的平均粒径是大约5μm-大约20μm。
条款 60
条款56的晶体，其中晶体的平均粒径是大约5μm-大约16μm。
条款 61
条款56的晶体，其中晶体的平均粒径是大约10μm-大约20μm。
条款 62
条款56的晶体，其中晶体的平均粒径是大约10μm-大约16μm。
条款 63
N-[4-[4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-(2R,3R)-2,3-四亚甲基-丁基]-(1'R,2'S,3'R,4'S)-2,3-二环[2,2,1]庚烷二甲酰亚胺的晶体（化合物1的游离形式），其具有显示下列衍射角2θ(°)的粉末X射线衍射图：15.1 ± 0.2, 15.5 ± 0.2, 16.3 ± 0.2, 16.6 ± 0.2, 18.0 ± 0.2和 20.0 ± 0.2。
条款 64
N-[4-[4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-(2R,3R)-2,3-四亚甲基-丁基]-(1'R,2'S,3'R,4'S)-2,3-二环[2,2,1]庚烷二甲酰亚胺的晶体（化合物1的游离形式），其具有显示下列衍射角2θ(°)的粉末X射线衍射图：11.2 ± 0.2, 15.1 ± 0.2, 15.5 ± 0.2, 16.3 ± 0.2, 16.6 ± 0.2, 18.0 ± 0.2, 19.1 ± 0.2, 19.5 ± 0.2, 20.0 ± 0.2, 20.9 ± 0.2, 22.3 ± 0.2和 26.0 ± 0.2。
条款 65
条款56至62的任一项的晶体，其具有显示下列的衍射角2θ(°)的粉末X射线衍射图：15.1 ± 0.2, 15.5 ± 0.2, 16.3 ± 0.2, 16.6 ± 0.2, 18.0 ± 0.2和20.0 ± 0.2。
条款 66
条款56至65的任一项的晶体，其中晶体是立方晶体。
条款 67
条款66的晶体，其是立方晶体，其中立方晶体的长度和宽度之间的比例为大约1:0.8至大约1:1.2，且其长度和高度之间的比例在大约1:0.1至大约1:3。
条款 68
注射用长效制剂，包含条款56至67的任一项的晶体。
条款 69
条款68的注射用长效制剂，其中晶体悬浮在制剂介质中。
条款 70
条款69的注射用长效制剂，其中介质是水。
条款 71
条款68至70的任一项的注射用长效制剂，其进一步包含表面活性剂、缓冲剂和等渗剂。
条款 72
一种包装，其包括含有注射用缓释制剂的容器，注射用缓释制剂包含条款56至67的任一项的晶体。
条款 73
治疗精神病学疾病的方法，其包括给予条款20至32、55、和68至71的任一项的制剂。
条款 74
条款73的方法，其中精神病学疾病是精神分裂症。
条款 75
条款73的方法，其中精神病学疾病是双相性精神障碍。
条款 76
条款73的方法，其中精神病学疾病是抑郁症。
(本发明的效果)
本发明制剂可以将肌内给药的本发明化合物的有效血液水平保持至少2至4周或以上。因此，与包含本发明化合物的口服制剂相比，使用本发明制剂可以降低给药的频率。本发明制剂是可注射的(即具有良好的针头通过性)，尽管本发明化合物是悬浮在本发明制剂中的。通过将本发明化合物悬浮在制剂中，本发明方法提供了可将本发明化合物的有效血液水平保持在至少2至4周或以上的制剂。此外，本发明的方法在以下点是有用的：制备是在连续的无菌和/或无尘工艺过程中、进一步通过连续配制方法进行的。
[附图的简要说明]
图1显示了N-[4-[4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-(2R,3R)-2,3-四亚甲基-丁基]-(1'R,2'S,3'R,4'S)-2,3-二环[2,2,1]庚烷二甲酰亚胺的晶体的显微照相。
图2是显示当以50 mg/kg的剂量给予大鼠实施例12中制备的制剂(200 mg/mL)时，药物在血浆中的平均浓度变化图。
图3是显示当以100 mg/kg的剂量给予大鼠实施例13中制备的制剂(400mg/mL)时，药物在血浆中的平均浓度变化图。
图4中的照片显示，实施例A2中制备的非超声处理的制剂含有大团聚颗粒。
图5中的照片显示，实施例A2中制备的超声处理的制剂(35kHz，3分钟)不包含大团聚颗粒。
图6是实施例A3中加压蒸汽杀菌之前的样品的X射线衍射。
图7是在实施例A3中加压蒸汽杀菌(121℃，20分钟)和超声作用(35千赫兹，3分钟)后样品的 X射线衍射。
[进行本发明的最佳方式]
本文中使用的术语“活性组分”是N-[4-[4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-(2R,3R)-2,3-四亚甲基-丁基]-(1'R,2'S,3'R,4'S)-2,3-二环[2,2,1]庚烷二甲酰亚胺或其药理学可接受的酸加成盐。优选，术语是指N-[4-[4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-(2R,3R)-2,3-四亚甲基-丁基]-(1'R,2'S,3'R,4'S)-2,3-二环[2,2,1]庚烷二甲酰亚胺或其盐酸盐。本文中使用的活性组分的浓度为以游离态相对于全部制剂的大约5%(w/v)至大约60%(w/v)之内。
此外，制剂中活性组分的浓度优选为以游离态大约50 mg/mL至大约600 mg/mL，且更优选以游离态的大约50 mg/mL至大约400 mg/mL，大约100 mg/mL至大约400 mg/mL，大约100 mg/mL至大约200 mg/mL，或大约200 mg/mL至大约400 mg/mL。
控制“粒径”以保持活性组分的有效血液水平在至少两周，优选至少四周。本文中使用的“活性组分”的平均粒径在选自下列的范围：大约4μm-大约55μm，大约4μm-大约26μm，大约4μm-大约20μm，大约4μm-大约18μm，大约4μm-大约16μm，大约5μm-大约55μm，大约5μm-大约26μm，大约5μm-大约20μm，大约5μm-大约18μm，大约5μm-大约16μm，大约8μm-大约55μm，大约8μm-大约20μm，大约10μm-大约55μm，大约10μm-大约26μm，大约10μm-大约20μm，大约10μm-大约18μm，和大约10μm-大约16μm.。优选，该平均粒径大约5μm-大约55μm，大约5μm-大约26μm，大约5μm-大约20μm，大约5μm-大约16μm，大约10μm-大约20μm，或大约10μm-大约16μm。本文中使用的术语“平均粒径(也称为D50)”定义为基于体积的中间粒径，其是通过湿法用激光衍射粒度分布分析仪测定粒度分布而获得的。
本文中使用的术语“药理学可接受的酸加成盐”定义为与无机酸或有机酸加成形成的盐。无机酸包括，例如，盐酸，氢溴酸，氢碘酸和硫酸。有机酸包括，例如，磷酸，乙酸，草酸，枸橼酸，苹果酸，酒石酸，马来酸和富马酸。优选，该盐是盐酸盐。
使用“表面活性剂”来改善本发明制剂中晶体的悬浮性，且是按全部制剂的大约0.005至大约2%(w/v)的范围包含在其中，优选大约0.01至大约1%(w/v)。此外，所包含的的浓度为大约0.05 mg/mL至大约20 mg/mL。表面活性剂包括，例如：聚山梨醇酯80，聚山梨醇酯20，聚氧乙烯氢化蓖麻油50，聚氧乙烯氢化蓖麻油60，泊洛沙姆188和聚氧乙烯蓖麻油。优选，表面活性剂是聚山梨醇酯80。此外，本发明可以含有两种以上的表面活性剂。
使用合适量的“缓冲剂”是用来调节本发明制剂中水悬液的pH值至可注射的范围，例如大约pH值6至大约pH值8，且优选大约pH7。缓冲剂是按全部制剂的大约0.01%(w/v)至大约2%(w/v)的范围包含在其中，优选大约0.05至大约1%(w/v)。此外，所包含的缓冲剂的浓度为大约0.1 mg/mL至大约20 mg/mL。缓冲剂包括，例如，磷酸钠，磷酸氢二钠，磷酸二氢钠，磷酸钾，磷酸氢二钾，磷酸二氢钾，缓血酸胺，碳酸钠，碳酸氢钠，葡甲胺，精氨酸，三乙醇胺和枸橼酸。优选，缓冲剂是磷酸钠。此外，本发明可以含有两种以上的缓冲剂。
使用“等渗剂”是用来调节本发明制剂的渗透压力至可注射的范围。等渗剂是按全部制剂的大约0.1%至10%(w/v)的范围包含在其中，优选大约0.2至大约5%(w/v)。此外，所包含的等渗剂的浓度为大约1mg/mL至大约100 mg/mL。等渗剂包括，例如，氯化钠和D-甘露糖醇。优选，等渗剂是氯化钠。
本文中使用的术语“水”定义为纯净的水，或其同样的等级或较高的等级的水；且这种水在将不同的组分溶解于其中后需要进行消毒，或在工艺方法中使用已经消毒的水(例如注射用水)，该工艺方法在整个步骤中是在无菌条件下进行的。此外，本文中使用的术语“注射用水”包括将底物或试剂溶解到上述“水”中（作为起始原料）后通过无菌过滤器等等消毒的水。
如图1所示，N-[4-[4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-(2R,3R)-2,3-四亚甲基-丁基]-(1'R,2'S,3'R,4'S)-2,3-二环[2,2,1]庚烷二甲酰亚胺或其药理学可接受的酸加成盐的晶体的特征在于：其通过本发明方法刚刚制备后是立方晶体形式。而后，该晶体可能逐渐地变圆，且在储存期间转变成球形形式。此外，本文中使用的立方晶体不但包括完美的立方形状，而且还包括似立方形的形状(例如长度和宽度比例在大约1:0.8至大约1:1.2之间、且其长度和高度比例在大约1:0.1至大约1:3之间的形状，等等)。
本文中使用的“注射用缓释制剂”是指制剂，其可以在肌内注射后将活性组分的血液水平保持至少两周至四周。
本发明制剂可以含有其它添加剂，除非其在本发明中存在副作用。其它添加剂包括，例如，pH值调节剂例如盐酸，乙酸，乳酸，硫酸，磷酸，甲磺酸，酒石酸和氢氧化钠；缓和剂（soothing agent）例如盐酸利多卡因，盐酸美普卡因和盐酸普鲁卡因；水溶性聚合物例如羧甲基纤维素钠，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，羟甲基纤维素，甲基纤维素，聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯醇，聚乙二醇4000，羧基乙烯基聚合物，多肽，聚胺酸，糊精，阿拉伯胶，海藻酸钠，支链淀粉，透明质酸钠，硫酸软骨素钠，明胶，胶原，琼胶糖，黄原酸胶，洁冷胶，罗望子胶，瓜尔豆胶，卡拉胶，刺槐豆胶，梧桐胶，黄蓍胶，他拉胶，车前籽胶，印度树胶，凝胶多糖和果胶；及其它聚合物例如磺基丁基醚β-环糊精，羟基丙基β-环糊精，聚赖氨酸，聚谷氨酸，甲壳质（chitin），壳聚糖(chitosan)，聚乳酸，聚乙二醇酸和蔗糖乙酸异丁酸酯。
本发明制剂可以以活性组分的剂量为50至1200 mg(优选100至800 mg)胃肠外给予，特别地，以注射用缓释制剂肌内注射或皮下给予。本发明制剂可以在两至六周给予一次，优选四至六周一次，且更优选四周一次。
本发明制剂每瓶可以含有大约50 mg至1200 mg的活性组分，且优选100至800 mg的活性组分。
本发明制剂可以用预装填注射器肌内注射或皮下地给予，该注射器配备有针头并用本发明制剂装填。作为选择，本发明制剂可以通过下列步骤给予；即，由充满本发明制剂的管瓶，将内含物通过针头转移到注射器中，而后肌内注射或皮下地给予。此外，可将本发明制剂放进容器例如管瓶中，而后冻干，得到冻干制剂，或可分离本发明制剂中的活性组分的晶体，干燥，而后将其放进容器例如管瓶中，得到装填粉末的制剂。冻干制剂或装填粉末的制剂可以以可注射的混悬剂肌内注射或皮下给予，该混悬剂通过在临使用前将悬浮溶液通过针头放入容器中制备。可使用18标准规格(其内径∶0.90 mm)至23标准规格(其内径∶0.33 mm)的针头，用于肌内或皮下给药。此外，填装了本发明的制剂的容器可以装到无针头的注射器中，该注射器可以不使用任何针头而是通过以下方式肌内注射或皮下地给予药物溶液：通过用包装在针筒装置中的气体、起爆剂、弹簧等等产生的压力排出溶液而给予容器中的药物溶液。本发明的制剂包括液体形式，例如混悬剂，可将其装到制剂容器中，其中已经将液体例如混悬剂装入制剂容器中的形式，和进一步地，其中将含有液体的制剂容器消毒和/或超声处理的形式。
本发明制剂可以按照例如下列步骤制备，但不局限于其中。
制备方法 A ∶
步骤 (1) ∶
将本发明化合物溶于水、有机溶剂或其与表面活性剂的混合物，制备活性组分溶液。将得到的溶液通过无菌过滤器进行无菌过滤，制备活性组分的无菌溶液。本文中使用的溶剂(水，有机溶剂或其混合物)优选是有机溶剂或有机溶剂和水的混合物，更优选有机溶剂和水的混合物。无菌过滤器不但可有效用于无菌-过滤，而且用于除去来源于起始原料的外来物质或在加工步骤期间作为污染物混合的外来物质。表面活性剂包括，例如，聚山梨醇酯80，聚山梨醇酯20，聚氧乙烯氢化蓖麻油50，聚氧乙烯氢化蓖麻油60，泊洛沙姆188，聚氧乙烯蓖麻油，苯扎氯铵和月桂基硫酸钠。此外，可以使用两种或多种表面活性剂。优选，表面活性剂是聚山梨醇酯80。优选，包含大约0.005%(w/v)至大约10%(w/v)的表面活性剂。
本文中使用的水是净化的水，或同样或高级别的水，或注射用水。
有机溶剂包括，例如，醇溶剂(例如甲醇，乙醇等等)，和非质子溶剂(例如丙酮，二甲亚砜，N,N-二甲基乙酰胺等等)。此外，可以使用两种或多种溶剂。优选，有机溶剂是1-丙醇，甲醇，乙醇，2-丙醇，丙酮，二甲亚砜或N,N-二甲基乙酰胺。
术语“有机溶剂和水的混合物”定义为包含上述醇溶剂和/或上述非质子溶剂和水的混合溶剂(在下文中，醇溶剂和水的混合物任选称为“含有水的醇溶剂”)。有机溶剂和水的混合物包括，例如，1-丙醇，甲醇，乙醇，2-丙醇，丙酮，二甲亚砜或N,N-二甲基乙酰胺和水的混合物。优选混合物是乙醇和水的混合物(任选称为“含水-乙醇”)。
有机溶剂和水的混合物中可以包含在0%至100%范围的有机溶剂，只要有机溶剂和水可以均匀地混合，例如，在30%至95%，优选40%至90%，更优选50%至90%，且更优选60%至80%的范围。特别优选的混合物是70%的含水乙醇。优选，有机溶剂是按全部组合物体积的大约50至大约90%包含在其中。在该步骤中温度为大约1至大约90℃，优选大约5至大约60℃。
步骤 (2) ∶
制备包含和缓冲剂的水溶液，得到结晶剂。将水溶液(结晶剂)通过无菌过滤器无菌过滤，得到无菌的结晶剂，而后将该药剂无菌地装到内部消毒的结晶容器中(在下文，任选称为“用于结晶的密封型容器”或“密封容器”)。
表面活性剂包括，例如，聚山梨醇酯80，聚山梨醇酯20，聚氧乙烯氢化蓖麻油50，聚氧乙烯氢化蓖麻油60，泊洛沙姆188，聚氧乙烯蓖麻油，苯扎氯铵和月桂基硫酸钠。可以使用两种或多种表面活性剂。可以将表面活性剂加入到步骤(1)中制备的水溶液(即结晶剂)和/或无菌溶液(即活性组分的无菌溶液)中。优选，表面活性剂是聚山梨醇酯80。优选，包含大约0.005%(w/v)至大约10%(w/v)的表面活性剂。缓冲剂包括，例如，磷酸钠，磷酸二氢钠，磷酸氢二钠，磷酸二氢钾，磷酸氢二钾，碳酸钠，三乙醇胺，精氨酸和葡甲胺。可以使用两种或多种缓冲剂。优选，缓冲剂是磷酸二氢钠或磷酸氢二钠。优选，包含大约0.01%(w/v)至大约8%(w/v)的缓冲剂。水溶液的pH值为大约5至大约12，且优选大约7至大约10。在该步骤中温度为大约1至大约90℃，优选大约5至大约80℃。
在该步骤使用的密封容器包括，例如，由不锈钢(例如SUS304，SUS316，SUS316L)制成的容器，其安装有管道配置、套圈、阀门、夹套、空气过滤器、搅拌系统等等。搅拌系统包括，例如，选自下列的任何搅拌系统一部分：搅拌翼(例如桨翼，涡轮翼，螺旋桨翼，Pfaudler翼，棒翼，锚状翼（anchor wings）)，均匀混合器，静态混合器和用于磁力搅拌器的搅拌棒。
步骤 (3) ∶结晶方法
将步骤（1）中制备的无菌溶液(活性组分的无菌溶液)无菌地滴入含有步骤(2)中制备的水溶液(结晶剂)的结晶容器(密封容器)中。步骤(2)和步骤(1)的溶液的体积比(即结晶剂和活性组分溶液的体积比)为大约1:0.1至大约1:10，优选大约1:0.2至大约1:2。
在该步骤中将本发明化合物结晶。沉淀的晶体是立方晶体，其中立方晶体的长度和宽度之间的比例为大约1:1，且其长度和高度之间的比例在大约1:0.8至大约1:1.2.。可以通过调节结晶温度、搅拌的速度、滴加速度等等，或当使用以下所提及的旁路途径时，通过调节循环流速来控制晶体的平均粒径。优选结晶温度是大约1至大约90℃，且更优选大约5至大约60℃。优选搅拌的速度是大约50 rpm至大约10000 rpm，更优选100 rpm至大约5000 rpm，更加优选大约100 rpm至大约2000 rpm，且最优选大约300 rpm至大约1500 rpm。通过要在步骤(3)中加入的步骤(1)的无菌溶液（即活性组分的无菌溶液）的总体积除以所需要的时间来计算滴加速度。当活性组分溶液的总滴加体积是n L时，滴加速度优选是大约n X 0.01升/分钟至n X 1升/分钟，更优选大约n X 0.01升/分钟至大约n X 0.2升/分钟，且更加优选大约n X 0.05升/分钟至大约n X 0.2升/分钟。更详细地，例如，当活性组分溶液的总滴加体积是1升时，滴加速度是大约0.01升/分钟至1升/分钟，优选大约0.01升/分钟至大约0.2升/分钟，更优选大约0.05升/分钟至大约0.2升/分钟；和当活性组分溶液的总滴加体积是100升时，滴加速度是大约1升/分钟至100升/分钟，优选大约1升/分钟至大约20升/分钟，更优选大约5升/分钟至大约20升/分钟。且，当活性组分溶液的总滴加体积是1000升时，滴加速度是大约10升/分钟至1000升/分钟，优选大约10升/分钟至大约200升/分钟，更优选大约50升/分钟至大约200升/分钟。
在该步骤(结晶步骤)中，可以向其中无菌地逐滴加入步骤(1)中制备的无菌溶液(活性组分的无菌溶液)，同时通过密封的旁路途径将结晶容器中的溶液循环。优选，旁路途径具有可以给该途径中的溶液加压的泵。这种可以该溶液加压的泵包括，例如，滚子泵（roller pump）(管泵，软管式泵)，往复泵(活塞泵，柱塞泵，隔膜泵)，和回转泵(齿轮泵，叶轮泵，螺杆泵)，优选滚子泵。
旁路途径中的循环流速优选是大约n X 0.001升/分钟至大约n X 2升/分钟，更优选大约n X 0.01升/分钟至大约n X 1升/分钟，其中“n”表示结晶剂和活性组分溶液的总体积。更详细地，当结晶剂和活性组分溶液的总体积是1 L时，循环流速是大约1 mL /分钟至大约2000 mL /分钟，优选大约10 mL /分钟至大约1000 mL /分钟；当结晶剂和活性组分溶液的总体积是100 L时，大约100 mL /分钟至大约200升/分钟，优选大约1升/分钟至大约100升/分钟；和当结晶剂和活性组分溶液的总体积是1000 L时，大约1升/分钟至大约2000升/分钟，优选大约10升/分钟至大约1000升/分钟。
步骤 (4) ∶
在密封容器中通过过滤器收集步骤(3)中沉淀的晶体。在步骤(3)中的条件例如结晶温度和搅拌的速度下制备的晶体具有均匀的平均粒径。因此该方法可以制备具有均匀的平均粒径的晶体，不用任何碾磨的步骤。在该步骤中使用的密封容器包括，例如，由不锈钢(例如SUS304，SUS316，SUS316L)制成的加压容器，其安装有管道配置、套圈、阀门、晶体收集过滤器、夹套、空气过滤器、搅拌系统等等。搅拌系统包括，例如，选自下列的任何搅拌系统的一部分：搅拌翼(例如桨翼，涡轮翼，螺旋桨翼，Pfaudler翼，棒翼，锚状翼（anchor wings）)和用于磁力搅拌器的搅拌棒。
步骤 (5) ∶
制备包含表面活性剂(大约0.005至大约2%(w/v)，相对于整个最终制剂)、缓冲剂(大约0.01至大约2%(w/v)，相对于整个最终制剂)、等渗剂(大约0.1至大约10%(w/v)，相对于整个最终制剂)和注射用水的水溶液(载体溶液)。载体溶液可以进一步包含酸碱度调节剂，缓和剂（soothing agent），聚合物等等。制备的溶液通过无菌过滤器无菌过滤。将得到的载体溶液无菌地装入到步骤(4)的密封容器中，在该容器中洗涤晶体。洗涤过程可以重复若干次。洗涤晶体后，可以再次将载体溶液无菌地装入密封容器中，并与晶体混合，提供作为本发明的制剂的混悬液制剂。此外，可以将步骤(4)中制备的无菌活性组分连续地悬浮在载体溶液中，提供可注射的产品(混悬液制剂)，和此外，可将由结晶获得的活性组分用水、有机溶剂或其混合物洗涤（任何一种是通过无菌过滤器无菌过滤的），而后干燥一会儿，并再次悬浮在载体溶液中，制备混悬液制剂。
在步骤(5)制备的混悬液制剂可以通过下列步骤(6)形成预装填制剂。
步骤 (6) ∶
将在步骤(5)中制备的混悬液制剂无菌放进用于制剂的容器中，例如预装填针筒、管瓶、安瓿、袋或喷气-装填-密封容器。优选容器包括预装填针筒和管瓶。
在上述的制备方法A中，全部步骤(1)至(6)可以在无菌条件下连续地进行，在该过程中不取出晶体。按照本发明的方法，可以容易地制备注射用缓释制剂，不需要使用气体灭菌、gamma射线杀菌或电子束杀菌步骤，其是一种无菌和无尘的制剂。此外，本发明方法提供了注射用无菌缓释制剂，其中活性组分均匀地悬浮在溶剂中。
制备方法 B ∶
可将制备方法A进行了如下的部分改进。在下面的制备方法B中，通过步骤(1)至步骤(5)或步骤(6)制备的混悬液制剂不一定确保是无菌的。在下面的制备方法B中，此处使用的表面活性剂、水、有机溶剂、有机溶剂和水的混合溶剂、缓冲剂、等渗剂、旁路途径、制剂容器等等的实施方案或优选实施方案可以与制备方法A相同，除非另有陈述。此外，此处使用的pH值、温度、液体体积比例、搅拌的速度、点滴速度（dropping speed）、循环流速等等也与制备方法A相同，除非另有陈述。
步骤 (1) ∶
将本发明化合物溶于水、有机溶剂或其与表面活性剂的混合物，制备活性组分溶液。
步骤 (2) ∶
制备包含和缓冲剂的水溶液，得到结晶剂。将结晶剂注入到结晶容器中。
本文中使用的结晶容器安装有搅拌系统，其内部容量是足够大的，足以包含活性组分溶液和结晶剂。结晶容器的材料包括不锈钢容器(例如SUS304，SUS316，SUS316L)。安装在结晶容器中的搅拌系统包括，例如，选自下列的任何搅拌系统一部分：搅拌翼(例如桨翼，涡轮翼，螺旋桨翼，Pfaudler翼，棒翼，锚状翼（anchor wings）)，均匀混合器，静态混合器和用于磁力搅拌器的搅拌棒。
步骤 (3) ∶结晶方法
将步骤(1)制备的活性组分溶液滴入到含有步骤(2)制备的水溶液(结晶剂)的结晶容器中。结晶剂和活性组分溶液之间的体积比为大约1:0.1至大约1:10，优选大约1:0.2至大约1:2。
在该步骤中将本发明化合物结晶。沉淀的晶体是立方晶体，其中立方晶体的长度和宽度之间的比例为大约1:1，且其长度和高度之间的比例在大约1:0.8至大约1:1.2.。可以通过调节结晶温度、搅拌的速度、滴加速度等等，或当使用以下所提及的旁路途径时，通过调节循环流速来控制晶体的平均粒径。
在该步骤(结晶步骤)中，可以向其中滴加步骤(1)中制备的活性组分溶液，同时通过旁路途径将结晶容器中的溶液循环。优选，旁路途径具有可以给该途径的溶液加压的泵。这种可以给溶液加压的泵包括，例如，滚子泵(管泵，软管式泵)，往复泵(活塞泵，柱塞泵，隔膜泵)，和回转泵(齿轮泵，叶轮泵，螺杆泵)，优选滚子泵。即，可以在本发明的结晶方法中使用的装置的一个实施方案包括以下装置，其配备有(1)结晶容器，其具有搅拌部分和可以含有活性组分溶液和结晶剂，(2)与结晶容器连接的旁路途径，其可以使在结晶容器中的溶液循环，和(3)在旁路中的泵组，其可以给溶液加压。在这种装置中，旁路途径可以用软管(tube)，导管（pipe）等等例如从结晶容器连接至泵，和由泵连接至结晶容器。软管包括，例如，但不局限于硅胶管，柔韧性的聚氯乙烯管，聚氨酯软管，氟橡胶软管和烯属软管，且优选硅胶管。
旁路途径中的循环流速优选是大约n X 0.001升/分钟至大约n X 2升/分钟，更优选大约n X 0.01升/分钟至大约n X 1升/分钟，其中“n”表示结晶剂和活性组分溶液的总体积。更详细地，当结晶剂和活性组分溶液的总体积是1 L时，循环流速是大约1 mL /分钟至大约2000 mL /分钟，优选大约10 mL /分钟至大约1000 mL /分钟；当结晶剂和活性组分溶液的总体积是100 L时，大约100 mL /分钟至大约200升/分钟，优选大约1升/分钟至大约100升/分钟；和当结晶剂和活性组分溶液的总体积是1000 L时，大约1升/分钟至大约2000升/分钟，优选大约10升/分钟至大约1000升/分钟。
步骤 (4) ∶
通过过滤器收集在步骤(3)中沉淀的晶体。在步骤(3)中的条件例如结晶温度、循环流速和搅拌速度下制备的晶体具有近似均匀的平均粒径。因此该方法可以制备具有均匀的平均粒径的晶体，不用任何碾磨的步骤。
步骤 (5) ∶
制备包含表面活性剂、缓冲剂、等渗剂和注射用水的水溶液(载体溶液)。载体溶液可以进一步包含酸碱度调节剂，缓和剂（soothing agent），水溶性聚合物及其它聚合物等等。将步骤(4)的晶体用得到的载体溶液洗涤。洗涤过程可以重复若干次。洗涤晶体后，可以再次将载体溶液装入该容器中，并与晶体混合，提供作为本发明的制剂的混悬液制剂。此外，可以将步骤(4)中制备的活性组分连续地悬浮在载体溶液中，提供可注射的产品(混悬液制剂)，和另外，可将由结晶获得的活性组分用水、有机溶剂或其混合物洗涤，而后干燥一会儿，并再次悬浮在载体溶液中，制备混悬液制剂。
在步骤(5)中制备的混悬液制剂可以通过下列步骤(6)形成预装填制剂。
步骤 (6) ∶
将在步骤(5)中制备的混悬液制剂放进用于制剂的容器中，例如预装填针筒、管瓶、安瓿、袋或喷气-装填-密封容器。优选容器包括预装填针筒和管瓶。
步骤 (7) ∶
将在步骤(6)中制备的混悬剂的预装填制剂(即填装了混悬剂的容器)通过加压蒸汽的方法消毒。该过程可以保证无菌水平的提高。
加压蒸汽杀菌(高压蒸气杀菌)的温度优选是100-150℃，更优选115-141℃，且甚至更优选115-126℃。加压蒸汽杀菌的时间可以合适地判断，例如，1-120分钟，更优选5-60分钟，更加优选10-40分钟。
步骤 (8) ∶
将在步骤(6)或(7)中制备的混悬剂的预装填制剂(即填装了混悬剂的容器)超声处理。该过程可以产生提高的均匀性，从而当使用时提高了再悬浮性。
超声作用的频率优选10-200千赫兹，更优选20-100千赫兹，且甚至更优选25-80千赫兹。超声作用的时间可以合适地判断，例如0.1-120分钟，更优选0.1-60分钟，甚至更加优选0.1-30分钟。
如需要，可以进行上述步骤(7)和(8)的任一项或两者。当进行步骤(7)时，优选进行步骤(8)以使混悬剂均匀，因为活性组分(化合物1的游离形式)含有由于第二次群聚产生的大团聚颗粒(参见，例如，以下所提及的实施例A2，图4和5)。
制备方法 B'
进行制备方法A中的步骤(1)-(6)，然后进一步进行制备方法B中定义的步骤(7)和(8)中任一项或两者。
按照上述包括步骤(7)的制备方法B '，可以确保最终产品的无菌保证水平，因为步骤(1)-(6)是无菌进行的，且通过步骤(7)中的加压蒸汽的方法将步骤(1)-(6)中制备的产品进一步消毒。
此外，也可以通过步骤(5)由本发明化合物的物理碾磨或喷雾干燥的材料制备类似的注射用缓释制剂。此外，可以通过进行步骤(6)，(7)和(8)来提高制剂的无菌水平。
表1和2显示了注射用缓释制剂的一些典型实例。列于表1和2中的实施例，包括具有优选的各个组分的量的组合的实施例，是优选的，但不将本发明的范围限制于其中。
Figure 488506DEST_PATH_IMAGE001
Figure 405647DEST_PATH_IMAGE002
[实施例]
通过下列实施例更详细地说明本发明，但不应该解释为将本发明局限于其中。
实施例 1( 制剂 No.1 的制备 )
步骤 (1) ∶
将N-[4-[4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-(2R,3R)-2,3-四亚甲基-丁基]-(1'R,2'S,3'R,4'S)-2,3-二环[2,2,1]庚烷二甲酰亚胺盐酸盐(化合物1)溶解在含有1%(w/v)聚山梨醇酯80的70%乙醇水溶液中，使化合物1的浓度为2%(w/v)，而后将该溶液通过MillipakTM 60(型号∶MPGL06GH2，孔径= 0.22μm，MILLIPORE)无菌过滤，从而制备5200 mL的活性组分溶液。
步骤 (2) ∶
同时，将0.7%(w/v)磷酸氢二钠(无水物)/1%(w/v)聚山梨醇酯80的水溶液通过MillipakTM60(孔径= 0.22μm，MILLIPORE)无菌过滤，从而制备5200 g的结晶剂。
步骤 (3) ∶结晶方法
向1 L玻璃容器[型号∶GLS-80 DURANTM，SCHOTT；带有特氟隆搅拌棒(φ15 mm X 70 mm)]中无菌注射500 g结晶剂。然后，在大约25℃的结晶温度下保持容器的密封状态，向该玻璃容器中以50 mL /分钟流速滴加活性组分溶液10分钟，同时将反应用磁力搅拌器(型号∶BS-190N，IWAKI)以750 rpm的搅拌速度搅拌，从而得到活性组分的晶体浆液。浆液中的晶体是立方形状的晶体，其是化合物1的游离形式。
步骤 (4) ∶
将晶体浆液在密闭状态下注射到加压过滤器系统(SUS316；型号SF-145，ADVANTEC)中，通过预先连接到过滤器系统(型号∶13110014，孔径= 1μm，ADVANTEC)的承载的PTFE膜式过滤器过滤，然后将活性组分的晶体收集在过滤器上，并除去液体组分。
步骤 (5) ∶
向在过滤器上收集的活性组分晶体中无菌注射包含无菌-过滤的0.14%(w/v)磷酸二氢钠(二水合物)/0.26%(w/v)磷酸氢二钠(无水物)/0.70%(w/v)氯化钠/0.20%(w/v)聚山梨醇酯80的载体溶液(大约pH值7)，而后将混合物再悬浮，过滤。重复这些过程若干次后，再次向其中注射载体溶液，制备所需要的制剂。载体溶液的注射体积按照表1中的“400 mg/mL”加以确定，以使各个组分适合于基于其密度计算的量，制备表1中定义的400 mg/mL注射用缓释制剂。
实施例 2
(制剂No.2的制备)
按照基本上如实施例1 [步骤(3)至(5)]所述同样的过程，只不过磁力搅拌器的搅拌速度是675 rpm，使用500 g结晶剂和500 mL的实施例1中制备的活性组分溶液，制备了表1中定义的400 mg/mL缓释无菌制剂。载体溶液的注射体积按照表1中的“400 mg/mL”加以确定，以使各个组分适合于基于其密度计算的量，制备表1中定义的400 mg/mL注射用缓释制剂。
实施例 3
(制剂No.3的制备)
按照基本上如实施例1 [步骤(3)至(5)]所述同样的过程，只不过磁力搅拌器的搅拌速度是400rpm，使用500 g结晶剂和500 mL的实施例1中制备的活性组分溶液，制备了表1中定义的400 mg/mL缓释无菌制剂。载体溶液的注射体积按照表1中的“400 mg/mL”加以确定，以使各个组分适合于基于其密度计算的量，制备表1中定义的400 mg/mL注射用缓释制剂。
实施例 4
(制剂No.1至No.3的粒度分布的测量)
表3显示了分别在实施例1至3中制备的制剂No.1至No.3的制剂组合物。
Figure 185384DEST_PATH_IMAGE003
(粒度分布的测量法)
粒度分布是利用激光衍射粒度分析器(型号∶SALD-3000，Shimadzu公司)，通过湿法使用水作为分散介质(折射指数∶2.40-0.20 i)以体积法测定的。结果得到的粒径用基于其中间粒径的平均粒径(D50)来表示。
表4显示了制剂No.1至No.3的粒度分布(D10，D50，D90)。这些结果表明，可以通过改变磁力搅拌器的搅拌速度来控制结晶活性组分的平均粒径（除非改变了结晶温度，且改变了结晶剂和活性组分溶液的流体体积）。
实施例 5
将化合物1溶解在含有1%(w/v)聚山梨醇酯80的70%乙醇水溶液中，以使化合物1的浓度为2%(w/v)，而后将该溶液通过MillipakTM 60(孔径= 0.22μm)无菌过滤，制备5200 mL的活性组分溶液。
同时，将0.7%(w/v)磷酸氢二钠(无水物)/1%(w/v)聚山梨醇酯80的水溶液通过MillipakTM60(孔径= 0.22μm)无菌过滤，从而制备5000g的结晶剂。
向内部消毒的10 L玻璃容器[φ220 mm X 430 mm，标准规格φ95 mm， IWAKI；带有用于磁力搅拌器的特氟隆搅拌棒(φ27 mm X 108 mm)]注射5000 g的结晶剂。然后，在大约25℃的结晶温度下，以500 mL /分钟流速向玻璃容器中滴加活性组分溶液10分钟，同时将反应用磁力搅拌器(型号∶BS-190N，IWAKI)以650 rpm的搅拌速度搅拌，得到活性组分的晶体浆液。浆液中的晶体是立方形状的晶体，其是化合物1的游离形式。
按照基本上如实施例1 [步骤(5)]所述同样的过程，通过改变载体溶液的注射体积来调节活性组分的浓度，制备表1中定义的300 mg/mL注射用缓释制剂。
通过使用实施例4中定义的测定粒度分布的方法，测定的粒度分布是5.6μm(D10)，7.6μm(平均粒径D50)，和11.7μm(D90)。
实施例 6
(制剂No.4和制剂No.7的制备)
将化合物1溶解在含有1%(w/v)聚山梨醇酯80的70%乙醇水溶液中，以使化合物1的浓度为2%(w/v)，而后将该溶液通过MillipakTM 100(型号∶MPGL1GCA3，孔径= 0.22μm，MILLIPORE)无菌过滤，制备5200 mL的活性组分溶液。
同时，将0.7%(w/v)磷酸氢二钠(无水物)/1%(w/v)聚山梨醇酯80的水溶液通过MillipakTM 100(孔径= 0.22μm)无菌过滤，从而制备5200g的结晶剂。
向内部消毒的1 L玻璃瓶[型号∶GLS-80 DURANTM，SCHOTT；带有特氟隆搅拌棒(φ15 mm X 70 mm)]中无菌注射600 g结晶剂。然后，在大约1℃的结晶温度下(在冰浴中)，以60 mL /分钟流速向玻璃瓶中滴加活性组分溶液10分钟，同时将反应用磁力搅拌器(型号∶BS-190N，IWAKI)以500 rpm的搅拌速度搅拌，得到活性组分的晶体浆液。浆液中的晶体是立方形状的晶体，其是化合物1的游离形式。
按照基本上如实施例1 [步骤(5)]所述同样的过程，通过改变载体溶液的注射体积来调节活性组分的浓度，制备表1中定义的200 mg/mL(制剂No.4)和400 mg/mL(制剂No.7)的注射用缓释制剂。
实施例 7
(制剂No.5和No.8的制备)
在内部消毒的10 L玻璃瓶(φ220 mm X 430 mm，标准规格φ95 mm， IWAKI)中无菌安装搅拌翼(直径= 70 mm，4个倾斜翼，材料=SUS304)。然后，在无菌条件下，以300 mL /分钟的流速连续地加入实施例6制备的结晶剂(2500 g)和活性组分溶液(2500 mL)，同时将它们用Y形软管(全长= 60 mm，内径= 6 mm)混合在玻璃瓶中，其中结晶温度控制在25℃。在向其中加入大约1升的混合物的时候(即当搅拌翼开始浸泡混合物时)，开始用搅拌机(型号∶STIRRER SSR，IWAKI)以200 rpm进行搅拌。在连续地混合的同时，在加入全部的结晶剂和活性组分溶液后，将反应再搅拌大约15分钟，得到活性组分的晶体浆液。晶体浆液中的晶体是立方形状的晶体，其是化合物1的游离形式。
类似地，按照如实施例1 [步骤(5)]所述同样的过程，通过调节载体溶液的体积，制备表1中的200 mg/mL(制剂No.5)和400 mg/mL(制剂No.8)的注射用缓释制剂，以使活性组分的浓度可以调整到预定值。
实施例 8
(制剂No.6的制备)
向内部消毒的2 L玻璃瓶[型号∶GLS-80 DURANTM，SCHOTT；带有特氟隆搅拌棒(φ15 mm X 70 mm)]中无菌注射实施例6中制备的1100 g结晶剂。然后，以110 mL /分钟流速向玻璃瓶中无菌滴加实施例7中制备的活性组分溶液10分钟，其中控制结晶温度在40℃，同时用磁力搅拌器(型号∶BS-190N，IWAKI)以600 rpm的搅拌速度搅拌，得到活性组分的晶体浆液。晶体浆液中的晶体是立方形状的晶体，其是化合物1的游离形式。
按照基本上如实施例1 [步骤(5)]所述同样的过程，通过改变载体溶液的注射体积来调节活性组分的浓度，制备表1中定义的200 mg/mL注射用缓释制剂。
实施例 9 ∶
(制剂No.9的制备)
向内部消毒的1 L玻璃瓶[型号∶GLS-80 DURANTM，SCHOTT；带有特氟隆搅拌棒(φ15 mm X 70 mm)]中无菌注射400 g实施例6中制备的结晶剂。然后，以40 mL /分钟流速向玻璃瓶中无菌滴加实施例6中制备的活性组分溶液10分钟，其中控制结晶温度在50℃，同时用磁力搅拌器(型号∶BS-190N，IWAKI)以400 rpm的搅拌速度搅拌，得到活性组分的晶体浆液。晶体浆液中的晶体是立方形状的晶体，其是化合物1的游离形式。
按照基本上如实施例1 [步骤(5)]所述同样的过程，通过改变载体溶液的注射体积来调节活性组分的浓度，制备表1中定义的400 mg/mL注射用缓释制剂。
实施例 10
(制剂No.10的制备)
将化合物1的游离形式用Pin 碾磨(型号AVIS-100，DALTON)以14000 rpm的桨叶转速碾磨，得到碾磨的活性组分。向碾磨的活性组分中无菌注射无菌过滤的载体溶液，并将混合物再悬浮，而后通过改变载体溶液的注射体积调节活性组分的浓度，得到表1中定义的400 mg/mL注射用缓释制剂。
实施例 11
(制剂No.11的制备)
将化合物1溶解在含有1%(w/v)聚山梨醇酯80的70%乙醇溶液中，以使化合物1的浓度为2%(w/v)，而后将该溶液通过SFCA Bottle Top FilterTM(带有醋酸纤维素膜的瓶顶部过滤系统，型号∶291-4520，孔径= 0.22μm，Nalge Nunc International)无菌过滤，制备5000 mL的活性组分溶液。
同时，将0.7%(w/v)磷酸氢二钠(无水物)/1%(w/v)聚山梨醇酯80的水溶液通过SFCA Bottle Top FilterTM(孔径= 0.22μm)无菌过滤，从而制备5000g的结晶剂。
向300 mL高烧杯[型号∶TE-32，IWAKI；带有特氟隆搅拌棒(φ10 mm X 35 mm)]中注射100 mL的结晶剂。然后，以10 mL /分钟的流速向烧杯中滴加活性组分溶液10分钟，同时控制结晶温度在80℃和用磁力搅拌器(型号∶BS-56L-1，IWAKI)以1200rpm的搅拌速度搅拌，得到活性组分的晶体浆液。晶体浆液中的晶体是立方形状的晶体，其是化合物1的游离形式。
按照基本上如实施例1 [步骤(4)至(5)]所述同样的过程，通过改变载体溶液的注射体积来调节活性组分的浓度，制备表1中定义的400 mg/mL注射用无菌缓释制剂，其也与表3中定义的制剂相同。
通过使用实施例4中定义的测定粒度分布的方法，测定的粒度分布是20.8μm(D10)，54.3μm(平均粒径D50)，和130.3μm(D90)。
可以通过实施例1至11任一项的非无菌的方法制备本发明的无菌制剂，而后进行加压蒸汽杀菌和超声(例如，按照实施例A1，B3或B4的方法)。
实施例 A1
将化合物1溶解在含有1%(w/v)聚山梨醇酯80的70%乙醇水溶液中，以使化合物1的浓度为2%(w/v)，而后将该溶液通过MillipakTM 60(孔径= 0.22μm)无菌过滤，制备10500 mL的活性组分溶液。同时，将0.7%(w/v)磷酸氢二钠(无水物)/1%(w/v)聚山梨醇酯80的水溶液通过MillipakTM60(孔径= 0.22μm)过滤，从而制备10500g的结晶剂。
向内部消毒的10 L玻璃容器[φ220 mm X 430 mm，标准规格φ95mm， IWAKI；带有特氟隆搅拌棒(φ27mm X 108 mm)]注射5000 g的上述结晶剂。然后，在大约25℃的结晶温度下，以500 mL /分钟流速向玻璃容器中滴加活性组分溶液10分钟，同时将反应用磁力搅拌器(型号∶BS-190N，IWAKI)以650 rpm的搅拌速度搅拌，得到活性组分的晶体浆液。使用上述10 L玻璃容器，重复上述过程两次，获得总量是20升的活性组分的晶体浆液。浆液中的晶体是立方形状的晶体，其是化合物1的游离形式。
将晶体浆液注射到加压过滤系统(型号∶SF-145，材料＝SUS316，ADVANTEC)，使其通过预先与过滤器系统(型号∶13110014，孔径= 1μm，ADVANTEC)连接的承载的PTFE膜式过滤器过滤，然后在过滤器上收集活性组分的晶体，和除去液体组分。
向在过滤器上收集的活性组分晶体中注射包含无菌-过滤的0.14%(w/v)磷酸二氢钠(二水合物)/0.26%(w/v)磷酸氢二钠(无水物)/0.70%(w/v)氯化钠/0.20%(w/v)聚山梨醇酯80的载体溶液(大约pH值7)，而后将混合物再悬浮，过滤。重复这些过程若干次后，再次向其中注射载体溶液，制备所需要的制剂。载体溶液的注射体积按照表1加以确定，以使各个组分适合于基于其密度计算的量，制备表1中定义的100、150和200 mg/mL注射用缓释制剂。
将各2 mL注射用缓释制剂（其中活性组分的浓度是100，150，和200 mg/mL）分别各自放进4 mL管瓶(型号∶V-SC4mL CS，FUJI GLASS)中，并将管瓶用橡皮塞和帽盖密封。将1mL预装填针筒(型号∶V-OVS系统10.6橡胶制剂40，VETTER)用1 mL的注射用缓释制剂充满，其中活性组分的浓度是150 mg/mL，并用橡皮塞(ST-W 1 mL，VETTER)密封 。将管瓶和预装填针筒在121℃下用高压蒸汽消毒柜(型号∶HG-80，HIRAYAMA)消毒20分钟。然后，将管瓶和预装填针筒用超声发生器(型号∶UT-605HS，SHARP)在35千赫兹下处理3分钟。
在装载在管瓶中的100mg/mL制剂中粒度分布是5.6μm(D10)，10.3μm(平均粒径D50)和16.9μm(D90)；在装载在管瓶中的150mg/mL制剂中粒度分布是5.6μm(D10)，8.6μm(平均粒径D50)和 13.1μm(D90)；在装载在管瓶中的200mg/mL制剂中粒度分布是5.7μm(D10)，8.7μm(平均粒径D50)和 13.9μm(D90)；且在装载在预装填针筒中的150mg/mL制剂中粒度分布是9.9μm(D10)，22.1μm(平均粒径D50)和 43.2μm(D90)， 其通过使用实施例4中定义的测定粒度分布的方法测定。
实施例 A2
使用包含150 mg/mL结晶活性组分的注射用缓释制剂(在管瓶中)，其刚在实施例A1中用高压蒸汽消毒柜消毒，将(i)非超声处理的制剂(图4)，和(ii)超声处理的制剂(35kHz，3分钟)(图5)用涡旋搅拌机(型号∶MT-51，Yamato)搅拌30秒，然后将每个转移至35 mm聚苯乙烯板块(型号∶1000-035，IWAKI)上。用肉眼观察制剂，看它们是否含有大团聚颗粒。
结果表明，在(i)如图4所示的非超声处理的制剂中存在过许多团聚的大团聚颗粒，而在(ii)超声处理(35千赫兹，3分钟)的制剂中没有次团聚的大团聚颗粒。因此，类似超声处理的制剂，能够制备具有活性组分的均一晶体的注射用缓释制剂。
实施例 A3( 粉末 X 射线衍射 )
使用实施例A1中制备的包含150 mg/mL结晶活性组分的注射用缓释制剂(在管瓶中)，在(i)加压蒸汽杀菌之前和(ii)在加压蒸汽杀菌(121℃，20分钟)和超声处理(35千赫兹，3分钟)后测定粉末X射线衍射。
粉末X射线衍射的测定是用X射线衍射测量设备进行的 [型号∶X'pert Pro, CuKα辐射源(λ=1.54056 Å), Kevex 固相Si(Li)检测器，Spectris]。测定的条件是开始角度∶5.0°，终止角∶40.0°，步长∶0.017°，每个步骤时间∶5.1秒，扫描速度：0.42°/秒，X射线∶45kV，40mA，狭缝(FDS，FASS)∶1/2，1，屏蔽∶15。将活性组分的晶体用注射用水洗涤(Otsuka Parmaceutical)，并在空气中干燥过夜。将得到的干燥晶体粉未置于样品座的顶部，并将其表面用玻璃载物片弄平。
在包含150 mg/mL结晶活性组分的注射用缓释制剂中，在加压蒸汽杀菌之前样品的X射线衍射结果示于表5和图6中，而在加压蒸汽杀菌(121℃，20分钟)和超声处理(35千赫兹，3分钟)后样品的X射线衍射的结果示于表6和图7中。
在加压蒸汽杀菌之前和在加压蒸汽杀菌和超声处理后的样品之间的粉末X射线衍射没有实质上的变化。
Figure 279745DEST_PATH_IMAGE006
基于加压蒸汽杀菌和超声处理后的粉末X射线衍射结果(表6和图7)，特定的主要和特征衍射峰列于如下。依据测量设备或测量条件，在衍射角2θ(°)处的衍射峰值可以包括少量测量误差。例如，测量误差可以是 ± 0.2，优选 ± 0.1。
主要衍射峰∶2θ(°)= 11.2, 15.1, 15.5, 16.3, 16.6, 18.0, 19.1, 19.5, 20.0, 20.9, 22.3, 26.0。
特征衍射峰∶2θ(°)= 15.1, 15.5, 16.3, 16.6, 18.0, 20.0。
实施例 B1( 不用旁路途径 )
将化合物1溶解在含有1%(w/v)聚山梨醇酯80的70%乙醇水溶液中，以使化合物1的浓度为2%(w/v)，而后将该溶液通过MillipakTM 60(孔径= 0.22μm)无菌过滤，制备10 L的活性组分溶液。
同时，将0.7%(w/v)磷酸氢二钠(无水物)/1%(w/v)聚山梨醇酯80的水溶液通过MillipakTM60(孔径= 0.22μm)无菌过滤，从而制备10 kg的结晶剂。
在内部消毒的1 L可拆式的玻璃烧瓶(φ110mm X 180 mm)中安装搅拌翼(直径= 70 mm，4个翼，其倾斜45°，材料=SUS304)。将结晶剂(500 mL)注入到1 L可拆式的玻璃烧瓶中。然后，以20 mL /分钟流速向烧瓶中滴加活性组分溶液，其中控制结晶温度在大约25℃，同时用搅拌机(型号∶FBL1200，Shinto Scientific)以400 rpm将它们混合25分钟，得到活性组分的晶体浆液。晶体浆液中的晶体是立方形状的晶体和非晶态的混合物，其是化合物1的游离形式。
实施例 B2( 带有旁路途径 )
在1 L可拆式的玻璃烧瓶(φ110mm X 180 mm)中安装搅拌翼(直径= 70 mm，4个倾斜翼，材料=SUS304)，并安装由硅软管(型号∶96410-15，Cole-Parmer)，滚子泵(型号∶7549-32，Cole-Parmer)和泵头(型号∶77201-62，Cole-Parmer)组成的旁路途径。
将实施例B1中制备的结晶剂(500 mL)注入到1 L可拆式的玻璃烧瓶中。然后，以20 mL /分钟流速向烧瓶中滴加实施例B1中制备的活性组分溶液，其中控制结晶温度在大约25℃，同时用搅拌机(型号：FBL1200，Shinto Scientific)以400 rpm将它们混合25分钟，同时以600 mL /分钟循环流速(滚子泵，流速∶150 mL /分钟X 4泵头，型号∶7523-00，Cole-Parmer)通过上述旁路途径将溶液循环25分钟或以上，得到活性组分的晶体浆液。晶体浆液中的晶体是立方形状的晶体，其是化合物1的游离形式。
实施例 B3( 带有旁路途径 )
将化合物1溶解在包含1%(w/v)聚山梨醇酯80的70%乙醇水溶液中，以使化合物1的浓度在2%(w/v)，而后将该溶液通过MillipakTM 100(孔径= 0.22μm)无菌过滤，制备15.5升的活性组分溶液。
同时，将0.7%(w/v)磷酸氢二钠(无水物)/1%(w/v)聚山梨醇酯80的水溶液通过MillipakTM 100(孔径= 0.22μm)过滤，制备15.5 kg的结晶剂。
在35 L SUS316L容器(φ330mm X550 mm)中安装搅拌翼(直径 = 120 mm，3个翼，其倾斜45°，材料=SUS316L，SANKO ASTEC)，并安装由硅软管(型号∶96410-15，Cole-Parmer)，滚子泵(型号∶7549-32，Cole-Parmer)和泵头(型号∶77201-62，Cole-Parmer)组成的密封型旁路途径。将结晶剂(15 kg)注射到容器中。然后，保持该容器密封状态，以600 mL /分钟的流速向容器中滴加活性组分溶液，其中控制结晶温度在大约25℃，同时用带有空气发动机的搅拌机(型号∶MRV003A，MAGNEO GIKEN)以800 rpm(设定压力∶0.2 MPa)将它们混合25分钟，同时以5.4 L /分钟的循环流速(滚子泵，流速∶900mL /分钟X 6泵头)通过上述旁路途径将溶液循环25分钟或以上，得到活性组分的晶体浆液。晶体浆液中的晶体是立方形状的晶体，其是化合物1的游离形式。
进行与实施例1(步骤4-5)基本上相同的过程，通过调节载体溶液的体积来调节活性组分的浓度，制备注射用缓释制剂，其含有在表7所示的载体溶液中使用的每个组分（基于制剂的密度计算）和150 mg/mL的活性组分晶体。
将2 mL注射用缓释制剂（其中活性组分的浓度是150mg/mL）放进4 mL管瓶(型号∶V-SC4mL CS，FUJI GLASS)中，并将管瓶用橡皮塞和帽盖密封。将管瓶用高压蒸汽消毒柜(类型∶HG-80，HIRAYAMA)在121℃下消毒20分钟。然后，将管瓶用超声发生器(型号∶UT-605HS，SHARP)在35千赫兹下处理3分钟。
通过使用实施例4中定义的测定粒度分布的方法，测定的粒度分布是12.4μm(D10)，16.7μm(平均粒径D50)和21.9μm(D90)。
实施例 B4( 具有旁路途径 )
将化合物1溶解在包含1%(w/v)聚山梨醇酯80的70%乙醇水溶液中，以使化合物1的浓度在2%(w/v)，而后将该溶液通过MillipakTM 100(孔径= 0.22μm)无菌过滤，制备50升的活性组分溶液。
同时，将0.7%(w/v)磷酸氢二钠(无水物)/1%(w/v)聚山梨醇酯80的水溶液通过MillipakTM 100(孔径= 0.22μm)过滤，制备50 kg的结晶剂。
在150 L SUS304容器(φ544mm X630 mm)中安装搅拌翼(直径 = 120 mm，3个翼，其倾斜45°，材料=SUS316L，SANKO ASTEC)，并安装由硅软管(型号∶96420-82，Cole-Parmer)，滚子泵(型号∶7549-32，Cole-Parmer)和泵头(型号∶77601-10，Cole-Parmer)组成的旁路途径。将结晶剂(50 kg)注射到容器中。然后，以2 L /分钟流速向容器中滴加活性组分溶液，其中控制结晶温度在大约25℃，同时用带有空气发动机(型号∶MRV003A，MAGNEO GIKEN)的搅拌机以800 rpm（给定压力∶0.2 MPa）将它们混合25分钟，同时以9L /分钟的循环流速(滚子泵，流速∶4.5L /分钟X 2泵头)通过上述旁路途径将溶液循环25分钟或以上，得到活性组分的晶体浆液。晶体浆液中的晶体是立方形状的晶体，其是化合物1的游离形式。
进行与实施例1(步骤4-5)基本上相同的过程，通过调节载体溶液的体积，制备注射用缓释制剂，其含有在表7所示的载体溶液中使用的每个组分（基于制剂的密度计算）和150 mg/mL的活性组分晶体。
将2 mL注射用缓释制剂（其中活性组分的浓度是150mg/mL）放进4 mL管瓶(型号∶V-SC4mL CS，FUJI GLASS)中，并将管瓶用橡皮塞和帽盖密封。将管瓶用高压蒸汽消毒柜(类型∶HG-80，HIRAYAMA)在121℃下消毒20分钟。然后，将管瓶用超声发生器(型号∶UT-605HS，SHARP)在35千赫兹下处理3分钟。
通过使用实施例4中定义的测定粒度分布的方法，测定的粒度分布是14.3μm(D10)，17.9μm(平均粒径D50)和 23.0μm(D90)。
如上所述，该结晶工艺是当通过连接到结晶容器的旁路途径将溶液循环的同时进行的，且甚至当大规模制备的时候，借助于在旁路途径中带有的泵，例如滚子泵(管泵，软管式泵)，往复泵(活塞泵，柱塞泵，隔膜泵)，和回转泵(齿轮泵，叶轮泵，螺杆泵)，其可以可重复生产地制备其立方晶体。
实施例 C1( 活性组分溶液中乙醇的效果 )
(活性组分的包含70%乙醇的溶液)
将化合物1溶解在包含1%(w/v)聚山梨醇酯80的70%乙醇水溶液（作为含水的醇溶剂）中，以使化合物1的浓度在2%(w/v)，而后将混合物尽可能充分地搅拌以使之溶解。然后，将溶液通过SFCA Bottle Top FilterTM(孔径= 0.22μm)无菌过滤，制备1000 mL活性组分的70%乙醇溶液。
同时，将0.7%(w/v)磷酸氢二钠(无水物)/1%(w/v)聚山梨醇酯80的水溶液通过SFCA Bottle Top FilterTM(孔径= 0.22μm)无菌过滤，制备10 kg的结晶剂。
在1 L 可拆式的玻璃烧瓶(φ110mm X 180 mm)中安装搅拌翼(直径 = 70 mm，4个倾斜翼，材料=SUS304)，并安装由硅软管(型号∶96410-15，Cole-Parmer)，滚子泵(型号∶7549-32，Cole-Parmer)和泵头(型号∶77201-62，Cole-Parmer)组成的旁路途径。将结晶剂(500 mL)注入到1 L可拆式的玻璃烧瓶中。然后，以20 mL /分钟流速向烧瓶中滴加活性组分溶液，其中控制结晶温度在大约25℃，同时用搅拌机(型号：FBL1200，Shinto Scientific)以400 rpm将它们混合25分钟，同时以600 mL /分钟循环流速(滚子泵，流速∶150 mL /分钟X 4泵头，型号∶7523-00，Cole-Parmer)通过上述旁路途径将溶液循环25分钟或以上，得到活性组分的晶体浆液。晶体浆液中的晶体是立方形状的晶体，其是化合物1的游离形式。
将晶体浆液注射到加压过滤器系统(SUS316；型号SF-145，ADVANTEC)，通过预先连接到过滤器系统(型号∶13110014，孔径= 1μm，ADVANTEC)的承载的PTFE膜式过滤器过滤，然后将活性组分的晶体收集在过滤器上，并除去液体组分。
在过滤器上收集的活性组分的晶体上注射注射用水(Otsuka Pharmaceutical)，将晶体再悬浮，而后收集得到的晶体。重复该过程若干次，以洗涤活性组分的晶体。将在承载的PTFE膜式过滤器上收集的活性组分晶体在60℃下干燥4小时，称量晶体的重量(10.51 g，由10.8 g起始原料计算的产率∶97.3%)。
通过使用实施例4中定义的测定粒度分布的方法，测定的粒度分布是5.5μm(D10)，10.5μm(平均粒径D50)和 18.9μm(D90)。
实施例 C2 至 C11
通过改变用作包含水的醇溶剂的乙醇的浓度（0%至100%），进行基本上与实施例C1相同的工艺，制备活性组分的立方形的晶体。得到的活性组分的晶体的重量(干重)、基于10.8 g起始原料的产率和按照实施例4的方法测定的所得到的制剂的粒度分布示于表8中。
Figure 119580DEST_PATH_IMAGE008
基于以上列表所述的制备的立方晶体的每个粒径和每个产率的结果，制备活性组分溶液的有机溶剂和水的混合物中的有机溶剂含量优选是40至90%，更优选是60至80%。特别地，最优选70%乙醇水溶液。
实施例 D1
将化合物1溶解在包含1%(w/v)聚山梨醇酯80的70%乙醇水溶液中，以使化合物1的浓度在2%(w/v)，而后将该溶液通过MillipakTM 100(孔径= 0.22μm)无菌过滤，制备5200 mL的活性组分溶液。
同时，将0.7%(w/v)磷酸氢二钠(无水物)/1%(w/v)聚山梨醇酯80的水溶液通过MillipakTM 60(孔径= 0.22μm)无菌过滤，制备5200g的结晶剂。
向内部消毒的10 L玻璃容器[φ220 mm X 430 mm，标准规格φ95 mm， IWAKI；带有用于磁力搅拌器的特氟隆搅拌棒(φ27 mm X 108 mm)]中注射5000 g的结晶剂。然后，在大约25℃的结晶温度下，以500 mL /分钟流速向该玻璃容器中滴加活性组分溶液10分钟，同时将反应用磁力搅拌器(型号∶BS-190N，IWAKI)以600 rpm的搅拌速度搅拌，从而得到活性组分的晶体浆液。浆液中的晶体是立方形状的晶体，其是化合物1的游离形式。
将晶体浆液注射到SUS316加压过滤系统(型号SF-145，ADVANTEC)中，通过预先连接到过滤器系统(型号∶13110014，孔径= 1μm，ADVANTEC)的承载的PTFE膜式过滤器过滤，然后将活性组分的晶体收集在过滤器上，并除去液体组分。
向在过滤器上收集的活性组分晶体中注射包含0.14%(w/v)磷酸二氢钠(二水合物)/0.26%(w/v)磷酸氢二钠(无水物)/0.70%(w/v)氯化钠/0.005%(w/v)聚山梨醇酯80的无菌-过滤的载体溶液(大约pH值7)，而后将混合物再悬浮，并过滤。重复这些过程若干次后，再次向其中注射载体溶液，制备所需要的制剂。载体溶液的注射体积按照表1中的“300 mg/mL”加以确定，以使各个组分适合于基于其密度计算的量，制备表1中定义的300 mg/mL注射用缓释制剂。通过使用实施例4中定义的测定粒度分布的方法，测定的粒度分布是9.0μm(D10)，18.3μm(平均粒径D50)和 30.6μm(D90)。
此外，可以调节载体溶液的体积，制备除300 mg/mL以外的任何浓度的活性组分制剂(50，100，150，200，250，400，500，600 mg/mL，等等) [实施例D1a]。
实施例 D2-D9
按照基本上与实施例D1相同的工艺，通过使用实施例D1中制备的活性组分的晶体，和改变载体溶液中使用的聚山梨醇酯80的浓度(从0.01%(w/v)至0.10%(w/v))，制备包含300 mg/mL的活性组分立方形晶体的注射用缓释制剂[实施例D2-D5]。按照实施例4的方法测定的所得制剂的粒度分布如表9中所示。
同样，按照基本上与实施例D1相同的工艺，通过改变载体溶液中使用的聚山梨醇酯80的浓度(从0.5%(w/v)至2.0%(w/v))，制备包含活性组分的立方形晶体的注射用缓释制剂[实施例D6-D9；表10]。
此外，可以调节载体溶液的体积，制备除300 mg/mL以外的任何浓度的活性组分制剂(50，100，150，200，250，400，500，600 mg/mL，等等) (实施例D2a-D9a；表11)。
Figure 788459DEST_PATH_IMAGE009
Figure 594872DEST_PATH_IMAGE010
Figure 349201DEST_PATH_IMAGE011
实施例 E1
步骤 (1) ∶将化合物1溶解在包含1%(w/v)聚山梨醇酯20的70%乙醇水溶液中，以使化合物1的浓度在2%(w/v)，而后将该溶液通过SFCA Bottle Top FilterTM(孔径= 0.22μm)无菌过滤，制备120 mL的活性组分溶液。
步骤 (2) ∶同时，将0.7%(w/v)磷酸氢二钠(无水物)/1%(w/v)聚山梨醇酯20的水溶液通过SFCA Bottle Top FilterTM(孔径= 0.22μm)无菌过滤，制备120 mL的结晶剂。
步骤 (3) ∶向带有刻度附件的100 mL管瓶容器[型号∶WT-110，NICHIDEN-RIKA GLASS；带有特氟隆搅拌棒(φ8 mm X 35 mm)]中注射50 mL的结晶剂。然后，在大约25℃的结晶温度下，以5 mL /分钟的流速向玻璃瓶中滴加活性组分溶液10分钟，同时将反应用磁力搅拌器(型号∶BS-56L-1，IWAKI)以1200 rpm的搅拌速度搅拌，从而得到活性组分的晶体浆液。浆液中的晶体是立方形状的晶体，其是化合物1的游离形式。
步骤 (4) ∶将晶体浆液注射到减压型玻璃滤器系统(目录编号XX1504700，MILLIPORE)，通过预先连接到过滤器系统(型号∶JAWP，孔径= 1μm，MILLIPORE)的OmniporeTM膜式过滤器过滤，然后将活性组分的晶体收集在过滤器上，并除去液体组分。
步骤 (5) ∶向在过滤器上收集的活性组分晶体中注射包含0.14%(w/v)磷酸二氢钠(二水合物)/0.26%(w/v)磷酸氢二钠(无水物)/0.70%(w/v)氯化钠/0.20%(w/v)聚山梨醇酯80的无菌-过滤的载体溶液(大约pH值7)，而后将混合物再悬浮，并过滤。重复这些过程若干次后，再次向其中注射载体溶液，制备所需要的制剂。通过调节载体溶液的体积制备包含200 mg/mL活性组分的注射用缓释制剂。通过使用实施例4中定义的测定粒度分布的方法，测定的粒度分布是7.5μm(D10)，9.8μm(平均粒径D50)和 13.1μm(D90)。
此外，可以调节载体溶液的体积，制备除200 mg/mL以外的任何浓度的活性组分制剂(50，100，150，250，300，400，500，600 mg/mL，等等) [实施例E1a]。
此外，可以用聚山梨醇酯20替换包含在载体溶液中的聚山梨醇酯80，和可以调节载体溶液的体积，制备任何浓度的活性组分制剂(50，100，150，200，250，300，400，500，600 mg/mL，等等) [实施例E1b]。
实施例 E2-E8
将活性组分溶液中使用的表面活性剂(聚山梨醇酯20)(步骤(1))和实施例E1中的结晶剂(步骤(2))用相同浓度的任何其它表面活性剂例如聚氧乙烯氢化蓖麻油50 [实施例E2]，聚氧乙烯氢化蓖麻油60 [实施例E3]，泊洛沙姆188 [实施例E4]，聚氧乙烯蓖麻油[实施例E5]，苯扎氯铵[实施例E6]，月桂基硫酸钠[实施例E7]，和添加剂-游离(0%)[实施例E8]替换，而后进行与实施例E1基本上相同的工艺，制备包含200 mg/mL活性组分的立方形晶体的注射用缓释制剂。在每个实施例中使用的表面活性剂和得到的制剂的粒度分布（按照实施例4的方法测定）如表12所示。
此外，可以调节载体溶液的体积，制备除200 mg/mL以外的任何浓度的活性组分制剂(50，100，150，250，300，400，500，600 mg/mL，等等) (表13)。
此外，将实施例E1(步骤(5))载体溶液中使用的聚山梨醇酯80用以下相同浓度的任何其它表面活性剂替换： 例如聚氧乙烯氢化蓖麻油50 [实施例E2b]，聚氧乙烯氢化蓖麻油60 [实施例E3b]，泊洛沙姆188 [实施例E4b]，聚氧乙烯蓖麻油[实施例E5b]，苯扎氯铵[实施例E6b]，和月桂基硫酸钠[实施例E7b]， 而后，进行基本上与实施例E1步骤(5)中相同的工艺，调节载体溶液的体积，制备包含任何浓度的活性组分立方形晶体的制剂(50，100，150，200，250，300，400，500，600 mg/mL，等等)(表14)。
Figure 671915DEST_PATH_IMAGE013
Figure 101759DEST_PATH_IMAGE014
实施例 F1
将化合物1溶解在包含1%(w/v)聚山梨醇酯80的70%乙醇水溶液中，以使化合物1的浓度在2%(w/v)，而后将该溶液通过SFCA Bottle Top FilterTM(孔径= 0.22μm)无菌过滤，制备500 mL的活性组分溶液。
同时，将50 mmol/L 磷酸氢二钾/1%(w/v)聚山梨醇酯80的水溶液通过SFCA Bottle Top FilterTM(孔径= 0.22μm)无菌过滤，制备500g的结晶剂。
向带有刻度附件的100 mL管瓶容器[型号∶WT-110，NICHIDEN-RIKA GLASS；带有特氟隆搅拌棒(φ8 mm X 35 mm)]中注射50 mL的结晶剂。然后，在大约25℃的结晶温度下，以5 mL /分钟的流速向玻璃瓶中滴加活性组分溶液10分钟，同时将反应用磁力搅拌器(型号∶BS-56L-1，IWAKI)以1200 rpm的搅拌速度搅拌，从而得到活性组分的晶体浆液。浆液中的晶体是立方形状的晶体，其是化合物1的游离形式。
将晶体浆液注射到减压型玻璃滤器系统(目录编号XX1504700，MILLIPORE)中，通过预先连接到过滤器系统(型号∶JAWP，孔径= 1μm，MILLIPORE)的OmniporeTM膜式过滤器过滤，然后将活性组分的晶体收集在过滤器上，并除去液体组分。
向在过滤器上收集的活性组分晶体中注射包含0.14%(w/v)磷酸二氢钠(二水合物)/0.26%(w/v)磷酸氢二钠(无水物)/0.70%(w/v)氯化钠/0.2%(w/v)聚山梨醇酯80的无菌-过滤的载体溶液(大约pH值7)，而后将混合物再悬浮，并过滤。重复这些过程若干次后，再次向其中注射载体溶液，制备所需要的制剂。载体溶液的注射体积按照表1中的“200 mg/mL”加以确定，以使各个组分适合于基于其密度计算的量，制备表1中定义的200 mg/mL注射用缓释制剂。通过使用实施例4中定义的测定粒度分布的方法，测定的粒度分布是6.3μm(D10)，10.2μm(平均粒径D50)和 16.7μm(D90)。
此外，可以调节载体溶液的体积，制备除200 mg/mL以外的任何浓度的活性组分制剂(50，100，150，250，300，400，500，600 mg/mL，等等) [实施例F1a]。
此外，为了调节pH值至大约7，可以将包含在载体溶液中的0.14%(w/v)磷酸二氢钠(二水合物)/0.26%(w/v)磷酸氢二钠(无水物)用磷酸二氢钾/磷酸氢二钾替换，和可以调节载体溶液的体积，制备任何浓度的活性组分的制剂(50，100，150，200，250，300，400，500，600 mg/mL，等等) [实施例F1b]。
实施例 F2-F8
将实施例F1中结晶剂中使用的50 mmol /升磷酸氢二钾(缓冲剂)用相同摩尔浓度(mol/L)的任何其它缓冲剂或 pH调节剂替换，例如精氨酸[实施例F2]，缓血酸胺[实施例F3]，碳酸钠[实施例F4]，三乙醇胺[实施例F5]，葡甲胺[实施例F6]，氢氧化钠[实施例F7]，和磷酸氢二钠[实施例F8])， 而后，进行与实施例F1基本上相同的工艺，制备包含200 mg/mL活性组分的立方形晶体的注射用缓释制剂。在每个实施例中使用的缓冲剂和得到的制剂的粒度分布（按照实施例4的方法测定）示于表15中。
此外，可以调节载体溶液的体积，制备除200 mg/mL以外的任何浓度的活性组分的制剂 (50，100，150，250，300，400，500，600 mg/mL，等等)(表16)。
此外，将实施例F1中的载体溶液中使用的缓冲剂[0.14%(w/v)磷酸二氢钠(二水合物)/0.26%(w/v)磷酸氢二钠(无水物)]用任何其它缓冲剂替换，例如L-精氨酸盐酸盐/L-精氨酸(pH值∶大约7)[实施例F2b]，缓血酸胺(pH值∶大约7)[实施例F3b]，碳酸氢钠/碳酸钠(pH值∶大约7)[实施例F4b]，三乙醇胺(pH值∶大约7)[实施例F5b]，和葡甲胺(pH值∶大约7)[实施例F6b])， 而后，进行与实施例F1基本上相同的工艺，调节载体溶液的体积，制备包含任何浓度的活性组分的立方形晶体的制剂(50，100，150，200，250，300，400，500，600 mg/mL，等等) (表17)。
Figure 654969DEST_PATH_IMAGE015
实施例 F9 至 F16
在实施例F1中的载体溶液中使用的0.70%(w/v)氯化钠(等渗剂)可以用任何其它等渗剂替换，例如D-甘露糖醇[大约5%(w/v)；实施例F9]，D型果糖[大约5%(w/v)；实施例F10]，D-木糖醇[大约5%(w/v)；实施例F11]，D－山梨糖醇[大约5%(w/v)；实施例F12]，D-乳糖[大约10%(w/v)；实施例F13]，D-葡萄糖[大约5%(w/v)；实施例F14]，D-海藻糖[大约10%(w/v)；实施例F15]，和D-蔗糖[大约10%(w/v)；实施例F16]和D-麦芽糖[大约5%(w/v)；实施例F17])， 制备本发明的注射用缓释制剂。此外，可以调节载体溶液的体积，制备任何浓度的活性组分的制剂(50，100，150，200，250，300，400，500，600 mg/mL，等等) (表18)。
Figure 971047DEST_PATH_IMAGE018
实施例 F18
可以在实施例F8中制备的载体溶液中另外包含盐酸利多卡因[大约0.5%(w/v)-2%(w/v)]，且可以调节载体溶液的体积，制备任何浓度的盐酸利多卡因制剂(50，100，150，200，250，300，400，500，600 mg/mL，等等)。
实施例 F19
可以将在实施例F17中描述的盐酸利多卡因用盐酸普鲁卡因[大约0.5%(w/v)-2%(w/v)]替换，且可以调节载体溶液的体积，制备任何浓度的盐酸普鲁卡因制剂(50，100，150，200，250，300，400，500，600 mg/mL，等等)。
实施例 F20
可以将在实施例F17中描述的盐酸利多卡因用盐酸美普卡因[大约1%(w/v)-3%(w/v)]替换，且可以调节载体溶液的体积，制备任何浓度的盐酸美普卡因制剂(50，100，150，200，250，300，400，500，600 mg/mL，等等)。
实施例 G1( 活性组分溶液中溶剂的效果 )
将化合物1溶解在包含1%(w/v)聚山梨醇酯80的70%甲醇水溶液中，以使化合物1的浓度在2%(w/v)，而后将该溶液通过SFCA Bottle Top FilterTM(孔径= 0.22μm)无菌过滤，制备120 mL的活性组分溶液。
同时，将0.7%(w/v)磷酸氢二钠(无水物)/1%(w/v)聚山梨醇酯20的水溶液通过SFCA Bottle Top FilterTM(孔径= 0.22μm)无菌过滤，制备120 mL的结晶剂。
向带有刻度附件的100 mL管瓶容器[型号∶WT-110，NICHIDEN-RIKA GLASS；带有特氟隆搅拌棒(φ8 mm X 35 mm)]中注射50 mL的结晶剂。然后，在大约25℃的结晶温度下，以5 mL /分钟的流速向玻璃瓶中滴加活性组分溶液10分钟，同时将反应用磁力搅拌器(型号∶BS-56L-1，IWAKI)以1200 rpm的搅拌速度搅拌，从而得到活性组分的晶体浆液。浆液中的晶体是立方形状的晶体，其是化合物1的游离形式。
将晶体浆液注射到减压型玻璃滤器系统(目录编号XX1504700，MILLIPORE)，通过预先连接到过滤器系统(型号∶JAWP，孔径= 1μm，MILLIPORE)的OmniporeTM膜式过滤器过滤，然后将活性组分的晶体收集在过滤器上，并除去液体组分。
向在过滤器上收集的活性组分晶体中注射包含0.14%(w/v)磷酸二氢钠(二水合物)/0.26%(w/v)磷酸氢二钠(无水物)/5.0%(w/v)D-甘露糖醇/0.2%(w/v)聚山梨醇酯80的无菌-过滤的载体溶液(大约pH值7)，而后将混合物再悬浮，并过滤。重复这些过程若干次后，再次向其中注射载体溶液，制备所需要的制剂。载体溶液的注射体积按照表1中的“200 mg/mL”加以确定，以使各个组分适合于基于其密度计算的量，制备表1中定义的200 mg/mL注射用缓释制剂。通过使用实施例4中定义的测定粒度分布的方法，测定的粒度分布是5.5μm(D10)，7.4μm(平均粒径D50)和 9.4μm(D90)。此外，可以调节载体溶液的体积，制备除200 mg/mL以外的任何浓度的活性组分制剂(50，100，150，250，300，400，500，600 mg/mL，等等)[实施例G1a]。
实施例 G2 至 G6
将在实施例G1活性组分溶液中使用的甲醇用任何其它有机溶剂替换，例如丙酮[实施例G2]，N,N-二甲基乙酰胺[实施例G3]，1-丙醇[实施例G4]，2-丙醇[实施例G5]，和二甲亚砜[实施例G6]) ，而后，进行与实施例G1基本上相同的工艺，制备包含200 mg/mL活性组分的立方形晶体的注射用缓释制剂。在每个实施例中使用的溶剂和得到的制剂的粒度分布（按照实施例4的方法测定）示于表19中。
此外，可以调节载体溶液的体积，制备除200 mg/mL以外的任何浓度的活性组分的制剂(50，100，150，250，300，400，500，600 mg/mL，等等) (表20)。
Figure 699969DEST_PATH_IMAGE019
Figure 591832DEST_PATH_IMAGE020
实施例 12 ∶平均粒径的效果 (1)
(粒度分布的测量)
表21显示了制剂No.4至No.6的制剂组合物，其中全部制剂具有200 mg/mL的活性组分。
表22显示了通过实施例4中描述的测量粒度分布的方法测定得到的制剂No.4至6的粒度分布(D10，D50，D90)。平均粒径是5.0μm(制剂No.4)，11.3μm(制剂No.5)，和25.8μm(制剂No.6)。
Figure 89810DEST_PATH_IMAGE021
Figure 861457DEST_PATH_IMAGE022
(动物试验)
将每个具有200 mg/mL活性组分的制剂(即制剂No.4至No.6)以50 mg/kg(0.25 mL/kg)的剂量对六个大鼠[Sprague-Dawley大鼠(SD)，雄性，9周大，250-300 g]的腓肠肌给药。在给药后1、2和4小时，1、2、4、7、14、21和28天收集血液，且结果表明较好地支持了（held up）本发明化合物的血液水平。如图2所示，当平均粒径是5.0μm(制剂No.4)时，7天(1周)后本发明化合物快速地从血液中消失；然而当平均粒径是11.3μm(制剂No.5)和25.8μm(制剂No.6)时，本发明化合物的血液水平可较好地支持至少14天(2周)。
实施例 13 ∶平均粒径的效果 (2)
表23显示了制剂No.7至No.10的制剂组合物，其中全部制剂具有400 mg/mL的活性组分。
表24显示了通过实施例4中描述的测量粒度分布的方法测定得到的制剂No.7至10的粒度分布(D10，D50，D90)。平均粒径是4.8μm(制剂No.7)，11.1μm(制剂No.8)， 20.0μm制剂No.9)和 11.7μm(制剂 No.10)。
Figure 874412DEST_PATH_IMAGE023
Figure 756917DEST_PATH_IMAGE024
(动物试验)
将每个具有400 mg/mL活性组分的制剂(即制剂No.7至No.10)以100 mg/kg(0.25 mL/kg)的剂量对六个大鼠[Sprague-Dawley大鼠(SD)，雄性，9周大，250-300 g]的腓肠肌给药。在给药后1、2和4小时，1、2、4、7、14、21和28天收集血液，且结果表明较好地支持了本发明化合物的血液水平。如图3所示，当平均粒径是4.8μm(制剂No.7)时，7天(1周)后本发明化合物快速地从血液中消失；然而当平均粒径是11.1μm(制剂No.8)，20.0μm(制剂No.9)和11.7μm(制剂No.10)时，较好地支持了本发明化合物的血液水平至少14天(2周)。
实施例 14 ∶平均粒径对针头通过性的效果 (1)
每个活性组分结晶具有下列平均粒径∶
11.1μm (制剂No.1，在实施例1中制备)；
15.2μm (制剂No.2，在实施例2 中制备)；
19.9μm (制剂No.3，在实施例3中制备)；和
54.3μm (制剂No.11，在实施例11中制备)；
将它们配制成具有浓度200，300，和400 mg/mL的三种制剂。将各自1 mL的制剂装入配备有22标准规格针头(针头长度= 1 1/2，Terumo)的2.5 mL注射器中。选择猪肉火腿和蜜胺形件（melamine form (AISEN)）作为评价针头通过性的材料，因为这些材料与肌肉在以下点上是相似的：为了将针扎入材料中，它们都要求相当大的力量。将各个制剂注射到材料中，而后通过判断是否可将各制剂的全部量注射进去（即针头内部是否被晶体所阻塞）来评价针头通过性。猪肉火腿和蜜胺形件的结果分别示于表25和表26。在表25和表26中，“○”表明可以将全部制剂的量注射到材料中，而“×”表明很难将它们全部注射进去。结果，当作为用于评价针头通过性的材料使用时，在猪肉火腿和蜜胺形件之间没有区别，且结果还表明，当活性组分更浓和平均粒径更大时可能将更难用针头注射。
Figure 420986DEST_PATH_IMAGE025
Figure 363534DEST_PATH_IMAGE026
实施例 15 ∶平均粒径对针头通过性的效果 (2)
为了更详细地评价平均粒径在针头通过性上的效果，制备具有200-400 mg/mL（间隔10 mg/mL）浓度的晶体的制剂，该结晶具有11.1-84.9μm的平均粒径。将各1 mL的制剂装入配备有18至22标准规格针头(针头长度= 1 1/2，Terumo)或23标准规格针头(针头长度= 1 1/4，Terumo)的2.5 mL注射器中。将各个制剂注射到实施例14中使用的蜜胺形件中，而后通过判断是否可将各制剂的全部量注射进去（即针头内部是否被晶体所阻塞）来评价针头通过性。表27显示了这些的结果。在表27中，“○”表明可以将全部制剂的量注射到蜜胺形件中，而“×”表明很难将它们注射进去，且针头标准规格示于括号中。结果如下∶
(i)当晶体的平均粒径低于54.3μm时，浓度低于220 mg/mL的制剂能够通过23标准规格的针头；
(ii)当晶体的平均粒径低于25.2μm时，浓度低于260 mg/mL的制剂能够通过至少22标准规格的针头；
(iii)当晶体的平均粒径低于19.9μm时，浓度低于300 mg/mL的制剂能够通过至少22标准规格的针头；
(iv)当晶体的平均粒径低于17.6μm时，浓度低于330 mg/mL的制剂能够通过至少22标准规格的针头；和
(v)当晶体的平均粒径低于15.2μm时，浓度低于400 mg/mL的制剂能够通过至少22标准规格的针头。
Figure 801469DEST_PATH_IMAGE027
[工业实用性]
本发明可以使更多病人得到有效地治疗，这是因为在本发明制剂中的本发明化合物可以连续地释放至少超过2至4周，且本发明化合物还可以配制成具有良好的针头通过性的注射用缓释制剂。

Claims (46)

1.包含下列(1)至(5)的组合物，
(1)作为活性组分的N-[4-[4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-(2R,3R)-2,3-四亚甲基-丁基]-(1'R,2'S,3'R,4'S)-2,3-二环[2,2,1]庚烷二甲酰亚胺或其药理学可接受的酸加成盐，
(2)包含选自下列的至少一个组分的表面活性剂：聚山梨醇酯80，聚山梨醇酯20，聚氧乙烯氢化蓖麻油50，聚氧乙烯氢化蓖麻油60，泊洛沙姆188和聚氧乙烯蓖麻油，
(3)包含选自下列的至少一个组分的缓冲剂：磷酸钠，磷酸氢二钠，磷酸二氢钠，磷酸钾，磷酸氢二钾，磷酸二氢钾，缓血酸胺，碳酸钠，碳酸氢钠，葡甲胺，精氨酸，三乙醇胺和枸橼酸，
(4)包含选自下列的至少一个组分的等渗剂： 氯化钠和D-甘露糖醇，和
(5)注射用水。
2.权利要求1的组合物，其中活性组分是晶体形式的。
3.权利要求2的组合物，其中晶体的平均粒径是大约4μm-大约55μm，大约4μm-大约26μm，大约4μm-大约20μm，大约4μm-大约18μm，大约4μm-大约16μm，大约5μm-大约55μm，大约5μm-大约26μm，大约5μm-大约20μm，大约5μm-大约18μm，大约5μm-大约16μm，大约8μm-大约55μm，大约8μm-大约20μm，大约10μm-大约55μm，大约10μm-大约26μm，大约10μm-大约20μm，大约10μm-大约18μm，或大约10μm-大约16μm。
4.权利要求2或3的任一项的组合物，其中晶体是立方晶体。
5.权利要求4的组合物，其中立方晶体的长度和宽度之间的比例为大约1:1，且其长度和高度之间的比例是大约1:0.8至大约1:1.2。
6.权利要求2至5的任一项的组合物，其中以结晶形式的活性组分是按全部组合物的大约5%(w/v)至大约60%(w/v)包含在其中。
7.权利要求1至6的任一项的的组合物，其中表面活性剂是聚山梨醇酯80。
8.权利要求1至7的任一项的组合物，其中表面活性剂是按全部组合物的大约0.005%(w/v)至大约2%(w/v)包含在其中。
9.权利要求1至8的任一项的的组合物，其中缓冲剂是磷酸二氢钠和/或磷酸氢二钠。
10.权利要求1至9的任一项的组合物，其中缓冲剂是按全部组合物的大约0.01%(w/v)至大约2%(w/v)包含在其中。
11.权利要求1至10的任一项的的组合物，其中等渗剂是氯化钠。
12.权利要求1至11的任一项的组合物，其中等渗剂是按全部组合物的大约0.1%(w/v)至大约10%(w/v)包含在其中。
13.注射用持续释放制剂，其包含按照权利要求1至12任一项的组合物。
14.权利要求13的制剂，其中所包含的活性组分的浓度为大约50 mg/mL至大约600mg/mL。
15.权利要求13或14的制剂，其中所包含的表面活性剂的浓度为大约0.05 mg/mL至大约20 mg/mL。
16.权利要求13至15的任一项的制剂，其中所包含的缓冲剂的浓度为大约0.1 mg/mL至大约20 mg/mL。
17.权利要求13至16的任一项的制剂，其中所包含的等渗剂的浓度为大约1 mg/mL至大约100mg/mL。
18.权利要求13至17的任一项的制剂，其中每个容器含有大约50 mg至大约1200 mg的活性组分。
19.权利要求13至18的任一项的制剂，其可以通过18至23标准规格的针头。
20.权利要求13至19的任一项的制剂，其中注射用缓释制剂是注射用长效制剂。
21.注射用缓释无菌制剂的制备方法，包含下列(1)至(5)的步骤∶
步骤(1)∶将包含N-[4-[4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-(2R,3R)-2,3-四亚甲基-丁基]-(1'R,2'S,3'R,4'S)-2,3-二环[2,2,1]庚烷二甲酰亚胺或其药理学可接受的酸加成盐和表面活性剂的混合物用有机溶剂或有机溶剂和水的混合物溶解，而后将该溶液无菌过滤，
步骤(2)∶制备包含表面活性剂和缓冲剂的水溶液，将该水溶液无菌过滤，而后将该水溶液无菌地装入内部已消毒的密封容器中，
步骤(3)∶将步骤(1)制备的无菌溶液无菌地加入到含有步骤(2)的水溶液的该密封容器中，
步骤(4)∶在该密封容器中通过过滤器收集步骤(3)中沉淀的晶体，和
步骤(5)∶制备包含表面活性剂、缓冲剂、等渗剂和注射用水的水溶液，将该水溶液无菌过滤，而后将该水溶液无菌地装入含有步骤(4)中的晶体的该密封容器中，并将水溶液和晶体混合。
22.用于注射的缓释制剂的制备方法，包含下列(1)至(5)的步骤∶
步骤(1)∶将包含N-[4-[4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-(2R,3R)-2,3-四亚甲基-丁基]-(1'R,2'S,3'R,4'S)-2,3-二环[2,2,1]庚烷二甲酰亚胺或其药理学可接受的酸加成盐和表面活性剂的混合物用有机溶剂或有机溶剂和水的混合物溶解，制备活性组分溶液，
步骤(2)∶制备包含表面活性剂和缓冲剂的水溶液(即结晶剂)，
步骤(3)∶将步骤(1)制备的活性组分溶液加入到步骤(2)的结晶剂中，
步骤(4)∶通过过滤器收集步骤(3)中沉淀的晶体，和
步骤(5)∶制备包含表面活性剂、缓冲剂、等渗剂和注射用水的水溶液（即载体溶液），将该水溶液与步骤(4)中制备的活性组分晶体混合，以制备混悬液制剂。
23.权利要求21或22的方法，进一步继之以下列步骤(6)至(8)∶
步骤(6)∶用步骤(5)制备的混悬液制剂无菌地装填制剂容器，以制备装填的混悬液制剂，
步骤(7)∶通过加压蒸汽的方法将步骤(6)中制备的装填混悬液制剂消毒，和
步骤(8)∶将在步骤(7)中制备的装填混悬液制剂超声。
24.权利要求21至23的任一项的方法，在步骤(3)中，将活性组分的溶液加入到在结晶容器(或密封容器)中的结晶剂中，同时通过配备有可以给溶液加压的泵的旁路途径，使结晶容器(或密封容器)中的溶液(或混悬液溶液)循环。
25.权利要求24的方法，其中旁路途径中的泵是滚子泵。
26.注射用缓释制剂的制备方法，包含下列(1)至(5)的步骤∶
步骤(1)∶ 将包含N-[4-[4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-(2R,3R)-2,3-四亚甲基-丁基]-(1'R,2'S,3'R,4'S)-2,3-二环[2,2,1]庚烷二甲酰亚胺或其药理学可接受的酸加成盐和表面活性剂的混合物用有机溶剂或有机溶剂和水的混合物溶解，制备活性组分溶液，
步骤(2)∶制备包含表面活性剂和缓冲剂的水溶液(即结晶剂)，而后将该水溶液注射到配备有搅拌系统的结晶容器中，
步骤(3)∶将活性组分的溶液加入到在结晶容器中的结晶剂中，同时通过配备泵的旁路途径使结晶容器中的溶液(或混悬液溶液)循环，该泵(i)与结晶容器连接，(ii)可以使结晶容器中的溶液产生循环，和(iii)可以给溶液加压，
步骤(4)∶通过过滤器收集在步骤(3)中在结晶容器中由溶液(或混悬液溶液)沉淀的晶体，和
步骤(5)∶制备包含表面活性剂、缓冲剂、等渗剂和注射用水的水溶液（即载体溶液），将该水溶液注射到步骤(4)中制备的活性组分晶体中，并将它们混合以制备混悬液制剂。
27.注射用缓释制剂的制备方法，包含下列(4)至(8)的步骤∶
步骤(4)∶制备包含表面活性剂、缓冲剂、等渗剂和注射用水的载体溶液，
步骤(5)∶将在步骤(4)中的载体溶液注射到晶体N-[4-[4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-(2R,3R)-2,3-四亚甲基-丁基]-(1'R,2'S,3'R,4'S)-2,3-二环[2,2,1]庚烷二甲酰亚胺中，并将它们混合以制备混悬液制剂，
步骤(6)∶用步骤(5)制备的混悬液制剂无菌装填制剂容器，以制备装填的混悬液制剂，
步骤(7)∶通过加压蒸汽的方法将步骤(6)中制备的装填混悬液制剂消毒，和
步骤(8)∶将在步骤(7)中制备的装填混悬液制剂超声。
28.权利要求21至27的任一项的的方法，其中各表面活性剂独立地是选自下列的至少一个组分：聚山梨醇酯80，聚山梨醇酯20，聚氧乙烯氢化蓖麻油50，聚氧乙烯氢化蓖麻油60，泊洛沙姆188，聚氧乙烯蓖麻油，苯扎氯铵和月桂基硫酸钠。
29.权利要求21至28的任一项的方法，其中有机溶剂是单一溶剂或选自下列的两种或多种溶剂的混合物：1-丙醇，甲醇，乙醇，2-丙醇，丙酮，二甲亚砜和N,N-二甲基乙酰胺。
30.权利要求21至29的任一项的的方法，其中步骤(1)中使用的溶剂是有机溶剂和水的混合物。
31.权利要求30的方法，其中混合溶剂是含有水的醇。
32.权利要求30的方法，其中有机溶剂和水的混合物是含有水的乙醇，且在含有水的乙醇中乙醇的含量是40%至90%。
33.权利要求21至32的任一项的的方法，其中缓冲剂独立地选自下列的至少一个组分：磷酸二氢钠，磷酸氢二钠，磷酸二氢钾，磷酸氢二钾，碳酸钠，三乙醇胺，精氨酸和葡甲胺。
34.权利要求21至33的任一项的的方法，其中等渗剂是氯化钠和/或D-甘露糖醇。
35.注射用缓释制剂，其是通过权利要求21至34任一项的方法制备的。
36.N-[4-[4-(1,2-苯并异噻唑-3-基)-1-哌嗪基]-(2R,3R)-2,3-四亚甲基-丁基]-(1'R,2'S,3'R,4'S)-2,3-二环[2,2,1]庚烷二甲酰亚胺的晶体，其平均粒径是大约4μm-大约55μm，大约4μm-大约26μm，大约4μm-大约20μm，大约4μm-大约18μm，大约4μm-大约16μm，大约5μm-大约55μm，大约5μm-大约26μm，大约5μm-大约20μm，大约5μm-大约18μm，大约5μm-大约16μm，大约8μm-大约55μm，大约8μm-大约20μm，大约10μm-大约55μm，大约10μm-大约26μm，大约10μm-大约20μm，大约10μm-大约18μm，或大约10μm-大约16μm。
37.权利要求36的晶体，其是立方晶体，其中立方晶体的长度和宽度之间的比例为大约1:0.8至大约1:1.2，且其长度和高度之间的比例在大约1:0.1至大约1:3。
38.注射用长效制剂，包含权利要求36或37的晶体。
39.权利要求38的注射用长效制剂，其中晶体悬浮在制剂介质中。
40.权利要求39的注射用长效制剂，其中介质是水。
41.权利要求38至40的任一项的注射用长效制剂，其进一步包含表面活性剂、缓冲剂和等渗剂。
42.一种包装，其包含含有注射用缓释制剂的容器，注射用缓释制剂包含权利要求38至41的任一项的晶体。
43.治疗精神病学疾病的方法，其包括给予权利要求13-20、35和38-41的任一项的制剂。
44.权利要求43的方法，其中精神病学疾病是精神分裂症。
45.权利要求43的方法，其中精神病学疾病是双相性精神障碍。
46.权利要求43的方法，其中精神病学疾病是抑郁症。
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