WO2020179925A1 - 粒子径が制御された水性懸濁型医薬製剤 - Google Patents

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pharmaceutical preparation
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suspension type
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拓磨 都竹
美佳 村野
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大日本住友製薬株式会社
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Definitions

  • the present invention relates to an aqueous suspension type pharmaceutical preparation. Specifically, (3aR, 4S, 7R, 7aS) -2- ⁇ (1R, 2R) -2- [4- (1,2-benzoisothiazole-3-yl) piperazin-1-ylmethyl] cyclohexylmethyl ⁇ Hexahydro-4,7-methano-2H-isoindole-1,3-dione (hereinafter, also referred to as "Compound 1”), a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof or a mixture thereof (hereinafter, “Compound 1"). 1 or a salt thereof”) is suspended in a solvent containing water. Preferably, it relates to the formulation for use as a pharmaceutical.
  • Compound 1 is a useful compound as an atypical antipsychotic and is effective for the treatment of psychiatric disorders such as schizophrenia, bipolar disorder and depression.
  • Patent Documents 1 to 3 are useful compounds as an atypical antipsychotic and is effective for the treatment of psychiatric disorders such as schizophrenia, bipolar disorder and depression.
  • oral solid preparations such as tablets and capsules are widely used as dosage forms that can be taken at home and are easy to take.
  • psychiatric disorders such as schizophrenia
  • the symptoms vary from patient to patient.
  • oral solid preparations alone cannot adequately deal with medications, medications for patients who refuse to take medication, medications for patients who have difficulty swallowing, and so on.
  • N- [4- [4- (1,2-benzisothiazole-3-yl) -1-piperazinyl]-(2R, 3R), which is a hydrochloride of compound 1, has been used.
  • Patent Document 4 A solution-type preparation characterized by containing at least one selected from benzyl alcohol, N, N-dimethylacetamide, lactic acid or propylene glycol as an active ingredient has been reported (Patent Document 4).
  • Patent Document 4 focuses on solubilizing the compound at a high concentration, and is characterized by solubility and stability as a solution-type preparation, but has not been studied from a pharmacokinetic point of view. Further, Patent Document 4 does not disclose or suggest a suspension type preparation.
  • Patent Document 5 describes compound 1 as N- [4- [4- (1,2-benzisothiazole-3-yl) -1-piperazinyl]-(2R, 3R) -2,3-tetramethylene-. Butyl]-(1'R, 2'S, 3'R, 4'S) -2,3-bicyclo [2,2,1] Suspension of heptanedicarboxyimide or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof A composition contained in the form of particles, more particularly a sustained release formulation for injection capable of maintaining an effective blood concentration of the compound, is disclosed. However, Patent Document 5 does not disclose the oral administration of the preparation. That is, Patent Document 5 does not disclose or suggest the feeling of administration, absorbability, etc. when the preparation is orally administered.
  • the setting of the particle size range of the suspended particles of the drug is very important in producing a suspension type liquid drug. Enlarging the suspended particles so that the dissolution rate of the drug slows down in the oral cavity (that is, reducing the specific surface area of the suspended particles) can be expected to have the effect of making the drug-derived bitterness less noticeable.
  • a drug that causes strong bitterness such as compound 1 or a salt thereof
  • large suspended particles are more likely to interfere with drug absorption because the dissolution rate after entering the digestive tract is slowed down.
  • the pH in the digestive tract for example, the pH in the digestive tract (for example, the paddle method) described in the 17th revised Japanese Pharmacy is used.
  • the elution property at a pH of about 1 to 3 is evaluated, and for example, a particle size showing a stable elution rate is set as a control range.
  • the elution rate clearly decreases as the particle size increases, such as in a suspension of compound 1 or a salt thereof, it is very difficult to consider increasing the particle size to mask the bitterness. Was considered virtually impossible.
  • the present invention has been made in view of the above circumstances, and an object of the present invention is to set an upper limit of the suspension particle size that does not suppress the absorption of a drug when compound 1 or a salt thereof is produced as a suspension particle.
  • the purpose is to provide a suspension-type liquid preparation that masks bitterness, improves the feeling of ingestion, and has good drug absorption.
  • an aqueous suspension-type pharmaceutical preparation containing Compound 1 or a salt thereof having a predetermined relatively large particle size, or a predetermined large particle size and small particles are marketed in the United States as of 2018 in spite of increasing the ability to mask the bitterness derived from the drug and the dissolution property being reduced.
  • the present invention has been completed based on the finding that it exhibits an absorption amount similar to that of LATUDA (Lurasidone HCl) Tablet (40 mg) (Sunovion).
  • the present invention is as follows.
  • composition (I) When the particle size distribution of the suspended particles in the preparation is monomodal, the D90 of the suspended particles is 1 to 50 ⁇ m; (II) When the particle size distribution of the suspended particles in the preparation is bimodal or multimodal, the D90 of the suspended particles is 1 to 100 ⁇ m.
  • Suspended particles in the preparation include suspended particles composed of Compound 1, a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof, or a mixture thereof, and Compound 1, pharmaceutically acceptable thereof.
  • Item 2 The aqueous suspension type pharmaceutical preparation according to Item 1, wherein the suspended particles composed of an acid addition salt or a mixture thereof have the characteristics of (I) or (II) above.
  • Item 22 The aqueous suspension type pharmaceutical preparation according to Item 5, wherein the D90 of the suspended particles in the preparation is 11 to 29 ⁇ m.
  • Item 25 The aqueous suspension type pharmaceutical preparation according to Item 5, wherein the D90 of the suspended particles in the preparation is 16 to 18 ⁇ m.
  • Item 27 The aqueous suspension type pharmaceutical preparation according to Item 5, wherein the D90 of the suspended particles in the preparation is 17 to 24 ⁇ m.
  • Item 28 The aqueous suspension type pharmaceutical preparation according to Item 5, wherein the D90 of the suspended particles in the preparation is 23 to 29 ⁇ m.
  • Item 29 The aqueous suspension type pharmaceutical preparation according to Item 5, wherein the D90 of the suspended particles in the preparation is 27 to 29 ⁇ m.
  • the suspended particles in the formulation are composed of particles having D50 of 75 to 190 ⁇ m and D90 of 120 to 420 ⁇ m and particles having D50 of 0.8 to 3 ⁇ m and D90 of 2 to 9 ⁇ m, and their mass ratio is Item 3.
  • Item 37 The aqueous suspension type pharmaceutical preparation according to Item 36, wherein the chloride is at least one selected from the group consisting of sodium chloride, potassium chloride and choline chloride.
  • Item 38 The aqueous suspension type pharmaceutical preparation according to Item 36, wherein the chloride is at least one selected from the group consisting of sodium chloride and choline chloride.
  • Item 41 The aqueous suspension type pharmaceutical preparation according to Item 40, wherein the chloride ion concentration is about 0.05 to about 1 mol / L.
  • Item 42 The aqueous suspension type pharmaceutical preparation according to Item 40, wherein the chloride ion concentration is about 0.10 to about 1 mol / L.
  • Item 44 The aqueous suspension type pharmaceutical preparation according to Item 43, wherein the dispersant is at least one selected from the group consisting of a cellulose derivative, a sucrose fatty acid ester and polyvinyl alcohol.
  • Item 45 The aqueous suspension-type pharmaceutical preparation according to Item 44, wherein the dispersant is a cellulose derivative.
  • Item 49 The aqueous suspension type pharmaceutical preparation according to Item 48, which comprises at least one selected from polysaccharides as a thickener.
  • Item 51 The aqueous suspension type pharmaceutical preparation according to any one of Items 48 to 50, wherein the content of the thickener in the preparation is about 0.5 to about 20 mg / mL.
  • Item 53 The aqueous suspension type pharmaceutical preparation according to Item 52, wherein the preservative is at least one selected from benzoic acid derivatives.
  • Item 56 The aqueous suspension type pharmaceutical preparation according to Item 55, wherein the stabilizer is at least one selected from polyhydric alcohols.
  • the content of compound 1, a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof or a mixture thereof in the preparation is about 10 to about 100 mg / mL in terms of the hydrochloride salt of compound 1.
  • the content of compound 1, a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof or a mixture thereof in the preparation is about 20 to about 80 mg / mL in terms of the hydrochloride salt of compound 1.
  • Item 61 The aqueous suspension type drug according to any one of Items 1 to 60, wherein the compound 1, a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof or a mixture thereof is a hydrochloride of the compound 1. Formulation.
  • Test liquid 17th revision Japanese Pharmacopoeia, first dissolution test liquid
  • Test solution volume 900 mL
  • Test solution temperature 36.5 to 37.5 ° C
  • Rotational speed 50 rpm
  • Test preparation A preparation containing 40 mg of compound 1 in terms of the hydrochloride salt of compound 1, a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof, or a mixture thereof.
  • Test solution 17th revised Japanese Pharmacopoeia dissolution test 1st solution Volume of test solution: 900mL
  • Test preparation A preparation containing 40 mg of compound 1 in terms of the hydrochloride salt of compound 1, a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof, or a mixture thereof.
  • Compound 1 a pharmaceutical product thereof, which is produced by mixing a particle having a mass ratio of 0.8 ⁇ m to 3 ⁇ m D50 and a particle having 2 ⁇ m to 9 ⁇ m D90 in a mass ratio of 1: 9 to 4: 6.
  • Aqueous suspension type pharmaceutical preparation containing a pharmaceutically acceptable acid addition salt or a mixture thereof, and (2) one or more chlorides selected from inorganic chlorides or quaternary ammonium chlorides having 4 to 12 carbon atoms. ..
  • a therapeutic agent and / or a preventive agent for mental illness which comprises the aqueous suspension type pharmaceutical preparation according to any one of Items 1 to 68.
  • Item 70 The therapeutic agent and / or preventive agent according to Item 69, wherein the psychiatric disorder is schizophrenia, bipolar disorder, senile dementia or depression.
  • a method for treating and / or preventing a mental illness which comprises administering the aqueous suspension type pharmaceutical preparation according to any one of Items 1 to 68 to a patient in need of treatment.
  • psychiatric disorder is schizophrenia, bipolar disorder, senile dementia or depression.
  • Item 75 The aqueous suspension type pharmaceutical preparation according to any one of Items 1 to 68 for use in the treatment and / or prevention of mental illness.
  • Item 76 The aqueous suspension-type pharmaceutical preparation according to Item 75, wherein the psychiatric disorder is schizophrenia, bipolar disorder, or senile dementia depression.
  • Items 66 to 68 can be combined with any or all of the features described in Items 33 to 65, and aspects having those characteristics are also included as aspects of the present invention.
  • aqueous suspension type pharmaceutical preparation containing compound 1 or a salt thereof as an active ingredient is orally administered, it is possible to ensure bioequivalence with existing tablets. As a result, it is possible to suppress premature elution and absorption, and it is possible to reduce the risk of unexpected side effects due to a temporary increase in blood concentration. In addition, the ability to mask the bitterness of Compound 1 or a salt thereof is enhanced, and it is possible to improve the feeling of taking.
  • the present invention discloses an aqueous suspension-type pharmaceutical preparation suitable for oral administration of compound 1 or a salt thereof as a therapeutic agent for schizophrenia and the like.
  • the "aqueous suspension type pharmaceutical preparation” containing compound 1 or a salt thereof as an active ingredient is a preparation in which water is used as a main solvent and compound 1 or a salt thereof is dispersed in a solvent as suspended particles.
  • the "suspended particles in the preparation” are preferably “suspended particles composed of compound 1 or a salt thereof” (or synonymously herein, simply “suspended particles of compound 1 or a salt thereof”. Also called.).
  • “Suspended particles composed of compound 1 or a salt thereof” are particles suspended in a solvent or in a suspendable state, except for a solvent capable of infiltrating or swelling the particles. It means suspended particles containing only a salt as a substantial component.
  • the “aqueous suspension-type pharmaceutical preparation” of the present invention may contain, in addition to water, an amount of a polar solvent that does not adversely affect the feeling of ingestion (bitterness, astringency, astringency, etc.).
  • the “polar solvent” means a solvent which has polarity and can be uniformly mixed with water.
  • the polar solvent are methanol, ethanol, butanol, propanol, tert-butyl alcohol, propylene glycol and acetonitrile, preferably ethanol, tert-butyl alcohol and propylene glycol, and more preferably propylene glycol.
  • Compound 1 is a compound represented by the following formula.
  • Compound 1 or a salt thereof has a pharmacological action as an antipsychotic drug. More specifically, Compound 1 or a salt thereof, and a pharmaceutical preparation containing them are useful as therapeutic agents for psychiatric disorders such as schizophrenia, bipolar disorder, and depression, and are useful for treating depressive symptoms in bipolar disorder. It is also useful for improvement.
  • Examples of the pharmaceutically acceptable acid addition salt of Compound 1 include addition salts of organic acids and addition salts of inorganic acids.
  • the addition salt of an organic acid includes, but is not limited to, acetate, lactate, adipate, citrate, tartrate, methanesulfonate, fumarate, maleate, and the like.
  • Examples of addition salts of inorganic acids include hydrochlorides, sulfates, nitrates, phosphates and the like. Preferably, it is hydrochloride.
  • Compound 1 and its pharmaceutically acceptable acid addition salt may be solvates and may be either hydrated or non-hydrated.
  • Compound 1 or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof can be produced, for example, by the method described in Patent Document 1 and Patent Document 2, or a method similar thereto.
  • the produced compound 1 or a pharmaceutically acceptable acid addition salt thereof may be milled by a commonly used method, if necessary.
  • the content of “Compound 1 or a salt thereof” is preferably about 1 to about 300 mg/mL, more preferably about 5 to about 120 mg/mL, and even more preferably converted to the hydrochloride salt of Compound 1. It is about 10 to about 100 mg / mL, more preferably about 20 to about 80 mg / mL, particularly preferably about 25 to about 80 mg / mL, and most preferably about 25 to about 50 mg / mL. Specific examples thereof include preparations such as 25 mg / mL, 30 mg / mL, 35 mg / mL, 40 mg / mL, 45 mg / mL, and 50 mg / mL.
  • converted to the hydrochloride of Compound 1 means the hydrochloric acid of Compound 1 having the same molar amount as that of Compound 1, the pharmaceutically acceptable acid addition salt of Compound 1, or a hydrate or solvent thereof. It means to calculate by replacing with the weight of salt.
  • the "chloride” is an inorganic chloride or a quaternary ammonium chloride having 4 to 12 carbon atoms.
  • the inorganic chloride include sodium chloride, potassium chloride, ferrous chloride, calcium chloride, magnesium chloride, zinc chloride, ammonium chloride, etc., preferably sodium chloride and potassium chloride, more preferably sodium chloride. ..
  • the quaternary ammonium chloride having 4 to 12 carbon atoms may be an organic quaternary ammonium chloride having a total carbon number in the range of 4 to 12, and is not particularly limited, but is chain or cyclic.
  • Organic quaternary ammonium composed of alkyl, alkylene and the like (the quaternary ammonium may have a functional group such as hydroxy, amino and acyl) is preferable, and choline chloride is particularly preferable.
  • the chloride ion concentration in the preparation is not limited to these, but is about 0.015 to about 1 mol/L, preferably about 0.05 to about 1 mol/L, more preferably about It is 0.10 to about 1 mol / L. However, the chloride ion concentration in the preparation does not include chloride ion derived from the salt of Compound 1.
  • the pH of the aqueous suspension pharmaceutical formulation of the present invention is in the range of 2.5 to 5.5, preferably in the range of 3.0 to 5.5, and more preferably in the range of 3.0 to 5.0. The range.
  • the dissolution rate of suspended particles of Compound 1 or a salt thereof contained in the aqueous suspension type pharmaceutical preparation of the present invention can be measured.
  • the elution rate of suspended particles of compound 1 or a salt thereof can be measured, for example, according to the dissolution test method (paddle method) described in the 17th revised Japanese Pharmacopoeia.
  • 40 mg of compound 1 or a salt thereof in terms of the hydrochloride of compound 1 is added to the 17th revised Japanese Pharmacopoeia dissolution test first solution (900 mL) at 36.5 to 37.5 ° C. Add (inject) the compound to be contained.
  • a preparation containing compound 1 or a salt thereof is measured in a syringe, and a needle (outside the needle) is attached to the tip of the syringe containing the preparation.
  • the diameter and inner diameter are not limited.
  • the paddle is rotated at 50 rpm, and the test solution is sampled at 5 minutes, 10 minutes, 15 minutes, 30 minutes, 45 minutes, and 60 minutes from the start of the test, and the dissolved concentration of Compound 1 or a salt thereof is measured.
  • the elution rate is defined as a value expressed as a percentage of the dissolution concentration measured in the test solution with respect to the dissolution concentration (40 mg / 900 mL) when completely dissolved.
  • the dissolution rate of Compound 1 or a salt thereof 5 minutes after the start of the test is In terms of the hydrochloride salt of Compound 1, for example, it is 30 to 90%, preferably 35 to 86%, and more preferably 40 to 81%.
  • the elution rate of compound 1 or a salt thereof 10 minutes after the start of the test is, for example, 45 to 95%, preferably 50 to 95, and more preferably 60 to 95% in terms of the hydrochloride salt of compound 1.
  • the elution rate of compound 1 or a salt thereof 60 minutes after the start of the test is, for example, 60 to 110%, preferably 70 to 105%, and more preferably 75 to 100% in terms of the hydrochloride salt of compound 1. is there.
  • the area under the concentration curve (AUC) of the aqueous suspension type pharmaceutical preparation of the present invention is within ⁇ 10% with respect to the AUC obtained when LATUDA (registered trademark) Tablet (40 mg) is orally administered. ..
  • the subject to which the aqueous suspension type pharmaceutical preparation and the existing tablet (LATUDA (registered trademark) Tablet (40 mg)) are dosed may be an animal such as a dog or a human.
  • D50 means 50% particle size (median size).
  • D50 is not limited to these, but can be calculated by "volume standard”, “number standard”, “area standard”, “mass standard” and the like. In the present invention, unless otherwise specified, it is calculated by "volume standard”.
  • the D50 of the suspended particles in the aqueous suspension pharmaceutical formulation of the present invention is not limited to these, but is in the range of about 0.1 to about 15 ⁇ m, in the range of about 0.5 to about 15 ⁇ m, and about 1.
  • the range is from about 15 ⁇ m, from about 2 to about 15 ⁇ m, from about 3 to about 15 ⁇ m, from about 5 to about 15 ⁇ m, from about 7 to about 15 ⁇ m, or from about 9 to about 15 ⁇ m.
  • the D50 of the suspended particles in the aqueous suspension type pharmaceutical preparation of the present invention is preferably in the range of about 1 to about 15 ⁇ m, more preferably in the range of about 2 to about 11 ⁇ m when the particle size distribution is monomodal. And more preferably about 3 to about 11 ⁇ m, about 3 to about 8 ⁇ m, about 3 to about 7 ⁇ m, about 3 to about 6 ⁇ m, about 4 to about 6 ⁇ m, about 5 to about 11 ⁇ m, about 5 to about 8 ⁇ m, about 5.
  • the particle size distribution is bimodal or higher. In the case, it is preferably in the range of about 1 to about 6 ⁇ m, more preferably in the range of about 2 to about 5 ⁇ m, and even more preferably in the range of about 2 to about 3.5 ⁇ m.
  • the term "D90” means a 90% particle size.
  • the D90 is not limited to these, but can be calculated by a "volume standard", a “number standard”, an “area standard”, a “mass standard” and the like. In the present invention, unless otherwise specified, it is calculated by "volume standard”.
  • the D90 of the suspended particles in the aqueous suspension type pharmaceutical preparation of the present invention is not limited to these, but is in the range of about 1 to about 100 ⁇ m.
  • the D90 of the suspended particles in the aqueous suspension type pharmaceutical preparation of the present invention is preferably in the range of about 1 to about 50 ⁇ m, more preferably in the range of about 4 to about 35 ⁇ m when the particle size distribution is monomodal.
  • Suspended particles of Compound 1 or a salt thereof having a D50 in the range of about 1 to about 15 ⁇ m and a D90 in the range of about 1 to about 50 ⁇ m include, but are not limited to, for example, jet mills, hammer mills, etc. It can be obtained by dry-pulverizing compound 1 or a salt thereof using the above method and then dispersing it in a liquid. It can also be obtained by adding compound 1 or a salt thereof to a solvent and then wet pulverizing it using a homomixer, a high-speed rotary disperser, a high-pressure homogenizer, a bead mill or the like.
  • Suspended particles of Compound 1 or a salt thereof having a D50 in the range of about 1 to about 6 ⁇ m and a D90 in the range of about 1 to about 100 ⁇ m include, but are not limited to, D50 in the range of about 75 to about 190 ⁇ m and about 120.
  • the mass ratio is preferably 1: 9 to 3: 7, and more preferably 2: 8 to 3: 7.
  • the compound 1 or a salt thereof can be obtained by performing a recrystallization operation usually used.
  • the compound 1 or a salt thereof used in the production of the aqueous suspension type pharmaceutical preparation of the present invention is not limited to these, but is obtained by, for example, dry pulverization, wet pulverization, recrystallization operation or the like.
  • Compound 1 or a salt thereof having a D50 in the range of 1 to about 15 ⁇ m and a D90 in the range of about 1 to about 100 ⁇ m can be used.
  • Compound 1 or a salt thereof which does not have D50 in the range of about 0.1 to about 15 ⁇ m and D90 in the range of about 1 to about 100 ⁇ m, in the preparation of the aqueous suspension type pharmaceutical preparation of the present invention.
  • a suspension particle of Compound 1 or a salt thereof having D50 in the range of about 0.1 to about 15 ⁇ m and D90 in the range of about 1 to about 100 ⁇ m is prepared by carrying out wet milling or the like during the production process. Can be done. Further, as the compound 1 or a salt thereof used in the production of the aqueous suspension type pharmaceutical preparation of the present invention, an unpulverized compound 1 or a salt thereof and a pulverized compound 1 or a salt thereof can be mixed and used. The D50 of Compound 1 or a salt thereof obtained by dry pulverization, wet pulverization, recrystallization, etc.
  • the during production may be in the range of about 1 to about 100 ⁇ m, preferably about 5 to about 30 ⁇ m or about 9 to It is in the range of about 27 ⁇ m, more preferably in the range of about 5 to about 20 ⁇ m or about 22 to about 29 ⁇ m, and even more preferably in the range of about 5 to about 17 ⁇ m, about 12 to about 18 ⁇ m, or about 23 to about 28 ⁇ m. It is one of the ranges.
  • the particle size is measured and calculated using a laser diffraction type particle size measuring device, a dynamic light scattering type particle size distribution measuring device, an image processing type particle size distribution measuring device, or the like.
  • the values of D50 and D90 used in the present invention can be calculated from the particle size distribution measured using a laser diffraction type particle size distribution measuring device: HELOS BR-MULTI (Symptec).
  • HELOS BR-MULTI Symptec
  • the aqueous suspension-type pharmaceutical preparation of the present invention has "(3aR, 4S, 7R, 7aS) -2- ⁇ (1R, 2R) -2- [4- (1,2-benzoiso)" as "suspension particles".
  • aqueous suspension-type pharmaceutical preparation preferably, a preparation in which the content of “suspended particles other than compound 1 or a salt thereof” does not affect the absorbability of the preparation (content is zero) Formulations are also included), and more preferably, formulations containing no suspended particles other than Compound 1 or a salt thereof.
  • “suspension particles other than suspension particles composed of compound 1 or a salt thereof” are used in ordinary suspension preparations and oral preparations as long as the effects of the present invention are not impaired.
  • the particles may be particles prepared from an additive that can be used, and the content thereof may be any amount, not limited to a trace amount, as long as the effects of the present invention are not impaired.
  • the particle size distribution, D50, and D90 of the “suspended particles other than the suspended particles composed of the compound 1 or a salt thereof” are arbitrary as long as they do not impair the effects of the present invention, and the suspended particles composed of the compound 1 or a salt thereof. It is not limited to the particle size distribution of turbid particles, D50, and D90.
  • the aqueous suspension type pharmaceutical preparation of the present invention may contain additives that can be used in ordinary suspension preparations as long as the effects of the present invention are not impaired.
  • additives include, but are not limited to, dispersants, thickeners, preservatives, stabilizers, buffers, sweeteners, colorants, flavors and the like.
  • the "dispersant” is not particularly limited, but may be any one used as an additive in a usual suspension preparation.
  • examples of dispersants include cellulose derivatives such as cellulose, hypromellose (hydroxypropylmethylcellulose), hydroxypropylcellulose, hydroxyethylcellulose, methylcellulose, ethylcellulose, and carmellose sodium; alkyl alcohols such as polyvinyl alcohol; sucrose myristic acid ester, sucrose.
  • Sucrose fatty acid esters such as lauric acid ester and sucrose stearic acid ester; Polyglycerin fatty acid ester such as polyglycerin myristic acid ester, polyglycerin lauric acid ester and polyglycerin stearic acid ester; Pyrrolidone derivative such as polyvinylpyrrolidone; Poroxamer 188, Nonionic surfactants such as HCO-60, polysolvate 80, polyoxyl 40 stearate; ionic surfactants such as sodium lauryl sulfate.
  • the dispersant preferably includes cellulose derivatives, sucrose fatty acid esters and alkyl alcohols, more preferably cellulose derivatives, sucrose fatty acid esters and polyvinyl alcohols, and further preferably cellulose derivatives.
  • Specific examples of the dispersant include hypromellose, hydroxypropyl cellulose and hydroxyethyl cellulose, and more preferably hypromellose. Further, one kind or a mixture of two or more kinds of dispersants can be used.
  • the content of the dispersant is not particularly limited, but is preferably about 0.01 to about 40 mg / mL with respect to the total amount of the preparation. More specifically, hypromellose, hydroxypropyl cellulose, a cellulose derivative such as hydroxyethyl cellulose or a sucrose fatty acid ester such as sucrose laurate is used as a dispersant, but the addition concentration is not limited thereto. , It is preferably about 0.1 to about 30 mg / mL, more preferably about 0.2 to about 20 mg / mL, and even more preferably about 0.1 to about 10 mg / mL with respect to the total amount of the preparation. ..
  • the concentration added is not limited to these, but is preferably about 0.1 to about 10 mg/mL, more preferably the total amount of the preparation. It is about 0.5 to about 5 mg / mL.
  • the addition concentration is not limited to these, but is preferably about 0 with respect to the total amount of the preparation. 0.01 to about 0.5 mg/mL, more preferably about 0.01 to about 0.1 mg/mL.
  • the thickener is not particularly limited, but may be any thickener used as an additive in a usual suspension preparation.
  • the thickener include polysaccharides such as xanthan gum, guar gum, tamarind gum, gellan gum, carrageenan, carmellose sodium, sodium alginate, pectin and agar; proteins such as casein and gelatin; acrylic acid polymers such as carboxyvinyl polymer. Can be mentioned.
  • the thickener is preferably a polysaccharide or an acrylic acid polymer, and more preferably a polysaccharide.
  • the thickener examples include xanthan gum, guar gum, carrageenan, sodium alginate and pectin, more preferably xanthan gum, guar gum and sodium alginate, and even more preferably xanthan gum and sodium alginate. Further, the thickener may be used alone or in combination of two or more.
  • the content of the thickener is not particularly limited, but is preferably about 0.5 to about 20 mg/mL, more preferably about 1 to about 15 mg/mL, and further preferably, the total amount of the preparation. It is about 2 to about 10 mg/mL.
  • the preservative is not particularly limited, but may be any one used as an additive in a usual suspension preparation.
  • preservatives include benzoic acid derivatives such as methyl paraoxybenzoate, ethyl paraoxybenzoate, propyl paraoxybenzoate, butyl paraoxybenzoate, paraoxybenzoic acid, benzoic acid, and sodium benzoate; sorbic acid, potassium sorbate, etc.
  • Compounds having 1 to 4 carboxyl groups in the skeleton containing 3 or more carbon atoms such as sodium edetate and citrate; alcohols such as glycerin, ethanol, 2-propanol and propylene glycol can be mentioned.
  • it is preferably a benzoic acid derivative.
  • the preservative include methyl paraoxybenzoate, ethyl paraoxybenzoate, propyl paraoxybenzoate, butyl paraoxybenzoate and sodium benzoate, and more preferably methyl paraoxybenzoate, propyl paraoxybenzoate and benzoate.
  • Sodium acid acid is mentioned, more preferably methyl paraoxybenzoate and sodium benzoate are mentioned, and most preferably methyl paraoxybenzoate is mentioned.
  • one or more preservatives may be mixed and used.
  • the content of the preservative is not particularly limited, but is preferably about 0.1 to about 10 mg / mL, more preferably about 0.2 to about 5 mg / mL, still more preferably, based on the total amount of the preparation. Is about 0.25 to about 3 mg/mL, particularly preferably about 0.5 to about 2.5 mg/mL.
  • the stabilizer is not particularly limited as long as it is used as an additive in a usual suspension preparation.
  • examples of the stabilizer include alcohol and the like.
  • examples of the alcohol include monohydric alcohols such as ethanol; polyhydric alcohols such as glycerin, propylene glycol and polyethylene glycol; and sugar alcohols such as sorbitol, erythritol and mannitol.
  • a polyhydric alcohol is preferably used.
  • Specific examples of the stabilizer include glycerin, sorbitol, erythritol and propylene glycol, and more preferably propylene glycol. Further, the stabilizers may be used alone or in combination of two or more.
  • the content of the stabilizer is not particularly limited, it is preferably about 1 to about 500 mg/mL, more preferably about 10 to about 400 mg/mL, and further preferably about 30 to the total amount of the preparation. It is about 350 mg / mL, more preferably about 50 to about 300 mg / mL, and particularly preferably about 50 to about 150 mg / mL.
  • the buffering agent is not particularly limited as long as it is used as an additive in a usual suspension preparation.
  • the buffer include sodium salt, potassium salt and hydrates thereof.
  • the sodium salt include disodium phosphate, monosodium phosphate, sodium hydrogen carbonate, sodium carbonate, sodium citrate, and hydrates thereof.
  • the potassium salt include dipotassium phosphate, monopotassium phosphate, potassium hydrogencarbonate, potassium carbonate, potassium citrate and hydrates thereof.
  • the buffering agent is preferably sodium salt and potassium salt.
  • the buffer include dipotassium phosphate, monopotassium phosphate, disodium phosphate, monosodium phosphate and hydrates thereof, more preferably dipotassium phosphate and monopotassium phosphate. , Disodium phosphate, monosodium phosphate and hydrates thereof, more preferably dipotassium phosphate, monosodium phosphate and hydrates thereof.
  • the buffering agents may be used alone or in combination of two or more.
  • Dipotassium phosphate is the same substance as dipotassium hydrogen phosphate, and monopotassium phosphate is the same substance as potassium dihydrogen phosphate.
  • the content of the buffering agent in the aqueous suspension type pharmaceutical preparation of the present invention is not limited to these, but is 1 mg of compound 1 or a salt thereof (weight converted to the hydrochloride salt of compound 1) contained in the preparation. ), preferably about 0 to about 15 mg, more preferably about 0 to about 5 mg, further preferably about 0 to about 0.85 mg, particularly preferably about 0 to about 0.5 mg. is there. If the content of the buffer exceeds 15 mg with respect to 1 mg of the compound 1 or a salt thereof (weight converted to the hydrochloride of compound 1) contained in the formulation, other additives such as a dispersant are added due to the salting-out effect. It is possible that the agent precipitates, making it difficult to maintain the suspended state.
  • the sweetener is not particularly limited as long as it is used as an additive in a usual suspension preparation.
  • the sweetener include sucralose, stevia, sucrose, liquid sugar, fructose, sorbitol, xylitol, erythritol, trehalose, maltitol, acesulfame potassium and the like.
  • the sweetener preferably includes sucralose, stevia, sorbitol and erythritol, more preferably sucralose, stevia and erythritol, and even more preferably sucralose and stevia. Further, one kind or a mixture of two or more kinds of sweeteners can be used.
  • the colorant is not particularly limited, but any colorant used as an additive in a usual suspension preparation may be used.
  • the colorant include tar pigment, Yellow No. 5, caramel and the like. Further, one kind or a mixture of two or more kinds of colorants can be used.
  • the fragrance is not particularly limited as long as it is used as an additive in a usual suspension preparation.
  • examples of the fragrance include apple fragrance, medical essence, lemon oil, orange oil, peach oil and the like. Further, one kind or a mixture of two or more kinds of fragrances can be used.
  • aqueous suspension type pharmaceutical preparation of the present invention As a method for producing the aqueous suspension type pharmaceutical preparation of the present invention, a usual method for producing an oral liquid preparation can be used.
  • the aqueous suspension type pharmaceutical preparation of the present invention is not limited to these, but can be produced, for example, by a step including the following (1) to (5).
  • (1) Dispersant and other additives are added to the solvent and dissolved.
  • the aggregate of Compound 1 or a salt thereof added in (2) above is disentangled using a homomixer, a stirrer, a high-speed rotation disperser, or stirring, dispersion, etc.
  • aqueous suspension type pharmaceutical preparation of the present invention can be produced by mixing appropriate amounts of each of the solutions A and B prepared above.
  • compound 1 or a salt thereof and a dispersant are preferably included in the solution A, but other additives may be included in the solution A. It may be contained in the solution B or both of the solution A and the solution B.
  • the aqueous suspension type preparation of the present invention can also be produced by the steps including the following (1) to (4).
  • (1) A dispersant and other additives are added to a solvent and dissolved.
  • (2) Compound 1 or a salt thereof is added to the solution prepared in (1) above, and compound 1 or a salt thereof is wet-ground using a homomixer, a stirrer, a high-speed rotary disperser, or the like, and further stirred.
  • Compound 1 or a salt thereof is uniformly suspended by dispersion or the like to prepare Solution A.
  • an additive other than the dispersant is added to the solvent and dissolved to prepare the solution B.
  • the aqueous suspension type pharmaceutical preparation of the present invention can be produced by mixing appropriate amounts of each of the solutions A and B prepared above.
  • the aqueous suspension-type preparation of the present invention can also be produced by the steps including the following (1) to (4).
  • (1) Dispersant and other additives are added to the solvent and dissolved.
  • the aqueous suspension type pharmaceutical preparation of the present invention can be produced by mixing appropriate amounts of each of the solutions A and B prepared above.
  • the additive when added to a solvent to dissolve it, it can also be dissolved using a heated solvent. It is also possible to dissolve or suspend the additive in propylene glycol, ethanol, glycerin or the like in advance, and mix the solution with the solvent. These steps are useful in dissolving additives that are less soluble in the solvent or take longer to dissolve in the solvent. Additives having low solubility in a solvent or taking a long time to dissolve are not limited to these, and examples thereof include preservatives and thickeners.
  • the aqueous suspension type pharmaceutical preparation of the present invention does not cause any particular problem even if air bubbles are present in the preparation, but the production method can be devised so that air bubbles do not exist.
  • the production conditions such as the treatment time, the strength of the treatment, the liquid temperature of the processed product, the pressure in the refrigerator and the like are appropriately adjusted. By doing so, it is possible to produce the aqueous suspension-type pharmaceutical preparation of the present invention in which bubbles are not visually mixed.
  • the mixed air bubbles can be removed from the aqueous suspension type pharmaceutical preparation of the present invention by providing a decompression step, a stirring step and the like.
  • the storage container of the aqueous suspension-type pharmaceutical preparation of the present invention is not particularly limited as long as it is used for a usual oral solution or injectable drug, for example, a vial, an ampoule, a glass bottle, a polyethylene bottle, Examples thereof include a packaging container made of an aluminum multilayer film.
  • aqueous suspension type pharmaceutical preparation of the present invention is produced at an appropriate concentration according to factors such as the dose, and the dose can be adjusted as necessary for administration.
  • the aqueous suspension type pharmaceutical preparation of the present invention has little influence on the motility state of the gastrointestinal tract and the environment in the gastrointestinal tract even when orally administered. Therefore, the aqueous suspension type pharmaceutical preparation of the present invention can also be used for emergency medication.
  • the aqueous suspension type pharmaceutical preparation of the present invention is useful as a therapeutic drug for mental disorders such as schizophrenia, bipolar disorder, and depression, and is also useful for improving depressive symptoms in bipolar disorder.
  • Hypromellose TC-5R (Shin-Etsu Chemical Co., Ltd.) -Sodium chloride: Sodium chloride suitable for the biopharmaceutical production (Merck K.K.) -Propylene glycol: Japanese Pharmacopoeia propylene glycol (ADEKA) ⁇ Sodium benzoate: Japanese Pharmacopoeia sodium benzoate (Fushimi Pharmaceutical Co., Ltd.) ⁇ Dipotassium phosphate: Dipotassium hydrogen phosphate (Taipei Chemical Industry Co., Ltd.) ⁇ Xanthan gum: Echo gum T/Celtrol T (DSP Gokyo Food & Chemical Co., Ltd.) ⁇ Sucralose: Sucralose P (San-ei Gen FFI Co., Ltd.) ⁇ Methylparaben: Methyl paraoxybenzoate (Ueno Fine Chemicals Industry Co., Ltd.)
  • Examples 1-7 The formulations of Examples 1 to 7 were prepared in the following manner using the amounts of Compound 1 hydrochloride, additives and solvent shown in the table below.
  • the particle size distribution of these particles was measured by a dry measurement method of a laser diffraction type particle size distribution measuring device: HELOS BR-MULTI (Symptec).
  • the results of particle size distribution were converted on a volume basis.
  • Example 1 Hypromellose, sodium benzoate and sodium chloride were dissolved in purified water. Subsequently, A particles and B particles were added in a mass ratio of 3:7, and dispersed using a precision dispersing/emulsifying machine: CLEARMIX CLM-0.8S (M Technique Co., Ltd.) at 12000 rpm for 30 minutes, Solution A was prepared. Purified water was weighed in another container, and sodium benzoate, propylene glycol, and xanthan gum were added and dissolved to prepare solution B. The preparation of Example 1 was prepared by mixing the above-mentioned liquid A and liquid B so as to have a mass ratio of 1: 1.
  • Example 2 Hypromellose, sodium benzoate and sodium chloride were dissolved in purified water. Subsequently, A particles and B particles were added in a mass ratio of 2:8, and dispersed using a precision dispersing/emulsifying machine: CLEARMIX CLM-0.8S (M Technique Co., Ltd.) at 12000 rpm for 30 minutes, Solution A was prepared. Purified water was weighed in another container, and sodium benzoate, propylene glycol, and xanthan gum were added and dissolved to prepare solution B. The preparation of Example 2 was prepared by mixing the above-mentioned liquid A and liquid B so as to have a mass ratio of 1: 1.
  • Example 3 Hypromellose, sodium benzoate and sodium chloride were dissolved in purified water. Subsequently, A particles and B particles were added in a mass ratio of 1:9, and dispersed using a precision dispersion/emulsifier: CLEARMIX CLM-0.8S (M Technique Co., Ltd.) at 12000 rpm for 30 minutes, Solution A was prepared. Further, purified water was weighed in another container, and sodium benzoate, propylene glycol and xanthan gum were added and dissolved to prepare a solution B. The preparation of Example 3 was prepared by mixing the above-mentioned liquid A and liquid B so as to have a mass ratio of 1: 1.
  • Example 4 Hypromellose, sodium benzoate and sodium chloride were dissolved in purified water. Subsequently, A particles and B particles were added in a mass ratio of 4:6, and dispersed using a precision dispersing/emulsifying machine: CLEARMIX CLM-0.8S (M Technique Co., Ltd.) at 6000 rpm for 5 minutes. Solution A was prepared. Further, purified water was weighed in another container, and sodium benzoate, propylene glycol and xanthan gum were added and dissolved to prepare a solution B. The preparation of Example 4 was prepared by mixing the above-mentioned liquid A and liquid B so as to have a mass ratio of 1: 1.
  • Example 5 Hypromellose, sodium benzoate and sodium chloride were dissolved in purified water. Subsequently, A particles and B particles were added in a mass ratio of 3:7 and dispersed using a precision disperser/emulsifier: CLEARMIX CLM-0.8S (M Technique Co., Ltd.) at 6000 rpm for 5 minutes. Solution A was prepared. Purified water was weighed in another container, and sodium benzoate, propylene glycol, and xanthan gum were added and dissolved to prepare solution B. The preparation of Example 5 was prepared by mixing the above-mentioned liquid A and liquid B so as to have a mass ratio of 1: 1.
  • Example 6 Hypromellose, sodium benzoate and sodium chloride were dissolved in purified water. Subsequently, A particles and B particles were added in a mass ratio of 2:8, and dispersed using a precision dispersing/emulsifying machine: CLEARMIX CLM-0.8S (M Technique Co., Ltd.) at 6000 rpm for 5 minutes. Solution A was prepared. Further, purified water was weighed in another container, and sodium benzoate, propylene glycol and xanthan gum were added and dissolved to prepare a solution B. The preparation of Example 6 was prepared by mixing the above-mentioned liquid A and liquid B so as to have a mass ratio of 1: 1.
  • Example 7 Hypromellose, sodium benzoate and sodium chloride were dissolved in purified water. Subsequently, A particles and B particles were added so that the mass ratio was 1:9, and the particles were dispersed at 6000 rpm for 5 minutes using a precision dispersing/emulsifying machine: CLEARMIX CLM-0.8S (M Technique Co., Ltd.), Solution A was prepared. Further, purified water was weighed in another container, and sodium benzoate, propylene glycol and xanthan gum were added and dissolved to prepare a solution B. The preparation of Example 7 was prepared by mixing the above-mentioned liquid A and liquid B so as to have a mass ratio of 1: 1.
  • Examples 8-12 The formulations of Examples 8 to 12 were prepared in the following manner, using the amounts of Compound 1 hydrochloride, additives and solvent shown in the table below.
  • E particles 19 to 20 ⁇ m of compound 1 hydrochloride as F particles
  • the particle size distribution of these particles was measured by a dry measurement method of a laser diffraction type particle size distribution measuring device: HELOS BR-MULTI (Symptec). In addition, R3 was used as the measurement range. The results of particle size distribution were converted on a volume basis.
  • Example 8 Hypromellose, sodium benzoate and sodium chloride were dissolved in purified water. Subsequently, C particles were added and dispersed at 6000 rpm for 5 minutes using a precision disperser / emulsifier: Claremix CLM-0.8S (M Technique) to prepare solution A. Further, purified water was weighed in another container, and sodium benzoate, propylene glycol and xanthan gum were added and dissolved to prepare a solution B. The preparation of Example 8 was prepared by mixing the above-mentioned liquid A and liquid B so as to have a mass ratio of 1: 1.
  • Example 9 Hypromellose, sodium benzoate and sodium chloride were dissolved in purified water. Subsequently, D particles were added and dispersed at 6000 rpm for 5 minutes using a precision disperser / emulsifier: Claremix CLM-0.8S (M Technique) to prepare solution A. Purified water was weighed in another container, and sodium benzoate, propylene glycol, and xanthan gum were added and dissolved to prepare solution B. The preparation of Example 9 was prepared by mixing the above-mentioned liquid A and liquid B so as to have a mass ratio of 1: 1.
  • Example 10 Hypromellose, sodium benzoate and sodium chloride were dissolved in purified water. Subsequently, E particles were added and dispersed at 6000 rpm for 5 minutes using a precision disperser / emulsifier: Claremix CLM-0.8S (M Technique Co., Ltd.) to prepare solution A. Further, purified water was weighed in another container, and sodium benzoate, propylene glycol and xanthan gum were added and dissolved to prepare a solution B. The preparation of Example 10 was prepared by mixing the above-mentioned liquid A and liquid B so as to have a mass ratio of 1: 1.
  • Example 11 Hypromellose, sodium benzoate and sodium chloride were dissolved in purified water. Subsequently, F particles were added and dispersed at 6000 rpm for 5 minutes using a precision disperser / emulsifier: Claremix CLM-0.8S (M Technique) to prepare solution A. Further, purified water was weighed in another container, and sodium benzoate, propylene glycol and xanthan gum were added and dissolved to prepare a solution B. The preparation of Example 11 was prepared by mixing the above-mentioned liquid A and liquid B so as to have a mass ratio of 1: 1.
  • Example 12 Hypromellose, sodium benzoate and sodium chloride were dissolved in purified water. Subsequently, G particles were added and dispersed at 6000 rpm for 5 minutes using a precision disperser / emulsifier: Claremix CLM-0.8S (M Technique) to prepare solution A. Further, purified water was weighed in another container, and sodium benzoate, propylene glycol and xanthan gum were added and dissolved to prepare a solution B. The preparation of Example 12 was prepared by mixing the above-mentioned liquid A and liquid B so as to have a mass ratio of 1: 1.
  • Examples 13 and 14 The formulations of Examples 13 and 14 were prepared in the following manner using the amounts of Compound 1 hydrochloride, additives and solvent shown in the table below.
  • (1) Preparation of Hydrochloride of Compound 1 The hydrochloride of Compound 1 having a particle diameter of D90 of 17 to 18 ⁇ m was prepared as H particles, and the hydrochloride of Compound 1 having a particle size of 19 to 20 ⁇ m was prepared as I particles.
  • the particle size distribution of these particles was measured by a dry measurement method of a laser diffraction type particle size distribution measuring device: HELOS BR-MULTI (Symptec). In addition, R3 was used as the measurement range. The results of particle size distribution were converted on a volume basis.
  • Example 13 Hypromellose, sodium benzoate and sodium chloride were dissolved in purified water. Subsequently, H particles were added and dispersed at 6000 rpm for 5 minutes using a precision disperser / emulsifier: Clairemix CLM-0.8S (M Technique) to prepare solution A. Further, purified water was weighed in another container, and sodium benzoate, propylene glycol and xanthan gum were added and dissolved to prepare a solution B. The preparation of Example 13 was prepared by mixing the above-mentioned liquid A and liquid B so as to have a mass ratio of 1: 1.
  • Example 14 Hypromellose, sodium benzoate and sodium chloride were dissolved in purified water. Subsequently, I particles were added and dispersed at 6000 rpm for 5 minutes using a precision disperser / emulsifier: Claremix CLM-0.8S (M Technique) to prepare solution A. Further, purified water was weighed in another container, and sodium benzoate, propylene glycol and xanthan gum were added and dissolved to prepare a solution B. The preparation of Example 14 was prepared by mixing the above-mentioned liquid A and liquid B so as to have a mass ratio of 1: 1.
  • Example 15 The preparation of Example 15 was prepared by the following method using the amounts of the hydrochloride, additives and solvent of Compound 1 shown in the table below. Hypromellose, methylparaben, sucralose, propylene glycol and dipotassium phosphate were dissolved in purified water. Subsequently, B particles were added and dispersed at 10000 rpm for 10 minutes using a precision disperser / emulsifier: Claremix CLM-0.8S (M Technique) to prepare solution A. Purified water was weighed in another container, and methylparaben, propylene glycol, dipotassium phosphate, and xanthan gum were added and dissolved to prepare solution B. The preparation of Example 15 was prepared by mixing the above-mentioned liquid A and liquid B so as to have a mass ratio of 1: 1.
  • Example 16 The preparation of Example 16 was prepared by the following method using the amounts of the hydrochloride, additives and solvent of Compound 1 shown in the table below. Hypromellose, sodium benzoate, sodium chloride, sucralose, stevia extract and fragrance were dissolved in purified water. Subsequently, J particles were added and dispersed at 4000 rpm for 30 minutes using a precision disperser / emulsifier: Creamix CLM-3.7S (M Technique Co., Ltd.) to prepare solution A. In addition, purified water was weighed in another container, and sodium benzoate, propylene glycol, xanthan gum, and sodium chloride were added and dissolved to prepare solution B. The preparation of Example 16 was prepared by mixing the above-mentioned liquid A and liquid B so as to have a mass ratio of 1: 1.
  • Example 17 The preparation of Example 17 was prepared by the following method using the amounts of the hydrochloride, additives and solvent of Compound 1 shown in the table below. Hypromellose, sodium benzoate, sodium chloride, sucralose, stevia extract and fragrance were dissolved in purified water. Subsequently, K particles were added and dispersed at 4000 rpm for 30 minutes using a precision disperser / emulsifier: Creamix CLM-3.7S (M Technique Co., Ltd.) to prepare solution A. In addition, purified water was weighed in another container, and sodium benzoate, propylene glycol, xanthan gum, and sodium chloride were added and dissolved to prepare solution B. The preparation of Example 17 was prepared by mixing the above-mentioned liquid A and liquid B so as to have a mass ratio of 1: 1.
  • Example 18 The preparation of Example 18 was prepared by the following method using the amounts of the hydrochloride, additives and solvent of Compound 1 shown in the table below. Hypromellose, sodium benzoate, sodium chloride, sucralose, stevia extract and fragrance were dissolved in purified water. Subsequently, L particles were added and dispersed at 4000 rpm for 30 minutes using a precision disperser / emulsifier: Creamix CLM-3.7S (M Technique) to prepare solution A. In addition, purified water was weighed in another container, and sodium benzoate, propylene glycol, xanthan gum, and sodium chloride were added and dissolved to prepare solution B. The preparation of Example 18 was prepared by mixing the above-mentioned liquid A and liquid B so as to have a mass ratio of 1: 1.
  • Comparative Example 1 The preparation of Comparative Example 1 was prepared by the following method using the amounts of the hydrochloride, additive and solvent of Compound 1 shown in the table below.
  • (1) Preparation of Hydrochloride of Compound 1 A hydrochloride of Compound 1 having a particle diameter of D90 of 120 to 420 ⁇ m was prepared as A particles.
  • the particle size distribution of the particles was measured by a dry measurement method of a laser diffraction type particle size distribution measuring device: HELOS BR-MULTI (Symptec). R3 was used as the measurement range.
  • the results of the particle size distribution were converted on a volume basis.
  • Comparative Example 1 Hypromellose, sodium benzoate and sodium chloride were dissolved in purified water. Subsequently, A particles were added and dispersed at 12000 rpm for 30 minutes using a precision disperser / emulsifier: Claremix CLM-0.8S (M Technique) to prepare solution A. Further, purified water was weighed in another container, and sodium benzoate, propylene glycol and xanthan gum were added and dissolved to prepare a solution B. The preparation of Comparative Example 1 was prepared by mixing the above-mentioned liquid A and liquid B so as to have a mass ratio of 1: 1.
  • Test Example 1 (Compound 1 or its salt size distribution)
  • the particle size distribution of A particle, B particle, C particle, D particle, E particle, F particle, G particle, J particle, K particle and L particle is a laser diffraction type particle size distribution measuring device: HELOS BR-MULTI (Symptec). It was measured by a dry measurement method. When measuring A particles, R5 was used as the measurement range, and R3 was used for the other particles. The results of particle size distribution were converted on a volume basis.
  • Test Example 2 particle size distribution of suspended compound 1 or a salt thereof
  • the particle size distribution was measured by a wet measurement method of a laser diffraction type particle size distribution measuring device: HELOS BR-MULTI (Symptec).
  • the solution obtained by adding 40 mL of a solvent (purified water or a neutral buffer solution) in which compound 1 or a salt thereof does not dissolve to about 0.01 mL of the aqueous suspension preparation was used as a measurement solution. It is preferable to adjust the dilution ratio of the measurement solution so that the "sample: measurement concentration" displayed at the time of measurement is 5 to 10%.
  • R3 was used as the measurement range.
  • the results of particle size distribution were converted on a volume basis.
  • Test Example 3 Dissolution rate of Compound 1 or its salt The test was conducted under the following [test conditions] according to the dissolution test method (paddle method) described in the 17th revised Japanese Pharmacopoeia. The amount of Compound 1 or a salt thereof dissolved in the test solution collected by liquid chromatography was quantified.
  • Test liquid 17th revised Japanese Pharmacopoeia Dissolution test First liquid
  • Test liquid amount 900 mL
  • Test solution temperature 36.5-37.5°C
  • Rotational speed 50 revolutions per minute
  • Test preparation Preparation containing 40 mg of "Compound 1 or a salt thereof" in terms of the hydrochloride salt of Compound 1 Collection time: 5 minutes, 10 minutes, 15 minutes from the start of the test, Needles attached to syringes for 30 minutes, 45 minutes and 60 minutes: Terumo bevel needle 18G (manufactured by Terumo) for Examples 1-15 and Comparative Example 1, Terumo bevel needle 22G (Terumo) for Examples 16-18. Made) Time required for injecting the entire amount of the preparation in the syringe into the test solution (rate of injecting the preparation into the test solution): about 1 second for Examples 1 to 15 and Comparative Example 1, and about 16 to 18 , About 3-5 seconds
  • Test Example 4 (Pharmacokinetics of Compound 1 or a salt thereof 1) 30 minutes after feeding the dog, the standard preparation (LATUDA (Lurasidone HCl) Tablet 40 mg (Sunovion)) with 50 mL of water at room temperature, in an amount of 40 mg of Example 1 or Example 13 converted to the hydrochloride of Compound 1. Orally administered. Blood was collected intravenously at 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6 and 8 hours after oral administration, and the plasma concentration of Compound 1 was measured. AUC (area under the concentration curve) was calculated for a graph in which the horizontal axis represents time and the vertical axis represents plasma concentration. In the AUC calculation, dogs vomiting after oral administration were excluded from the analysis.
  • AUC was used as an index of the amount of compound 1 absorbed into the living body.
  • geometric mean ratio of AUC of Examples 1 and 13 and AUC of the standard preparation was also calculated.
  • Test Example 5 (Pharmacokinetics of Compound 1 or a salt thereof 2) Thirty minutes after feeding, dogs were orally administered with 50 mL of water at room temperature in a standard preparation (LATUDA (Lurasidone HCl) Tablet 40 mg (Sunovion)) or Example 15 in an amount of 40 mg in terms of the hydrochloride salt of Compound 1. Blood was collected intravenously at 0.25, 0.5, 1, 2, 4, 6 and 8 hours after oral administration, and the plasma concentration of Compound 1 was measured. AUC (area under the concentration curve) was calculated for a graph in which the horizontal axis represents time and the vertical axis represents plasma concentration. In the AUC calculation, dogs vomiting after oral administration were excluded from the analysis.
  • AUC was used as an index of the amount of compound 1 absorbed into the living body.
  • geometric mean ratio between the AUC of Example 15 and the AUC of the standard preparation was also calculated.
  • Example 15 exhibited the same absorption amount as LATUDA (Lurasidone HCl) Tablet 40 mg (Sunovion) sold in the United States as of 2018.
  • aqueous suspension type pharmaceutical preparation of the example ensures bioequivalence with the existing tablet.
  • an aqueous suspension pharmaceutical formulation in which D50 and D90 have controlled particle sizes within the range of the Examples can ensure bioequivalence with existing tablets.
  • aqueous suspension type pharmaceutical preparation containing compound 1 or a salt thereof as an active ingredient is orally administered, it is possible to ensure bioequivalence with existing tablets. As a result, it is possible to suppress premature elution and absorption, and it is possible to reduce the risk of unexpected side effects due to a temporary increase in blood concentration. In addition, the ability to mask the bitterness of Compound 1 or a salt thereof is enhanced, and it is possible to improve the feeling of taking.

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Abstract

本発明は、苦みをマスクして服用感を改善し、かつ薬物の吸収性も良好な、（１）(３ａＲ，４Ｓ，７Ｒ，７ａＳ)－２－{(１Ｒ，２Ｒ)－２－［４－(１，２－ベンゾイソチアゾール－３－イル)ピペラジン－１－イルメチル]シクロヘキシルメチル}ヘキサヒドロ－４，７－メタノ－２Ｈ－イソインドール－１，３－ジオン（化合物１）、その製薬学的に許容される酸付加塩またはこれらの混合物、および（２）無機塩化物または炭素数４～１２の４級アンモニウム・塩化物から選ばれる一種以上の塩化物を含有する、水性懸濁型医薬製剤であって、下記（Ｉ）または（ＩＩ）の特徴を有する水性懸濁型医薬製剤： （Ｉ）製剤中の懸濁粒子の粒度分布が単峰性である場合、懸濁粒子のＤ９０が、１～５０μｍ； （ＩＩ）製剤中の懸濁粒子の粒度分布が二峰性またはそれ以上の多峰性である場合、懸濁粒子のＤ９０が、１～１００μｍ を提供する。

Description

粒子径が制御された水性懸濁型医薬製剤
　本発明は、水性懸濁型医薬製剤に関する。具体的には、（３ａＲ，４Ｓ，７Ｒ，７ａＳ）－２－｛（１Ｒ，２Ｒ）－２－［４－（１，２－ベンゾイソチアゾール－３－イル）ピペラジン－１－イルメチル］シクロヘキシルメチル｝ヘキサヒドロ－４，７－メタノ－２Ｈ－イソインドール－１，３－ジオン（以下、「化合物１」とも称する）、その製薬学的に許容される酸付加塩またはこれらの混合物（以下、「化合物１またはその塩」とも称する）を水を含む溶媒中に懸濁させた水性懸濁型医薬製剤に関する。好ましくは、医薬品として用いるための当該製剤に関する。
　（３ａＲ，４Ｓ，７Ｒ，７ａＳ）－２－｛（１Ｒ，２Ｒ）－２－［４－（１，２－ベンゾイソチアゾール－３－イル）ピペラジン－１－イルメチル］シクロヘキシルメチル｝ヘキサヒドロ－４，７－メタノ－２Ｈ－イソインドール－１，３－ジオン（化合物１）は、非定型抗精神病薬として有用な化合物であり、統合失調症、双極性障害、うつ病等の精神疾患の治療に有効であることが知られている（例えば、特許文献１～特許文献３）。
　通常、多くの疾患において、錠剤やカプセル剤といった経口固形製剤が、自宅で服用でき、服用しやすい剤形として広く使用されている。しかし、統合失調症等の精神疾患においては患者個々によって症状が多岐にわたり、例えば、統合失調症の急性期患者への投薬、小児や高齢者のように特に服用量の調整が必要な患者への投薬、服薬拒否の患者に対する投薬、嚥下困難な患者への投薬等、経口固形製剤のみでは十分に対応できない状況が少なからず存在する。特に近年、高齢者が増加しつつあるため、これらの患者層にとっても負担の少ない、服薬コンプライアンスの向上した薬剤として経口液剤や注射剤を提供することが医療現場から強く望まれている。
　これまでに、化合物１の経口液剤としては、化合物１の塩酸塩であるＮ－［４－〔４－（１，２－ベンズイソチアゾール－３－イル）－１－ピペラジニル〕－（２Ｒ，３Ｒ）－２，３－テトラメチレン－ブチル］－（１’Ｒ，２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ）－２，３－ビシクロ〔２，２，１〕ヘプタンジカルボキシイミド・塩酸塩を有効成分とし、ベンジルアルコール、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、乳酸またはプロピレングリコールから選ばれる少なくとも一つを含有させることを特徴とする溶液型製剤が報告されている（特許文献４）。しかしながら、特許文献４では、当該化合物を高濃度に可溶化することに注力され、溶液型製剤としての溶解性や安定性に特徴があるが、薬物動態的見地からの検討はされていない。さらに、特許文献４では、懸濁型製剤については開示も示唆もされていない。
　特許文献５には、化合物１であるＮ－［４－〔４－（１，２－ベンズイソチアゾール－３－イル）－１－ピペラジニル〕－（２Ｒ，３Ｒ）－２，３－テトラメチレン－ブチル］－（１’Ｒ，２’Ｓ，３’Ｒ，４’Ｓ）－２，３－ビシクロ〔２，２，１〕ヘプタンジカルボキシイミドまたはその薬学上許容される酸付加塩を懸濁粒子の形で含有する組成物、より詳しくは該化合物の有効な血中濃度を維持することのできる注射用徐放性製剤が開示されている。しかしながら、特許文献５では、当該製剤を経口的に投与することについて開示されていない。すなわち、特許文献５には、当該製剤を経口的に投与した際の服用感や吸収性等については開示も示唆もされていない。
特許第２８００９５３号公報（ＵＳ ５５３２３７２ Ａ） 国際公開第２００５／００９９９９号 国際公開第２００６／１２６６８１号 国際公開第２００６／１３４８６４号 国際公開第２０１２／０５３６５４号
　懸濁型液剤を製する上で薬物の懸濁粒子の粒子径範囲の設定は非常に重要である。口腔内で薬物の溶解速度が遅くなるように懸濁粒子を大きくする（すなわち、懸濁粒子の比表面積を小さくする）ことは、薬物由来の苦みを感じにくくする効果が期待できる。特に、化合物１またはその塩のように強い苦みを惹起する薬物は可能な限り懸濁粒子を大きくして、苦みをマスクすることが望ましい。一方で、大きい懸濁粒子は、消化管に入った後の溶解速度も遅くなるため、薬物の吸収を妨げる可能性が高くなるという問題もある。
　一般的に懸濁型液剤の消化管での吸収性を検討するにあたっては、多くの場合、第１７改正日本薬局方記載の溶出試験法（パドル法）等を用いて消化管内のｐＨ（例えば、胃液であればｐＨが１～３程度）における溶出性を評価して、例えば安定した溶出率を示す粒子径が管理範囲として設定される。しかしながら、化合物１またはその塩の懸濁液のように、粒子径の拡大に伴って明らかに溶出率が低下する場合は、粒子径を大きくして苦味をマスクする検討は、非常に困難で、実質的に不可能と考えられていた。
　本発明は、上記事情に鑑みてなされたものであり、その課題は、化合物１またはその塩を懸濁粒子として懸濁状に製する際、薬物の吸収を抑制しない懸濁粒子径の上限を設定することであり、ひいては苦味をマスクして服用感を改善し、かつ薬物の吸収性も良好な懸濁型液剤を提供することにある。
　本発明者らは、上記課題を解決すべく鋭意検討を行った結果、所定の比較的大きな粒子径の化合物１またはその塩を含む水性懸濁型医薬製剤、または所定の大きな粒子径と小さな粒子径の混合物の化合物１またはその塩を含む水性懸濁型医薬製剤が、薬物由来の苦味をマスクする能力を高めると共に、溶出性が低下するにもかかわらず、２０１８年時点で米国で販売されている、ＬＡＴＵＤＡ（Ｌｕｒａｓｉｄｏｎｅ ＨＣｌ）Ｔａｂｌｅｔ（４０ｍｇ）（Ｓｕｎｏｖｉｏｎ社）と同程度の吸収量を示すことを見出し、本発明を完成するに至った。
　すなわち、本発明は以下のとおりである。
〔項１〕　（１）(３ａＲ，４Ｓ，７Ｒ，７ａＳ)－２－{(１Ｒ，２Ｒ)－２－［４－(１，２－ベンゾイソチアゾール－３－イル)ピペラジン－１－イルメチル]シクロヘキシルメチル}ヘキサヒドロ－４，７－メタノ－２Ｈ－イソインドール－１，３－ジオン（化合物１）、その製薬学的に許容される酸付加塩またはこれらの混合物、および（２）無機塩化物または炭素数４～１２の４級アンモニウム・塩化物から選ばれる一種以上の塩化物を含有する、水性懸濁型医薬製剤であって、下記（Ｉ）または（ＩＩ）の特徴を有する水性懸濁型医薬製剤：
（Ｉ）製剤中の懸濁粒子の粒度分布が単峰性である場合、懸濁粒子のＤ９０が、１～５０μｍ；
（ＩＩ）製剤中の懸濁粒子の粒度分布が二峰性またはそれ以上の多峰性である場合、懸濁粒子のＤ９０が、１～１００μｍ。
〔項２〕　製剤中の懸濁粒子が、化合物１、その製薬学的に許容される酸付加塩またはこれらの混合物からなる懸濁粒子を含み、当該化合物１、その製薬学的に許容される酸付加塩またはこれらの混合物からなる懸濁粒子が前記（Ｉ）または（ＩＩ）の特徴を有する、項１に記載の水性懸濁型医薬製剤。
〔項３〕　製剤中の懸濁粒子が、化合物１、その製薬学的に許容される酸付加塩またはこれらの混合物からなる懸濁粒子である、項２に記載の水性懸濁型医薬製剤。
〔項４〕　当該製剤中に、化合物１、その製薬学的に許容される酸付加塩またはこれらの混合物からなる懸濁粒子以外の懸濁粒子を含まない、項２または項３に記載の水性懸濁型医薬製剤。
〔項５〕　製剤中の懸濁粒子が、（Ｉ）の特徴を有する、項１～項４のいずれか一項に記載の水性懸濁型医薬製剤。
〔項６〕　製剤中の懸濁粒子のＤ５０が、３～１５μｍである、項５に記載の水性懸濁型医薬製剤。
〔項７〕　製剤中の懸濁粒子のＤ５０が、３～１１μｍである、項５に記載の水性懸濁型医薬製剤。
〔項８〕　製剤中の懸濁粒子のＤ５０が、３～８μｍである、項５に記載の水性懸濁型医薬製剤。
〔項９〕　製剤中の懸濁粒子のＤ５０が、３～６μｍである、項５に記載の水性懸濁型医薬製剤。
〔項１０〕　製剤中の懸濁粒子のＤ５０が、４～６μｍである、項５に記載の水性懸濁型医薬製剤。
〔項１１〕　製剤中の懸濁粒子のＤ５０が、５～１１μｍである、項５に記載の水性懸濁型医薬製剤。
〔項１２〕　製剤中の懸濁粒子のＤ５０が、５～８μｍである、項５に記載の水性懸濁型医薬製剤。
〔項１３〕　製剤中の懸濁粒子のＤ５０が、５～７μｍである、項５に記載の水性懸濁型医薬製剤。
〔項１４〕　製剤中の懸濁粒子のＤ５０が、６～１１μｍである、項５に記載の水性懸濁型医薬製剤。
〔項１５〕　製剤中の懸濁粒子のＤ５０が、６～８μｍである、項５に記載の水性懸濁型医薬製剤。
〔項１６〕　製剤中の懸濁粒子のＤ５０が、７～１１μｍである、項５に記載の水性懸濁型医薬製剤。
〔項１７〕　製剤中の懸濁粒子のＤ５０が、９～１１μｍである、項５に記載の水性懸濁型医薬製剤。
〔項１８〕　製剤中の懸濁粒子のＤ９０が、６～２９μｍである、項５に記載の水性懸濁型医薬製剤。
〔項１９〕　製剤中の懸濁粒子のＤ９０が、６～１８μｍである、項５に記載の水性懸濁型医薬製剤。
〔項２０〕　製剤中の懸濁粒子のＤ９０が、６～１２μｍである、項５に記載の水性懸濁型医薬製剤。
〔項２１〕　製剤中の懸濁粒子のＤ９０が、１０～１２μｍである、項５に記載の水性懸濁型医薬製剤。
〔項２２〕　製剤中の懸濁粒子のＤ９０が、１１～２９μｍである、項５に記載の水性懸濁型医薬製剤。
〔項２３〕　製剤中の懸濁粒子のＤ９０が、１１～２４μｍである、項５に記載の水性懸濁型医薬製剤。
〔項２４〕　製剤中の懸濁粒子のＤ９０が、１１～１８μｍである、項５に記載の水性懸濁型医薬製剤。
〔項２５〕　製剤中の懸濁粒子のＤ９０が、１６～１８μｍである、項５に記載の水性懸濁型医薬製剤。
〔項２６〕　製剤中の懸濁粒子のＤ９０が、１７～２９μｍである、項５に記載の水性懸濁型医薬製剤。
〔項２７〕　製剤中の懸濁粒子のＤ９０が、１７～２４μｍである、項５に記載の水性懸濁型医薬製剤。
〔項２８〕　製剤中の懸濁粒子のＤ９０が、２３～２９μｍである、項５に記載の水性懸濁型医薬製剤。
〔項２９〕　製剤中の懸濁粒子のＤ９０が、２７～２９μｍである、項５に記載の水性懸濁型医薬製剤。
〔項３０〕　製剤中の懸濁粒子が、（ＩＩ）の特徴を有する、項１～項４のいずれか一項に記載の水性懸濁型医薬製剤。
〔項３１〕　製剤中の懸濁粒子のＤ５０が、１～６μｍである、項３０に記載の水性懸濁型医薬製剤。
〔項３２〕　製剤中の懸濁粒子が、７５～１９０μｍのＤ５０および１２０～４２０μｍのＤ９０を有する粒子と０．８～３μｍのＤ５０および２～９μｍのＤ９０を有する粒子からなり、その質量比が１：９～４：６である、項３０または項３１に記載の水性懸濁型医薬製剤。
〔項３３〕　ｐＨが２．５～５．５の範囲内である、項１～項３２のいずれか一項に記載の水性懸濁型医薬製剤。
〔項３４〕　ｐＨが３．０～５．５の範囲内である、項３３に記載の水性懸濁型医薬製剤。
〔項３５〕　ｐＨが３．０～５．０の範囲内である、項３３に記載の水性懸濁型医薬製剤。
〔項３６〕　塩化物が、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化第一鉄、塩化カルシウム、塩化マグネシウムおよび塩化コリンからなる群から選択される少なくとも１種である、項１～項３５のいずれか一項に記載の水性懸濁型医薬製剤。
〔項３７〕　塩化物が、塩化ナトリウム、塩化カリウムおよび塩化コリンからなる群から選択される少なくとも１種である、項３６に記載の水性懸濁型医薬製剤。
〔項３８〕　塩化物が、塩化ナトリウムおよび塩化コリンからなる群から選択される少なくとも１種である、項３６に記載の水性懸濁型医薬製剤。
〔項３９〕　塩化物が、塩化ナトリウムである、項３６に記載の水性懸濁型医薬製剤。
〔項４０〕　製剤中の塩化物イオン濃度が約０．０１５～約１ｍｏｌ／Ｌである（ただし、化合物１の塩由来の塩化物イオンは含まない）、項１～項３９のいずれか一項に記載の水性懸濁型医薬製剤。
〔項４１〕　塩化物イオン濃度が約０．０５～約１ｍｏｌ／Ｌである、項４０に記載の水性懸濁型医薬製剤。
〔項４２〕　塩化物イオン濃度が約０．１０～約１ｍｏｌ／Ｌである、項４０に記載の水性懸濁型医薬製剤。
〔項４３〕　さらに、分散剤を含む、項１～項４２のいずれか一項に記載の水性懸濁型医薬製剤。
〔項４４〕　分散剤が、セルロース誘導体、ショ糖脂肪酸エステルおよびポリビニルアルコールからなる群から選択される少なくとも１種である、項４３に記載の水性懸濁型医薬製剤。
〔項４５〕　分散剤が、セルロース誘導体である、項４４に記載の水性懸濁型医薬製剤。
〔項４６〕　分散剤が、ヒプロメロースである、項４３に記載の水性懸濁型医薬製剤。
〔項４７〕　製剤中の分散剤の含有量が、約０．１～約２０ｍｇ／ｍＬである、項４３～項４６のいずれか一項に記載の水性懸濁型医薬製剤。
〔項４８〕　さらに、増粘剤を含む、項１～項４７のいずれか一項に記載の水性懸濁型医薬製剤。
〔項４９〕　増粘剤として、多糖類から選択される少なくとも１種を含む、項４８に記載の水性懸濁型医薬製剤。
〔項５０〕　増粘剤が、キサンタンガムである、項４８に記載の水性懸濁型医薬製剤。
〔項５１〕　製剤中の増粘剤の含有量が、約０．５～約２０ｍｇ／ｍＬである、項４８～項５０のいずれか一項に記載の水性懸濁型医薬製剤。
〔項５２〕　さらに、防腐剤を含む、項１～項５１のいずれか一項に記載の水性懸濁型医薬製剤。
〔項５３〕　防腐剤が、安息香酸誘導体から選択される少なくとも１種である、項５２に記載の水性懸濁型医薬製剤。
〔項５４〕　製剤中の防腐剤の含有量が、約０．１～約１０ｍｇ／ｍＬである、項５２または項５３に記載の水性懸濁型医薬製剤。
〔項５５〕　さらに、安定化剤を含む、項１～項５４のいずれか一項に記載の水性懸濁型医薬製剤。
〔項５６〕　安定化剤が、多価アルコールから選択される少なくとも１種である、項５５に記載の水性懸濁型医薬製剤。
〔項５７〕　製剤中の安定化剤の含有量が、約１～約５００ｍｇ／ｍＬである、項５５または項５６に記載の水性懸濁型医薬製剤。
〔項５８〕　製剤中の化合物１、その製薬学的に許容される酸付加塩またはこれらの混合物の含有量が、化合物１の塩酸塩に換算して約５～約１２０ｍｇ／ｍＬである、項１～項５７のいずれか一項に記載の水性懸濁型医薬製剤。
〔項５９〕　製剤中の化合物１、その製薬学的に許容される酸付加塩またはこれらの混合物の含有量が、化合物１の塩酸塩に換算して約１０～約１００ｍｇ／ｍＬである、項１～項５７のいずれか一項に記載の水性懸濁型医薬製剤。
〔項６０〕　製剤中の化合物１、その製薬学的に許容される酸付加塩またはこれらの混合物の含有量が、化合物１の塩酸塩に換算して約２０～約８０ｍｇ／ｍＬである、項１～項５７のいずれか一項に記載の水性懸濁型医薬製剤。
〔項６１〕　化合物１、その製薬学的に許容される酸付加塩またはこれらの混合物が、化合物１の塩酸塩である、項１～項６０のいずれか一項に記載の水性懸濁型医薬製剤。
〔項６２〕　経口投与用である、項１～項６１のいずれか一項に記載の水性懸濁型医薬製剤。
〔項６３〕　第１７改正日本薬局方に記載の溶出試験法（パドル法）に準じ、下記の試験条件で試験を実施したとき、試験開始５分の化合物１、その製薬学的に許容される酸付加塩またはこれらの混合物の溶出率が３０～９０％以下である、項１～項６２のいずれか一項に記載の水性懸濁型医薬製剤：
〔試験条件〕
試験液：第１７改正日本薬局方　溶出試験第１液 
試験液の液量：９００ｍＬ
試験液温度：３６．５～３７．５℃
回転速度：毎分５０回転
被験製剤：化合物１の塩酸塩に換算して４０ｍｇ相当量の化合物１、その製薬学的に許容される酸付加塩またはこれらの混合物を含有する製剤。
〔項６４〕　第１７改正日本薬局方に記載の溶出試験法（パドル法）に準じ、下記の試験条件で試験を実施したとき、試験開始１０分の化合物１、その製薬学的に許容される酸付加塩またはこれらの混合物の溶出率が４５～９５％以下である、項１～項６２のいずれか一項に記載の水性懸濁型医薬製剤：
〔試験条件〕
試験液：第１７改正日本薬局方　溶出試験第１液 
試験液の液量：９００ｍＬ
試験液温度：３６．５～３７．５℃
回転速度：毎分５０回転
被験製剤：化合物１の塩酸塩に換算して４０ｍｇ相当量の化合物１、その製薬学的に許容される酸付加塩またはこれらの混合物を含有する製剤。
〔項６５〕　経口的にＬＡＴＵＤＡ（登録商標）錠（４０ｍｇ）が投薬された際に得られるＡＵＣに対し±１０％以内の範囲にあるＡＵＣを示す、項１～項６４のいずれか一項に記載の水性懸濁型医薬製剤。
〔項６６〕　（１）(３ａＲ，４Ｓ，７Ｒ，７ａＳ)－２－{(１Ｒ，２Ｒ)－２－［４－(１，２－ベンゾイソチアゾール－３－イル)ピペラジン－１－イルメチル]シクロヘキシルメチル}ヘキサヒドロ－４，７－メタノ－２Ｈ－イソインドール－１，３－ジオン（化合物１）、その製薬学的に許容される酸付加塩またはこれらの混合物、および（２）無機塩化物または炭素数４～１２の４級アンモニウム・塩化物から選ばれる一種以上の塩化物を含有し、該製剤中の懸濁粒子の粒度分布が二峰性またはそれ以上の多峰性であり、Ｄ９０が１～１００μｍである水性懸濁型医薬製剤であって、７５μｍ～１９０μｍのＤ５０および１２０μｍ～４２０μｍのＤ９０を有する粒子と０．８μｍ～３μｍのＤ５０および２μｍ～９μｍのＤ９０を有する粒子をその質量比が１：９～４：６の割合で含有することを特徴とする水性懸濁型医薬製剤。
〔項６７〕　質量比が１：９～３：７である、項６６に記載の水性懸濁型医薬製剤。
〔項６８〕　(３ａＲ，４Ｓ，７Ｒ，７ａＳ)－２－{(１Ｒ，２Ｒ)－２－［４－(１，２－ベンゾイソチアゾール－３－イル)ピペラジン－１－イルメチル]シクロヘキシルメチル}ヘキサヒドロ－４，７－メタノ－２Ｈ－イソインドール－１，３－ジオン（化合物１）、その製薬学的に許容される酸付加塩またはこれらの混合物の７５μｍ～１９０μｍのＤ５０および１２０μｍ～４２０μｍのＤ９０を有する粒子と０．８μｍ～３μｍのＤ５０および２μｍ～９μｍのＤ９０を有する粒子をその質量比が１：９～４：６で混合することにより製造される、（１）化合物１、その製薬学的に許容される酸付加塩またはこれらの混合物、および（２）無機塩化物または炭素数４～１２の４級アンモニウム・塩化物から選ばれる一種以上の塩化物を含有する水性懸濁型医薬製剤。
〔項６９〕　項１～項６８のいずれか一項に記載の水性懸濁型医薬製剤を含有する、精神疾患の治療剤および／または予防剤。
〔項７０〕　精神疾患が、統合失調症、双極性障害、老人性痴呆症またはうつ病である、項６９に記載の治療剤および/または予防剤。
〔項７１〕　治療が必要な患者に、項１～項６８のいずれか一項に記載の水性懸濁型医薬製剤を投与することを含む、精神疾患を治療および/または予防するための方法。
〔項７２〕　精神疾患が、統合失調症、双極性障害、老人性痴呆症またはうつ病である、項７１に記載の方法。
〔項７３〕　精神疾患の治療剤および/または予防剤の製造における、項１～項６８のいずれか一項に記載の水性懸濁型医薬製剤の使用。
〔項７４〕　精神疾患が、統合失調症、双極性障害、老人性痴呆症うつ病である、項７３に記載の使用。
〔項７５〕　精神疾患の治療および/または予防に使用するための、項１～項６８のいずれか一項に記載の水性懸濁型医薬製剤。
〔項７６〕　精神疾患が、統合失調症、双極性障害、老人性痴呆症うつ病である、項７５に記載の水性懸濁型医薬製剤。
〔項７７〕　項１～項６８のいずれか一項に記載の水性懸濁型医薬製剤を調製するための３μｍ～９μｍのＤ５０および９μｍ～２７μｍのＤ９０を有する、(３ａＲ，４Ｓ，７Ｒ，７ａＳ)－２－{(１Ｒ，２Ｒ)－２－［４－(１，２－ベンゾイソチアゾール－３－イル)ピペラジン－１－イルメチル]シクロヘキシルメチル}ヘキサヒドロ－４，７－メタノ－２Ｈ－イソインドール－１，３－ジオン（化合物１）、その製薬学的に許容される酸付加塩またはこれらの混合物の原薬粒子。
　項６６～項６８は、項３３～項６５に記載されたいずれかのまたはあらゆる特徴を組み合わせることができ、それらの特徴を有する態様もまた、本発明の態様として含まれる。
　本発明によれば、化合物１またはその塩を有効成分として含有する水性懸濁型医薬製剤を経口投与した場合にも、既存の錠剤と生物学的同等性を担保することが可能となる。これにより、早すぎる溶出および吸収を抑制することが可能となり、血中濃度の一時的な上昇による思わぬ副作用の発現リスクを下げることが可能となる。また、化合物１またはその塩の苦味をマスクする能力が高まり、服用感を改善することも可能となる。
　以下、本発明の好適な実施形態について詳細に説明する。ただし、本発明は以下の実施態様に限定されるものではない。
　本発明は、化合物１またはその塩について、統合失調症等の治療薬として経口投与に適した水性懸濁型医薬製剤を開示するものである。
　本発明において、化合物１またはその塩を有効成分として含有する「水性懸濁型医薬製剤」とは、水を主要な溶媒とし、化合物１またはその塩を懸濁粒子として溶媒中に分散させた製剤を意味する。本発明において、「製剤中の懸濁粒子」とは、好ましくは「化合物１またはその塩からなる懸濁粒子」（あるいは本明細書中では同義で単に「化合物１またはその塩の懸濁粒子」ともいう。）である。「化合物１またはその塩からなる懸濁粒子」とは、溶媒中に懸濁した、または懸濁可能な状態にある粒子であり、当該粒子に浸潤又は膨潤可能な溶媒以外は、化合物１またはその塩のみを実質的な構成成分とする懸濁粒子を意味する。本発明における「水性懸濁型医薬製剤」には、水のほか、服用感に悪影響（苦味、渋味、収斂性等）を与えない程度の量の極性溶媒を含有していてもよい。
　本発明において、「極性溶媒」とは、極性を有し、水と均一に混合しうる溶媒を意味する。極性溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、ブタノール、プロパノール、ｔｅｒｔ-ブチルアルコール、プロピレングリコール、アセトニトリルであり、好ましくはエタノール、ｔｅｒｔ-ブチルアルコール、プロピレングリコールであり、さらに好ましくはプロピレングリコールである。
　本発明の(３ａＲ，４Ｓ，７Ｒ，７ａＳ)－２－{(１Ｒ，２Ｒ)－２－［４－(１，２－ベンゾイソチアゾール－３－イル)ピペラジン－１－イルメチル]シクロヘキシルメチル}ヘキサヒドロ－４，７－メタノ－２Ｈ－イソインドール－１，３－ジオン（化合物１）は、下記式で表される化合物である。
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　化合物１またはその塩は、抗精神病薬としての薬理作用を有する。より具体的には、化合物１またはその塩、およびそれらを含有する医薬製剤は、統合失調症、双極性障害、うつ病等の精神疾患の治療薬として有用であり、双極性障害におけるうつ症状の改善にも有用である。
　化合物１の製薬学的に許容される酸付加塩としては、有機酸の付加塩、無機酸の付加塩等が挙げられる。これらに限定されないが、例えば、有機酸の付加塩としては、酢酸塩、乳酸塩、アジピン酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、メタンスルホン酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩等が挙げられ、無機酸の付加塩としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等が挙げられる。好ましくは、塩酸塩である。さらに、化合物１およびその製薬学的に許容される酸付加塩は、溶媒和物であってもよく、水和物または非水和物のいずれであってもよい。
　化合物１またはその製薬学的に許容される酸付加塩は、例えば、特許文献１および特許文献２に記載の方法またはこれに準じる方法によって製造することができる。製造された化合物１またはその製薬学的に許容される酸付加塩は、必要に応じて、通常用いられる方法で粉砕してもよい。
　本発明において、「(３ａＲ，４Ｓ，７Ｒ，７ａＳ)－２－{(１Ｒ，２Ｒ)－２－［４－(１，２－ベンゾイソチアゾール－３－イル)ピペラジン－１－イルメチル]シクロヘキシルメチル}ヘキサヒドロ－４，７－メタノ－２Ｈ－イソインドール－１，３－ジオン、その製薬学的に許容される酸付加塩またはこれらの混合物」における「これらの混合物」とは、（１）化合物１（フリー体）と、化合物１の製薬学的に許容される酸付加塩（当該酸付加塩は１種であっても２種以上であってもよい）との混合物、（２）２種類以上の化合物１の製薬学的に許容される酸付加塩の混合物等を含む。
　本発明において、「(３ａＲ，４Ｓ，７Ｒ，７ａＳ)－２－{(１Ｒ，２Ｒ)－２－［４－(１，２－ベンゾイソチアゾール－３－イル)ピペラジン－１－イルメチル]シクロヘキシルメチル}ヘキサヒドロ－４，７－メタノ－２Ｈ－イソインドール－１，３－ジオン、その製薬学的に許容される酸付加塩またはこれらの混合物（化合物１またはその塩）」の含有量は、薬液量により適宜変更されるが、通常、製剤中、化合物１の塩酸塩に換算して、約０．１～約４００ｍｇ／ｍＬである。「化合物１またはその塩」の含有量は、化合物１の塩酸塩に換算して、好ましくは約１～約３００ｍｇ／ｍＬであり、より好ましくは約５～約１２０ｍｇ／ｍＬであり、さらに好ましくは約１０～約１００ｍｇ／ｍＬであり、なおさら好ましくは約２０～約８０ｍｇ／ｍＬであり、特に好ましくは約２５～約８０ｍｇ／ｍＬであり、最も好ましくは約２５～約５０ｍｇ／ｍＬである。その具体例としては、２５ｍｇ／ｍＬ、３０ｍｇ／ｍＬ、３５ｍｇ／ｍＬ、４０ｍｇ／ｍＬ、４５ｍｇ／ｍＬ、５０ｍｇ／ｍＬ等の製剤が挙げられる。ここにおいて、「化合物１の塩酸塩に換算」とは、化合物１、化合物１の製薬学的に許容される酸付加塩またはその水和物もしくは溶媒和物について、それと等モルの化合物１の塩酸塩の重量に置き換えて計算することを意味する。
　本発明において、「塩化物」とは、無機塩化物または炭素数４～１２の４級アンモニウム・塩化物である。
　無機塩化物としては、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化第一鉄、塩化カルシウム、塩化マグネシウム、塩化亜鉛、塩化アンモニウム等が挙げられ、好ましくは塩化ナトリウムおよび塩化カリウムであり、より好ましくは塩化ナトリウムである。
　炭素数４～１２の４級アンモニウム・塩化物としては、炭素数の合計が４～１２個の範囲内の有機４級アンモニウムの塩化物であればよく、特に限定されないが、鎖状又は環状のアルキル、アルキレン等から構成される有機４級アンモニウム（当該４級アンモニウムはヒドロキシ、アミノ、アシル等の官能基を有していてもよい）が好ましく、特に好ましくは塩化コリンである。
　製剤中の塩化物イオン濃度としては、これらに限定されるものではないが、約０．０１５～約１ｍｏｌ／Ｌであり、好ましくは約０．０５～約１ｍｏｌ／Ｌであり、より好ましくは約０．１０～約１ｍｏｌ／Ｌである。ただし、製剤中の塩化物イオン濃度は、化合物１の塩由来の塩化物イオンは含まない。
　本発明の水性懸濁型医薬製剤のｐＨは、２．５～５．５の範囲であり、好ましくは３．０～５．５の範囲であり、より好ましくは３．０～５．０の範囲である。
　本発明の水性懸濁型医薬製剤に含まれる化合物１またはその塩の懸濁粒子の溶出率を測定することができる。化合物１またはその塩の懸濁粒子の溶出率は、例えば、第１７改正日本薬局方に記載の溶出試験法（パドル法）にしたがって測定することができる。かかる溶出試験法では、３６．５～３７．５℃の第１７改正日本薬局方　溶出試験第１液（９００ｍＬ）に、化合物１の塩酸塩に換算して４０ｍｇ相当量の化合物１またはその塩を含有する製剤を投入（注入）する。例えば、化合物１またはその塩を含有する製剤を投入（注入）する方法として、注射筒に化合物１またはその塩を含有する製剤を測り採り、製剤の入った注射筒の先に針（針の外径および内径は限定されない。）を取り付けたあと、針の先端を試験液に浸けた状態にし、製剤が試験液中に十分に分散される速度で製剤を試験液に注入する方法が挙げられるが、これに限られない。次いで、パドルを５０ｒｐｍで回転させ、試験開始５分、１０分、１５分、３０分、４５分および６０分において、試験液をサンプリングし、化合物１またはその塩の溶解濃度を測定する。当該試験液において測定された溶解濃度を、完全溶解した際の溶解濃度（４０ｍｇ／９００ｍＬ）に対する割合として百分率で表した値を溶出率と定義する。
　本発明の水性懸濁型医薬製剤において、上記方法にて第１７改正日本薬局方に記載の溶出試験法（パドル法）を実施した場合、試験開始５分の化合物１またはその塩の溶出率は、化合物１の塩酸塩に換算して、例えば３０～９０％であり、好ましくは３５～８６％であり、より好ましくは４０～８１％である。また、試験開始１０分の化合物１またはその塩の溶出率は、化合物１の塩酸塩に換算して、例えば４５～９５％であり、好ましくは５０～９５であり、より好ましくは６０～９５％である。試験開始６０分の化合物１またはその塩の溶出率は、化合物１の塩酸塩に換算して、例えば６０～１１０％であり、好ましくは７０～１０５％であり、より好ましくは７５～１００％である。
　本発明の水性懸濁型医薬製剤の濃度曲線下面積（ＡＵＣ）は、経口的にＬＡＴＵＤＡ（登録商標）Ｔａｂｌｅｔ（４０ｍｇ）が投薬された際に得られるＡＵＣに対し±１０％以内の範囲である。本発明において、水性懸濁型医薬製剤および既存の錠剤（ＬＡＴＵＤＡ（登録商標）Ｔａｂｌｅｔ（４０ｍｇ））を投薬する対象は、イヌなどの動物であってもヒトであってもよい。
　本発明において、用語「Ｄ５０」とは、５０％粒子径（メジアン径）を意味する。Ｄ５０は、これらに限定されるものではないが、「体積基準」、「個数基準」、「面積基準」、「質量基準」等により算出することができる。本発明において、特に断りがない場合には「体積基準」によって算出される。本発明の水性懸濁型医薬製剤中の懸濁粒子のＤ５０は、これらに限定されるものではないが、約０．１～約１５μｍの範囲、約０．５～約１５μｍの範囲、約１～約１５μｍの範囲、約２～約１５μｍの範囲、約３～約１５μｍ、約５～約１５μｍ、約７～約１５μｍ、または約９～約１５μｍの範囲である。本発明の水性懸濁型医薬製剤中の懸濁粒子のＤ５０は、粒度分布が単峰性である場合、好ましくは約１～約１５μｍの範囲であり、より好ましくは約２～約１１μｍの範囲であり、さらに好ましくは約３～約１１μｍ、約３～約８μｍ、約３～約７μｍ、約３～約６μｍ、約４～約６μｍ、約５～約１１μｍ、約５～約８μｍ、約５～約７μｍ、約６～約１１μｍ、約６～約８μｍ、約７～約１１μｍ、約９～約１１μｍのいずれかの範囲であり、粒度分布が二峰性またはそれ以上の多峰性である場合、好ましくは約１～約６μｍの範囲であり、より好ましくは約２～約５μｍの範囲であり、さらに好ましくは約２～約３．５μｍの範囲である。
　本発明において、用語「Ｄ９０」とは、９０％粒子径をいう。Ｄ９０は、これらに限定されるものではないが、「体積基準」、「個数基準」、「面積基準」、「質量基準」等により算出することができる。本発明において、特に断りがない場合には「体積基準」によって算出される。本発明の水性懸濁型医薬製剤中の懸濁粒子のＤ９０は、これらに限定されるものではないが、約１～約１００μｍの範囲である。本発明の水性懸濁型医薬製剤中の懸濁粒子のＤ９０は、粒度分布が単峰性である場合、好ましくは約１～約５０μｍの範囲であり、より好ましくは約４～約３５μｍの範囲であり、さらに好ましくは約５～約２０μｍ、約６～約２９μｍ、約６～約２５μｍ、約６～約２４μｍ、約６～約１８μｍ、約６～約１２μｍ、約８～約１７μｍ、約１０～約１５μｍ、約１０～約１２μｍ、約１１～約２９μｍ、約１１～約２４μｍ、約１１～約１８μｍ、約１６～約１８μｍ、約１７～約２９μｍ、約１７～約２４μｍ、約２３～約２９μｍ、約２７～約２９μｍのいずれかの範囲であり、粒度分布が二峰性またはそれ以上の多峰性である場合、好ましくは約１～約１００μｍの範囲であり、より好ましくは約５～約７０μｍの範囲であり、最も好ましくは約１０～約５５μｍの範囲である。
　約１～約１５μｍの範囲のＤ５０および約１～約５０μｍの範囲のＤ９０を有する化合物１またはその塩の懸濁粒子は、これらに限定されるものではないが、例えば、ジェットミルやハンマーミル等を用いて化合物１またはその塩を乾式粉砕した後、液中に分散することにより得ることができる。また、化合物１またはその塩を溶媒に添加した後に、ホモミキサー、高速回転分散機、高圧ホモジナイザー、ビーズミル等を用いて湿式粉砕することにより得ることもできる。
　約１～約６μｍの範囲のＤ５０および約１～約１００μｍの範囲のＤ９０を有する化合物１またはその塩の懸濁粒子は、これらに限定されないが、約７５～約１９０μｍの範囲のＤ５０および約１２０～約４２０μｍの範囲のＤ９０を有する化合物１またはその塩と約０．８～約３μｍの範囲のＤ５０および約２～約９μｍの範囲のＤ９０を有する化合物１またはその塩を１：９～４：６の質量比で溶媒に添加した後に、ホモミキサー、高速回転分散機、高圧ホモジナイザー、ビーズミル等を用いて解膠または湿式粉砕することにより得ることもできる。なお、質量比は、好ましくは１：９～３：７であり、より好ましくは２：８～３：７である。
　さらに、化合物１またはその塩を粉砕する以外の方法としては、化合物１またはその塩に対して、通常用いられる再結晶化操作を行うことにより得ることもできる。
　本発明の水性懸濁型医薬製剤の製造時に用いる化合物１またはその塩としては、これらに限定されるわけではないが、例えば、乾式粉砕、湿式粉砕、再結晶化操作等により得られる約０．１～約１５μｍの範囲のＤ５０および約１～約１００μｍの範囲のＤ９０を有する化合物１またはその塩を使用することができる。一方、本発明の水性懸濁型医薬製剤の製造時に約０．１～約１５μｍの範囲のＤ５０および約１～約１００μｍの範囲のＤ９０を有しない化合物１またはその塩を使用する場合であっても、製造工程中に湿式粉砕等を行うことで、約０．１～約１５μｍの範囲のＤ５０および約１～約１００μｍの範囲のＤ９０を有する化合物１またはその塩の懸濁粒子を調製することができる。
　また、本発明の水性懸濁型医薬製剤の製造時に用いる化合物１またはその塩として、未粉砕の化合物１またはその塩および粉砕された化合物１またはその塩を混合して使用することができる。
　製造時に、乾式粉砕、湿式粉砕、再結晶化操作等により得られる化合物１またはその塩のＤ５０は約０．１～約１５μｍの範囲であればよく、好ましくは、約１～約１０μｍの範囲であり、より好ましくは、約３～約９μｍの範囲であり、さらに好ましくは、約３～約５μｍあるいは約７～約９μｍの範囲のいずれかである。製造時に、乾式粉砕、湿式粉砕、再結晶化操作等により得られる化合物１またはその塩のＤ９０は、約１～約１００μｍの範囲であればよく、好ましくは、約５～約３０μｍあるいは約９～約２７μｍの範囲であり、より好ましくは、約５～約２０μｍあるいは約２２～約２９μｍの範囲であり、さらに好ましくは、約５～約１７μｍ、約１２～約１８μｍ、あるいは約２３～約２８μｍの範囲のいずれかである。
　一般的に、粒子径はレーザー回析式粒度測定装置、動的光散乱式粒度分布測定装置、画像処理式粒度分布測定装置等を用いて測定し、算出される。本発明で用いるＤ５０およびＤ９０の値は、レーザー回折式粒度分布測定装置：ＨＥＬＯＳ ＢＲ－ＭＵＬＴＩ（Ｓｙｍｐａｔｅｃ社）を用いて測定した粒度分布より算出することができる。得られた粒度分布が特定の粒子径を頂点に一つの山になっているとき「単峰性」といい、粒度分布の山の間に一つの谷を有する場合を「二峰性」といい、粒度分布の山の間に二つ以上の谷を有する場合を「多峰性」という。
　本発明の水性懸濁型医薬製剤は、「懸濁粒子」として、「(３ａＲ，４Ｓ，７Ｒ，７ａＳ)－２－{(１Ｒ，２Ｒ)－２－［４－(１，２－ベンゾイソチアゾール－３－イル)ピペラジン－１－イルメチル]シクロヘキシルメチル}ヘキサヒドロ－４，７－メタノ－２Ｈ－イソインドール－１，３－ジオン、その製薬学的に許容される酸付加塩またはこれらの混合物（化合物１またはその塩）」の懸濁粒子（すなわち「化合物１またはその塩からなる懸濁粒子」）以外の微量の、または任意の量の懸濁粒子（以下、「化合物１またはその塩以外の懸濁粒子」または「化合物１またはその塩からなる懸濁粒子以外の懸濁粒子」ともいう。）が含まれていてもよい。当該水性懸濁型医薬製剤として、好ましくは、「化合物１またはその塩以外の懸濁粒子」の含有量が当該製剤の吸収性等に影響を及ぼさない程度である製剤（含有量がゼロである製剤も含む）であり、より好ましくは、化合物１またはその塩以外の懸濁粒子を含まない製剤である。あるいは、本発明の水性懸濁型医薬製剤において「化合物１またはその塩からなる懸濁粒子以外の懸濁粒子」は、本発明の効果を妨げない限り、通常の懸濁製剤や経口製剤に用いることができる添加剤から調製される粒子等であってもよく、かつその含有量は、本発明の効果を妨げない限り、微量に限らず、任意の量であってもよい。また、「化合物１またはその塩からなる懸濁粒子以外の懸濁粒子」の粒度分布、Ｄ５０、およびＤ９０は、本発明の効果を妨げない限り、任意であり、化合物１またはその塩からなる懸濁粒子の粒度分布、Ｄ５０、およびＤ９０に限定されない。
　本発明の水性懸濁型医薬製剤は、本発明の効果を妨げない限り、通常の懸濁製剤に用いることができる添加剤を含んでいてもよい。かかる添加剤の例としては、これらに限定されないが、分散剤、増粘剤、防腐剤、安定化剤、緩衝剤、甘味剤、着色剤、香料等が挙げられる。
　本発明において、「分散剤」は、特に限定されないが、通常の懸濁製剤において添加剤として用いられるものであればよい。分散剤の例としては、セルロース、ヒプロメロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、メチルセルロース、エチルセルロース、カルメロースナトリウム等のセルロース誘導体；ポリビニルアルコール等のアルキルアルコール；ショ糖ミリスチン酸エステル、ショ糖ラウリン酸エステル、ショ糖ステアリン酸エステル等のショ糖脂肪酸エステル；ポリグリセリンミリスチン酸エステル、ポリグリセリンラウリン酸エステル、ポリグリセリンステアリン酸エステル等のポリグリセリン脂肪酸エステル；ポリビニルピロリドン等のピロリドン誘導体；ポロキサマー１８８、ＨＣＯ－６０、ポリソルベート８０、ステアリン酸ポリオキシル４０等の非イオン性界面活性剤；ラウリル硫酸ナトリウム等のイオン性界面活性剤が挙げられる。分散剤として、好ましくはセルロース誘導体、ショ糖脂肪酸エステルおよびアルキルアルコールが挙げられ、より好ましくはセルロース誘導体、ショ糖脂肪酸エステルおよびポリビニルアルコールが挙げられ、さらに好ましくはセルロース誘導体が挙げられる。分散剤の具体例としては、好ましくはヒプロメロース、ヒドロキシプロピルセルロースおよびヒドロキシエチルセルロース、より好ましくはヒプロメロースが挙げられる。また、分散剤を１種または２種以上を混合して用いることもできる。
　分散剤の含有量としては、特に限定されないが、製剤全量に対して、好ましくは約０．０１～約４０ｍｇ／ｍＬである。より具体的には、分散剤としてヒプロメロース、ヒロドキシプロピルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース等のセルロース誘導体またはショ糖ラウリン酸エステル等のショ糖脂肪酸エステルを用いた場合の添加濃度としては、これらに限定されないが、製剤全量に対して、好ましくは約０．１～約３０ｍｇ／ｍＬであり、より好ましくは約０．２～約２０ｍｇ／ｍＬであり、さらに好ましくは約０．１～約１０ｍｇ／ｍＬである。また、分散剤としてポリビニルアルコール等のアルキルアルコールを用いた場合の添加濃度としては、これらに限定されないが、製剤全量に対して、好ましくは約０．１～約１０ｍｇ／ｍＬであり、より好ましくは約０．５～約５ｍｇ／ｍＬである。分散剤としてポリグリセリン脂肪酸エステル、ピロリドン誘導体、非イオン性界面活性剤、イオン性界面活性剤等を用いた場合の添加濃度としては、これらに限定されないが、製剤全量に対して、好ましくは約０．０１～約０．５ｍｇ／ｍＬであり、より好ましくは約０．０１～約０．１ｍｇ／ｍＬである。
　増粘剤としては、特に限定されないが、通常の懸濁製剤において添加剤として用いられるものであればよい。増粘剤としては、例えば、キサンタンガム、グァーガム、タマリンドガム、ジェランガム、カラギーナン、カルメロースナトリウム、アルギン酸ナトリウム、ペクチン、寒天等の多糖類；カゼイン、ゼラチン等のタンパク質；カルボキシビニルポリマー等のアクリル酸重合物が挙げられる。増粘剤として、好ましくは多糖類およびアクリル酸重合物が挙げられ、より好ましくは多糖類が挙げられる。増粘剤の具体例として、好ましくはキサンタンガム、グァーガム、カラギーナン、アルギン酸ナトリウムおよびペクチンおよびが挙げられ、より好ましくはキサンタンガム、グァーガムおよびアルギン酸ナトリウムが挙げられ、さらに好ましくはキサンタンガムおよびアルギン酸ナトリウムが挙げられる。また、増粘剤を１種または２種以上を混合して用いることもできる。
　増粘剤の含有量としては、特に限定されないが、製剤全量に対して、好ましくは約０．５～約２０ｍｇ／ｍＬであり、より好ましくは約１～約１５ｍｇ／ｍＬであり、さらに好ましくは約２～約１０ｍｇ／ｍＬである。
　防腐剤としては、特に限定されないが、通常の懸濁製剤において添加剤として用いられるものであればよい。防腐剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチル、パラオキシ安息香酸、安息香酸、安息香酸ナトリウム等の安息香酸誘導体；ソルビン酸、ソルビン酸カリウム、エデト酸ナトリウム、クエン酸等の３つ以上の炭素原子を含む骨格に１～４つのカルボキシル基を有する化合物；グリセリン、エタノール、２－プロパノール、プロピレングリコール等のアルコールが挙げられる。防腐剤として、好ましくは安息香酸誘導体である。防腐剤の具体例として、好ましくはパラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル、パラオキシ安息香酸ブチルおよび安息香酸ナトリウムが挙げられ、より好ましくはパラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピルおよび安息香酸ナトリウムが挙げられ、さらに好ましくはパラオキシ安息香酸メチルおよび安息香酸ナトリウムが挙げられ、最も好ましくはパラオキシ安息香酸メチルが挙げられる。また、防腐剤を１種または２種以上を混合して用いることもできる。
　防腐剤の含有量としては、特に限定されないが、製剤全量に対して、好ましくは約０．１～約１０ｍｇ／ｍＬであり、より好ましくは約０．２～約５ｍｇ／ｍＬであり、さらに好ましくは約０．２５～約３ｍｇ／ｍＬであり、特に好ましくは約０．５～約２．５ｍｇ／ｍＬである。
　安定化剤としては、特に限定されないが、通常の懸濁製剤において添加剤として用いられるものであればよい。安定化剤としては、例えば、アルコール等が挙げられる。アルコールとしては、例えば、エタノール等の一価アルコール；グリセリン、プロピレングリコール、ポリエチレングリコール等の多価アルコール；ソルビトール、エリスリトール、マンニトール等の糖アルコールが挙げられる。安定化剤として、好ましくは多価アルコールが挙げられる。安定化剤の具体例として、好ましくはグリセリン、ソルビトール、エリスリトールおよびプロピレングリコールが挙げられ、より好ましくはプロピレングリコールが挙げられる。また、安定化剤を１種または２種以上を混合して用いることもできる。
　安定化剤の含有量としては、特に限定されないが、製剤全量に対し、好ましくは約１～約５００ｍｇ/ｍＬであり、より好ましくは約１０～約４００ｍｇ/ｍＬであり、さらに好ましくは約３０～約３５０ｍｇ／ｍＬであり、なおさら好ましくは約５０～約３００ｍｇ/ｍＬであり、特に好ましくは約５０～約１５０ｍｇ/ｍＬである。
　緩衝剤としては、特に限定されないが、通常の懸濁製剤において添加剤として用いられるものであればよい。緩衝剤としては、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩およびこれらの水和物等が挙げられる。ナトリウム塩としては、例えば、リン酸二ナトリウム、リン酸一ナトリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウムおよびこれらの水和物等が挙げられる。カリウム塩としては、例えば、リン酸二カリウム、リン酸一カリウム、炭酸水素カリウム、炭酸カリウム、クエン酸カリウムおよびこれらの水和物等が挙げられる。緩衝剤として、好ましくは、ナトリウム塩およびカリウム塩が挙げられる。緩衝剤の具体例として、好ましくはリン酸二カリウム、リン酸一カリウム、リン酸二ナトリウム、リン酸一ナトリウムおよびこれらの水和物が挙げられ、より好ましくはリン酸二カリウム、リン酸一カリウム、リン酸二ナトリウム、リン酸一ナトリウムおよびこれらの水和物が挙げられ、さらに好ましくはリン酸二カリウム、リン酸一ナトリウムおよびこれらの水和物が挙げられる。また、緩衝剤を１種または２種以上を混合して用いることもできる。
　リン酸二カリウムはリン酸水素二カリウムと同一物質であり、リン酸一カリウムはリン酸二水素カリウムと同一物質である。
　本発明の水性懸濁型医薬製剤における、緩衝剤の含有量は、これらに限定されるものではないが、製剤中に含有される化合物１またはその塩１ｍｇ（化合物１の塩酸塩に換算した重量）に対して、好ましくは約０～約１５ｍｇであり、より好ましくは約０～約５ｍｇであり、さらに好ましくは約０～約０．８５ｍｇであり、特に好ましくは約０～約０．５ｍｇである。緩衝剤の含有量が、製剤中に含有される化合物１またはその塩１ｍｇ（化合物１の塩酸塩に換算した重量）に対して、１５ｍｇを超えると、塩析効果により分散剤等の他の添加剤が析出し、懸濁状態の維持が困難となる可能性が考えられる。
　甘味剤としては、特に限定されないが、通常の懸濁製剤において添加剤として用いられるものであればよい。甘味剤としては、例えば、スクラロース、ステビア、白糖、液糖、果糖、ソルビトール、キシリトール、エリスリトール、トレハロース、マルチトール、アセスルファムカリウム等が挙げられる。甘味剤として、好ましくはスクラロース、ステビア、ソルビトールおよびエリスリトールが挙げられ、より好ましくはスクラロース、ステビアおよびエリスリトールが挙げられ、さらに好ましくはスクラロースおよびステビアが挙げられる。また、甘味剤を１種または２種以上を混合して用いることもできる。
　着色剤としては、特に限定されないが、通常の懸濁製剤において添加剤として用いられるものであればよい。着色剤としては、例えば、タール色素、黄色５号、カラメル等が挙げられる。また、着色剤を１種または２種以上を混合して用いることもできる。
　香料としては、特に限定されないが、通常の懸濁製剤において添加剤として用いられるものであればよい。香料としては、例えば、アップル香料、メディカルエッセンス、レモン油、オレンジ油、ピーチ油等が挙げられる。また、香料を１種または２種以上を混合して用いることもできる。
　本発明の水性懸濁型医薬製剤を製造する方法として、通常の経口液剤の製造方法が使用できる。本発明の水性懸濁型医薬製剤は、これらに限定されるものではないが、例えば、以下の（１）～（５）を含む工程によって製造することができる。
　（１）分散剤および他の添加剤を溶媒に加え、溶解する。
　（２）上記（１）で調製した溶液に、乾式粉砕された化合物１またはその塩を添加した後に、混合しＡ液を調製する。
　（３）必要に応じて、上記（２）で添加された化合物１またはその塩の凝集物を、ホモミキサー、撹拌機、高速回転分散機等を用いてほぐすか、または、撹拌、分散等を行うことによって、化合物１またはその塩を均一に懸濁化する。
　（４）一方、別の容器で、「化合物１またはその塩および分散剤」以外の添加剤を溶媒に加えて溶解し、Ｂ液を調製する。
　（５）上記で調製したＡ液およびＢ液を、それぞれ適量ずつ混合することで、本発明の水性懸濁型医薬製剤を製造することができる。
　ここで、上記（１）～（５）を含む工程において、化合物１またはその塩、および分散剤はＡ液に含めることが好ましいが、それら以外の添加剤については、Ａ液に含めても、Ｂ液に含めても、またはＡ液Ｂ液の両方に含めてもよい。
　また、本発明の水性懸濁型製剤は、以下の（１）～（４）を含む工程によっても製造することができる。
　（１）分散剤および他の添加剤を溶媒に加え、溶解する。
　（２）上記（１）で調製した溶液に、化合物１またはその塩を添加し、化合物１またはその塩をホモミキサー、撹拌機、高速回転分散機等を用いて湿式粉砕し、さらに、撹拌、分散等を行うことによって、化合物１またはその塩を均一に懸濁化して、Ａ液を調製する。
　（３）一方、別の容器で、分散剤以外の添加剤を溶媒に加えて溶解し、Ｂ液を調製する。
　（４）上記で調製したＡ液およびＢ液を、それぞれ適量ずつ混合することで、本発明の水性懸濁型医薬製剤を製造することができる。
　さらに、本発明の水性懸濁型製剤は、以下の（１）～（４）を含む工程によっても製造することができる。
　（１）分散剤および他の添加剤を溶媒に加え、溶解する。
　（２）上記（１）で調製した溶液に、未粉砕の化合物１またはその塩と粉砕された化合物１またはその塩をそれぞれ適量ずつ添加し、化合物１またはその塩の凝集物をホモミキサー、撹拌機、高速回転分散機等を用いてほぐし、さらに、撹拌、分散等を行うことによって、化合物１またはその塩を均一に懸濁化して、Ａ液を調製する。
　（３）一方、別の容器で、分散剤以外の添加剤を溶媒に加えて溶解し、Ｂ液を調製する。
　（４）上記で調製したＡ液およびＢ液を、それぞれ適量ずつ混合することで、本発明の水性懸濁型医薬製剤を製造することができる。
　本発明の水性懸濁型医薬製剤の製造において、添加剤を溶媒に加えて溶解する場合、加熱した溶媒を用いて溶解させることもできる。また、添加剤をプロピレングリコール、エタノール、グリセリン等に予め溶解または懸濁化し、その液を溶媒に混合することもできる。これらの工程は、溶媒への溶解度が低いまたは溶解時に時間のかかる添加剤を、溶媒に溶解させる際に有用である。溶媒への溶解度が低いまたは溶解時に時間のかかる添加剤としては、これらに限定されるものではないが、例えば、防腐剤や増粘剤等が挙げられる。
　本発明の水性懸濁型医薬製剤は、製剤中に気泡が存在していても特に問題とならないが、気泡を存在させないように製造方法を工夫することができる。具体的には、これらに限定されるものではないが、例えば、湿式粉砕、撹拌または分散工程において、処理時間、処理の強度、処理物の液温、庫内の圧力等の製造条件を適宜調整することで、目視上気泡が混在していない本発明の水性懸濁型医薬製剤を製造することができる。一方、仮に製造工程で製剤中に気泡が混在したとしても、減圧工程、撹拌工程等を設けることにより、本発明の水性懸濁型医薬製剤から混在した気泡を除去することができる。
　本発明の水性懸濁型医薬製剤の保存容器としては、通常の経口液剤または注射剤医薬品に用いられるものであれば、特に限定されないが、例えば、バイアル、アンプル、ガラス製ボトル、ポリエチレン製ボトル、アルミ多層フィルムによる分包容器等が挙げられる。
　本発明の水性懸濁型医薬製剤は、投与量等の要因に合わせて適切な濃度で製造され、必要に応じて、投与量を調整して投薬することができる。
　本発明の水性懸濁型医薬製剤は、経口投与される場合であっても、消化管の運動状態や消化管内の環境に対する影響が少ない。そのため、本発明の水性懸濁型医薬製剤は、緊急時の投薬に用いることもできる。
　本発明の水性懸濁型医薬製剤は、統合失調症、双極性障害、うつ病等の精神疾患の治療薬として有用であり、双極性障害におけるうつ症状の改善にも有用である。
　以下に、実施例、比較例、試験例等を挙げて本発明をさらに詳しく説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
　以下の実施例および比較例において、ヒプロメロース、塩化ナトリウム、プロピレングリコール、安息香酸ナトリウム、リン酸二カリウム、キサンタンガム、スクラロース、およびメチルパラベンは下記のものを用いたが、本発明はこれらに限定されるものではない。
・ヒプロメロース：ＴＣ－５Ｒ（信越化学工業株式会社）
・塩化ナトリウム：Ｓｏｄｉｕｍ　ｃｈｌｏｒｉｄｅ　ｓｕｉｔａｂｌｅ　ｆｏｒ　ｔｈｅ　ｂｉｏｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　ｐｒｏｄｕｃｔｉｏｎ（メルク株式会社）
・プロピレングリコール：日本薬局方プロピレングリコール（ＡＤＥＫＡ）
・安息香酸ナトリウム：日本薬局方 安息香酸ナトリウム（伏見製薬工業株式会社）
・リン酸二カリウム：リン酸水素二カリウム（太平化学産業株式会社）
・キサンタンガム：エコーガムＴ／ケルトロールＴ（ＤＳＰ五協フード＆ケミカル株式会社）
・スクラロース：スクラロースＰ（三栄源エフエフアイ株式会社）
・メチルパラベン：パラオキシ安息香酸メチル（上野製薬株式会社）
実施例１～７
　下表に示す量の化合物１の塩酸塩、添加剤および溶媒を用い、以下の方法で、実施例１～７の製剤を調製した。
（１）化合物１の塩酸塩の準備
　Ｄ９０の粒子径として１２０～４２０μｍの化合物１の塩酸塩をＡ粒子として準備した。続いて、Ｄ９０の粒子径として３～９μｍの化合物１の塩酸塩をＢ粒子として準備した。これらの粒子の粒度分布はレーザー回折式粒度分布測定装置：ＨＥＬＯＳ　ＢＲ－ＭＵＬＴＩ（Ｓｙｍｐａｔｅｃ社）の乾式測定法により測定された。なお、Ａ粒子は測定レンジとしてＲ３を用い、Ｂ粒子は測定レンジとしてＲ５を用いた。粒度分布の結果は体積基準で換算した。
（２）実施例１の調製
　精製水にヒプロメロース、安息香酸ナトリウムおよび塩化ナトリウムを溶解させた。続いて、Ａ粒子とＢ粒子を質量比で３対７となるように加え、精密分散・乳化機：クレアミックス ＣＬＭ－０．８Ｓ（エム・テクニック社）を用いて１２０００ｒｐｍで３０分間分散し、Ａ液を調製した。また、別の容器に精製水を秤量し、安息香酸ナトリウム、プロピレングリコールおよびキサンタンガムを加え溶解させ、Ｂ液を調製した。前記のＡ液とＢ液とを質量比で１対１となるように混合することで実施例１の製剤を調製した。
（３）実施例２の調製
　精製水にヒプロメロース、安息香酸ナトリウムおよび塩化ナトリウムを溶解させた。続いて、Ａ粒子とＢ粒子を質量比で２対８となるように加え、精密分散・乳化機：クレアミックス ＣＬＭ－０．８Ｓ（エム・テクニック社）を用いて１２０００ｒｐｍで３０分間分散し、Ａ液を調製した。また、別の容器に精製水を秤量し、安息香酸ナトリウム、プロピレングリコールおよびキサンタンガムを加え溶解させ、Ｂ液を調製した。前記のＡ液とＢ液とを質量比で１対１となるように混合することで実施例２の製剤を調製した。
（４）実施例３の調製
　精製水にヒプロメロース、安息香酸ナトリウムおよび塩化ナトリウムを溶解させた。続いて、Ａ粒子とＢ粒子を質量比で１対９となるように加え、精密分散・乳化機：クレアミックス ＣＬＭ－０．８Ｓ（エム・テクニック社）を用いて１２０００ｒｐｍで３０分間分散し、Ａ液を調製した。また、別の容器に精製水を秤量し、安息香酸ナトリウム、プロピレングリコールおよびキサンタンガムを加え溶解させ、Ｂ液を調製した。前記のＡ液とＢ液とを質量比で１対１となるように混合することで実施例３の製剤を調製した。
（５）実施例４の調製
　精製水にヒプロメロース、安息香酸ナトリウムおよび塩化ナトリウムを溶解させた。続いて、Ａ粒子とＢ粒子を質量比で４対６となるように加え、精密分散・乳化機：クレアミックス ＣＬＭ－０．８Ｓ（エム・テクニック社）を用いて６０００ｒｐｍで５分間分散し、Ａ液を調製した。また、別の容器に精製水を秤量し、安息香酸ナトリウム、プロピレングリコールおよびキサンタンガムを加え溶解させ、Ｂ液を調製した。前記のＡ液とＢ液とを質量比で１対１となるように混合することで実施例４の製剤を調製した。
（６）実施例５の調製
　精製水にヒプロメロース、安息香酸ナトリウムおよび塩化ナトリウムを溶解させた。続いて、Ａ粒子とＢ粒子を質量比で３対７となるように加え、精密分散・乳化機：クレアミックス ＣＬＭ－０．８Ｓ（エム・テクニック社）を用いて６０００ｒｐｍで５分間分散し、Ａ液を調製した。また、別の容器に精製水を秤量し、安息香酸ナトリウム、プロピレングリコールおよびキサンタンガムを加え溶解させ、Ｂ液を調製した。前記のＡ液とＢ液とを質量比で１対１となるように混合することで実施例５の製剤を調製した。
（７）実施例６の調製
　精製水にヒプロメロース、安息香酸ナトリウムおよび塩化ナトリウムを溶解させた。続いて、Ａ粒子とＢ粒子を質量比で２対８となるように加え、精密分散・乳化機：クレアミックス ＣＬＭ－０．８Ｓ（エム・テクニック社）を用いて６０００ｒｐｍで５分間分散し、Ａ液を調製した。また、別の容器に精製水を秤量し、安息香酸ナトリウム、プロピレングリコールおよびキサンタンガムを加え溶解させ、Ｂ液を調製した。前記のＡ液とＢ液とを質量比で１対１となるように混合することで実施例６の製剤を調製した。
（８）実施例７の調製
　精製水にヒプロメロース、安息香酸ナトリウムおよび塩化ナトリウムを溶解させた。続いて、Ａ粒子とＢ粒子を質量比で１対９となるように加え、精密分散・乳化機：クレアミックス ＣＬＭ－０．８Ｓ（エム・テクニック社）を用いて６０００ｒｐｍで５分間分散し、Ａ液を調製した。また、別の容器に精製水を秤量し、安息香酸ナトリウム、プロピレングリコールおよびキサンタンガムを加え溶解させ、Ｂ液を調製した。前記のＡ液とＢ液とを質量比で１対１となるように混合することで実施例７の製剤を調製した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
実施例８～１２
　下表に示す量の化合物１の塩酸塩、添加剤および溶媒を用い、以下の方法で、実施例８～１２の製剤を調製した。
（１）化合物１の塩酸塩の準備
　Ｄ９０の粒子径として３～４μｍの化合物１の塩酸塩をＣ粒子、８～９μｍの化合物１の塩酸塩をＤ粒子、１４～１５μｍの化合物１の塩酸塩をＥ粒子、１９～２０μｍの化合物１の塩酸塩をＦ粒子および２５～２６μｍの化合物１の塩酸塩をＧ粒子として準備した。これらの粒子の粒度分布はレーザー回折式粒度分布測定装置：ＨＥＬＯＳ ＢＲ－ＭＵＬＴＩ（Ｓｙｍｐａｔｅｃ社）の乾式測定法により測定された。なお、測定レンジとしてＲ３を用いた。粒度分布の結果は体積基準で換算した。
（２）実施例８の調製
　精製水にヒプロメロース、安息香酸ナトリウムおよび塩化ナトリウムを溶解させた。続いて、Ｃ粒子を加え、精密分散・乳化機：クレアミックス ＣＬＭ－０．８Ｓ（エム・テクニック社）を用いて６０００ｒｐｍで５分間分散し、Ａ液を調製した。また、別の容器に精製水を秤量し、安息香酸ナトリウム、プロピレングリコールおよびキサンタンガムを加え溶解させ、Ｂ液を調製した。前記のＡ液とＢ液とを質量比で１対１となるように混合することで実施例８の製剤を調製した。
（３）実施例９の調製
　精製水にヒプロメロース、安息香酸ナトリウムおよび塩化ナトリウムを溶解させた。続いて、Ｄ粒子を加え、精密分散・乳化機：クレアミックス ＣＬＭ－０．８Ｓ（エム・テクニック社）を用いて６０００ｒｐｍで５分間分散し、Ａ液を調製した。また、別の容器に精製水を秤量し、安息香酸ナトリウム、プロピレングリコールおよびキサンタンガムを加え溶解させ、Ｂ液を調製した。前記のＡ液とＢ液とを質量比で１対１となるように混合することで実施例９の製剤を調製した。
（４）実施例１０の調製
　精製水にヒプロメロース、安息香酸ナトリウムおよび塩化ナトリウムを溶解させた。続いて、Ｅ粒子を加え、精密分散・乳化機：クレアミックス ＣＬＭ－０．８Ｓ（エム・テクニック社）を用いて６０００ｒｐｍで５分間分散し、Ａ液を調製した。また、別の容器に精製水を秤量し、安息香酸ナトリウム、プロピレングリコールおよびキサンタンガムを加え溶解させ、Ｂ液を調製した。前記のＡ液とＢ液とを質量比で１対１となるように混合することで実施例１０の製剤を調製した。
（５）実施例１１の調製
　精製水にヒプロメロース、安息香酸ナトリウムおよび塩化ナトリウムを溶解させた。続いて、Ｆ粒子を加え、精密分散・乳化機：クレアミックス ＣＬＭ－０．８Ｓ（エム・テクニック社）を用いて６０００ｒｐｍで５分間分散し、Ａ液を調製した。また、別の容器に精製水を秤量し、安息香酸ナトリウム、プロピレングリコールおよびキサンタンガムを加え溶解させ、Ｂ液を調製した。前記のＡ液とＢ液とを質量比で１対１となるように混合することで実施例１１の製剤を調製した。
（６）実施例１２の調製
　精製水にヒプロメロース、安息香酸ナトリウムおよび塩化ナトリウムを溶解させた。続いて、Ｇ粒子を加え、精密分散・乳化機：クレアミックス ＣＬＭ－０．８Ｓ（エム・テクニック社）を用いて６０００ｒｐｍで５分間分散し、Ａ液を調製した。また、別の容器に精製水を秤量し、安息香酸ナトリウム、プロピレングリコールおよびキサンタンガムを加え溶解させ、Ｂ液を調製した。前記のＡ液とＢ液とを質量比で１対１となるように混合することで実施例１２の製剤を調製した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
実施例１３および１４
　下表に示す量の化合物１の塩酸塩、添加剤および溶媒を用い、以下の方法で、実施例１３および１４の製剤を調製した。
（１）化合物１の塩酸塩の準備
　Ｄ９０の粒子径として１７～１８μｍの化合物１の塩酸塩をＨ粒子、１９～２０μｍの化合物１の塩酸塩をＩ粒子として準備した。これらの粒子の粒度分布はレーザー回折式粒度分布測定装置：ＨＥＬＯＳ ＢＲ－ＭＵＬＴＩ（Ｓｙｍｐａｔｅｃ社）の乾式測定法により測定された。なお、測定レンジとしてＲ３を用いた。粒度分布の結果は体積基準で換算した。
（２）実施例１３の調製
　精製水にヒプロメロース、安息香酸ナトリウムおよび塩化ナトリウムを溶解させた。続いて、Ｈ粒子を加え、精密分散・乳化機：クレアミックス ＣＬＭ－０．８Ｓ（エム・テクニック社）を用いて６０００ｒｐｍで５分間分散し、Ａ液を調製した。また、別の容器に精製水を秤量し、安息香酸ナトリウム、プロピレングリコールおよびキサンタンガムを加え溶解させ、Ｂ液を調製した。前記のＡ液とＢ液とを質量比で１対１となるように混合することで実施例１３の製剤を調製した。
（３）実施例１４の調製
　精製水にヒプロメロース、安息香酸ナトリウムおよび塩化ナトリウムを溶解させた。続いて、Ｉ粒子を加え、精密分散・乳化機：クレアミックス ＣＬＭ－０．８Ｓ（エム・テクニック社）を用いて６０００ｒｐｍで５分間分散し、Ａ液を調製した。また、別の容器に精製水を秤量し、安息香酸ナトリウム、プロピレングリコールおよびキサンタンガムを加え溶解させ、Ｂ液を調製した。前記のＡ液とＢ液とを質量比で１対１となるように混合することで実施例１４の製剤を調製した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000009
実施例１５
　下表に示す量の化合物１の塩酸塩、添加剤および溶媒を用い、以下の方法で、実施例１５の製剤を調製した。
　精製水にヒプロメロース、メチルパラベン、スクラロース、プロピレングリコールおよびリン酸二カリウムを溶解させた。続いて、Ｂ粒子を加え、精密分散・乳化機：クレアミックス ＣＬＭ－０．８Ｓ（エム・テクニック社）を用いて１００００ｒｐｍで１０分間分散し、Ａ液を調製した。また、別の容器に精製水を秤量し、メチルパラベン、プロピレングリコール、リン酸二カリウムおよびキサンタンガムを加え溶解させ、Ｂ液を調製した。前記のＡ液とＢ液とを質量比で１対１となるように混合することで実施例１５の製剤を調製した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000010
実施例１６
　下表に示す量の化合物１の塩酸塩、添加剤および溶媒を用い、以下の方法で、実施例１６の製剤を調製した。
　精製水にヒプロメロース、安息香酸ナトリウム、塩化ナトリウム、スクラロース、ステビア抽出物および香料を溶解させた。続いて、Ｊ粒子を加え、精密分散・乳化機：クレアミクス ＣＬＭ－３．７Ｓ（エム・テクニック社）を用いて４０００ｒｐｍで３０分間分散し、Ａ液を調製した。また、別の容器に精製水を秤量し、安息香酸ナトリウム、プロピレングリコール、キサンタンガムおよび塩化ナトリウムを加え溶解させ、Ｂ液を調製した。前記のＡ液とＢ液とを質量比で１対１となるように混合することで実施例１６の製剤を調製した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000011
実施例１７
　下表に示す量の化合物１の塩酸塩、添加剤および溶媒を用い、以下の方法で、実施例１７の製剤を調製した。
　精製水にヒプロメロース、安息香酸ナトリウム、塩化ナトリウム、スクラロース、ステビア抽出物および香料を溶解させた。続いて、Ｋ粒子を加え、精密分散・乳化機：クレアミクス ＣＬＭ－３．７Ｓ（エム・テクニック社）を用いて４０００ｒｐｍで３０分間分散し、Ａ液を調製した。また、別の容器に精製水を秤量し、安息香酸ナトリウム、プロピレングリコール、キサンタンガムおよび塩化ナトリウムを加え溶解させ、Ｂ液を調製した。前記のＡ液とＢ液とを質量比で１対１となるように混合することで実施例１７の製剤を調製した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000012
実施例１８
　下表に示す量の化合物１の塩酸塩、添加剤および溶媒を用い、以下の方法で、実施例１８の製剤を調製した。
　精製水にヒプロメロース、安息香酸ナトリウム、塩化ナトリウム、スクラロース、ステビア抽出物および香料を溶解させた。続いて、Ｌ粒子を加え、精密分散・乳化機：クレアミクス ＣＬＭ－３．７Ｓ（エム・テクニック社）を用いて４０００ｒｐｍで３０分間分散し、Ａ液を調製した。また、別の容器に精製水を秤量し、安息香酸ナトリウム、プロピレングリコール、キサンタンガムおよび塩化ナトリウムを加え溶解させ、Ｂ液を調製した。前記のＡ液とＢ液とを質量比で１対１となるように混合することで実施例１８の製剤を調製した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000013
比較例１
　下表に示す量の化合物１の塩酸塩、添加剤および溶媒を用い、以下の方法で、比較例１の製剤を調製した。
（１）化合物１の塩酸塩の準備
　Ｄ９０の粒子径として１２０～４２０μｍの化合物１の塩酸塩をＡ粒子として準備した。粒子の粒度分布はレーザー回折式粒度分布測定装置：ＨＥＬＯＳ ＢＲ－ＭＵＬＴＩ（Ｓｙｍｐａｔｅｃ社）の乾式測定法により測定された。測定レンジとしてＲ３を用いた。粒度分布の結果は体積基準で換算した。
（２）比較例１の調製
　精製水にヒプロメロース、安息香酸ナトリウムおよび塩化ナトリウムを溶解させた。続いて、Ａ粒子を加え、精密分散・乳化機：クレアミックス ＣＬＭ－０．８Ｓ（エム・テクニック社）を用いて１２０００ｒｐｍで３０分間分散し、Ａ液を調製した。また、別の容器に精製水を秤量し、安息香酸ナトリウム、プロピレングリコールおよびキサンタンガムを加え溶解させ、Ｂ液を調製した。前記のＡ液とＢ液とを質量比で１対１となるように混合することで比較例１の製剤を調製した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000014
試験例１（化合物１またはその塩の粒度分布）
　Ａ粒子、Ｂ粒子、Ｃ粒子、Ｄ粒子、Ｅ粒子、Ｆ粒子、Ｇ粒子、Ｊ粒子、Ｋ粒子およびＬ粒子の粒度分布はレーザー回折式粒度分布測定装置：ＨＥＬＯＳ ＢＲ－ＭＵＬＴＩ（Ｓｙｍｐａｔｅｃ社）の乾式測定法により測定された。Ａ粒子を測定する際は測定レンジとしてＲ５を用い、それ以外の粒子に関してはＲ３を用いた。粒度分布の結果は体積基準で換算した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000015
試験例２（懸濁化された化合物１またはその塩の粒度分布）
　粒度分布はレーザー回折式粒度分布測定装置：ＨＥＬＯＳ ＢＲ－ＭＵＬＴＩ（Ｓｙｍｐａｔｅｃ社）の湿式測定法により測定された。約０．０１ｍＬの水性懸濁型製剤に対し、化合物１またはその塩が溶解しない溶媒（精製水または中性の緩衝液）４０ｍＬを添加することで得られる液を測定液とした。なお、測定時に表示される「サンプル：測定濃度」が５～１０％となるように測定液の希釈率を調整することが好ましい。測定レンジとしてＲ３を用いた。粒度分布の結果は体積基準で換算した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000016
試験例３（化合物１またはその塩の溶出速度）
　第１７改正日本薬局方記載の溶出試験法（パドル法）に準じ、下記の〔試験条件〕で試験を実施した。液体クロマトグラフィーを用いて採取した試験液中の化合物１またはその塩の溶解量を定量した。
〔試験条件〕
試験液：第１７改正日本薬局方　溶出試験第１液
試験液量：９００ｍＬ
試験液温度：３６．５～３７．５℃
回転速度：毎分５０回転
被験製剤：化合物１の塩酸塩に換算して４０ｍｇ相当量の「化合物１またはその塩」を含有する製剤
試験液採取時間：試験開始５分、１０分、１５分、３０分、４５分および６０分
注射筒に取り付けた針：実施例１～１５及び比較例１につき、テルモノンベベル針１８Ｇ（テルモ製）、実施例１６～１８につき、テルモノンベベル針２２Ｇ（テルモ製）
注射筒に入った製剤の全量を試験液に注入するのに要する時間（製剤を試験液に注入する速度）：実施例１～１５及び比較例１につき、約１秒、実施例１６～１８につき、約３～５秒
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000017
試験例４（化合物１またはその塩の薬物動態１）
　イヌに給餌後３０分に室温の水５０ｍＬとともに標準製剤（ＬＡＴＵＤＡ（Ｌｕｒａｓｉｄｏｎｅ　ＨＣｌ）Ｔａｂｌｅｔ　４０ｍｇ（Ｓｕｎｏｖｉｏｎ社））、実施例１または実施例１３を化合物１の塩酸塩に換算して４０ｍｇとなる量で経口投与した。経口投与後、０．２５、０．５、１、２、４、６および８時間の時点で静脈より採血を行い、化合物１の血漿中濃度を測定した。横軸に時間、縦軸に血漿中濃度をプロットしたグラフに対し、ＡＵＣ（濃度曲線下面積）を算出した。ＡＵＣ算出に当たり、経口投与後に嘔吐したイヌは解析から除外した。なお、ＡＵＣは化合物１の生体への吸収量の指標とした。また、実施例１および実施例１３のＡＵＣと標準製剤のＡＵＣとの幾何平均比も算出した。
〔試験条件〕
イヌ：ビーグル犬　９頭
試験デザイン：３群３期のクロスオーバー
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000018
　本結果より、実施例１および実施例１３は、２０１８年時点で米国で販売されている、ＬＡＴＵＤＡ（Ｌｕｒａｓｉｄｏｎｅ　ＨＣｌ）Ｔａｂｌｅｔ　４０ｍｇ（Ｓｕｎｏｖｉｏｎ社）と同程度の吸収量を示すことが明らかとなった。
試験例５（化合物１またはその塩の薬物動態２）
　イヌに給餌後３０分に室温の水５０ｍＬとともに標準製剤（ＬＡＴＵＤＡ（Ｌｕｒａｓｉｄｏｎｅ　ＨＣｌ）Ｔａｂｌｅｔ　４０ｍｇ（Ｓｕｎｏｖｉｏｎ社））または実施例１５を化合物１の塩酸塩に換算して４０ｍｇとなる量で経口投与した。経口投与後、０．２５、０．５、１、２、４、６および８時間の時点で静脈より採血を行い、化合物１の血漿中濃度を測定した。横軸に時間、縦軸に血漿中濃度をプロットしたグラフに対し、ＡＵＣ（濃度曲線下面積）を算出した。ＡＵＣ算出に当たり、経口投与後に嘔吐したイヌは解析から除外した。なお、ＡＵＣは化合物１の生体への吸収量の指標とした。また、実施例１５のＡＵＣと標準製剤のＡＵＣとの幾何平均比も算出した。
〔試験条件〕
イヌ：ビーグル犬　１０頭
試験デザイン：２群２期のクロスオーバー
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000019
　本結果より、実施例１５は２０１８年時点で米国で販売されているＬＡＴＵＤＡ（Ｌｕｒａｓｉｄｏｎｅ　ＨＣｌ）Ｔａｂｌｅｔ　４０ｍｇ（Ｓｕｎｏｖｉｏｎ社）と同程度の吸収量を示すことが明らかとなった。
　上記結果より、実施例の水性懸濁型医薬製剤は、既存の錠剤と生物学的同等性を担保することが示唆された。そのため、Ｄ５０およびＤ９０が実施例の範囲に制御された粒子径を有する水性懸濁型医薬製剤は、既存の錠剤と生物学的同等性を担保しうる。
産業上の利用の可能性
　本発明によれば、化合物１またはその塩を有効成分として含有する水性懸濁型医薬製剤を経口投与した場合にも、既存の錠剤と生物学的同等性を担保することが可能となる。これにより、早すぎる溶出および吸収を抑制することが可能となり、血中濃度の一時的な上昇による思わぬ副作用の発現リスクを下げることが可能となる。また、化合物１またはその塩の苦味をマスクする能力が高まり、服用感を改善することも可能となる。

Claims (77)

  1. 　（１）(３ａＲ，４Ｓ，７Ｒ，７ａＳ)－２－{(１Ｒ，２Ｒ)－２－［４－(１，２－ベンゾイソチアゾール－３－イル)ピペラジン－１－イルメチル]シクロヘキシルメチル}ヘキサヒドロ－４，７－メタノ－２Ｈ－イソインドール－１，３－ジオン（化合物１）、その製薬学的に許容される酸付加塩またはこれらの混合物、および（２）無機塩化物または炭素数４～１２の４級アンモニウム・塩化物から選ばれる一種以上の塩化物を含有する、水性懸濁型医薬製剤であって、下記（Ｉ）または（ＩＩ）の特徴を有する水性懸濁型医薬製剤：
    （Ｉ）製剤中の懸濁粒子の粒度分布が単峰性である場合、懸濁粒子のＤ９０が、１～５０μｍ；
    （ＩＩ）製剤中の懸濁粒子の粒度分布が二峰性またはそれ以上の多峰性である場合、懸濁粒子のＤ９０が、１～１００μｍ。
  2. 　製剤中の懸濁粒子が、化合物１、その製薬学的に許容される酸付加塩またはこれらの混合物からなる懸濁粒子を含み、当該化合物１、その製薬学的に許容される酸付加塩またはこれらの混合物からなる懸濁粒子が前記（Ｉ）または（ＩＩ）の特徴を有する、請求項１に記載の水性懸濁型医薬製剤。
  3. 　製剤中の懸濁粒子が、化合物１、その製薬学的に許容される酸付加塩またはこれらの混合物からなる懸濁粒子である、請求項２に記載の水性懸濁型医薬製剤。
  4. 　当該製剤中に、化合物１、その製薬学的に許容される酸付加塩またはこれらの混合物からなる懸濁粒子以外の懸濁粒子を含まない、請求項２または３に記載の水性懸濁型医薬製剤。
  5. 　製剤中の懸濁粒子が、（Ｉ）の特徴を有する、請求項１～４のいずれか一項に記載の水性懸濁型医薬製剤。
  6. 　製剤中の懸濁粒子のＤ５０が、３～１５μｍである、請求項５に記載の水性懸濁型医薬製剤。
  7. 　製剤中の懸濁粒子のＤ５０が、３～１１μｍである、請求項５に記載の水性懸濁型医薬製剤。
  8. 　製剤中の懸濁粒子のＤ５０が、３～８μｍである、請求項５に記載の水性懸濁型医薬製剤。
  9. 　製剤中の懸濁粒子のＤ５０が、３～６μｍである、請求項５に記載の水性懸濁型医薬製剤。
  10. 　製剤中の懸濁粒子のＤ５０が、４～６μｍである、請求項５に記載の水性懸濁型医薬製剤。
  11. 　製剤中の懸濁粒子のＤ５０が、５～１１μｍである、請求項５に記載の水性懸濁型医薬製剤。
  12. 　製剤中の懸濁粒子のＤ５０が、５～８μｍである、請求項５に記載の水性懸濁型医薬製剤。
  13. 　製剤中の懸濁粒子のＤ５０が、５～７μｍである、請求項５に記載の水性懸濁型医薬製剤。
  14. 　製剤中の懸濁粒子のＤ５０が、６～１１μｍである、請求項５に記載の水性懸濁型医薬製剤。
  15. 　製剤中の懸濁粒子のＤ５０が、６～８μｍである、請求項５に記載の水性懸濁型医薬製剤。
  16. 　製剤中の懸濁粒子のＤ５０が、７～１１μｍである、請求項５に記載の水性懸濁型医薬製剤。
  17. 　製剤中の懸濁粒子のＤ５０が、９～１１μｍである、請求項５に記載の水性懸濁型医薬製剤。
  18. 　製剤中の懸濁粒子のＤ９０が、６～２９μｍである、請求項５に記載の水性懸濁型医薬製剤。
  19. 　製剤中の懸濁粒子のＤ９０が、６～１８μｍである、請求項５に記載の水性懸濁型医薬製剤。
  20. 　製剤中の懸濁粒子のＤ９０が、６～１２μｍである、請求項５に記載の水性懸濁型医薬製剤。
  21. 　製剤中の懸濁粒子のＤ９０が、１０～１２μｍである、請求項５に記載の水性懸濁型医薬製剤。
  22. 　製剤中の懸濁粒子のＤ９０が、１１～２９μｍである、請求項５に記載の水性懸濁型医薬製剤。
  23. 　製剤中の懸濁粒子のＤ９０が、１１～２４μｍである、請求項５に記載の水性懸濁型医薬製剤。
  24. 　製剤中の懸濁粒子のＤ９０が、１１～１８μｍである、請求項５に記載の水性懸濁型医薬製剤。
  25. 　製剤中の懸濁粒子のＤ９０が、１６～１８μｍである、請求項５に記載の水性懸濁型医薬製剤。
  26. 　製剤中の懸濁粒子のＤ９０が、１７～２９μｍである、請求項５に記載の水性懸濁型医薬製剤。
  27. 　製剤中の懸濁粒子のＤ９０が、１７～２４μｍである、請求項５に記載の水性懸濁型医薬製剤。
  28. 　製剤中の懸濁粒子のＤ９０が、２３～２９μｍである、請求項５に記載の水性懸濁型医薬製剤。
  29. 　製剤中の懸濁粒子のＤ９０が、２７～２９μｍである、請求項５に記載の水性懸濁型医薬製剤。
  30. 　製剤中の懸濁粒子が、（ＩＩ）の特徴を有する、請求項１～４のいずれか一項に記載の水性懸濁型医薬製剤。
  31. 　製剤中の懸濁粒子のＤ５０が、１～６μｍである、請求項３０に記載の水性懸濁型医薬製剤。
  32. 　製剤中の懸濁粒子が、７５～１９０μｍのＤ５０および１２０～４２０μｍのＤ９０を有する粒子と０．８～３μｍのＤ５０および２～９μｍのＤ９０を有する粒子からなり、その質量比が１：９～４：６である、請求項３０または３１に記載の水性懸濁型医薬製剤。
  33. 　ｐＨが２．５～５．５の範囲内である、請求項１～３２のいずれか一項に記載の水性懸濁型医薬製剤。
  34. 　ｐＨが３．０～５．５の範囲内である、請求項３３に記載の水性懸濁型医薬製剤。
  35. 　ｐＨが３．０～５．０の範囲内である、請求項３３に記載の水性懸濁型医薬製剤。
  36. 　塩化物が、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化第一鉄、塩化カルシウム、塩化マグネシウムおよび塩化コリンからなる群から選択される少なくとも１種である、請求項１～３５のいずれか一項に記載の水性懸濁型医薬製剤。
  37. 　塩化物が、塩化ナトリウム、塩化カリウムおよび塩化コリンからなる群から選択される少なくとも１種である、請求項３６に記載の水性懸濁型医薬製剤。
  38. 　塩化物が、塩化ナトリウムおよび塩化コリンからなる群から選択される少なくとも１種である、請求項３６に記載の水性懸濁型医薬製剤。
  39. 　塩化物が、塩化ナトリウムである、請求項３６に記載の水性懸濁型医薬製剤。
  40. 　製剤中の塩化物イオン濃度が約０．０１５～約１ｍｏｌ／Ｌである（ただし、化合物１の塩由来の塩化物イオンは含まない）、請求項１～３９のいずれか一項に記載の水性懸濁型医薬製剤。
  41. 　塩化物イオン濃度が約０．０５～約１ｍｏｌ／Ｌである、請求項４０に記載の水性懸濁型医薬製剤。
  42. 　塩化物イオン濃度が約０．１０～約１ｍｏｌ／Ｌである、請求項４０に記載の水性懸濁型医薬製剤。
  43. 　さらに、分散剤を含む、請求項１～４２のいずれか一項に記載の水性懸濁型医薬製剤。
  44. 　分散剤が、セルロース誘導体、ショ糖脂肪酸エステルおよびポリビニルアルコールからなる群から選択される少なくとも１種である、請求項４３に記載の水性懸濁型医薬製剤。
  45. 　分散剤が、セルロース誘導体である、請求項４４に記載の水性懸濁型医薬製剤。
  46. 　分散剤が、ヒプロメロースである、請求項４３に記載の水性懸濁型医薬製剤。
  47. 　製剤中の分散剤の含有量が、約０．１～約２０ｍｇ／ｍＬである、請求項４３～４６のいずれか一項に記載の水性懸濁型医薬製剤。
  48. 　さらに、増粘剤を含む、請求項１～４７のいずれか一項に記載の水性懸濁型医薬製剤。
  49. 　増粘剤として、多糖類から選択される少なくとも１種を含む、請求項４８に記載の水性懸濁型医薬製剤。
  50. 　増粘剤が、キサンタンガムである、請求項４８に記載の水性懸濁型医薬製剤。
  51. 　製剤中の増粘剤の含有量が、約０．５～約２０ｍｇ／ｍＬである、請求項４８～５０のいずれか一項に記載の水性懸濁型医薬製剤。
  52. 　さらに、防腐剤を含む、請求項１～５１のいずれか一項に記載の水性懸濁型医薬製剤。
  53. 　防腐剤が、安息香酸誘導体から選択される少なくとも１種である、請求項５２に記載の水性懸濁型医薬製剤。
  54. 　製剤中の防腐剤の含有量が、約０．１～約１０ｍｇ／ｍＬである、請求項５２または５３に記載の水性懸濁型医薬製剤。
  55. 　さらに、安定化剤を含む、請求項１～５４のいずれか一項に記載の水性懸濁型医薬製剤。
  56. 　安定化剤が、多価アルコールから選択される少なくとも１種である、請求項５５に記載の水性懸濁型医薬製剤。
  57. 　製剤中の安定化剤の含有量が、約１～約５００ｍｇ／ｍＬである、請求項５５または５６に記載の水性懸濁型医薬製剤。
  58. 　製剤中の化合物１、その製薬学的に許容される酸付加塩またはこれらの混合物の含有量が、化合物１の塩酸塩に換算して約５～約１２０ｍｇ／ｍＬである、請求項１～５７のいずれか一項に記載の水性懸濁型医薬製剤。
  59. 　製剤中の化合物１、その製薬学的に許容される酸付加塩またはこれらの混合物の含有量が、化合物１の塩酸塩に換算して約１０～約１００ｍｇ／ｍＬである、請求項１～５７のいずれか一項に記載の水性懸濁型医薬製剤。
  60. 　製剤中の化合物１、その製薬学的に許容される酸付加塩またはこれらの混合物の含有量が、化合物１の塩酸塩に換算して約２０～約８０ｍｇ／ｍＬである、請求項１～５７のいずれか一項に記載の水性懸濁型医薬製剤。
  61. 　化合物１、その製薬学的に許容される酸付加塩またはこれらの混合物が、化合物１の塩酸塩である、請求項１～６０のいずれか一項に記載の水性懸濁型医薬製剤。
  62. 　経口投与用である、請求項１～６１のいずれか一項に記載の水性懸濁型医薬製剤。
  63. 　第１７改正日本薬局方に記載の溶出試験法（パドル法）に準じ、下記の試験条件で試験を実施したとき、試験開始５分の化合物１、その製薬学的に許容される酸付加塩またはこれらの混合物の溶出率が３０～９０％以下である、請求項１～６２のいずれか一項に記載の水性懸濁型医薬製剤：
    〔試験条件〕
    試験液：第１７改正日本薬局方　溶出試験第１液 
    試験液の液量：９００ｍＬ
    試験液温度：３６．５～３７．５℃
    回転速度：毎分５０回転
    被験製剤：化合物１の塩酸塩に換算して４０ｍｇ相当量の化合物１、その製薬学的に許容される酸付加塩またはこれらの混合物を含有する製剤。
  64. 　第１７改正日本薬局方に記載の溶出試験法（パドル法）に準じ、下記の試験条件で試験を実施したとき、試験開始１０分の化合物１、その製薬学的に許容される酸付加塩またはこれらの混合物の溶出率が４５～９５％以下である、請求項１～６２のいずれか一項に記載の水性懸濁型医薬製剤：
    〔試験条件〕
    試験液：第１７改正日本薬局方　溶出試験第１液 
    試験液の液量：９００ｍＬ
    試験液温度：３６．５～３７．５℃
    回転速度：毎分５０回転
    被験製剤：化合物１の塩酸塩に換算して４０ｍｇ相当量の化合物１、その製薬学的に許容される酸付加塩またはこれらの混合物を含有する製剤。
  65. 　経口的にＬＡＴＵＤＡ（登録商標）錠（４０ｍｇ）が投薬された際に得られるＡＵＣに対し±１０％以内の範囲にあるＡＵＣを示す、請求項１～６４のいずれか一項に記載の水性懸濁型医薬製剤。
  66. 　（１）(３ａＲ，４Ｓ，７Ｒ，７ａＳ)－２－{(１Ｒ，２Ｒ)－２－［４－(１，２－ベンゾイソチアゾール－３－イル)ピペラジン－１－イルメチル]シクロヘキシルメチル}ヘキサヒドロ－４，７－メタノ－２Ｈ－イソインドール－１，３－ジオン（化合物１）、その製薬学的に許容される酸付加塩またはこれらの混合物、および（２）無機塩化物または炭素数４～１２の４級アンモニウム・塩化物から選ばれる一種以上の塩化物を含有し、該製剤中の懸濁粒子の粒度分布が二峰性またはそれ以上の多峰性であり、Ｄ９０が１～１００μｍである水性懸濁型医薬製剤であって、７５μｍ～１９０μｍのＤ５０および１２０μｍ～４２０μｍのＤ９０を有する粒子と０．８μｍ～３μｍのＤ５０および２μｍ～９μｍのＤ９０を有する粒子をその質量比が１：９～４：６の割合で含有することを特徴とする水性懸濁型医薬製剤。
  67. 　質量比が１：９～３：７である、請求項６６に記載の水性懸濁型医薬製剤。
  68. 　(３ａＲ，４Ｓ，７Ｒ，７ａＳ)－２－{(１Ｒ，２Ｒ)－２－［４－(１，２－ベンゾイソチアゾール－３－イル)ピペラジン－１－イルメチル]シクロヘキシルメチル}ヘキサヒドロ－４，７－メタノ－２Ｈ－イソインドール－１，３－ジオン（化合物１）、その製薬学的に許容される酸付加塩またはこれらの混合物の７５μｍ～１９０μｍのＤ５０および１２０μｍ～４２０μｍのＤ９０を有する粒子と０．８μｍ～３μｍのＤ５０および２μｍ～９μｍのＤ９０を有する粒子をその質量比が１：９～４：６で混合することにより製造される、（１）化合物１、その製薬学的に許容される酸付加塩またはこれらの混合物、および（２）無機塩化物または炭素数４～１２の４級アンモニウム・塩化物から選ばれる一種以上の塩化物を含有する水性懸濁型医薬製剤。
  69. 　請求項１～６８のいずれか一項に記載の水性懸濁型医薬製剤を含有する、精神疾患の治療剤および／または予防剤。
  70. 　精神疾患が、統合失調症、双極性障害、老人性痴呆症またはうつ病である、請求項６９に記載の治療剤および/または予防剤。
  71. 　治療が必要な患者に、請求項１～６８のいずれか一項に記載の水性懸濁型医薬製剤を投与することを含む、精神疾患を治療および/または予防するための方法。
  72. 　精神疾患が、統合失調症、双極性障害、老人性痴呆症またはうつ病である、請求項７１に記載の方法。
  73. 　精神疾患の治療剤および/または予防剤の製造における、請求項１～６８のいずれか一項に記載の水性懸濁型医薬製剤の使用。
  74. 　精神疾患が、統合失調症、双極性障害、老人性痴呆症うつ病である、請求項７３に記載の使用。
  75. 　精神疾患の治療および/または予防に使用するための、請求項１～６８のいずれか一項に記載の水性懸濁型医薬製剤。
  76. 　精神疾患が、統合失調症、双極性障害、老人性痴呆症うつ病である、請求項７５に記載の水性懸濁型医薬製剤。
  77. 　請求項１～６８のいずれか一項に記載の水性懸濁型医薬製剤を調製するための３μｍ～９μｍのＤ５０および９μｍ～２７μｍのＤ９０を有する、(３ａＲ，４Ｓ，７Ｒ，７ａＳ)－２－{(１Ｒ，２Ｒ)－２－［４－(１，２－ベンゾイソチアゾール－３－イル)ピペラジン－１－イルメチル]シクロヘキシルメチル}ヘキサヒドロ－４，７－メタノ－２Ｈ－イソインドール－１，３－ジオン（化合物１）、その製薬学的に許容される酸付加塩またはこれらの混合物の原薬粒子。
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Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2013543481A (ja) * 2010-10-18 2013-12-05 大日本住友製薬株式会社 注射用徐放性製剤
WO2018043613A1 (ja) * 2016-08-31 2018-03-08 大日本住友製薬株式会社 水性懸濁型製剤
WO2019167977A1 (ja) * 2018-02-28 2019-09-06 大日本住友製薬株式会社 水性懸濁型医薬製剤

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2013543481A (ja) * 2010-10-18 2013-12-05 大日本住友製薬株式会社 注射用徐放性製剤
WO2018043613A1 (ja) * 2016-08-31 2018-03-08 大日本住友製薬株式会社 水性懸濁型製剤
WO2019167977A1 (ja) * 2018-02-28 2019-09-06 大日本住友製薬株式会社 水性懸濁型医薬製剤

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