JP2003160583A

JP2003160583A - イミド誘導体の製造方法

Info

Publication number: JP2003160583A
Application number: JP2001360426A
Authority: JP
Inventors: Yujiro Kiyoshima; 裕二郎清島; Hisashi Bando; 尚志坂東
Original assignee: Sumitomo Pharmaceuticals Co Ltd; Sumitomo Chemical Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Pharmaceuticals Co Ltd; Sumitomo Chemical Co Ltd
Priority date: 2001-11-27
Filing date: 2001-11-27
Publication date: 2003-06-03
Anticipated expiration: 2021-11-27
Also published as: JP4175800B2

Abstract

(57)【要約】【課題】工業的に有利な一般式（３）（式中、Ａは、置換されていてもよい炭素数２〜４のア
ルキレン基等を、Ｄは、カルボニル基またはスルホニル
基を表わす。Ｙは、置換されていてもよい炭素数１〜２
のアルキレン基を表わし、Ｚは、置換されていてもよい
メチレン基または置換されていてもよいイミノ基を表わ
す。）で示されるイミド誘導体の製造方法を提供するこ
と。【解決手段】芳香族炭化水素系溶媒中、一般式（１）で示されるイミド化合物と一般式（２）で示される第四級アンモニウム塩とを、固体無機塩基お
よび水の存在下に反応させることを特徴とする一般式
（３）で示されるイミド誘導体の製造方法。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【発明の属する技術分野】本発明は、イミド誘導体の製
造方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】例えば下記式（４）で示される２−［［２−［［４−（１，２−ベンズイソ
チアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル］メチル］
シクロヘキシル］メチル］ヘキサヒドロ−４，７−メタ
ノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンに
代表される一般式（３）（式中、Ａは、置換されていてもよい炭素数２〜４のア
ルキレン基または置換されていてもよい炭素数２〜４の
アルケニレン基を表わし、Ｄは、カルボニル基またはス
ルホニル基を表わす。Ｙは、置換されていてもよい炭素
数１〜２のアルキレン基を表わし、Ｚは、置換されてい
てもよいメチレン基または置換されていてもよいイミノ
基を表わす。）で示されるイミド誘導体は、例えば精神
分裂病、老年性精神疾患、そううつ病、神経症等の治療
薬の中間体として有用である（例えば特開平５−１７４
４０号公報等）。

【０００３】かかる一般式（３）で示されるイミド誘導
体の製造方法としては、例えばキシレン溶媒中で、一般
式（１）（式中、Ａは、置換されていてもよい炭素数２〜４のア
ルキレン基または置換されていてもよい炭素数２〜４の
アルケニレン基を表わす。Ｄは、カルボニル基またはス
ルホニル基を表わす。）で示されるイミド化合物と一般
式（２）（式中、Ｙは、置換されていてもよい炭素数１〜２のア
ルキレン基を表わし、Ｚは、置換されていてもよいメチ
レン基または置換されていてもよいイミノ基を表わし、
Ｘ^-は、対アニオンを表わす。）で示される第四級アン
モニウム塩とを、炭酸カリウムおよびジベンゾ−１８−
クラウン−６−エーテルの存在下に反応させる方法が知
られている（特開平５−１７４４０号公報）が、高価で
回収が困難なクラウンエーテルを用いる方法であるた
め、さらに工業的に有利な製造方法の開発が望まれてい
た。

【０００４】

【発明が解決しようとする課題】このような状況のも
と、本発明者らは、上記一般式（３）で示されるイミド
誘導体をさらに工業的に有利に製造する方法について鋭
意検討したところ、上記一般式（１）で示されるイミド
化合物と一般式（２）で示される第四級アンモニウム塩
との反応を、固体無機塩基および水の存在下に実施する
ことにより、収率よく、目的とする上記一般式（３）で
示されるイミド誘導体が得られることを見いだし、本発
明に至った。

【０００５】

【課題を解決するための手段】すなわち本発明は、芳香
族炭化水素系溶媒中、一般式（１）（式中、Ａは、置換されていてもよい炭素数２〜４のア
ルキレン基または置換されていてもよい炭素数２〜４の
アルケニレン基を表わす。Ｄは、カルボニル基またはス
ルホニル基を表わす。）で示されるイミド化合物と一般
式（２）（式中、Ｙは、置換されていてもよい炭素数１〜２のア
ルキレン基を表わし、Ｚは、置換されていてもよいメチ
レン基または置換されていてもよいイミノ基を表わし、
Ｘ^-は、対アニオンを表わす。）で示される第四級アン
モニウム塩とを、固体無機塩基および水の存在下に反応
させることを特徴とする一般式（３）（式中、Ａ、Ｄ、ＹおよびＺは、上記と同一の意味を表
わす。）で示されるイミド誘導体の製造方法を提供する
ものである。

【０００６】

【発明の実施の形態】まず、本発明の原料化合物につい
て、説明する。一般式（１）で示されるイミド化合物（以下、イミド化合物（１）と
略記する。）の式中、Ａは、置換されていてもよい炭素
数２〜４のアルキレン基または置換されていてもよい炭
素数２〜４のアルケニレン基を表わし、Ｄは、カルボニ
ル基またはスルホニル基を表わす。

【０００７】炭素数２〜４のアルキレン基としては、例
えばエチレン基、トリメチレン基、テトラメチレン基等
が挙げられ、炭素数２〜４のアルケニレン基としては、
例えばエテニレン基、プロペニレン基、１−ブテニレン
基、２−ブテニレン基、ブタジエニレン基等が挙げられ
る。

【０００８】かかる炭素数２〜４のアルキレン基および
炭素数２〜４のアルケニレン基は、置換基を有していて
もよく、置換基としては、例えば低級アルキル基、低級
アルコキシ基、低級アルケニル基、低級アルコキシ基で
置換された低級アルキル基、低級アルコキシ基で置換さ
れた低級アルケニル基等が挙げられる。かかる置換基
は、一緒になって酸素原子を有していてもよいアルキレ
ン鎖または酸素原子を有していてもよいアルケニレン鎖
を形成してもよい。

【０００９】低級アルキル基としては、例えばメチル
基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−
ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ
−ブチル基、ｎ−ペンチル基、イソペンチル基、ｔｅｒ
ｔ−ペンチル基、ネオペンチル基、１−メチルブチル
基、１−エチルプロピル基、ｎ−ヘキシル基、イソヘキ
シル基、１−メチルペンチル基等の炭素数１〜６の直鎖
状または分枝鎖状のアルキル基が挙げられる。低級アル
コキシ基としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、ｎ
−プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、
イソブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｔｅｒｔ−ブト
キシ基、ｎ−ペンチルオキシ基、イソペンチルオキシ
基、ｔｅｒｔ−ペンチルオキシ基、ネオペンチルオキシ
基、１−メチルブトキシ基、１−エチルブトキシ基、ｎ
−ヘキシルオキシ基、イソヘキシルオキシ基、１−メチ
ルペンチルオキシ基等の炭素数１〜６の直鎖状または分
枝鎖状のアルコキシ基が挙げられる。低級アルケニル基
としては、例えばビニル基、１−プロペニル基、２−プ
ロペニル基、１−メチルビニル基、１−ブテニル基、２
−ブテニル基、３−ブテニル基、１，３−ブタジエニル
基、１−ペンテニル基、２−ペンテニル基、３−ペンテ
ニル基、４−ペンテニル基、１−ヘキセニル基、２−ヘ
キセニル基、３−ヘキセニル基、４−ヘキセニル基、５
−ヘキセニル基等の炭素数２〜６のアルケニル基が挙げ
られる。

【００１０】低級アルコキシ基で置換された低級アルキ
ル基としては、例えばメトキシメチル基、２−メトキシ
エチル基等の上記した低級アルコキシ基で置換された低
級アルキル基が挙げられ、低級アルコキシ基で置換され
た低級アルケニル基としては、例えば２−メトキシビニ
ル基等の上記した低級アルコキシ基で置換された低級ア
ルケニル基が挙げられる。

【００１１】かかる置換基は、一緒になって酸素原子を
有していてもよいアルキレン鎖または酸素原子を有して
いてもよいアルケニレン鎖を形成してもよい。

【００１２】かかるイミド化合物（１）としては、例え
ばスクシンイミド、２，６−ピペリジンジオン、４，４
−ジメチル−２，６−ピペリジンジオン、８−アザスピ
ロ［４．５］デカン−７，９−ジオン、ペルヒドロアゼ
ピン−２，７−ジオン、マレイミド、フタルイミド、テ
トラヒドロフタルイミド、シス−１，２−シクロヘキサ
ンジカルボキシイミド、トランス−１，２−シクロヘキ
サンジカルボキシイミド、シス−１，２−シクロヘキサ
−４−エンジカルボキシイミド、トランス−１，２−シ
クロヘキサ−４−エンジカルボキシイミド、シス−４−
メチル−１，２−シクロヘキサンジカルボキシイミド、
トランス−４−メチル−１，２−シクロヘキサンジカル
ボキシイミド、シス−１，２−ジメチル−１，２−シク
ロヘキサンジカルボキシイミド、トランス−１，２−ジ
メチル−１，２−シクロヘキサンジカルボキシイミド、
シス−４，５−ジメチル−１，２−シクロヘキサンジカ
ルボキシイミド、トランス−４，５−ジメチル−１，２
−シクロヘキサンジカルボキシイミド、シス−３，６−
ジメチル−１，２−シクロヘキサンジカルボキシイミ
ド、トランス−３，６−ジメチル−１，２−シクロヘキ
サンジカルボキシイミド、

【００１３】ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３
−ジ−エキソ−カルボキシイミド、ビシクロ［２．２．
１］ヘプタン−２，３−ジ−エンド−カルボキシイミ
ド、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２，３
−ジ−エキソ−カルボキシイミド、ビシクロ［２．２．
１］ヘプタ−５−エン−２，３−ジ−エンド−カルボキ
シイミド、ビシクロ［２．２．２］オクタン−２，３−
ジ−エキソ−カルボキシイミド、ビシクロ［２．２．
２］オクタン−２，３−ジ−エンド−カルボキシイミ
ド、ビシクロ［２．２．２］オクタ−５−エン−２，３
−ジ−エキソ−カルボキシイミド、ビシクロ［２．２．
２］オクタ−５−エン−２，３−ジ−エンド−カルボキ
シイミド、ビシクロ［２．２．２］オクタ−７−エン−
２，３−ジ−エキソ−カルボキシイミド、ビシクロ
［２．２．２］オクタ−７−エン−２，３−ジ−エンド
−カルボキシイミド、ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−
１，２−ベンズイソチアゾール３（２Ｈ）−オン−１，
１−ジオキシド、３，６−エポキシ−１，２−シクロヘ
キサンジカルボキシイミド、スピロ［ビシクロ［２．
２．２］オクタン−２，３’−ピロリジン］−２’，
５’−ジオン、等が挙げられる。

【００１４】かかるイミド化合物（１）の中には、光学
異性体が存在するものがあるが、本発明には、光学異性
体を単独で用いてもよいし、光学異性体の混合物を用い
てもよい。

【００１５】かかるイミド化合物（１）は、例えば対応
するカルボン酸無水物とアンモニアを反応させることに
より製造することができる（例えば特開平１−１９９９
６７号公報等）。

【００１６】一般式（２）で示される第四級アンモニウム塩（以下、第四級アンモ
ニウム塩（２）と略記する。）の式中、Ｙは、置換され
ていてもよい炭素数１〜２のアルキレン基を表わす。炭
素数１〜２のアルキレン基としては、メチレン基、エチ
レン基が挙げられ、かかる炭素数１〜２のアルキレン基
は、例えば上記した低級アルキル基、上記した低級アル
コキシ基、上記した低級アルケニル基、上記した低級ア
ルコキシ基で置換された低級アルキル基、上記した低級
アルコキシ基で置換された低級アルケニル基、水酸基等
の置換基で置換されていてもよく、またかかる置換基
は、一緒になって、酸素原子を有していてもよいアルキ
レン鎖または酸素原子を有していてもよいアルケニレン
鎖を形成してもよい。

【００１７】上記一般式（２）の式中、Ｚは、置換され
ていてもよいメチレン基または置換されていてもよいイ
ミノ基を表わす。

【００１８】置換されていてもよいメチレン基の置換基
としては、例えば低級アルキル基、低級アルコキシ基、
低級アルキルチオ基、低級アルキリデン基、シクロアル
キル基、シクロアルキルオキシ基、シクロアルキルチオ
基、シクロアルケニル基、シクロアルケニルオキシ基、
シクロアルケニルチオ基、アリール基、アリールオキシ
基、アリールチオ基、ヘテロアリール基、ヘテロアリー
ルオキシ基、ヘテロアリールチオ基等が挙げられる。低
級アルキル基および低級アルコキシ基としては、上記し
たものと同様のものが挙げられる。低級アルキルチオ基
としては、例えばメチルチオ基、エチルチオ基等の上記
した低級アルコキシ基の酸素原子が硫黄原子に置換した
ものが挙げられる。低級アルキリデン基としては、例え
ばメチリデン基、エチリデン基、イソプロピリデン基、
シクロヘキシリデン基、ベンジリデン基、１−フェニル
ベンジリデン基、ジ（４−フルオロフェニル）メチリデ
ン基等が挙げられる。

【００１９】シクロアルキル基としては、例えばシクロ
プロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シク
ロヘキシル基等の炭素数３〜６のシクロアルキル基が挙
げられ、シクロアルキルオキシ基としては、例えばシク
ロペンチルオキシ基、シクロヘキシルオキシ基等の上記
したシクロアルキル基と酸素原子とから構成される基が
挙げられる。シクロアルキルチオ基としては、例えばシ
クロペンチルチオ基、シクロヘキシルチオ基等の上記し
たシクロアルキル基と硫黄原子とから構成される基が挙
げられる。

【００２０】シクロアルケニル基としては、例えばシク
ロプロペニル基、シクロブテニル基、シクロペンテニル
基、シクロヘキセニル基等の炭素数３〜６のシクロアル
ケニル基が挙げられ、シクロアルケニルオキシ基として
は、例えばシクロペンテニルオキシ基、シクロヘキセニ
ルオキシ基等の上記したシクロアルケニル基と酸素原子
とから構成されるものが挙げられる。シクロアルケニル
チオ基としては、例えばシクロペンテニルチオ基、シク
ロヘキセニルチオ基等の上記したシクロアルケニル基と
硫黄原子とから構成されるものが挙げられる。

【００２１】アリール基としては、例えばフェニル基、
ナフチル基等が挙げられ、アリールオキシ基としては、
前記アリール基と酸素原子とから構成されるものが、ア
リールチオ基としては、前記アリール基と硫黄原子とか
ら構成されるものが挙げられる。ヘテロアリール基とし
ては、例えばピリジル基、ピリミジニル基、チアゾリル
基、オキサゾリル基、イソオキサゾリル基、イソチアゾ
リル基、フリル基、イミダゾリル基、ベンズイソチアゾ
リル基、ベンズイソオキサゾリル基、ベンズフリル基、
キノリル基、イソキノリル基、インドリル基、インダゾ
リル基、ベンズイミダゾリル基、ベンズオキサゾリル
基、ナフチリジニル基、チエノフラニル基、イミダゾチ
オフェン−イル基等のヘテロ原子として、窒素原子、酸
素原子または硫黄原子を１〜５個、同一または相異なっ
て含む基が挙げられる。ヘテロアリールオキシ基として
は、前記ヘテロアリール基と酸素原子とから構成される
ものが挙げられ、ヘテロアリールチオ基としては、前記
ヘテロアリール基と硫黄原子とから構成されるものが挙
げられる。

【００２２】かかるシクロアルキル基、シクロアルキル
オキシ基、シクロアルキルチオ基、シクロアルケニル
基、シクロアルケニルオキシ基、シクロアルケニルチオ
基、アリール基およびヘテロアリール基は、例えば上記
した低級アルキル基、上記した低級アルコキシ基、上記
した低級アルキルチオ基、例えばフッ素原子、塩素原子
等のハロゲン原子等で置換されていてもよい。

【００２３】置換されていてもよいイミノ基の置換基と
しては、例えば上記した低級アルキル基、上記したシク
ロアルキル基、上記したシクロアルケニル基、上記した
アリール基、上記したヘテロアリール基等が挙げられ
る。

【００２４】また、上記一般式（２）の式中、Ｘ^-は、
対アニオンを表わし、対アニオンとしては、例えば塩素
イオン、臭素イオン、ヨウ素イオン、硫酸イオン、硫酸
水素イオン、リン酸イオン、リン酸水素イオン、リン酸
二水素イオン、メタンスルホン酸イオン、ｐ−トルエン
スルホン酸イオン、水酸化物イオン等が挙げられる。

【００２５】かかる第四級アンモニウム塩（２）として
は、例えば７−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−７−
アザ−４−アゾニアスピロ［３．５］ノナン、８−フェ
ニル−８−アザ−５−アゾニアスピロ［４．５］デカ
ン、８−（２−メトキシフェニル）−８−アザ−５−ア
ゾニアスピロ［４．５］デカン、８−（２−ピリジニ
ル）−８−アザ−５−アゾニアスピロ［４．５］デカ
ン、８−（２−ピリミジニル）−８−アザ−５−アゾニ
アスピロ［４．５］デカン、８−（２−キノリニル）−
８−アザ−５−アゾニアスピロ［４．５］デカン、８−
（４−キノリニル）−８−アザ−５−アゾニアスピロ
［４．５］デカン、８−（１，２−ベンズイソチアゾー
ル−３−イル）−８−アザ−５−アゾニアスピロ［４．
５］デカン、４’−（１，２−ベンズイソチアゾール−
３−イル）オクタヒドロ−スピロ［２Ｈ−イソインドー
ル−２，１’−ピペラジニウム］、４’−［（４−フル
オロフェニル）チオ］オクタヒドロ−スピロ［２Ｈ−イ
ソインドール−２，１’−ピペリジニウム］、４’−
（２−ピリミジニル）オクタヒドロ−スピロ［２Ｈ−イ
ソインドール−２，１’−ピペラジニウム］、

【００２６】４’−（４−フルオロフェノキシ）オクタ
ヒドロ−スピロ［２Ｈ−イソインドール−２，１’−ピ
ペリジニウム］、４’−（１，２−ベンズイソオキサゾ
−ル−３−イル）オクタヒドロ−スピロ［２Ｈ−イソイ
ンドール−２，１’−ピペリジニウム］、４’−（６−
フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イ
ル）−オクタヒドロ−スピロ［２Ｈ−イソインドール−
２，１’−ピペラジニウム］、４’−（２−ピリジニ
ル）オクタヒドロ−スピロ［２Ｈ−イソインドール−
２，１’−ピペラジニウム］、４’−（３−クロロフェ
ニル）オクタヒドロ−スピロ［２Ｈ−イソインドール−
２，１’−ピペラジニウム］、４’−（５−ベンゾフラ
ニル）オクタヒドロ−スピロ［２Ｈ−イソインドール−
２，１’−ピペラジニウム］、４’−（１−ナフチル）
オクタヒドロ−スピロ［２Ｈ−イソインドール−２，
１’−ピペラジニウム］、４’−［ビス（４−フルオロ
フェニル）メチレン］オクタヒドロ−スピロ［２Ｈ−イ
ソインドール−２，１’−ピペリジニウム］、４’−
（２−メトキシフェニル）オクタヒドロ−スピロ［２Ｈ
−イソインドール−２，１’−ピペラジニウム］、４’
−（３−イソキノリニル）オクタヒドロ−スピロ［２Ｈ
−イソインドール−２，１’−ピペラジニウム］、

【００２７】４’−（８−キノリニル）オクタヒドロ−
スピロ［２Ｈ−イソインドール−２，１’−ピペラジニ
ウム］、４’−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−
イル）テトラヒドロ−スピロ［シクロペンタ［ｃ］ピロ
−ル−２（１Ｈ），１’−ピペラジニウム］、４’−
（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）オクタヒ
ドロ−スピロ［４，７−メタノ−２Ｈ−イソインドール
−２，１’−ピペラジニウム］、４’−（１，２−ベン
ズイソチアゾール−３−イル）−１，３，３ａ，４，
７，７ａ−ヘキサヒドロ−スピロ［２Ｈ−イソインドー
ル−２，１’−ピペラジニウム］、４’−（１，２−ベ
ンズイソチアゾール−３−イル）−１，３，３ａ，４，
７，７ａ−ヘキサヒドロ−スピロ［４，７−エポキシ−
２Ｈ−イソインドール−２，１’−ピペラジニウム］、
４’−（７−ベンゾフラニル）オクタヒドロ−スピロ
［２Ｈ−イソインドール−２，１’−ピペラジニウム］
等の塩化物、臭化物、ヨウ化物、水酸化物、硫酸塩、硫
酸水素塩、リン酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水素塩、
メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等が挙
げられる。

【００２８】かかる第四級アンモニウム塩の中には、光
学異性体が存在するものがあるが、本発明には、光学異
性体を単独で用いてもよいし、光学異性体の混合物を用
いてもよい。

【００２９】かかる第四級アンモニウム塩（２）は、例
えば一般式（５）（式中、Ｙは上記と同一の意味を表わし、Ｘは脱離基を
表わす。）で示される化合物（以下、化合物（５）と略
記する。）と一般式（６）（式中、Ｚは、上記と同一の意味を表わす。）で示され
る化合物（以下、化合物（６）と略記する。）とを、塩
基の存在下に反応させることにより製造することができ
る。

【００３０】化合物（５）としては、例えば１，４−ジ
ブロモブタン、１，４−ジクロロブタン、１，４−ジヨ
ードブタン、１，４−ジメタンスルホニルオキシブタ
ン、１，４−ジ（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）ブタ
ン、２−ヒドロキシ−１，３−ジブロモプロパン、２−
ヒドロキシ−１，３−ジクロロプロパン、２−ヒドロキ
シ−１，３−ジメタンスルホニルオキシプロパン、１，
２−ビス（ブロモメチル）シクロヘキサン、１，２−ビ
ス（メタンスルホニルオキシメチル）シクロヘキサン、
１，２−ビス（ブロモメチル）シクロペンタン、１，２
−ビス（メタンスルホニルオキシメチル）シクロペンタ
ン、２，３−ビス（ブロモメチル）−ビシクロ［２．
２．１］ヘプタン、２，３−ビス（メタンスルホニルオ
キシメチル）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、４，
５−ビス（ブロモメチル）−１−シクロヘキセン、４，
５−ビス（メタンスルホニルオキシメチル）−１−シク
ロヘキセン、２，３−ビス（ブロモメチル）−７−オキ
サビシクロ［２．２．１］−ヘプト−５−エン等が挙げ
られる。

【００３１】化合物（６）としては、例えば４−フェニ
ルピペラジン、４−（２−メトキシフェニル）ピペラジ
ン、４−シクロヘキシルピペラジン、４−（２−ピリジ
ニル）ピペラジン、４−（２−ピリミジニル）ピペラジ
ン、４−（２−キノリル）ピペラジン、４−（４−キノ
リル）ピペラジン、４−（１，２−ベンズイソチアゾー
ル−３−イル）ピペラジン、４−（４−フルオロフェノ
キシ）ピペリジン、４−［（４−フルオロフェニル）チ
オ］ピペリジン、４−（３−クロロフェニル）ピペラジ
ン、４−（１，２−ベンズイソオキサゾール−３−イ
ル）ピペリジン、４−（５−ベンゾフラニル）ピペラジ
ン、４−（１−ナフチル）ピペラジン、４−［ビス（４
−フルオロフェニル）メチレン］ピペリジン、４−（３
−イソキノリル）ピペラジン、４−（８−キノリル）ピ
ペラジン、４−（７−ベンゾフラニル）ピペラジン、４
−（５−フルオロ−１，２−ベンズイソオキサゾール−
３−イル）ピペリジン等が挙げられる。

【００３２】化合物（５）と化合物（６）との反応に用
いられる塩基としては、例えば炭酸カリウム、炭酸ナト
リウム等の固体無機塩基が挙げられ、その使用量は、化
合物（６）に対して、通常０．８モル倍以上であり、上
限は特にないが、あまり多すぎても経済的に不利になり
やすいため、実用的には、化合物（６）に対して、２モ
ル倍以下である。

【００３３】化合物（５）の使用量は、化合物（６）に
対して、通常１モル倍以上であり、上限は特にないが、
あまり多すぎても経済的に不利になりやすいため、実用
的には、化合物（６）に対して、２モル倍以下である。

【００３４】化合物（５）と化合物（６）との反応は、
通常有機溶媒中で実施され、有機溶媒としては、例えば
メタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、例えば
アセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の非
プロトン性極性溶媒、例えばトルエン、キシレン等の芳
香族炭化水素系溶媒等の単独または混合溶媒が挙げら
れ、その使用量は特に制限されない。

【００３５】また、例えば硫酸水素テトラブチルアンモ
ニウム、臭化テトラブチルアンモニウム、塩化ベンジル
トリエチルアンモニウム等の相間移動触媒を併用しても
よい。かかる相間移動触媒を使用する場合の使用量とし
ては、化合物（６）に対して、通常０．０１〜０．５モ
ル倍である。

【００３６】化合物（５）と化合物（６）との反応は、
通常化合物（５）、化合物（６）および塩基を混合、接
触させることにより実施され、その混合順序は特に制限
されない。該塩基は、一括で用いてもよいし、分割して
用いてもよいが、分割して用いる方が好ましい。また、
相間移動触媒を用いる場合は、相間移動触媒を、化合物
（５）、化合物（６）および塩基の混合物中に加えるこ
とが好ましい。

【００３７】化合物（５）と化合物（６）を塩基の存在
下に反応させることにより、第四級アンモニウム塩
（２）を含む反応液が得られるが、該反応液をそのまま
本発明に用いてもよいし、該反応液から、通常の後処理
方法により第四級アンモニウム塩（２）を取り出して、
本発明に用いてもよい。

【００３８】続いて、本発明について説明する。本発明
は、芳香族炭化水素系溶媒中、イミド化合物（１）と第
四級アンモニウム塩（２）とを、固体無機塩基および水
の存在下に反応させるものである。芳香族炭化水素系溶
媒としては、例えばトルエン、キシレン、メシチレン、
クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等の単独または混合
溶媒が挙げられる。かかる芳香族炭化水素系溶媒の使用
量は、イミド化合物（１）に対して、通常５重量倍以
上、好ましくは１０重量倍以上であり、その上限は特に
ないが、あまり多すぎると容積効率が悪くなるため、実
用的には、イミド化合物（１）に対して、３０重量倍以
下である。

【００３９】固体無機塩基としては、例えば炭酸カリウ
ム、炭酸ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩、例えば炭
酸カルシウム、炭酸マグネシウム等のアルカリ土類金属
塩、例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等の
アルカリ金属炭酸水素塩等が挙げられ、なかでもアルカ
リ金属炭酸塩が好ましく、特に炭酸カリウムが好まし
い。かかる固体無機塩基は、単独で用いてもよいし、二
種以上を混合して用いてもよい。また固体無機塩基は無
水物であってもよいし、水和物であってもよい。

【００４０】固体無機塩基の使用量は、イミド化合物
（１）に対して、通常０．５モル倍以上、好ましくは
０．６モル倍以上であり、その上限は特にないが、あま
り多すぎると経済的に不利になりやすいため、実用的に
は、イミド化合物（１）に対して、２モル倍以下、好ま
しくは１．８モル倍以下である。

【００４１】第四級アンモニウム塩（２）の使用量は、
イミド化合物（１）に対して、通常０．５モル倍以上で
あり、その上限は特にないが、あまり多すぎると経済的
に不利になりやすいため、実用的には、イミド化合物
（１）に対して、１．５モル倍以下である。

【００４２】本反応は、水の存在下に行う必要があり、
水が存在しないと、イミド化合物（１）と第四級アンモ
ニウム塩（２）との反応が途中で停止し、反応が完結し
なくなる。本反応においては、イミド化合物（１）に対
して、通常０．０５〜２モル倍、好ましくは０．０６〜
１モル倍の水が反応系内に存在しておれば十分反応が完
結するため、かかる量の水を反応系内に加え、反応を実
施すればよい。固体無機塩基として、水和物を用いた場
合には、該水和物中の水を考慮して、水の使用量を決め
ればよい。

【００４３】かかる水は、反応の開始時に反応系内に存
在していてもよいし、反応の途中で、例えば所定量の水
を加える等により反応系内に存在させてもよい。また、
予めイミド化合物（１）および／または第四級アンモニ
ウム塩（２）に水を加えておいてもよい。

【００４４】反応温度は、通常８０〜１８０℃、好まし
くは９５〜１５０℃である。

【００４５】反応終了後、一般式（３）（式中、Ａ、Ｄ、ＹおよびＺは、上記と同一の意味を表
わす。）で示されるイミド誘導体（以下、イミド誘導体
（３）と略記する。）を含む反応液が得られ、例えば該
反応液に、水を加え攪拌、静置後、分液処理し、得られ
る有機層を必要に応じて活性炭処理した後、濃縮処理す
ることにより、イミド誘導体（３）を取り出すことがで
きる。また、前記有機層をそのままもしくは一部濃縮し
た後、例えば冷却する、イミド誘導体（３）を比較的溶
解しにくい有機溶媒を前記有機層に加える等により、イ
ミド誘導体（３）を結晶として取り出すこともできる。
イミド誘導体（３）を比較的溶解しにくい有機溶媒とし
ては、例えばペンタン、ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族
炭化水素系溶媒、例えばメタノール、エタノール、イソ
プロパノール等のアルコール系溶媒等が挙げられる。

【００４６】また、得られたイミド誘導体（３）を含む
反応液から、必要に応じて不溶分を濾別した後、濃縮処
理することにより、イミド誘導体（３）を取り出すこと
もできる。さらに該反応液をそのままもしくは一部濃縮
処理した後、例えば冷却する、イミド誘導体（３）を比
較的溶解しにくい有機溶媒を前記有機層に加える等によ
り、イミド誘導体（３）を結晶として取り出すこともで
きる。

【００４７】取り出したイミド誘導体（３）は、例えば
再結晶、カラムクロマトグラフィ等通常の精製手段によ
りさらに精製してもよい。また、イミド化合物（３）
は、例えば塩酸、硫酸、臭化水素酸、リン酸等の無機酸
との酸付加塩、例えば酢酸、シュウ酸、クエン酸、リン
ゴ酸、酒石酸、マレイン酸、フマル酸等の有機酸との酸
付加塩として取り出すこともできる。

【００４８】かくして得られるイミド誘導体（３）とし
ては、例えば２−［４−（４−フェニル−１−ピペラジ
ニル）ブチル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−
１，３（２Ｈ）−ジオン、２−［４−（４−フェニル−
１−ピペラジニル）ブチル］ヘキサヒドロ−４，７−メ
タノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオ
ン、２−［４−［４−（２−メトキシフェニル）−１−
ピペラジニル］ブチル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソイン
ドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、２−［４−［４−
（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］ブチ
ル］ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインド
ール−１，３（２Ｈ）−ジオン、２−［［２−［［４−
（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピ
ペラジニル］メチル］シクロヘキシル］メチル］ヘキサ
ヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，
３（２Ｈ）−ジオン、２−［［２−［［４−（１，２−
ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニ
ル］メチル］シクロヘキシル］メチル］ヘキサヒドロ−
４，７−メタノ−１，２−ベンズイソチアゾール−３
（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキシド、２−［［２−
［［４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）
−１−ピペラジニル］メチル］シクロヘキシル］メチ
ル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２
Ｈ）−ジオン、

【００４９】２−［［２−［［４−（２−ピリミジニ
ル）−１−ピペラジニル］メチル］シクロヘキシル］メ
チル］ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソイン
ドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、２−［［２−［［４
−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−
ピペラジニル］メチル］シクロヘキシル］メチル］−３
ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イソインドー
ル−１，３（２Ｈ）−ジオン、８−［［２−［［４−
（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピ
ペラジニル］メチル］シクロヘキシル］メチル］−８−
アザスピロ［４，５］デカン−７，９−ジオン、１−
［［２−［［４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３
−イル）−１−ピペラジニル］メチル］シクロヘキシ
ル］メチル］−４，４−ジメチル−２，６−ピペリジン
ジオン、２−［［２−［［４−（１，２−ベンズイソチ
アゾール−３−イル）−１−ピペラジニル］メチル］シ
クロヘキシル］メチル］ヘキサヒドロ−４，７−エポキ
シ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、
１’−［［２−［［４−（１，２−ベンズイソチアゾ−
ル−３−イル）−１−ピペラジニル］メチル］シクロヘ
キシル］メチル］−スピロ［ビシクロ［２．２．２］オ
クタン−２，３’−ピロリジン］−２’，５’−ジオ
ン、２−［［２−［［４−（１，２−ベンズイソチアゾ
ール−３−イル）−１−ピペラジニル］メチル］シクロ
ヘキシル］メチル］ヘキサヒドロ−３ａ，７ａ−ジメチ
ル−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、
２−［［２−［［４−（１，２−ベンズイソチアゾール
−３−イル）−１−ピペラジニル］メチル］シクロヘキ
シル］メチル］−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−
４，７−エタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２
Ｈ）−ジオン、

【００５０】２−［［２−［［４−（１，２−ベンズイ
ソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル］メチ
ル］シクロヘキシル］メチル］ヘキサヒドロ−４，７−
エタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオ
ン、２−［［２−［［４−（１，２−ベンズイソチアゾ
ール−３−イル）−１−ピペラジニル］メチル］シクロ
ヘキシル］メチル］−１Ｈ−イソインドール−１，３
（２Ｈ）−ジオン、２−［［２−［［４−（１，２−ベ
ンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル］
メチル］シクロヘキシル］メチル］−４，５，６，７−
テトラヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）
−ジオン、２−［［２−［［４−［（４−フルオロフェ
ニル）チオ］−１−ピペリジニル］メチル］シクロヘキ
シル］メチル］ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−
イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、２−［［２
−［［４−［（４−フルオロフェニル）チオ］−１−ピ
ペリジニル］メチル］シクロヘキシル］メチル］ヘキサ
ヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオ
ン、２−［［２−［［４−（４−フルオロフェノキシ）
−１−ピペリジニル］メチル］シクロヘキシル］メチ
ル］ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインド
ール−１，３（２Ｈ）−ジオン、２−［［２−［［４−
（４−フルオロフェノキシ）−１−ピペリジニル］メチ
ル］シクロヘキシル］メチル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−イ
ソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、

【００５１】２−［［２−［［４−（１，２−ベンズイ
ソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］メチ
ル］シクロヘキシル］メチル］ヘキサヒドロ−４，７−
メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオ
ン、２−［［２−［［４−（１，２−ベンズイソキサゾ
ール−３−イル）−１−ピペリジニル］メチル］シクロ
ヘキシル］メチル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドー
ル−１，３（２Ｈ）−ジオン、２−［［２−［［４−
（６−フルオロ−１，２−ベンズイソキサゾール−３−
イル）−１−ピペリジニル］メチル］シクロヘキシル］
メチル］ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソイ
ンドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、２−［［２−
［［４−（６−フルオロ−１，２−ベンズイソキサゾー
ル−３−イル）−１−ピペリジニル］メチル］シクロヘ
キシル］メチル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール
−１，３（２Ｈ）−ジオン、２−［［２−［［４−（２
−ピリジニル）−１−ピペラジニル］メチル］シクロヘ
キシル］メチル］ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ
−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、２−
［［２−［［４−（２−ピリジニル）−１−ピペラジニ
ル］メチル］シクロヘキシル］メチル］ヘキサヒドロ−
１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、２−
［［２−［［４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジ
ニル］メチル］シクロヘキシル］メチル］ヘキサヒドロ
−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２
Ｈ）−ジオン、２−［［２−［［４−（２−ピリミジニ
ル）−１−ピペラジニル］メチル］シクロヘキシル］メ
チル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３
（２Ｈ）−ジオン、

【００５２】２−［［２−［［４−（３−クロロフェニ
ル）−１−ピペラジニル］メチル］シクロヘキシル］メ
チル］ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソイン
ドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、２−［［２−［［４
−（３−クロロフェニル）−１−ピペラジニル］メチ
ル］シクロヘキシル］メチル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−イ
ソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、２−［［２−
［［４−（５−ベンゾフラニル）−１−ピペラジニル］
メチル］シクロヘキシル］メチル］ヘキサヒドロ−４，
７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−
ジオン、２−［［２−［［４−（５−ベンゾフラニル）
−１−ピペラジニル］メチル］シクロヘキシル］メチ
ル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２
Ｈ）−ジオン、２−［［２−［［４−（１−ナフチル）
−１−ピペラジニル］メチル］シクロヘキシル］メチ
ル］ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインド
ール−１，３（２Ｈ）−ジオン、２−［［２−［［４−
（１−ナフチル）−１−ピペラジニル］メチル］シクロ
ヘキシル］メチル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドー
ル−１，３（２Ｈ）−ジオン、

【００５３】２−［［２−［［４−［ビス（４−フルオ
ロフェニル）メチレン］−１−ピペリジニル］メチル］
シクロヘキシル］メチル］ヘキサヒドロ−４，７−メタ
ノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、
２−［［２−［［４−［ビス（４−フルオロフェニル）
メチレン］−１−ピペリジニル］メチル］シクロヘキシ
ル］メチル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−
１，３（２Ｈ）−ジオン、２−［［２−［［４−（２−
メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］メチル］シク
ロヘキシル］メチル］ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−
１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、２−
［［２−［［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペ
ラジニル］メチル］シクロヘキシル］メチル］ヘキサヒ
ドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオ
ン、２−［［２−［［４−（３−イソキノリニル）−１
−ピペラジニル］メチル］シクロヘキシル］メチル］ヘ
キサヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−
１，３（２Ｈ）−ジオン、２−［［２−［［４−（３−
イソキノリニル）−１−ピペラジニル］メチル］シクロ
ヘキシル］メチル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドー
ル−１，３（２Ｈ）−ジオン、２−［［２−［［４−
（８−キノリニル）−１−ピペラジニル］メチル］シク
ロヘキシル］メチル］ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−
１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、

【００５４】２−［［２−［［４−（８−キノリニル）
−１−ピペラジニル］メチル］シクロヘキシル］メチ
ル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２
Ｈ）−ジオン、２−［［２−［［４−（１，２−ベンズ
イソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル］メチ
ル］シクロペンチル］メチル］ヘキサヒドロ−４，７−
メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオ
ン、２−［［２−［［４−（１，２−ベンズイソチアゾ
ール−３−イル）−１−ピペラジニル］メチル］シクロ
ペンチル］メチル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドー
ル−１，３（２Ｈ）−ジオン、２−［［３−［［４−
（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピ
ペラジニル］メチル］ビシクロ［２．２．１］ヘプト−
２−イル］メチル］ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−１
Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、２−
［［３−［［４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３
−イル）−１−ピペラジニル］メチル］ビシクロ［２.
２.１］ヘプト−２−イル］メチル］ヘキサヒドロ−１
Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、２−
［［２−［［４−（７−ベンゾフラニル）−１−ピペラ
ジニル］メチル］シクロヘキシル］メチル］ヘキサヒド
ロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３
（２Ｈ）−ジオン、

【００５５】２−［［２−［［４−（７−ベンゾフラニ
ル）−１−ピペラジニル］メチル］シクロヘキシル］メ
チル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３
（２Ｈ）−ジオン、２−［［３−［［４−（１，２−ベ
ンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル］
メチル］−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−
５−エン−２−イル］メチル］ヘキサヒドロ−４，７−
メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオ
ン、２−［［３−［［４−（１，２−ベンズイソチアゾ
ール−３−イル）−１−ピペラジニル］メチル］−７−
オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−
イル］メチル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−
１，３（２Ｈ）−ジオン、２−［［６−［［４−（１，
２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジ
ニル］メチル］−３−シクロヘキセン−１−イル］メチ
ル］ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインド
ール−１，３（２Ｈ）−ジオン、２−［［６−［［４−
（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−１−ピ
ペラジニル］メチル］−３−シクロヘキセン−１−イ
ル］メチル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−
１，３（２Ｈ）−ジオン等が挙げられる。

【００５６】光学活性なイミド化合物（１）および／ま
たは光学活性な第四級アンモニウム塩（２）を用いた場
合には、光学活性なイミド誘導体（３）が得られる。

【００５７】

【実施例】以下、実施例により本発明をさらに詳細に説
明するが、本発明はこれら実施例に限定されない。な
お、分析は高速液体クロマトグラフィ（以下、ＬＣと略
記する。）を用いた。

【００５８】実施例１４’−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）−
（３ａＲ，７ａＲ）−オクタヒドロ−スピロ［２Ｈ−イ
ソインドール−２，１’−ピペラジニウム］メタンスル
ホン酸塩１７．６ｇを含むトルエン溶液に、ヘキサヒド
ロ−（３ａＳ，４Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−４，７−メタノ
−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン１
０．４ｇ、炭酸カリウム７．０ｇおよび水０．７６ｇを
加え、２時間還流させた。有機層を水洗し、活性炭処理
した後、トルエンを一部濃縮除去し、濃縮後の溶液４
５．５ｇに、メタノール１１３ｇを加え、種晶を添加し
た後、さらにメタノール７６ｇを加え、冷却した。析出
した結晶を濾取し、洗浄、乾燥し、２−［［（１Ｒ，２
Ｒ）−２−［［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−
３−イル）−１−ピペラジニル］メチル］シクロヘキシ
ル］メチル］ヘキサヒドロ−（３ａＳ，４Ｒ，７Ｓ，７
ａＲ）−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，
３（２Ｈ）−ジオン１７．１ｇを得た。収率：８３％
（４’−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）
−（３ａＲ，７ａＲ）−オクタヒドロスピロ［２Ｈ−イ
ソインドール−２，１’−ピペラジニウム］メタンスル
ホン酸塩基準）、純度：９９．１％（ＬＣ修正面積百分
率値）。

【００５９】実施例２４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）ピペ
ラジン１３．２ｇ、（１Ｒ，２Ｒ）−１，２−ビス（メ
タンスルホニルオキシメチル）シクロヘキサン２１．７
ｇ、炭酸カリウム５．０ｇおよびトルエン２１４ｇから
なる混合液を加熱し、トルエン２７．６ｇを留去した
後、６時間還流させた。炭酸カリウム２．６ｇおよび硫
酸水素テトラブチルアンモニウム０．８ｇを加え、さら
に７時間還流させ、４’−（１，２−ベンズイソチアゾ
ール−３−イル）−（３ａＲ，７ａＲ）−オクタヒドロ
−スピロ［２Ｈ−イソインドール−２，１’−ピペリジ
ニウム］メタンスルホン酸塩を含むトルエン溶液を得た
（４’−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）
−（３ａＲ，７ａＲ）−オクタヒドロ−スピロ［２Ｈ−
イソインドール−２，１’−ピペリジニウム］メタンス
ルホン酸塩の４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３
−イル）ピペラジン基準の収率：９９％）。

【００６０】該トルエン溶液に、ヘキサヒドロ−（３ａ
Ｓ，４Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−４，７−メタノ−１Ｈ−イ
ソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン１４．９ｇ、炭
酸カリウム１０．１ｇおよびトルエン２９．４ｇを加え
た。トルエン２９．０ｇを濃縮除去した後、４時間還流
させた後、水０．５４ｇを加え、３０分還流させた。実
施例１と同様の方法で後処理し、２−［［（１Ｒ，２
Ｒ）−２−［［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−
３−イル）−１−ピペラジニル］メチル］シクロヘキシ
ル］メチル］ヘキサヒドロ−（３ａＳ，４Ｒ，７Ｓ，７
ａＲ）−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，
３（２Ｈ）−ジオン２４．７ｇを得た。収率：８３％
（４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）ピ
ペラジン基準）、純度：９９．７％（ＬＣ修正面積百分
率値）。

【００６１】比較例１４−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−イル）ピペ
ラジン１３．２ｋｇ、１，２−ビス（メタンスルホニル
オキシメチル）シクロヘキサン２１．７ｋｇ、炭酸カリ
ウム５．０ｋｇおよびトルエン２１４ｋｇからなる混合
液を加熱し、トルエン２９．１ｋｇを留去した後、６時
間還流させた。炭酸カリウム２．５ｋｇおよび硫酸水素
テトラブチルアンモニウム０．８ｋｇを加え、さらに６
時間還流させ、４’−（１，２−ベンズイソチアゾール
−３−イル）−オクタヒドロ−スピロ［２Ｈ−イソイン
ドール−２，１’−ピペリジニウム］メタンスルホン酸
塩を含むトルエン溶液を得た。該トルエン溶液に、ヘキ
サヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−
１，３（２Ｈ）−ジオン１４．９ｋｇ、炭酸カリウム１
０．０ｋｇおよびトルエン２９ｋｇを加えた。トルエン
２９ｋｇを濃縮除去した後、７時間還流させたが、還流
５時間目以降の転化率が約８９％のままでほとんど変化
せず、反応が停止していた。さらに５時間還流を継続し
たが、転化率は変化しなかった。

【００６２】ここで、転化率は、以下の式の基づき計算
した。転化率（％）＝｛生成したＮ−［［２−［［４−
（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）−１−ピ
ペラジニル］メチル］シクロヘキシル］メチル］ヘキサ
ヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，
３（２Ｈ）−ジオンのＬＣ面積百分率値｝／｛生成した
Ｎ−［［２−［［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール
−３−イル）−１−ピペラジニル］メチル］シクロヘキ
シル］メチル］ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−
イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオンのＬＣ面積百
分率値＋４’−（１，２−ベンズイソチアゾール−３−
イル）−オクタヒドロ−スピロ［２Ｈ−イソインドール
−２，１’−ピペリジニウム］メタンスルホン酸塩のＬ
Ｃ面積百分率値｝×１００

【００６３】実施例３前記比較例１で得られた反応液８３．３ｇに、水０．１
８ｇを加えて還流させたところ、１時間後の転化率が９
９％以上になり、反応が完結した。ここで、転化率は前
記比較例１と同様に算出した。

【００６４】

【発明の効果】本発明によれば、医薬合成中間体として
有用なイミド誘導体を、工業的に有利に製造することが
できる。

フロントページの続き (72)発明者坂東尚志大阪市此花区春日出中３丁目１番98号住友化学工業株式会社内Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB09 CC61 DD07 EE05

Claims

【特許請求の範囲】

【請求項１】芳香族炭化水素系溶媒中、一般式（１）（式中、Ａは、置換されていてもよい炭素数２〜４のア
ルキレン基または置換されていてもよい炭素数２〜４の
アルケニレン基を表わす。Ｄは、カルボニル基またはス
ルホニル基を表わす。）で示されるイミド化合物と一般
式（２）（式中、Ｙは、置換されていてもよい炭素数１〜２のア
ルキレン基を表わし、Ｚは、置換されていてもよいメチ
レン基または置換されていてもよいイミノ基を表わし、
Ｘ^-は、対アニオンを表わす。）で示される第四級アン
モニウム塩とを、固体無機塩基および水の存在下に反応
させることを特徴とする一般式（３）（式中、Ａ、Ｄ、ＹおよびＺは、上記と同一の意味を表
わす。）で示されるイミド誘導体の製造方法。
【請求項２】水の使用量が、一般式（１）で示されるイ
ミド化合物に対して、０．０５〜２モル倍である請求項
１に記載のイミド誘導体の製造方法。
【請求項３】固体無機塩基が、アルカリ金属炭酸塩であ
る請求項１に記載のイミド誘導体の製造方法。
【請求項４】アルカリ金属炭酸塩が、炭酸カリウムであ
る請求項３に記載のイミド誘導体の製造方法。
【請求項５】一般式（２）で示される第四級アンモニウ
ム塩が、一般式（５）（式中、Ｙは、置換されていてもよい炭素数１〜２のア
ルキレン基を表わし、Ｘは脱離基を表わす。）で示され
る化合物と一般式（６）（式中、Ｚは、置換されていてもよいメチレン基または
置換されていてもよいイミノ基を表わす。）で示される
化合物とを、塩基の存在下に反応させて得られる第四級
アンモニウム塩である請求項１に記載のイミド誘導体の
製造方法。