JP2013525265A

JP2013525265A - リン酸塩を用いる第四級アンモニウム塩の製造法

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Publication number: JP2013525265A
Application number: JP2012549044A
Authority: JP
Inventors: 申行阿江; 雄二藤原
Original assignee: Sumitomo Dainippon Pharma Co Ltd
Current assignee: Sumitomo Pharma Co Ltd
Priority date: 2010-04-26
Filing date: 2011-04-25
Publication date: 2013-06-20
Anticipated expiration: 2031-04-25
Also published as: EP2563791A1; JP5820822B2; EP2563791B1; US8586737B2; ES2527545T3; US20140031548A1; US20110263848A1; EP2563791A4; WO2011136384A1

Abstract

本発明は、第四級アンモニウム塩誘導体の新規な製造法に関する。

Description

本発明は、第四級アンモニウム塩誘導体の製造法に関する。

後述する式（８）の化合物またはその酸付加塩に代表されるイミド誘導体またはその塩は、統合失調症、老年性精神疾患、躁うつ病、神経症等の治療薬として有用であることが知られている（特許文献１）。一方、下記式（Ｉ）：

（式中、Ａは置換されていてもよい炭素数２〜４のアルキレン基等を表し、Ｄはカルボニル基等を表し、Ｙは置換されていてもよい炭素数１〜２のアルキレン基を表し、Ｚは置換されていてもよいイミノ基等を表す）で示されるイミド誘導体の製造方法については、いくつか報告されている。例えば、一般式（II）：

（式中、Ａは、置換されていてもよい炭素数２〜４のアルキレン基等を表し、Ｄは、カルボニル基等を表す）で示される化合物と一般式（III）：

（式中、Ｙは、置換されていてもよい炭素数１〜２のアルキレン基を表し、Ｚは、置換されていてもよいイミノ基等を表し、Ｘ⁻は、対アニオンを表す）で示される第四級アンモニウム塩とを、固体無機塩基および水の存在下で反応することを特徴とする前記式（Ｉ）で示されるイミド誘導体の製造方法が知られている（特許文献２）。
また、式（III）で示される化合物は、式（IV）：

（式中、Ｚは置換されていてもよいイミノ基等を表す）で示される化合物と式（Ｖ）：

（式中、Ｘは脱離して対アニオンを形成する基を表し、Ｙは置換されていてもよい炭素数１〜２のアルキレン基を表す）で示される化合物とを、比表面積が１．８ｍ^２／ｇ未満の炭酸カリウムの存在下に反応させることを特徴とする製造方法が知られている（特許文献３）。
更に、有機溶媒中、式（IV）で示される化合物と式（Ｖ）で示される化合物とを、平均粒子径（５０％Ｄ）が２００μｍ以下の炭酸カリウム存在下に反応することを特徴とする製造方法が知られている（特許文献４）。

しかしながら、これらの製造方法では、式（Ｉ）で示される生成物に副生成物（以下、副生成物（Ｒ））の含有が認められる、一連の反応における反応時間が不安定である等、製造工程におけるいくつかの問題点が認められていた。係る副生成物（Ｒ）については、上記式（Ｉ）で示されるイミド化合物の品質を低下させる原因となり得るため、精製処理による除去が必要となる。よって、生成物の収率向上や製造コスト低減の観点から、係る副生成物（Ｒ）の生成量をさらに抑制しつつ、反応時間を安定化することが望まれていた。

特許第２８００９５３号特開２００３−１６０５８３号公報特開２００６−１６９１５５号公報特開２００６−１６９１５４号公報

このような状況のもと、本発明者らは、副生成物（Ｒ）の生成を抑えるべく種々検討したところ、副生成物（Ｒ）の生成の原因が化合物（IV）と化合物（Ｖ）との反応で塩基として用いていた炭酸カリウムであることを突きとめた。そこで、これまで当該反応工程において最適とされてきた炭酸カリウムに代わる塩基を求め、さらに種々検討したところ、下記の式（１）で示される化合物と式（２）で示される化合物との反応で、炭酸カリウムに代わる塩基としてリン酸水素二カリウムと少量の水を添加し作用させることにより、副生成物（Ｒ）の生成量を低く抑えることができることを見出し、さらには一連の反応時間の安定化も合わせて実現することができることを見出し、本発明に至った。

すなわち、本発明は以下のとおりである。

項１：
式（１）：

［式中、Ｚは、＝Ｎ−Ｒ^１、または＝ＣＨ−Ｒ^２であり、Ｒ^１は、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_３−７シクロアルキル基、Ｃ_５−７シクロアルケニル基、Ｃ_６−１０アリール基、または５員〜１０員の単環式もしくは二環式のヘテロアリール基であり、Ｒ^２は、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、Ｃ_１−６アルキルチオ基、Ｃ_３−７シクロアルキル基、Ｃ_３−７シクロアルキルオキシ基、Ｃ_３−７シクロアルキルチオ基、Ｃ_５−７シクロアルケニル基、Ｃ_５−７シクロアルケニルオキシ基、Ｃ_５−７シクロアルケニルチオ基、Ｃ_６−１０アリール基、Ｃ_６−１０アリールオキシ基、Ｃ_６−１０アリールチオ基、５員〜１０員の単環式もしくは二環式のヘテロアリール基、５員〜１０員の単環式もしくは二環式のヘテロアリールオキシ基、または５員〜１０員の単環式もしくは二環式のヘテロアリールチオ基である］で表される化合物と、１〜２モル倍の式（２）：

［式中、Ｘは各々独立して、ハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキルスルホニルオキシ基、またはＣ_６−１０アリールスルホニルオキシ基であり、Ｙは、下記式（３ａ）または（３ｂ）

（ここにおいて、Ｒ^３は各々独立して、メチレン、または酸素原子であり、Ｒ^４は各々独立して、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、または水酸基であり、ｍおよびｎは各々独立して、０、１、２、または３であり、ｐは、１または２である）で表される基である］で表される化合物を、式（１）で表される化合物に対して１〜５モル倍のリン酸塩および、リン酸塩に対して０．０１〜０．１重量部の水の存在下で反応することで、式（４）：

［式中、Ｘ⁻は、前記式（１）で表される化合物で定義されるＸの対アニオンであり、ＹおよびＺは前記式（１）及び式（２）で表される化合物の定義と同じである］で表される第四級アンモニウム塩の製造方法。

項２：
Ｘが各々独立して、Ｃ_１−６アルキルスルホニルオキシ基、またはＣ_６−１０アリールスルホニルオキシ基である、項１に記載の製造方法。

項３：
Ｘがメタンスルホニルオキシ基である、項２に記載の製造方法。

項４：
Ｙが、式（３ａ）で表される基である、項１〜項３のいずれか一項に記載の製造方法。

項５：
ｍが２であり、ｎが０である、項４に記載の製造方法。

項６：
Ｚが、＝Ｎ−Ｒ^１である、項１〜項５のいずれか一項に記載の製造方法。

項７：
Ｒ^１が５員〜１０員の単環式もしくは二環式のヘテロアリール基である、項６に記載の製造方法。

項８：
Ｒ^１が１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イルである、項７に記載の製造方法。

項９：
リン酸塩がリン酸水素二カリウムである、項１〜項８のいずれか一項に記載の製造方法。

項１０：
リン酸塩が式（１）で表される化合物に対して１〜３モル倍である、項１〜項９のいずれか一項に記載の製造方法。

項１１：
水がリン酸塩に対して０．０１〜０．０５重量部である、項１〜項１０のいずれか一項に記載の製造方法。

項１２：
式（１）で表される化合物が

であり、
式（２）で表される化合物が

であり、
式（４）で表される第四級アンモニウム塩が

である、項１、９〜１１のいずれか一項に記載の製造方法。

項１３：
更に、項１〜項１２のいずれか一項に記載の製造方法にて得られた式（４）の第四級アンモニウム塩と、下記式（７）：

［式中、Ｂはカルボニル基またはスルホニル基であり、Ｒ^５ａ、Ｒ^５ｂ、Ｒ^５ｃ、およびＲ^５ｄは各々独立して水素原子あるいはＣ_１−４アルキル基であるが、ただし、Ｒ^５ａとＲ^５ｂあるいはＲ^５ａとＲ^５ｃが一緒になって炭化水素環を、またはＲ^５ａとＲ^５ｃが一緒になって芳香族炭化水素環を形成してもよく、当該炭化水素環はＣ_１−４アルキレンまたは酸素原子で架橋されていてもよく、当該Ｃ_１−４アルキレンおよび炭化水素環は少なくとも一つのＣ_１−４アルキルで置換されていてもよく、ｑは、０または１である］で表される化合物を、固体無機塩基の存在下に反応することで得られる、式（８）：

［式中、Ｂ、Ｒ^５ａ、Ｒ^５ｂ、Ｒ^５ｃ、Ｒ^５ｄ及びｑは、式（７）で表される化合物の定義と同じであり、Ｙ及びＺは、前記項１と同じである］で表される化合物の製造方法。

項１４：
Ｂがカルボニル基である、項１３に記載の製造方法。

項１５：
Ｒ^５ａおよびＲ^５ｃが一緒になって炭化水素環を形成し（該環はＣ_１−４アルキレンで架橋されていてもよい）、Ｒ^５ｂおよびＲ^５ｄが共に水素原子である、項１３または項１４に記載の製造方法。

項１６：
式（７）で表される化合物が、下記式（７ｂ）：

で表される化合物である、項１５に記載の製造方法。

項１７：
式（８）で表される化合物が、（３ａＲ，４Ｓ，７Ｒ，７ａＳ）−２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］シクロヘキシルメチル｝ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−２Ｈ−イソインドール−１，３−ジオンである、項１３〜項１６のいずれか一項に記載の製造方法。

本発明によれば、反応に炭酸カリウムを使用しないため、副生成物（Ｒ）を抑制することができる。また、少量の水を添加して反応を行うことで、反応系内が不均一である事で生じていた反応時間の好ましくない大幅な変動も抑制され、安定した反応が進行する（すなわち反応時間の短縮及び転化率の向上を達成する）。よって、高品質（高純度）の第四級アンモニウム塩を安定に製造することができるため、工業的に特に有利である。

以下に、本発明をさらに詳細に説明する。本明細書において「置換基」の定義における炭素の数を、例えば、「Ｃ_１−６」などと表記する場合もある。具体的には、「Ｃ_１−６アルキル」なる表記は、炭素数１から６のアルキル基と同義である。

「置換されていてもよい」もしくは「置換されている」で定義される基における置換基の数は、置換可能であれば特に制限はなく、１または複数である。また、特に指示した場合を除き、各々の基の説明はその基が他の基の一部分または置換基である場合にも該当する。

「ハロゲン原子」は、例えばフッ素原子、塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子等が挙げられる。好ましくは、フッ素原子、または塩素原子である。

「Ｃ_１−６アルキル基」は、炭素数１〜６個を有する直鎖または分枝状の飽和炭化水素基を意味し、好ましくは「Ｃ_１−４アルキル基」である。「Ｃ_１−６アルキル基」の具体例としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１−エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１−ジメチルブチル、２，２−ジメチルブチル、３，３−ジメチルブチル、２−エチルブチル等が挙げられる。

「Ｃ_３−７シクロアルキル基」は、炭素数３〜７個を有し、環状の飽和炭化水素基を意味し、好ましくは「Ｃ_３−６シクロアルキル基」である。「Ｃ_３−７シクロアルキル基」の具体例としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル等が挙げられる。

「Ｃ_６−１０アリール基」は、炭素数６〜１０個を有する芳香族炭化水素基を意味し、好ましくは「Ｃ_６アリール基」（フェニル）である。「Ｃ_６−１０アリール基」の具体例としては、例えば、フェニル、１−ナフチルまたは２−ナフチル等が挙げられる。

「Ｃ_１−６アルコキシ基」はＣ_１−６アルキルオキシ基を意味し、当該「Ｃ_１−６アルキル」部分は、前記「Ｃ_１−６アルキル」と同義であり、好ましくは「Ｃ_１−４アルコキシ基」である。「Ｃ_１−６アルコキシ基」の具体例としては、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、ｓｅｃ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ等が挙げられる。

「Ｃ_３−７シクロアルコキシ基」は「Ｃ_３−７シクロアルキルオキシ基」と同義であり、当該「Ｃ_３−７シクロアルキル」部分は、前記「Ｃ_３−７シクロアルキル」と同義である。「Ｃ_３−７シクロアルコキシ基」の具体例としては、シクロプロピルオキシ、シクロブチルオキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ等が挙げられる。

「Ｃ_６−１０アリールオキシ基」の「Ｃ_６−１０アリール」部分は、前記「Ｃ_６−１０アリール」と同義であり、「Ｃ_６アリールオキシ」（フェニルオキシ）が好ましい。「Ｃ_６−１０アリールオキシ基」の具体例としては、フェノキシ、１−ナフチルオキシまたは２−ナフチルオキシ等が挙げられる。

「Ｃ_１−６アルキルチオ基」の「Ｃ_１−６アルキル」部分は、前記「Ｃ_１−６アルキル」と同義であり、好ましくは「Ｃ_１−４アルキルチオ基」である。「Ｃ_１−６アルキルチオ基」の具体例としては、メチルチオ、エチルチオ等が挙げられる。

「Ｃ_３−７シクロアルキルチオ基」の「Ｃ_３−７シクロアルキル」部分は、前記「Ｃ_３−６シクロアルキル」と同義である。「Ｃ_３−７シクロアルキルチオ基」の具体例としては、シクロプロピルチオ、シクロブチルチオ、シクロペンチルチオ、シクロヘキシルチオ等が挙げられる。

「Ｃ_６−１０アリールチオ基」の「Ｃ_６−１０アリール」部分は、前記「Ｃ_６−１０アリール」と同義である。「Ｃ_６−１０アリールチオ基」の具体例としては、例えば、フェニルチオ、１−ナフチルチオまたは２−ナフチルチオ等が挙げられる。

「Ｃ_１−６アルキルスルホニルオキシ基」の「Ｃ_１−６アルキル」部分は、前記「Ｃ_１−６アルキル」と同義であり、好ましくは「Ｃ_１−４アルキルスルホニルオキシ基」である。「Ｃ_１−６アルキルスルホニルオキシ基」の具体例としては、メチルスルホニルオキシ、エチルスルホニルオキシ等が挙げられる。

「Ｃ_６−１０アリールスルホニルオキシ基」の「Ｃ_６−１０アリール」部分は、前記「Ｃ_６−１０アリール」と同義である。「Ｃ_６−１０アリールスルホニルオキシ基」の具体例としては、例えば、フェニルスルホニルオキシ、１−ナフチルスルホニルオキシまたは２−ナフチルスルホニルオキシ等が挙げられる。

「ヘテロアリール基」としては、例えば、５員〜１０員の単環式もしくは多環式の芳香族基等が挙げられ、該基は、窒素原子、硫黄原子または酸素原子から独立して（同じまたは異なって）選ばれるヘテロ原子を１個以上（例えば１〜４個）含有する。「多環式のヘテロアリール基」としては、２もしくは３環式の基が好ましく、２環式の基がより好ましい。「多環式のヘテロアリール基」は、前記単環式のへテロアリール基と芳香族環（ベンゼンなど）または非芳香族環（シクロヘキシルなど）とが縮環したものを含む。「ヘテロアリール基」の具体例としては、例えば、下記式で表される基が挙げられる。

本明細書において、前記式のように環の結合を横切る結合手は、「基」が該環における置換可能ないかなる位置でも結合しうることを意味する。例えば、下記式：

のヘテロアリール基の場合には、２−フリル基、または３−フリル基であることを意味する。

更に、「ヘテロアリール基」が多環式の基である場合において、例えば、下記式：

で表される場合には、２−ベンゾフリル、または３−ベンゾフリルの他に、４−、５−、６−または７−ベンゾフリルであってもよい。但し、芳香環と非芳香族環（ピペリジンなど）とが縮環する多環式へテロアリール基の場合には、芳香環のみが「基」の結合手を有する。例えば、下記式：

で表される「多環式のヘテロアリール基」の場合には、「基」が２−、３−、または４−位で結合することを意味する。

「ヘテロアリールオキシ基」における「ヘテロアリール」部分は、前記「ヘテロアリール基」と同義である。「ヘテロアリールオキシ基」の具体例としては、ピリジルオキシ等が挙げられる。

「ヘテロアリールチオ基」における「ヘテロアリール」部分は、前記「ヘテロアリール基」と同義である。「ヘテロアリールチオ基」の具体例としては、ピリジルチオ等が挙げられる。

「Ｃ_５−７シクロアルケニル基」としては、例えばシクロペンテニル基、シクロヘキセニル基、シクロヘプテニル基等の炭素数５〜７のシクロアルケニル基が挙げられる。

「Ｃ_５−７シクロアルケニルオキシ基」としては、例えばシクロペンテニルオキシ基等の前記シクロアルケニル基と酸素原子とから構成される基が挙げられる。

「Ｃ_５−７シクロアルケニルチオ基」としては、例えばシクロヘキシルチオ基等の前記シクロアルケニルオキシ基の酸素原子が硫黄原子に代わった基が挙げられる。

「Ｃ_１−４アルキレン」としては、炭素数１〜４のものが挙げられ、具体例としては、メチレン、エチレン、トリメチレンなどが挙げられる。

「Ｃ_１−３アルキレン」としては、炭素数１〜３のものが挙げられ、具体例としては、メチレン、エチレン、トリメチレンなどが挙げられる。

「炭化水素環」としては、炭素数３〜７個の環状アルカン（例えば、Ｃ_３−７シクロアルカン）または炭素数５〜７個の環状アルケン（例えば、Ｃ_５−７シクロアルケン）である。炭素数３〜７個の環状アルカンの具体例としては、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン等が挙げられる。炭素数５〜７個の環状アルケンの具体例としては、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン等が挙げられる。

「芳香族炭化水素環」としては、上記「Ｃ_６−１０アリール」部分を含む環と同義である。

式（２）で表される化合物（以下、化合物（２）と略記する）としては、例えば１，４−ジブロモブタン、１，４−ジクロロブタン、１，４−ジヨードブタン、１，４−ジメタンスルホニルオキシブタン、１，４−ジ（ｐ−トルエンスルホニルオキシ）ブタン、２−ヒドロキシ−１，３−ジブロモプロパン、２−ヒドロキシ−１，３−ジクロロプロパン、２−ヒドロキシ−１，３−ジメタンスルホニルオキシプロパン、１，２−ビス（ブロモメチル）シクロヘキサン、１，２−ビス（メタンスルホニルオキシメチル）シクロヘキサン、１，２−ビス（ブロモメチル）シクロペンタン、１，２−ビス（メタンスルホニルオキシメチル）シクロペンタン、２，３−ビス（ブロモメチル）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、２，３−ビス（メタンスルホニルオキシメチル）−ビシクロ［２．２．１］ヘプタン、４，５−ビス（ブロモメチル）−１−シクロヘキセン、４，５−ビス（メタンスルホニルオキシメチル）−１−シクロヘキセン、２，３−ビス（ブロモメチル）−７−オキサビシクロ［２．２．１］−ヘプト−５−エン等が挙げられる。

「対アニオン」としては、例えば、ハロゲン化イオン（塩素イオンなど）、硫酸イオン、硫酸水素イオン、リン酸イオン、リン酸水素イオン、リン酸二水素イオン、Ｃ_１−６アルキルスルホン酸イオン（メタンスルホン酸イオンなど）、Ｃ_６−１０アリールスルホン酸イオン（ｐ−トルエンスルホン酸イオンなど）、水酸化物イオン等が挙げられる。

「分子内に炭酸骨格を有する、炭酸カリウムとの反応由来の副生成物」（副生成物（Ｒ））としては、分子内に少なくとも１以上の炭酸骨格（炭酸の基本構造部）を有する副生成物の総称である。本発明では、これらの副生成物を副生成物（Ｒ）として表し、後記実施例等において、副生成物（Ｒ）の生成率を本発明により達成された効果の評価基準として用いる。

式（１）で表される化合物（以下、化合物（１）と略記する）において、「Ｒ^１」におけるＣ_１−６アルキル基、Ｃ_３−７シクロアルキル基、Ｃ_５−７シクロアルケニル基、Ｃ_６−１０アリール基、および５員〜１０員の単環式もしくは二環式のヘテロアリール基、「Ｒ^２」におけるＣ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、Ｃ_１−６アルキルチオ基、Ｃ_３−７シクロアルキル基、Ｃ_３−７シクロアルキルオキシ基、Ｃ_３−７シクロアルキルチオ基、Ｃ_５−７シクロアルケニル基、Ｃ_５−７シクロアルケニルオキシ基、Ｃ_５−７シクロアルケニルチオ基、Ｃ_６−１０アリール基、Ｃ_６−１０アリールオキシ基、Ｃ_６−１０アリールチオ基、５員〜１０員の単環式もしくは二環式のヘテロアリール基、５員〜１０員の単環式もしくは二環式のヘテロアリールオキシ基、及び５員〜１０員の単環式もしくは二環式のヘテロアリールチオ基は、更に、Ｃ_１−４アルキル、Ｃ_１−４アルコキシ、Ｃ_１−４アルキルチオ及びハロゲン原子からなる群から選択される同一または異種の１〜３個の基で更に置換されていてもよい。

化合物（１）としては、例えば４−フェニルピペラジン、４−（２−メトキシフェニル）ピペラジン、４−シクロヘキシルピペラジン、４−（２−ピリジニル）ピペラジン、４−（２−ピリミジニル）ピペラジン、４−（２−キノリル）ピペラジン、４−（４−キノリル）ピペラジン、４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）ピペラジン、４−（４−フルオロフェニル）ピペリジン、４−［（４−フルオロフェニル）チオ］ピペリジン、４−（３−クロロフェニル）ピペラジン、４−（１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）ピペリジン、４−（５−ベンゾフラニル）ピペラジン、４−（１−ナフチルピペラジン、４−［ビス（４−フルオロフェニル）メチレン］ピペリジン、４−（３−イソキノリル）ピペラジン、４−（８−キノリル）ピペラジン、４−（７−ベンゾフラニル）ピペラジン、４−（５−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）ピペリジン等が挙げられる。好ましくは、４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）ピペラジンである。

化合物（１）は、例えば特開昭６３−８３０８５号公報、J. Med. Chem., 28761 (1985)、J. Med. Chem., 32, 1024 (1989)等に記載の方法に準じて製造することができる。また、化合物（１）は、例えば塩酸塩、硫酸塩等の酸付加塩であってもよい。

化合物（２）としては、通常市販されているものを用いてもよい。また、化合物（２）は、その分子内に不斉炭素原子を有し、光学異性体が存在するものがあるが、本発明においては、単一の光学異性体のみを用いても、ラセミ体を用いてもよく、または、光学異性体を任意の割合で混合したものを用いてもよい。

化合物（２）としては、下記：

（式中、Ｍｓはメタンスルホニル基を表す）で表される化合物が好ましい。

本発明は、化合物（１）と化合物（２）の反応において、化合物（２）の使用量は、化合物（１）に対して、通常１モル倍〜２モル倍である。化合物（２）の使用量の上限は、限定されるわけではないが、あまり多くなりすぎると経済的に不利になる。

本発明は、化合物（１）と化合物（２）とを、炭酸カリウムの代わりに、塩基としてリン酸水素二カリウムと少量の水存在下にて反応させるものである。本発明の製造方法によって、安定化した反応時間で、副生成物（Ｒ）の生成を抑え、高品質の式（４）

（式中、Ｘ、ＹおよびＺは、前記項１と同じである）
で表される第四級アンモニウム塩（以下、第四級アンモニウム塩（４）と略記する）を安定に製造することができる。

化合物（１）と化合物（２）を反応させる本製造法において、「リン酸塩」としては、例えばリン酸三カリウム、リン酸三ナトリウム等のアルカリ金属リン酸塩、例えばリン酸三カルシウム等のアルカリ土類金属の該塩、例えばリン酸水素二ナトリウム、リン酸水素二カリウム等のアルカリ金属リン酸水素塩等が挙げられる。好ましくは、リン酸水素二カリウムである。かかるリン酸塩は、単独で用いてもよいし、二種以上を混合して用いてもよい。またリン酸塩は無水物であってもよいし、水和物であってもよい。

リン酸塩の使用量は、化合物（１）に対して、通常１．０モル倍以上であり、その上限は限定されるものではないが、該使用量があまり多すぎると経済的に不利になる。このためリン酸塩の使用量は、実用的には３モル倍以下である。なお、化合物（１）として、その酸付加塩を用いる場合には、該酸付加塩を中和するのに足る量の塩基を別途用いることが好ましく、かかる塩基としては、通常リン酸水素二カリウムが用いられる。

本反応は水の共存下に行い、リン酸塩に対して、通常０．０１〜０．１重量部、好ましくは０．０１〜０．０５重量部の水分が系内に存在するよう、かかる量の水を反応系内に加え、反応を実施する事が好ましい。なお、リン酸水素二カリウムとして、その水和物を用いた場合には、該水和物中の水を考慮して、水の使用量を決めればよい。かかる水は、反応の開始時に反応系内に存在していてもよいし、反応の途中で、例えば所定量の水を反応系内に加えてもよい。また、予め化合物（１）および／または化合物（２）に水を加えておいてもよい。

また、例えば硫酸水素テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム、臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム等の相間移動触媒の共存下、本反応を実施してもよく、相間移動触媒を使用する場合のその使用量は、化合物（１）に対して、通常０．０１〜０．５モル倍である。

なお、化合物（１）として、その酸付加塩を用いる場合には、該酸付加塩を中和するのに足る量の塩基を別途用いることが好ましい。

溶媒としては、例えばメタノール、エタノール等のアルコール系溶媒、例えばアセトニトリル、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド等の非プロトン性極性溶媒、例えばトルエン、キシレン等の芳香族炭素系溶媒等の単独または二種以上の混合溶媒が挙げられ、その使用量は特に限定されない。
反応温度は、通常６０〜１８０℃、好ましくは９０〜１５０℃である。
反応終了後、例えば反応液をそのままもしくは一部濃縮処理した後、濾過処理することにより、第四級アンモニウム塩（４）をリン酸塩との混合物として取り出すこともできる。また、第四級アンモニウム塩（４）とリン酸塩を含む反応液は、該反応液から第四級アンモニウム塩（４）を取り出すことなく、後述する反応に用いてもよい。

かくして得られる第四級アンモニウム塩（４）としては、例えば
７−シクロヘキシル−２−ヒドロキシ−７−アザ−４−アゾニアスピロ［３．５］ノナン、
８−フェニル−８−アザ−５−アゾニアスピロ［４．５］デカン、
８−（２−メトキシフェニル）−８−アザ−５−アゾニアスピロ［４．５］デカン、
８−（２−ピリジニル）−８−アザ−５−アゾニアスピロ［４．５］デカン、
８−（２−ピリミジニル）−８−アザ−５−アゾニアスピロ［４．５］デカン、
８−（２−キノリニル）−８−アザ−５−アゾニアスピロ［４．５］デカン、
８−（４−キノリニル）−８−アザ−５−アゾニアスピロ［４．５］デカン、
８−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）−８−アザ−５−アゾニアスピロ［４．５］デカン、
４’−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）オクタヒドロ−スピロ［２Ｈ−イソインドール−２，１’−ピペラジニウム］、
４’−［（４−フルオロフェニル）チオ］オクタヒドロ−スピロ［２Ｈ−イソインドール−２，１’−ピペリジニウム］、
４’−（２−ピリミジニル）オクタヒドロ−スピロ［２Ｈ−イソインドール−２，１’−ピペラジニウム］、
４’−（４−フルオロフェノキシ）オクタヒドロ−スピロ［２Ｈ−イソインドール−２，１’−ピペリジニウム］、
４’−（１，２−ベンゾイソオキサゾ−ル−３−イル）オクタヒドロ−スピロ［２Ｈ−イソインドール−２，１’−ピペリジニウム］、
４’−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソオキサゾール−３−イル）−オクタヒドロ−スピロ［２Ｈ−イソインドール−２，１’−ピペラジニウム］、
４’−（２−ピリジニル）オクタヒドロ−スピロ［２Ｈ−イソインドール−２，１’−ピペラジニウム］、
４’−（３−クロロフェニル）オクタヒドロ−スピロ［２Ｈ−イソインドール−２，１’−ピペラジニウム］、
４’−（５−ベンゾフラニル）オクタヒドロ−スピロ［２Ｈ−イソインドール−２，１’−ピペラジニウム］、
４’−（１−ナフチル）オクタヒドロ−スピロ［２Ｈ−イソインドール−２，１’−ピペラジニウム］、
４’−［ビス（４−フルオロフェニル）メチレン］オクタヒドロ−スピロ［２Ｈ−イソインドール−２，１’−ピペリジニウム］、
４’−（２−メトキシフェニル）オクタヒドロ−スピロ［２Ｈ−イソインドール−２，１’−ピペラジニウム］、
４’−（３−イソキノリニル）オクタヒドロ−スピロ［２Ｈ−イソインドール−２，１’−ピペラジニウム］、
４’−（８−キノリニル）オクタヒドロ−スピロ［２Ｈ−イソインドール−２，１’−ピペラジニウム］、
４’−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）テトラヒドロ−スピロ［シクロペンタ［ｃ］ピロ−ル−２（１Ｈ），１’−ピペラジニウム］、
４’−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）オクタヒドロ−スピロ［４，７−メタノ−２Ｈ−イソインドール−２，１’−ピペラジニウム］、
４’−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）−１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−スピロ［２Ｈ−イソインドール−２，１’−ピペラジニウム］、
４’−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）−１，３，３ａ，４，７，７ａ−ヘキサヒドロ−スピロ［４，７−エポキシ−２Ｈ−イソインドール−２，１’−ピペラジニウム］、
４’−（７−ベンゾフラニル）オクタヒドロ−スピロ［２Ｈ−イソインドール−２，１’−ピペラジニウム］等の塩化物、臭化物、ヨウ化物、水酸化物、硫酸塩、硫酸水素塩、リン酸塩、リン酸水素塩、リン酸二水素塩、メタンスルホン酸塩、ｐ−トルエンスルホン酸塩等が挙げられる。

前記の製造法によって得られた第四級アンモニウム塩（４）と式（７）：

（式中の記号は、前記項１３と同じである）（以下、化合物（７）と略記する）で表される化合物とを、固体無機塩基の存在下に反応させることにより、式（８）：

（式中の記号は、前記項１３と同じである）で示されるイミド化合物（以下、イミド化合物（８）と略記する）を製造することができる。

化合物（７）としては、下記式（７ａ）：

（式中、−Ｌ−は単結合または二重結合を表し、ＥはＣ_１−４アルキルで置換されていてもよいＣ_１−３アルキレンまたは酸素原子を表し、Ｒ^５ｅは水素原子またはＣ_１−４アルキル基を表し、Ｂは前記式（７）に記載の意味を表す）で表される化合物が挙げられる。

化合物（７）としては、例えばスクシンイミド、２，６−ピペリジンジオン、４，４−ジメチル−２，６−ピペリジンジオン、８−アザスピロ［４．５］デカン−７，９−ジオン、ペルヒドロアゼピン−２，７−ジオン、マレイミド、フタルイミド、テトラヒドロフタルイミド、シス−１，２−シクロヘキサンジカルボキシイミド、トランス−１，２−シクロヘキサンジカルボキシイミド、シス−１，２−シクロヘキサ−４−エンジカルボキシイミド、トランス−１，２−シクロヘキサ−４−エンジカルボキシイミド、シス−４−メチル−１，２−シクロヘキサンジカルボキシイミド、トランス−４−メチル−１，２−シクロヘキサンジカルボキシイミド、シス−１，２−ジメチル−１，２−シクロヘキサンジカルボキシイミド、トランス−１，２−ジメチル−１，２−シクロヘキサンジカルボキシイミド、シス−４，５−ジメチル−１，２−シクロヘキサンジカルボキシイミド、トランス−４，５−ジメチル−１，２−シクロヘキサンジカルボキシイミド、シス−３，６−ジメチル−１，２−シクロヘキサンジカルボキシイミド、トランス−３，６−ジメチル−１，２−シクロヘキサンジカルボキシイミド、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３−ジ−エキソ−カルボキシイミド、ビシクロ［２．２．１］ヘプタン−２，３−ジ−エンド−カルボキシイミド、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２，３−ジ−エキソ−カルボキシイミド、ビシクロ［２．２．１］ヘプタ−５−エン−２，３−ジ−エンド−カルボキシイミド、ビシクロ［２．２．２］オクタン−２，３−ジ−エキソ−カルボキシイミド、ビシクロ［２．２．２］オクタン−２，３−ジ−エンド−カルボキシイミド、ビシクロ［２．２．２］オクタ−５−エン−２，３−ジ−エキソ−カルボキシイミド、ビシクロ［２．２．２］オクタ−５−エン−２，３−ジ−エンド−カルボキシイミド、ビシクロ［２．２．２］オクタ−７−エン−２，３−ジ−エキソ−カルボキシイミド、ビシクロ［２．２．２］オクタ−７−エン−２，３−ジ−エンド−カルボキシイミド、ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−１，２−ベンゾイソチアゾール３（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキシド、３，６−エポキシ−１，２−シクロヘキサンジカルボキシイミド、スピロ［ビシクロ［２．２．２］オクタン−２，３’−ピロリジン］−２’，５’−ジオン等が挙げられる。

化合物（７）としては、下記式（７ｂ）：

で表される化合物が好ましい。

化合物（７ｂ）の中には、光学的な異性体が存在しうるが、本発明においては、それらのうち、いずれか一つの該異性体を用いてもよいし、該異性体の混合物を用いてもよい。本発明で通常用いられる化合物（７）としては、下記式：

で表される化合物、またはその塩が好ましい。

化合物（７）は、例えば対応するカルボン酸無水物とアンモニアを反応させることにより製造することができる（例えば特開平１−１９９９６７号公報等）。

化合物（８）を製造する本反応における固体無機塩基としては、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等のアルカリ金属炭酸塩、例えば炭酸カルシウム、炭酸マグネシウム等のアルカリ土類金属塩、例えば炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等のアルカリ金属炭酸水素塩等が挙げられ、中でもアルカリ金属炭酸塩が好ましく、特に炭酸カリウムが好ましい。かかる固体無機塩基は、単独で用いてもよいし、二種以上を混合して用いてもよい。また固体無機塩基は無水物であってもよいし、水和物であってもよい。

本反応における固体無機塩基の使用量は、化合物（１）または第四級アンモニウム塩（４）に対して、通常０．７モル倍以上、好ましくは０．９モル倍以上であり、その上限は限定されるものではないが、該使用量があまり多すぎると経済的に不利になる。そのため固体無機塩基の使用量は、実用的には、化合物（１）または第四級アンモニウム塩（４）に対して、３モル倍以下となり、好ましくは２．７モル倍以下である。

化合物（７）の使用量は、化合物（１）または第四級アンモニウム塩（４）に対して、通常０．７モル倍以上であり、その上限は限定されるものではないが、該使用量があまり多すぎると経済的に不利になる。そのため化合物（７）の使用量は、実用的には、化合物（１）または第四級アンモニウム塩（４）に対して、２．５モル倍以下となる。

本反応は、通常溶媒の存在下に実施され、溶媒としては、例えばトルエン、キシレン、メシチレン、クロロベンゼン、ジクロロベンゼン等の芳香族炭化水素系溶媒等が挙げられる。かかる溶媒の使用量は、化合物（１）または第四級アンモニウム塩（４）に対して、通常３重量倍以上、好ましくは５重量倍以上であり、その上限は限定されるものではないが、該使用量があまり多すぎると容積効率が悪くなる。そのため溶媒の使用量は、実用的には、化合物（１）または第四級アンモニウム塩（４）に対して、２０重量倍以下となる。

本反応は、水の共存下に行うことが好ましく、化合物（１）または第四級アンモニウム塩（４）に対して、通常０．０５〜３モル倍、好ましくは０．１〜１．５モル倍の水が反応系内に存在するよう、かかる量の水を反応系内に加え、反応を実施することが好ましい。なお、固体無機塩基として、その水和物を用いた場合には、該水和物中の水を考慮して、水の使用量を決めればよい。かかる水は、反応の開始時に反応系内に存在していてもよいし、反応の途中で、所定量の水を反応系に加えてもよい。また、予め化合物（７）および／または第四級アンモニウム塩（４）に水を加えておいてもよい。
また、例えば硫酸水素テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム、臭化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム、塩化ベンジルトリエチルアンモニウム等の相間移動触媒の共存下、本反応を実施してもよく、相間移動触媒を使用する場合のその使用量は、化合物（２）または第四級アンモニウム塩（４）に対して、通常０．０１〜０．５モル倍である。

反応温度は、通常８０〜１８０℃、好ましくは９５〜１５０℃である。

第四級アンモニウム塩（４）と化合物（７）との反応は、通常第四級アンモニウム塩（４）と化合物（７）と固体無機塩基とを接触、混合させることにより実施され、これらを加える順序は特に限定されない。固体無機塩基は分割して加えてもよいし、一括で加えてもよく、一括で加えることが好ましい。

反応終了後、イミド化合物（８）を含む反応液が得られる。続いて、例えば該反応液に、水を加え攪拌、静置後、分液処理し、得られる有機層を必要に応じて活性炭処理した後、該有機層を濃縮処理することにより、イミド化合物（８）を取り出すことができる。また、前記有機層をそのままもしくはある程度まで濃縮した後、例えば、該有機層を冷却する方法、あるいは、イミド化合物（８）が比較的溶けにくい有機溶媒を該有機層に加える方法、等により、イミド化合物（８）を結晶として取り出すこともできる。イミド化合物（８）が比較的溶けにくい有機溶媒としては、例えばペンタン、ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭化水素系溶媒、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノール等のアルコール系溶媒等が挙げられる。

また、得られたイミド化合物（８）を含む反応液から、必要に応じて不溶性の沈殿成分を濾別した後、濃縮処理することにより、イミド化合物（８）を取り出すこともできる。さらに該反応液をそのままもしくはある程度まで濃縮処理した後、例えば、該有機層を冷却する方法、あるいは、イミド化合物（８）が比較的溶けにくい有機溶媒を該有機層に加える方法、等により、イミド化合物（８）を結晶として取り出すこともできる。

取り出したイミド化合物（８）は、例えば再結晶、カラムクロマトグラフィー等の通常の精製手段によりさらに精製してもよい。また、イミド化合物（８）は、例えば塩酸、硫酸、臭化水素酸、リン酸等の無機酸との酸付加塩、または、例えば酢酸、シュウ酸、クエン酸、リンゴ酸、酒石酸、マレイン酸、フマル酸等の有機酸との酸付加塩として得ることもできる。

かくして得られるイミド化合物（８）としては、例えば
２−［４−（４−フェニル−１−ピペラジニル）ブチル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、
２−［４−（４−フェニル−１−ピペラジニル）ブチル］ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、
２−［４−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］ブチル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、
２−［４−［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］ブチル］ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、
２−［［２−［［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル］メチル］シクロヘキシル］メチル］ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン（別名称：２−［２−［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）ピペラジン−１−イルメチル］シクロヘキシルメチル］ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−２Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン）、
２−［［２−［［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル］メチル］シクロヘキシル］メチル］ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−１，２−ベンゾイソチアゾール−３（２Ｈ）−オン−１，１−ジオキシド、
２−［［２−［［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル］メチル］シクロヘキシル］メチル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、
２−［［２−［［４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル］メチル］シクロヘキシル］メチル］ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、
２−［［２−［［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル］メチル］シクロヘキシル］メチル］−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、
８−［［２−［［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル］メチル］シクロヘキシル］メチル］−８−アザスピロ［４，５］デカン−７，９−ジオン、
１−［［２−［［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル］メチル］シクロヘキシル］メチル］−４，４−ジメチル−２，６−ピペリジンジオン、
２−［［２−［［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル］メチル］シクロヘキシル］メチル］ヘキサヒドロ−４，７−エポキシ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、
１’−［［２−［［４−（１，２−ベンゾイソチアゾ−ル−３−イル）−１−ピペラジニル］メチル］シクロヘキシル］メチル］−スピロ［ビシクロ［２．２．２］オクタン−２，３’−ピロリジン］−２’，５’−ジオン、
２−［［２−［［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル］メチル］シクロヘキシル］メチル］ヘキサヒドロ−３ａ，７ａ−ジメチル−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、
２−［［２−［［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル］メチル］シクロヘキシル］メチル］−３ａ，４，７，７ａ−テトラヒドロ−４，７−エタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、
２−［［２−［［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル］メチル］シクロヘキシル］メチル］ヘキサヒドロ−４，７−エタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、
２−［［２−［［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル］メチル］シクロヘキシル］メチル］−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、
２−［［２−［［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル］メチル］シクロヘキシル］メチル］−４，５，６，７−テトラヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、
２−［［２−［［４−［（４−フルオロフェニル）チオ］−１−ピペリジニル］メチル］シクロヘキシル］メチル］ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、
２−［［２−［［４−［（４−フルオロフェニル）チオ］−１−ピペリジニル］メチル］シクロヘキシル］メチル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、
２−［［２−［［４−（４−フルオロフェノキシ）−１−ピペリジニル］メチル］シクロヘキシル］メチル］ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、
２−［［２−［［４−（４−フルオロフェノキシ）−１−ピペリジニル］メチル］シクロヘキシル］メチル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、
２−［［２−［［４−（１，２−ベンゾイソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］メチル］シクロヘキシル］メチル］ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、
２−［［２−［［４−（１，２−ベンゾイソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］メチル］シクロヘキシル］メチル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、
２−［［２−［［４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］メチル］シクロヘキシル］メチル］ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、
２−［［２−［［４−（６−フルオロ−１，２−ベンゾイソキサゾール−３−イル）−１−ピペリジニル］メチル］シクロヘキシル］メチル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、
２−［［２−［［４−（２−ピリジニル）−１−ピペラジニル］メチル］シクロヘキシル］メチル］ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、
２−［［２−［［４−（２−ピリジニル）−１−ピペラジニル］メチル］シクロヘキシル］メチル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、
２−［［２−［［４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル］メチル］シクロヘキシル］メチル］ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、
２−［［２−［［４−（２−ピリミジニル）−１−ピペラジニル］メチル］シクロヘキシル］メチル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、
２−［［２−［［４−（３−クロロフェニル）−１−ピペラジニル］メチル］シクロヘキシル］メチル］ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、
２−［［２−［［４−（３−クロロフェニル）−１−ピペラジニル］メチル］シクロヘキシル］メチル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、
２−［［２−［［４−（５−ベンゾフラニル）−１−ピペラジニル］メチル］シクロヘキシル］メチル］ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、
２−［［２−［［４−（５−ベンゾフラニル）−１−ピペラジニル］メチル］シクロヘキシル］メチル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、
２−［［２−［［４−（１−ナフチル）−１−ピペラジニル］メチル］シクロヘキシル］メチル］ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、
２−［［２−［［４−（１−ナフチル）−１−ピペラジニル］メチル］シクロヘキシル］メチル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、
２−［［２−［［４−［ビス（４−フルオロフェニル）メチレン］−１−ピペリジニル］メチル］シクロヘキシル］メチル］ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、
２−［［２−［［４−［ビス（４−フルオロフェニル）メチレン］−１−ピペリジニル］メチル］シクロヘキシル］メチル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、
２−［［２−［［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］メチル］シクロヘキシル］メチル］ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、
２−［［２−［［４−（２−メトキシフェニル）−１−ピペラジニル］メチル］シクロヘキシル］メチル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、
２−［［２−［［４−（３−イソキノリニル）−１−ピペラジニル］メチル］シクロヘキシル］メチル］ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、
２−［［２−［［４−（３−イソキノリニル）−１−ピペラジニル］メチル］シクロヘキシル］メチル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、
２−［［２−［［４−（８−キノリニル）−１−ピペラジニル］メチル］シクロヘキシル］メチル］ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、
２−［［２−［［４−（８−キノリニル）−１−ピペラジニル］メチル］シクロヘキシル］メチル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、
２−［［２−［［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル］メチル］シクロペンチル］メチル］ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、
２−［［２−［［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル］メチル］シクロペンチル］メチル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、
２−［［３−［［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル］メチル］ビシクロ［２．２．１］ヘプト−２−イル］メチル］ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、
２−［［３−［［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル］メチル］ビシクロ［２.２.１］ヘプト−２−イル］メチル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、
２−［［２−［［４−（７−ベンゾフラニル）−１−ピペラジニル］メチル］シクロヘキシル］メチル］ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、
２−［［２−［［４−（７−ベンゾフラニル）−１−ピペラジニル］メチル］シクロヘキシル］メチル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、
２−［［３−［［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル］メチル］−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−イル］メチル］ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、
２−［［３−［［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル］メチル］−７−オキサビシクロ［２．２．１］ヘプト−５−エン−２−イル］メチル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、
２−［［６−［［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル］メチル］−３−シクロヘキセン−１−イル］メチル］ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン、
２−［［６−［［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル］メチル］−３−シクロヘキセン−１−イル］メチル］ヘキサヒドロ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン等が挙げられる。

光学活性な化合物（７）および／または光学活性な第四級アンモニウム塩（４）を用いた場合には、光学活性なイミド化合物（８）が得られる。

また、本発明には、下記：

（式中の記号は、前記項１および項１３と同じである）で示される製造方法も包含される。

（実施例）
以下、実施例および比較例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれら実施例に限定されない。なお、以下の例における分析は高速液体クロマトグラフィー（ＬＣ）法により行った。

実施例１：
４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）ピペラジン［化合物（Ａ）］（２０．０ｇ、９１．２ｍｍｏｌ）、（１Ｒ，２Ｒ）−１，２−ビス（メタンスルホニルオキシメチル）シクロヘキサン［化合物（Ｂ）］（３２．９ｇ、１０９．５ｍｍｏｌ）、およびトルエン（２８０ｇ）の混合液に、リン酸水素二カリウム（４７．７ｇ、２７３．９ｍｍｏｌ）、水（１．４ｇ、７７．８ｍｍｏｌ）および硫酸水素テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（１．２ｇ、３．５ｍｍｏｌ）を加え、還流条件下で、途中水（０．５ｇ）を追加して、１５時間攪拌して反応を行い、４’−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）−（３ａＲ，７ａＲ）−オクタヒドロ−スピロ［２Ｈ−イソインドール−２，１’−ピペラジニウム］メタンスルホン酸塩［化合物（Ｃ）］を含む反応液を得た。

実施例２：
前記実施例１で得られた化合物（Ｃ）を含む反応液に、（３ａＲ，４Ｓ，７Ｒ，７ａＳ）−ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−２Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン［化合物（Ｄ）］（２２．６ｇ、１３６．８ｍｍｏｌ）、炭酸カリウム（１５．１ｇ、１０９．３ｍｍｏｌ）およびトルエン（４４ｇ）を加えた。その後、トルエン（４４ｇ）を加熱して留去し、水（０．８２ｇ）を加え、還流条件下で８時間、反応を行った。その後、反応液を室温まで冷却し、水（４００ｇ）を加えて分液処理し、得られたトルエン層を２．３重量％食塩水（３５０ｇ）で洗浄処理した。さらに得られたトルエン溶液に活性炭（１．８ｇ）を加え、１時間攪拌した後、活性炭を濾別することで、３ａＲ，４Ｓ，７Ｒ，７ａＳ）−２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］シクロヘキシルメチル｝ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−２Ｈ−イソインドール−１，３−ジオン（別名称：２−［［（１Ｒ，２Ｒ）−２−［［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）−１−ピペラジニル］メチル］シクロヘキシル］メチル］ヘキサヒドロ−（３ａＳ，４Ｒ，７Ｓ，７ａＲ）−４，７−メタノ−１Ｈ−イソインドール−１，３（２Ｈ）−ジオン）［化合物（Ｅ）］を含むトルエン溶液（３４１．４ｇ）を得た。化合物（Ｅ）の収率は、９４．３％であった。尚、化合物（Ｅ）の収率は、トルエン溶液中における該化合物の含量分析値が、１２．４重量％（ＬＣ絶対検量線法により算出）であったことから算出した。また、副生成物（Ｒ）の生成率（下記式（ａ）に従い算出）は、０．０１３％であった。

実施例３：
化合物（Ａ）（２０．０ｇ、９１．２ｍｍｏｌ）、化合物（Ｂ）（３２．９ｇ、１０９．５ｍｍｏｌ）、およびトルエン（２８０ｇ）の混合液に、リン酸水素二カリウム（２３．８ｇ、１３６．６ｍｍｏｌ）、水（０．９５ｇ、５２．８ｍｍｏｌ）および硫酸水素テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（１．２ｇ、３．５ｍｍｏｌ）を加え、還流条件下で１４時間攪拌して反応を行い、化合物（Ｃ）を含む反応液を得た。

実施例４：
前記実施例３で得られた化合物（Ｃ）を含む反応液に、化合物（Ｄ）（２２．６ｇ、１３６．８ｍｍｏｌ）および炭酸カリウム（１５．１ｇ、１０９．３ｍｍｏｌ）を加え、還流条件下で６時間、反応を行った。その後、該反応液を室温まで冷却し、水（４００ｇ）を加えて分液処理し、得られたトルエン層を２．３重量％食塩水（３５０ｇ）で洗浄処理した。さらに得られたトルエン溶液に活性炭（１．８ｇ）を加え、１．５時間攪拌した後、活性炭を濾別し、化合物（Ｅ）を含むトルエン溶液（４１５．４ｇ）を得た。化合物（Ｅ）の収率は、８８．６％であった。尚、化合物（Ｅ）の収率は、トルエン溶液中における該化合物の含量分析値が、９．６重量％（ＬＣ絶対検量線法により算出）であったことから算出した。また、副生成物（Ｒ）の生成率（上記式（ａ）に従い算出）は、０．０１９％であった。

比較例１：
化合物（Ａ）（１４０．１ｋｇ、６３８．８ｍｏｌ）、化合物（Ｂ）（２３０．３ｋｇ、７６６．７ｍｏｌ）およびトルエン（２２７２ｋｇ）の混合液に炭酸カリウム（５３．０ｋｇ、３８３．５ｍｏｌ）を加えて、加熱してトルエン（３１２ｋｇ）を留去した後、還流条件下５時間、反応を行った。該反応液を、一旦７０℃以下に冷却後、炭酸カリウム（２６．５ｋｇ、１９１．７ｍｏｌ）および硫酸水素テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（８．７ｋｇ、２５．６ｍｏｌ）を加えて、さらに還流条件下１０時間、反応を行うことで、化合物（Ｃ）を含む反応液を得た。

比較例２：
前記比較例１で得られた化合物（Ｃ）を含む反応液に、トルエン（３０９．６ｋｇ）、化合物（Ｄ）（１５８．３ｋｇ、９５８．３ｍｏｌ）および炭酸カリウム（１０５．９ｋｇ、７６６．２ｍｏｌ）を加えた後、加熱してトルエン（３０８ｋｇ）を留去した。該反応液を、一旦７０℃以下に冷却後、水（５．７ｋｇ）を加え、還流条件下で４時間、反応を行った。反応液を冷却し、水（２８１９ｋｇ）を加えて分液処理し、得られたトルエン層を、２．３重量％食塩水（２４６６ｋｇ）で洗浄処理した。得られたトルエン溶液に活性炭（１２．５ｋｇ）を加え、１時間攪拌した後、活性炭を濾別し濾上をトルエンで洗浄することで、化合物（Ｅ）を含むトルエン溶液（２５６２ｋｇ）を得た。化合物（Ｅ）の収率は、８７．７％であった。尚、化合物（Ｅ）の収率は、トルエン溶液中における該化合物の含量分析値が、１０．８重量％（ＬＣ絶対検量線法により算出）であったことから算出した。また、副生成物（Ｒ）の生成率（上記式（ａ）に従い算出）は、９．８３％であった。

比較例３：
化合物（Ａ）（９０．０ｋｇ、４１０．４ｍｏｌ）、化合物（Ｂ）（１４７．９ｋｇ、４９２．４ｍｏｌ）およびトルエン（１４６０ｋｇ）の混合液に炭酸カリウム（３４．０ｋｇ、２４６．０ｍｏｌ）と水（６３６ｇ）を加えて、加熱してトルエン（２９８ｋｇ）を留去した後、脱水還流下３４時間、反応を行った。該反応液を、一旦７０℃以下に冷却後、炭酸カリウム（１７．０ｋｇ、１２３．０ｍｏｌ）および硫酸水素テトラ−ｎ−ブチルアンモニウム（５．６ｋｇ、１６．５ｍｏｌ）を加えて、さらに脱水還流下１２時間、反応を行うことで、化合物（Ｃ）を含む反応液を得た。この時、副生成物（Ｒ）の生成率（上記式（ａ）に従い算出）は、３．０２％であった。

比較例４：
前記比較例３で得られた化合物（Ｃ）を含む反応液に、トルエン（１９８ｋｇ）、化合物（Ｄ）（１０１．７ｋｇ、６１５．７ｍｏｌ）および炭酸カリウム（６８．１ｋｇ、４９２．７ｍｏｌ）を加えた後、加熱してトルエン（１９８ｋｇ）を留去した。該反応液を、一旦７０℃以下に冷却後、水（３．７ｋｇ）を加え、還流条件下で３時間、反応を行った。反応液を冷却し、水（１８０３ｋｇ）を加えて分液処理し、得られたトルエン層を、２．３重量％食塩水（１５７８ｋｇ）で洗浄処理した。得られたトルエン溶液に活性炭（８．０ｋｇ）を加え、１時間攪拌した後、活性炭を濾別し、濾上をトルエンで洗浄することで、化合物（Ｅ）を含むトルエン溶液（１６２５ｋｇ）を得た。化合物（Ｅ）の収率は、９０．１％であった。尚、該化合物（Ｅ）の収率は、トルエン溶液中における該化合物の含量分析値が、１１．２重量％（ＬＣ絶対検量線法により算出）であったことから算出した。また、副生成物（Ｒ）の生成率（上記式（ａ）に従い算出）は、３．０８％であった。

上記実施例及び比較例における反応時間、目的物（化合物（Ｅ））の反応収率、副生成物の生成率を下記一覧表に示す。

実施例１及び３から、本発明に係る製造方法により、第四級アンモニウム塩（Ｃ）を製造するための反応時間を、いずれの実施例においても１５時間以内に確実に短縮（すなわち安定化）することができた。更に、本発明に係る製造方法により、副生成物（Ｒ）の生成を顕著に抑制することができた。以上により、本発明に係る製造方法は、実用的生産に適した工業的に有利な製造方法である

本発明は、安定化した反応時間で、高品質の第四級アンモニウム塩（４）を安定に製造することができる製造方法であるため、工業的に特に有利である。

Claims

式（１）：

［式中、Ｚは、＝Ｎ−Ｒ^１、または＝ＣＨ−Ｒ^２であり、Ｒ^１は、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_３−７シクロアルキル基、Ｃ_５−７シクロアルケニル基、Ｃ_６−１０アリール基、または５員〜１０員の単環式もしくは二環式のヘテロアリール基であり、Ｒ^２は、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、Ｃ_１−６アルキルチオ基、Ｃ_３−７シクロアルキル基、Ｃ_３−７シクロアルキルオキシ基、Ｃ_３−７シクロアルキルチオ基、Ｃ_５−７シクロアルケニル基、Ｃ_５−７シクロアルケニルオキシ基、Ｃ_５−７シクロアルケニルチオ基、Ｃ_６−１０アリール基、Ｃ_６−１０アリールオキシ基、Ｃ_６−１０アリールチオ基、５員〜１０員の単環式もしくは二環式のヘテロアリール基、５員〜１０員の単環式もしくは二環式のヘテロアリールオキシ基、または５員〜１０員の単環式もしくは二環式のヘテロアリールチオ基である］で表される化合物と、１〜２モル倍の式（２）：

［式中、Ｘは各々独立して、ハロゲン原子、Ｃ_１−６アルキルスルホニルオキシ基、またはＣ_６−１０アリールスルホニルオキシ基であり、Ｙは、下記式（３ａ）または（３ｂ）

（ここにおいて、Ｒ^３は各々独立して、メチレン、または酸素原子であり、Ｒ^４は各々独立して、Ｃ_１−６アルキル基、Ｃ_１−６アルコキシ基、または水酸基であり、ｍおよびｎは各々独立して、０、１、２、または３であり、ｐは、１または２である）で表される基である］で表される化合物を、式（１）で表される化合物に対して１〜５モル倍のリン酸塩および、リン酸塩に対して０．０１〜０．１重量部の水の存在下で反応することで、式（４）：

［式中、Ｘ⁻は、前記式（１）で表される化合物で定義されるＸの対アニオンであり、ＹおよびＺは前記式（１）及び式（２）で表される化合物の定義と同じである］で表される第四級アンモニウム塩の製造方法。
Ｘが各々独立して、Ｃ_１−６アルキルスルホニルオキシ基、またはＣ_６−１０アリールスルホニルオキシ基である、請求項１に記載の製造方法。
Ｘがメタンスルホニルオキシ基である、請求項２に記載の製造方法。
Ｙが、式（３ａ）で表される基である、請求項１〜３のいずれか一項に記載の製造方法。
ｍが２であり、ｎが０である、請求項４に記載の製造方法。
Ｚが、＝Ｎ−Ｒ^１である、請求項１〜５のいずれか一項に記載の製造方法。
Ｒ^１が５員〜１０員の単環式もしくは二環式のヘテロアリール基である、請求項６に記載の製造方法。
Ｒ^１が１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イルである、請求項７に記載の製造方法。
リン酸塩がリン酸水素二カリウムである、請求項１〜８のいずれか一項に記載の製造方法。
リン酸塩が式（１）で表される化合物に対して１〜３モル倍である、請求項１〜９のいずれか一項に記載の製造方法。
水がリン酸塩に対して０．０１〜０．０５重量部である、請求項１〜１０のいずれか一項に記載の製造方法。
式（１）で表される化合物が

であり、
式（２）で表される化合物が

であり、
式（４）で表される第四級アンモニウム塩が

である、請求項１、９〜１１のいずれか一項に記載の製造方法。
更に、請求項１〜１２のいずれか一項に記載の製造方法にて得られた式（４）の第四級アンモニウム塩と、下記式（７）：

［式中、Ｂはカルボニル基またはスルホニル基であり、Ｒ^５ａ、Ｒ^５ｂ、Ｒ^５ｃ、およびＲ^５ｄは各々独立して水素原子あるいはＣ_１−４アルキル基であるが、ただし、Ｒ^５ａとＲ^５ｂあるいはＲ^５ａとＲ^５ｃが一緒になって炭化水素環を、またはＲ^５ａとＲ^５ｃが一緒になって芳香族炭化水素環を形成してもよく、当該炭化水素環はＣ_１−４アルキレンまたは酸素原子で架橋されていてもよく、当該Ｃ_１−４アルキレンおよび炭化水素環は少なくとも一つのＣ_１−４アルキルで置換されていてもよく、ｑは、０または１である］で表される化合物を、固体無機塩基の存在下に反応することで得られる、式（８）：

［式中、Ｂ、Ｒ^５ａ、Ｒ^５ｂ、Ｒ^５ｃ、Ｒ^５ｄ及びｑは、式（７）で表される化合物の定義と同じであり、Ｙ及びＺは、請求項１と同じである］で表される化合物の製造方法。
Ｂがカルボニル基である、請求項１３に記載の製造方法。
Ｒ^５ａおよびＲ^５ｃが一緒になって炭化水素環を形成し（該環はＣ_１−４アルキレンで架橋されていてもよい）、Ｒ^５ｂおよびＲ^５ｄが共に水素原子である、請求項１３または１４に記載の製造方法。
式（７）で表される化合物が、下記式（７ｂ）：

で表される化合物である、請求項１５に記載の製造方法。
式（８）で表される化合物が、（３ａＲ，４Ｓ，７Ｒ，７ａＳ）−２−｛（１Ｒ，２Ｒ）−２−［４−（１，２−ベンゾイソチアゾール−３−イル）−ピペラジン−１−イルメチル］シクロヘキシルメチル｝ヘキサヒドロ−４，７−メタノ−２Ｈ−イソインドール−１，３−ジオンである、請求項１３〜１６のいずれか一項に記載の製造方法。