JP2004189733A

JP2004189733A - イソインドリン誘導体

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Publication number: JP2004189733A
Application number: JP2003393809A
Authority: JP
Inventors: Kohei Toyooka; 康平豊岡; Noriaki Kanemitsu; 範昌金光; Masakazu Yoshimura; 昌和吉村; Haruo Kuriyama; 晴夫栗山; Takashi Tamura; 隆田村
Original assignee: Maruishi Pharmaceutical Co Ltd
Current assignee: Maruishi Pharmaceutical Co Ltd
Priority date: 2002-11-26
Filing date: 2003-11-25
Publication date: 2004-07-08
Anticipated expiration: 2023-11-25
Also published as: JP4205559B2

Abstract

【課題】水溶性もしくは水混和性である麻酔薬、特に静脈麻酔薬の製造に有用な新規化合物を提供する。
【解決手段】本発明は式（I)
【化１】

で表される、新規イソインドリン化合物を提供する。本発明の化合物は、鎮静作用を有する。さらに、本発明の化合物は、哺乳動物において鎮静を誘導することにより、麻酔薬として有用である。
【選択図】なし

Description

本発明は、新規イソインドリン誘導体に関する。本発明のイソインドリン誘導体は、医薬、特に麻酔薬の製造に有用である。

中枢神経系に作用する薬剤としてこれまでにイソインドリン骨格を有する多くの化合物が知られている。これらの多くは特許文献１や特許文献２に示されているごとく、精神安定剤、鎮痙剤または抗不安薬の開発を目的としたものであった。麻酔作用を発現するようなイソインドリン誘導体はこれまでに報告されていない。

中枢神経系に作用する薬剤、とりわけ静脈麻酔薬は速効性を有すること、麻酔からの回復が速やかであることが望まれる。また注射用剤形を調製するため、水溶性であることが望ましい。例えば現在麻酔薬として使用されているプロポフォール（２,６−ジイソプロピルフェノール）は水にほとんど溶けないため、大豆油、グリセリン、精製卵リン脂質の乳濁液にエマルジョン化した製剤において、臨床的に静脈麻酔薬として使用されている。このため注射時の血管痛や脂質蓄積および易感染性等の副作用が指摘されている。

中枢神経系に作用する薬剤であって、副作用が少なく、水に溶解させ得る、あるいは水と混和し得るという観点から、未だ満足すべき化合物は見い出されていない。
特開昭４７−１２３２２号公報特開昭５８−１８９１６３号公報

本願発明は水溶性もしくは水混和性である麻酔薬、特に静脈麻酔薬の製造に有用な新規化合物を提供することを目的とする。

即ち本発明は、式（I）

［式中、Ｒ_１は１〜３個の、同一であっても異なっていても良い炭素数１〜３のアルキル基およびアルコキシ基からなる群から選択される、またはＲ_１が隣接する２個の基である場合、共に結合して硫黄、窒素および酸素原子からなる群から選択される１または２のヘテロ原子を含んでいてもよい飽和または不飽和の５員または６員の環状基を形成してもよい:

Ｘは酸素原子または硫黄原子：
Ｒ_２は置換基を有していてもよいフェニル、ベンジル、ピリジル、ピリジルメチル、ピリミジニル、シクロヘキシル、メチルピペラジニル、インダニルおよびナフチルから成る群から選択される、但し、Ｒ_２がフェニル基の場合、フェニル基の３位および４位が同時にアルコキシで置換されることはない：

は単結合または二重結合：および、
Ｌは
−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｈ
(式中、ｎは１〜８の数）；

（式中、Ｒ_３は水素、炭素数１〜８の直鎖または分岐鎖状アルキル、炭素数１〜３の１以上のフッ素で置換されているアルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロヘキシルメチル、ベンジル、２−ピリジルおよび２−ピリミジニルからなる群から選択される基、ｎ'は１〜３の数）；

（式中、Ｗは酸素または硫黄原子、Ａは炭素数１〜５の直鎖または分岐鎖状アルキル、２−ジメチルアミノエチルアミノ、２−チアゾリルアミノ、４−メチルホモピペラジニル、４−ピペリジノピペリジノ、ジメチルアミノアニリノ、ピリジルアミノ、ピペリジノ、４−エトキシカルボニルピペリジノ、４−カルボキシピペリジノ、および式（J)

で表される基(式中、Ｒ_３は上記と同意）からなる群から選択される、ｎ”は０〜３の数）；

（式中、Ｅは水素、炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖状アルキルまたはアルケニル、炭素数１〜３の１以上のフッ素で置換されているアルキル、２−メトキシエチル、２−メチルチオエチル、２−ジメチルアミノエチル、フェニル、ピリジル、ベンジル、ピリジルメチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、シクロヘキシルメチル、１−メチル−４−ピペリジル、インダニル、１,３−ベンゾジオキソリルおよび１Ｈ−インドリルからなる群から選択される、ここでフェニルおよびピリジルはハロゲン、メチル、メトキシ、イソプロピルおよびアリルからなる群から選択される基で置換されていてもよい、但しＲ_１が７−メトキシであって、Ｒ_２がフェニルである場合、Ｅはアルキルではない、ｎ”は０〜３の数）；

−(ＣＨ_２)_ｎ’−Ｔ−Ｇ
（式中、Ｔは酸素、硫黄またはＮＨ、Ｇは水素、炭素数１〜５の直鎖または分岐鎖状アルキル、炭素数１〜３の１以上のフッ素で置換されているアルキル、２−メトキシエチル、およびアルキルカルボニルからなる群から選択される、ｎ’は１〜３の数）；

(式中、Ｒ_３は前記と同意義）；

(式中、Ｅは前記と同意義）；

(式中、Ｒ_３は前記と同意義）；または、

（式中、Ｅは前記と同意義）]
で表される化合物、またはその塩を提供する。

本発明の化合物は、哺乳類に対して好適な鎮静作用を有し、麻酔薬の製造に好適に用いることができる。

本発明はさらに、式（I）で表される化合物またはその医薬上許容される塩および医薬上許容されるビヒクルを含有する、哺乳動物用の麻酔・鎮静薬組成物を提供する。本発明の麻酔・鎮静薬組成物は、特に静脈麻酔薬として全身麻酔に好適に用いられる。

本発明はまた、式（I)で表される化合物またはその医薬上許容される塩の、哺乳類用麻酔、鎮痛薬組成物を調製するための使用を提供する。

本発明はさらに、麻酔・鎮静誘導が必要な哺乳動物へ、有効量の式（I)で表される化合物またはその医薬上許容される塩を投与することを含む、哺乳動物へ麻酔・鎮痛作用を誘導する方法を提供する。

なお、本明細書および請求の範囲の記載において、特に断りの無い場合には、化合物は下記のイソインドリン骨格の番号付けシステムを用いて記載する：

また、本明細書および請求の範囲において、「Ｌ」はイソインドリン骨格との結合を含んで、あるいは含まないで記載されることがある。「Ｌ」の定義として結合部分を含んで記載している場合は、

についての定義であり、結合部分を含まない形で記載している場合は、「Ｌ」部分のみを定義するものである。

好ましい態様において式（Ｉ）中、Ｒ_１は１〜２個の同一であっても異なっていてもよい、メチル、エチルおよびメトキシからなる群から選択される基である。特に、Ｒ_１の数が２個であることが好ましい。とりわけ式（Ｉ）の化合物の５，６−位がいずれもメチルである５，６−ジメチル化合物が好適に用いられる。本発明の別の好ましい態様においては、イソインドリン骨格の５、６位に結合した２個のＲ_１がイソインドリン環と共に１または２個の酸素を含有していてもよい５員環の環状基を形成する。
Ｘは酸素または硫黄を示すが、特に酸素が好ましい。

Ｒ_２は置換基を有していてもよいフェニル、ベンジル、ピリジル、ピリジルメチル、ピリミジニル、シクロヘキシル、メチルピペラジニル、インダニルおよびナフチルからなる群から選択される。但し、Ｒ_２がフェニル基の場合、Ｒ_２の３位および４位が同時にアルコキシで置換されることはない。Ｒ_２については特に置換基を有していてもよいフェニルおよびピリジルが好ましい。

Ｒ_２は１〜３個、より好ましくは１または２個の置換基を有していてもよい。かかる置換基としては、ハロゲン（例、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、ヒドロキシ、炭素数１〜４のアルキル（例、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル）、炭素数１〜４のアルコキシ（例、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ）、トリフルオロメチル、炭素数１〜３の１以上のフッ素で置換されているアルコキシ(例、トリフルオロメトキシ、トリフルオロエトキシおよびトリフルオロプロポキシ）、アミド、カルボキシ、シアノ、炭素数１〜４のアルキルチオ（例、メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ、ブチルチオ）、ニトロ、アミノ、メチルアミノ、ジメチルアミノ、ジメチルアミノメチル、ジプロピルアミノメチル、メチレンジオキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、炭素数２〜５のアルカノイルオキシ（アセトキシ、プロピオニルオキシ、ブチリルオキシ）、ω−ヒドロキシアルキル（炭素数１〜３）（例、ヒドロキシメチル、ヒドロキシエチル）、アルカノイルオキシ（炭素数２〜５）−アルキル（炭素数１〜３）（例、アセチルオキシメチル、アセチルオキシエチル、プロピオニルオキシメチル）、炭素数２〜５のアルカノイルアミノ（例、アセチルアミノ、プロピオニルアミノ）、アルコキシカルボニル（例、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、ブトキシカルボニル）、フェノキシカルボニルおよびベンジルオキシカルボニルなどが挙げられる。

Ｒ_２が置換基を有する場合、該置換基はＲ_２のいかなる位置に置換していてもよい。Ｒ_２がフェニルである場合は無置換のものか、３位または４位がフッ素、４位が炭素数１〜４のアルコキシ、３位がアルコキシカルボニル、メチルアミノまたはジメチルアミノで置換されたものが好ましい。Ｒ_２がピリジン環の場合は無置換のものが最も好ましい。

Ｌが

である場合、Ｗは酸素または硫黄を示すが、特に酸素が好ましい。

Ａは、炭素数１〜５の直鎖または分岐鎖状アルキル、２−ジメチルアミノエチルアミノ、２−チアゾリルアミノ、４−メチルホモピペラジニル、４−ピペリジノピペリジノ、ジメチルアミノアニリノ、ピリジルアミノ、ピペリジノ、４−エトキシカルボニルピペリジノ、４−カルボキシピペリジノおよび式（Ｊ）

で表される基からなる群から選択される。

Ａが（Ｊ）の場合、式（Ｊ）におけるＲ_３としては水素、炭素数１〜８の直鎖または分岐鎖状アルキル、炭素数１〜３の１以上のフッ素で置換されているアルキル(例３，３，３−トリフルオロプロピル）、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロヘキシルメチル、ベンジル、２−ピリジルおよび２−ピリミジニルが例表される。

Ａとしては炭素数１〜５のアルキル、特に直鎖状アルキルもしくは式（Ｊ）の基が好ましく、とりわけ式（Ｊ）の基であってＲ_３がメチルまたはイソプロピルである基が好ましい。
ｎ”は好適には１または２を示し、とりわけ１であることが好ましい。

Ｌが

の場合、Ｅは水素、炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖状アルキルまたはアルケニル、炭素数１〜３の１以上のフッ素で置換されているアルキル（例３，３，３−トリフルオロプロピル）、２−メトキシエチル、２−メチルチオエチル、２−ジメチルアミノエチル、フェニル、ピリジル、ベンジル、ピリジルメチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、シクロヘキシルメチル、１−メチル−４−ピペリジル、インダニル、１，３−ベンゾジオキソリルおよび１Ｈ−インドリルからなる群より選択される。但しＲ_１がイソインドリン環の７位のメトキシ（７−メトキシ）であって、Ｒ_２がフェニルである場合、Ｅはアルキルではない。

Ｅがフェニルまたはピリジルである場合、ハロゲン、メチル、メトキシ、イソプロピルまたはアリルで置換されていてもよい。アルキルとしては、とりわけプロピル、イソブチルが好ましく、アルキル以外では、メチルおよび／またはメトキシで置換されたフェニルが好ましい。
ｎ"は０〜３を示すが、とりわけ１または０であることが好ましい。

Ｌが
−(ＣＨ_２)_ｎ’−Ｔ−Ｇ
の場合、ｎ'は１〜３を示し、特に２が好ましい。

Ｔは酸素、硫黄またはＮＨであり、特に酸素または硫黄が好ましい。Ｇは水素、炭素数１〜５の直鎖または分岐鎖状アルキル、炭素数１〜３の１以上のフッ素で置換されているアルキル、２−メトキシエチルおよびアルキルカルボニルからなる群から選択される。とりわけエチルまたはプロピルが好ましい。

上記のうちでも、特に好ましい化合物は、下記のとおりである：

および

上記式中、Ｒ_２およびＬは以下の組合せから選択される。

上記においてＲ_２とＬの組合せが
Ｒ_２：

（Ｒ_４は炭素数１〜５のアルキルおよび置換基を有していてもよいフェニルおよびベンジルからなる群から選択される）

Ｌ：

であるものも、好適に用いられる。Ｒ_４のフェニルまたはベンジルが置換基を有する場合の置換基としては、ハロゲン、メチル、メトキシ、イソプロピル、アリルが例示される。Ｒ_４としては、特にアルキル基またはフェニル基が好ましい。

合成方法
以下、本発明の化合物の合成方法について説明する。下記の方法は例示であり、本発明の化合物は公知のいずれの方法を用いて得てもよい。

(i) 本発明化合物（I）においてＬが

(式中、n"およびＥは上記と同意）
である場合、たとえば式（II）

（式中、R₁、R₂およびn"は前記と同意義、ＺはＣＯＯＣＨ_２ＣＨ_３またはＣＮを示す〕で表される化合物を加水分解し、必要により得られたカルボン酸をエステル化することにより製造することができる。

具体的には、
（１）Ｚがカルボキシル基である化合物（II）、例えば式II−１

（式中、R₁、R₂およびn"は前記と同意義）で表される化合物は以下の方法により製造し得る。

i) ｎ"＝１の場合
（反応式中、R₁およびR₂は前記と同意義）

上記スキームにおいて出発物質となる上記(III)で示される化合物は、以下のごとく得ることができる。
３,５−ジメチル無水フタル酸（III−１）は、４,６−ジメチル−２−ピロンおよびクロロ無水マレイン酸の混合物を加熱することにより得られる。
４,5−ジメチル無水フタル酸（III-2)は、２,３−ジメチル−１,３−ブタジエンと無水マレイン酸との反応で得られた酸無水物を酢酸溶媒中、臭素と加熱することにより得られる。

３,４−ジメチル無水フタル酸は３−メチル−１,３−ペンタジエンと無水マレイン酸から（III−２）を得るのと同様の方法で得られる。
３,６−ジメチル無水フタル酸はJ. Amer. Chem. Soc., 66, 733 (1944) に従って製造することができる。

４,５−ジエチル無水フタル酸（III−３）はJ. Heterocyclic Chem., 22, 575 (1985)に従って得られたジシアノ体を硫酸によりジカルボン酸へと変換し、無水酢酸で脱水閉環することにより得ることができる。
４,５−ジメトキシ無水フタル酸（III−４）は、３,４−ジメトキシ安息香酸を塩化水素ガスを飽和させたホルマリン溶液中で加熱してラクトンとした後、水酸化ナトリウムと過マンガン酸カリウムでジカルボン酸へと変換し、無水酢酸で脱水閉環することにより得ることができる。

５,６−インダンジカルボン酸無水物（III−５）は、１,６−ヘプタジインとアセチレンジカルボン酸ジエチルエステルとの反応で得られたジエステル体を塩酸によりジカルボン酸へと変換し、無水酢酸で脱水閉環することにより得ることができる。
５,６,７,８−テトラヒドロ−２,３−ナフタレンジカルボン酸無水物および１,３−ジヒドロ−２−ベンゾフラン−５,６−ジカルボン酸無水物はそれぞれ、１,７−オクタジインおよびプロパギルエーテルを用いて（III−５）を得るのと同様の方法で得られる。
１,３−ベンゾジオキソール−５,６−ジカルボン酸無水物は、１,２−ジブロモ−４,５−(メチレンジオキシ)ベンゼンから（III−３）を得るのと同様の方法で得られる。

上記のごとく適当な出発物質（III）を得、これを酢酸またはジメチルホルムアミド溶媒中で、式：Ｒ_２−ＮＨ_２（式中、Ｒ_２は前記と同意義）
で表わされるアミンと加熱下で反応させて化合物（IＶ）を得る。

次いで特開昭５８−１８９１６３に記載されている方法に準じて、化合物（IＶ）をメタノール、テトラヒドロフラン混合溶媒中、水素化ホウ素ナトリウムで還元して化合物（Ｖ）へと導き、トルエン溶媒中、Ｐｈ_３Ｐ＝ＣＨＣＯＯＣＨ_２ＣＨ_３と加熱して化合物（II−ａ）とした後、これを加水分解することにより（II−１ａ）を製造することができる。

ii) ｎ”＝２の場合
式（II−ａ）の化合物（ｎ"＝１）を出発物質として、下記の反応によってｎ"が２である化合物（II−１ｂ）を製造することができる。

（反応式中、R₁およびR₂は前記と同意義、Ｍｓはメタンスルホニル基を示す）

すなわち、特開昭５８−１８９１６３に記載されている方法に準じて（II−ａ）をテトラヒドロフラン中、水素化ホウ素リチウムで還元して化合物（ＶI）へと導き、メタンスルホニルクロライドと反応させてメシル体（ＶII）とする。次いで含水エタノール中、シアン化カリウムと加熱して化合物（II−ｂ）とした後、酸で加水分解することによりｎ"が２である化合物（II−１ｂ）を製造することができる。

ここでＲ_２がピリジルである化合物（II−ａ）の還元は、メタノール溶媒中、過剰の水素化ホウ素ナトリウムを用いて加熱することにより達成できる。

iii) ｎ"＝０の場合
前記式（III）の化合物を出発物質として、下記の反応によってｎ''が０である化合物（II−1ｃ）、即ち化合物（II−１）を製造することができる。

（反応式中、R₁およびR₂は前記と同意義）

Tetrahedron, 24, 2443 (1968)に記載されている方法に準じて、化合物（III）を水素化トリ−tert−ブトキシアルミニウムリチウムで還元して化合物（III−ａ）へと導き、Aust. J. Chem., 34, 151 (1981) に準じて、化合物（III−ｂ）に変換する。次いで、式：Ｒ_２−ＮＨ_２（式中、Ｒ_２は前記と同意義）で表わされるアミンと反応させて化合物（III−ｃ）を得る。これをJ. Org. Chem., 54, 2417 (1989) に記載されている方法に準じて、シアノトリメチルシランと反応させると、閉環反応が進んで化合物（II−ｃ）が得られる。最後に酸を用いて加水分解することによりｎ"が０である化合物（II−1ｃ）を製造することができる。

（２）Ｌの末端がエステルである化合物（I）、すなわち式(II-2）

（式中、R₁、R₂およびEは前記と同意義、但しＥは水素以外の基である）
の化合物はカルボン酸（II−１）を対応するアルコール、フェノールまたはヒドロキシル体とＷＳＣ〔１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドハイドロクロリド〕およびＤＭＡＰ（４−ジメチルアミノピリジン）存在下に反応させることにより製造できる。

(ii) Ｌが

である化合物（I）、すなわち式

（式中、R₁、R₂、Aおよびn"は前記と同意義）
である化合物（II−３）のうち、Aがアルキル基以外である場合は、カルボン酸（II−１）を対応するアミン化合物とＷＳＣ〔１−エチル−３−（３−ジメチルアミノプロピル）カルボジイミドハイドロクロリド〕およびＨＯＢＴ（１−ヒドロキシベンゾトリアゾールハイドレート）存在下にジメチルホルムアミドまたはテトラヒドロフラン溶媒中で反応させることにより製造できる。

上記のうち、アミン化合物が

（式中、Ｒ₈は炭素数３〜８の直鎖または分岐鎖状アルキル、炭素数１〜３の１以上のフッ素で置換されているアルキル、シクロペンチル、シクロヘプチルおよびシクロヘキシルメチルからなる群から選択される基）
である場合はJ. Med. Chem., 42, 2870(1999) に記載されている方法に準じて製造することができる。

また、式（Ｉ）の化合物において、Ｌ末端がアルキルケトンである場合、即ち、Aが炭素数１〜５のアルキル基である化合物（II-3）の場合は、前記化合物（Ｖ）を式：
Ｐｈ_３Ｐ＝ＣＨＣＯ−Ｒ_７（ＶIII）
（式中、Ｒ₇は炭素数１〜５のアルキルを示す）
で表される化合物と反応させることにより製造できる。ここで式（ＶIII）の化合物はSynthesis, 1055 (1987)に記載された公知の方法に準じて製造することができる。

(iii) 本発明化合物（I）のうち、Ｌが
−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｈ
であるものは、前記化合物（IＶ）を出発物質として次の反応により製造することができる。

（式中、R₁およびR₂は前記と同意義、Ｒ_５はアルキル）

すなわち、化合物（IＶ）に式：Ｒ_６−ＭｇＢｒ（式中、Ｒ_６はアルキルを示す）で表されるグリニヤール試薬を作用させて化合物（IＶ−ａ）とし、トリエチルシランおよびトリフルオロ酢酸存在下、ジクロロメタン溶媒中でさらに反応させて化合物（IＶ−ｂ）とした後、パラジウムカーボン触媒下、還元することにより化合物（IＶ−ｃ）を製造することができる。

(iv) 本発明化合物（I）のうち、Ｌが式

（式中、G 、Tおよびn'は前記と同意義、但しＧは水素およびアルキルカルボニル以外の基である）
で表される化合物は、化合物（ＶII）を式
Ｇ−Ｔ−Ｈ
（式中、GおよびTは前記と同意義、但しＧは水素およびアルキルカルボニル以外の基である）
で表されるアルコール、チオール、アミン化合物と反応させることにより製造することができる。

具体的には
（１）Ｔが酸素または硫黄である化合物、すなわち式

（式中、R₁、R₂、G、Tおよびn'は前記と同意義、但しＴは酸素または硫黄であり、Ｇは水素およびアルキルカルボニル以外の基である）
で表される化合物は、対応するアルコールまたはチオールと、金属ナトリウムとで調製したアルコラートまたはチオラートを前記化合物（ＶII）と加熱下で反応させることにより製造し得る。

（２）ＴがＮＨである化合物（I）、すなわち式

（式中、R₁、R₂、およびn'は前記と同意義、Ｇは低級アルキルを示す）
の化合物は、対応するアミンを前記化合物（ＶII）と反応させることにより製造できる。

(v) 本発明化合物（I）のうち、Ｌが式

（式中、Ｔは酸素、Ｇはアルキルカルボニルを示す）
である化合物、すなわち式

（式中、R₁、R₂およびn'は前記と同意義、Ｒ_９は低級アルキル）
で表される化合物は、前記化合物（ＶI）を式
Ｃｌ−ＣＯ−Ｒ_９
（式中、Ｒ_９は前記と同意義）で表される酸クロリドと反応させることにより製造できる。

(vi) 本発明の式（Ｉ）の化合物中、Lが式

［式中、ｎ’およびＲ_３は前記と同意義］
である化合物、例えば

［式中、R₁、R₂およびR_３は前記と同意義）
で表される化合物は、式（IX）の化合物

(IX)
［式中、Ｒ_３は前記と同意義］
をトリエチルアミン存在下、前記化合物（ＶII）と反応させることにより製造できる。

(vii) 本発明の化合物（I）のうちＸが硫黄である化合物、すなわち式

（式中、R₁、R₂およびLは前記と同意義）で表される化合物は、式

（式中、R₁、R₂およびLは前記と同意義）で表される化合物を２,４−ビス（４−メトキシフェニル）−１,３−ジチア−２,４−ジフォスフェタン−２,４−ジスルフィド（ローソン試薬）とトルエン溶媒中、加熱下で反応させることにより製造することができる。

(viii) 式（Ｉ）中、Ｌが

（式中、Ｒ_３は前記と同意義）
で表される化合物は、特開昭４７−１２３２２に記載されている方法に準じて、前記化合物（V）を式

（式中、Ｒ_３は前記と同意義）で表される化合物と反応させることにより製造することができる。

(ix) 式（Ｉ）で示される化合物中、Ｌが

または

（式中、Ｒ_３およびＥは前記と同意義）
で表される化合物は、前記化合物（V）に水素化ナトリウムを作用させた後、ブロモ酢酸エチルと反応させて得られる化合物（X）をアルカリで加水分解してカルボン酸（II−1ｄ）とし、最後にエステル化またはアミド化することにより製造できる。

(x) 本発明の化合物（I）においてＬが

(式中、Ｒ_３は前記と同意義）、
または

（式中、Ｅは前記と同意義）
で表される化合物は、前記化合物（III）をAust. J. Chem., 35, 2077 (1982) に記載されている方法に準じて化合物（XI）へと変換し、
式：Ｒ_２−ＮＨ_２
（式中、Ｒ_２は前記と同意義）
で表わされるアミンと加熱下で反応させることにより化合物（XII）を得る。続いてこれを、アルカリで加水分解した後、エステル化またはアミド化することにより製造できる。

本発明の式（Ｉ）で表される化合物において、Ｌの末端がカルボキシル基である化合物、例えば（II−１）は、ナトリウム、カリウム、カルシウムなどと金属塩を形成していてもよい。

本発明の式（I）で表される化合物が塩基性である場合、酸付加塩、とりわけ医薬上許容される酸付加塩を形成していてもよい。酸付加塩としては例えば無機酸（例、塩酸、硫酸、硝酸、リン酸、臭化水素酸）、あるいは有機酸（例、酢酸、プロピオン酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、リンゴ酸、シュウ酸、安息香酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸）との塩が挙げられる。

本発明の化合物は光学異性体を含む。各異性体およびラセミ体のいずれも本発明の範囲に包含されるものである。本発明化合物は、通常、ラセミ体として得られるが、必要に応じて自体公知の常套の方法によって光学活性体に分割してもよい。
本発明の化合物は、哺乳動物に対する鎮静作用を有することにより麻酔薬として有用である。

麻酔の３要素として、意識をなくす鎮静作用、刺激の受容および伝達を抑制する鎮痛作用および不必要な体動や有害な反射反応を抑制する筋弛緩作用がある。臨床において、麻酔に際してはそれぞれの作用を示す物質を必要に応じ組み合わせて用いている。本発明のイソインドリン誘導体はヒトを含む哺乳動物に作用し、強い鎮静作用を誘導することから、哺乳動物のための麻酔・鎮静用薬として有用に用いることができる。

本発明の化合物は、市販されている静脈麻酔薬、例えばプロポフォール、チオペンタールナトリウムなどと比較して薬剤安全域が広く、また、速やかな導入および速やかな覚醒プロファイルを有する。
本発明の化合物は、医薬上許容し得る塩にする、または溶解補助剤を用いることにより容易に水溶性または水混和性とすることができる。このため、本発明の化合物は理想的な静脈麻酔薬の製造に有用である。医薬上許容し得る塩としては、上記のいずれも好適に用いることができる。

本発明の麻酔・鎮静薬組成物は、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、注射剤、点眼剤、眼軟膏、坐剤など種々の剤型で、人を含む哺乳動物に経口的、もしくは非経口的例えば静脈内、硬膜外、脊髄内、皮下、筋肉内等に投与して用いることができる。特に好ましくは、医薬上許容されるビヒクルに直接溶解して、または溶解補助剤を用いて溶解させて得られる、静脈麻酔薬である。
本発明の麻酔・鎮静薬組成物に好適に用いられる医薬上許容されるビヒクルとしては、精製水、生理食塩水、注射用水、リンゲル液が挙げられる。特に生理食塩水が好ましい。

本発明の式（I)の化合物のほとんどは、医薬上許容される塩の形とすることによって、容易に水溶性となる。また、一部水に溶けにくい化合物を用いる場合には、溶解補助剤を用いることによって水溶液とすることができる。

溶解補助剤としては、シクロデキストリン、グリセリン、エタノール、プロピレングリコール、ポリエチレングリコールなどが挙げられる。
本発明の麻酔・鎮静薬組成物は、使用前に水もしくは生理食塩水等の適当なビヒクルと混合して用いられる粉末状組成物として提供されてもよい。

本発明の麻酔・鎮静薬組成物には、上記のほか、通常の麻酔・鎮静薬組成物に添加される他の成分を含有させてもよい。他の成分としては、以下に限定されることはないが、等張化剤、例えば塩化ナトリウムおよびブドウ糖；緩衝剤、例えばクエン酸カルシウム、クエン酸ナトリウム、酢酸カリウム、酢酸ナトリウム、リン酸水素ナトリウム、リン酸二水素カリウム；防腐剤、例えばベンジルアルコールおよびフェノール；抗酸化剤、例えばピロ亜硫酸ナトリウム、亜硫酸水素ナトリウムおよびアスコルビン酸；保存剤、例えば塩化ベンゼトニウム、塩化ベンザルコニウム、フェノール、クレゾール、クロロブタノールおよびベンジルアルコール；およびキレート剤、例えばＥＤＴＡ、チオグリコール酸、チオ乳酸、チオグリセリンが例表される。

本発明の麻酔・鎮静薬組成物には、本発明の目的に反しない限り、その他の薬効成分を添加してもよい。
本発明の麻酔・鎮静薬組成物は、特に静脈投与による全身麻酔に用いられる。例えば、外科的手術の際の麻酔の導入、麻酔の維持、および術後の鎮静管理のために、あるいは集中治療における人工呼吸中の鎮静管理において好適に用いられる。これら麻酔の各段階において、必要に応じてその他の鎮痛薬および／または筋弛緩薬と適宜組み合わせて使用することができる。

本発明の式（I）の化合物もしくはその塩の有効量は特に限定されず、投与対象の年齢、性別、体重、健康状態等、および目的とする麻酔深度や麻酔持続時間などによって適宜選択すればよい。
静脈麻酔薬として使用する場合の典型例としては、全身麻酔の導入時に本発明のイソインドリン誘導体を約0.1〜10mg/kg、好ましくは1.0〜5.0mg/kgを投与する。麻酔維持には0.5〜25mg/kg/時、好ましくは1.0〜15mg/kg/時で連続的に静脈投与する。集中治療時の鎮静の維持または術後鎮静管理においては0.05〜10mg/kg/時、好ましくは0.1〜5.0mg/kg/時を連続的に静脈投与する態様が挙げられるが、本発明の化合物の投与量はこの数値範囲に限定されるわけではない。

以下に試験例、参考例、実施例などを示して本発明をさらに具体的に説明するが、本発明がこれらの範囲に限定されるものではない。
参考例１
4,5−ジエチル無水フタル酸
(a) 4,5−ジエチルフタル酸
1,2−ジシアノ−4,5−ジエチルベンゼン (2.3 g, 12 mmol) を75% 硫酸 (30 ml) 中、150℃で3.5時間加熱撹拌した。反応液を氷水中に注ぎ、析出結晶を濾取、水洗し、10% 水酸化ナトリウム水溶液に溶解させ、不溶物を濾別した。濾液を濃塩酸で酸性とし、析出結晶を濾取、水洗、乾燥することにより4,5−ジエチルフタル酸 1.5 g を得た。
(b) 4,5−ジエチル無水フタル酸

上記(a)の生成物 (1.5 g, 6.7 mmol) を無水酢酸 (10 ml) 中、1時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、残渣を10% 水酸化ナトリウム水溶液に溶解させ、不溶物を濾取、水洗、乾燥することにより標題化合物 0.31 g を得た。

参考例２
3,5−ジメチル無水フタル酸
4,6−ジメチル−2−ピロン (1.0 g, 8.1 mmol) と2−クロロ無水マレイン酸 (1.5 g, 11 mmol) を160℃で3時間加熱攪拌後、析出結晶をシリカゲルクロマトグラフィ− (クロロホルム) で精製することにより標題化合物 0.91 g を得た。

参考例３
4,5−ジメチル無水フタル酸
(a) 5,6−ジメチル−3a,4,7,7a−テトラヒドロ−2−ベンゾフラン−1,3−ジオン
無水マレイン酸 (5.4 g, 55 mmol) のベンゼン (50 ml) 溶液に2,3−ジメチル−1,3−ブタジエン (6.3 ml, 55 mmol) を滴下後、25℃で一夜撹拌した。不溶物を濾別後、濾液を減圧濃縮することにより5,6−ジメチル−3a,4,7,7a−テトラヒドロ−2−ベンゾフラン−1,3−ジオン 9.5 g を得た。

(b) 4,5−ジメチル無水フタル酸
上記（ａ）の生成物 (9.5 g, 53 mmol) の酢酸 (28 ml) 溶液に、115℃で臭素 (6.1 ml, 0.12 mol) の酢酸 (28 ml) 溶液を45分かけて滴下後、1時間加熱還流した。反応液を一夜放置し、析出結晶を濾取、ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥することにより標題化合物 3.5 g を得た。

参考例４
4,5−ジメトキシ無水フタル酸
(a) 4,5−ジメトキシフタリド
塩化水素ガスを飽和させたホルマリン (36 ml) に3,4−ジメトキシ安息香酸 (5.0 g, 27 mmol) を加えた後、塩化水素ガスをバブリングしながら、65℃で3時間加熱撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に水 (16 ml) を加え、希アンモニア水 (濃アンモニア水：水＝2：3) で中和した。析出結晶を濾取、水洗、乾燥することにより4,5−ジメトキシフタリド 4.0 g を得た。

(b) 4,5−ジメトキシフタル酸
6% 過マンガン酸カリウム水溶液 (50 ml) に氷冷撹拌下、上記(a)の生成物 (3.0 g, 15 mmol) の2 N 水酸化ナトリウム水溶液を滴下し、徐々に25℃に戻しながら一夜撹拌した。反応液にエタノールを加え、沈殿した二酸化マンガンを濾別し、濾液を濃塩酸で酸性にして減圧濃縮した。残渣にメタノールを加え、10分間撹拌した後、不溶物を濾別し、濾液を減圧濃縮することにより4,5−ジメトキシフタル酸 4.1 g を得た。

(c) 4,5−ジメトキシ無水フタル酸
上記(b)の生成物 (4.1 g, 18 mmol) を無水酢酸 (14 ml) 中、10分間加熱還流した。反応液を氷水中に注ぎ、クロロホルムで抽出、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄、水洗、乾燥し、減圧濃縮することにより標題化合物 1.8 g を得た。

参考例５
5,6−インダンジカルボン酸無水物
(a) 5,6−インダンジカルボン酸ジエチルエステル
1,6−ヘプタジイン（0.72 ml, 6.3 mmol）のキシレン（5 ml）溶液にアセチレンジカルボン酸ジエチルエステル（1.0 ml, 6.3 mmol）およびジカルボニルシクロペンタジエニルコバルト（0.1 ml, 0.62 mmol）を滴下後、80℃で5日間撹拌した。反応液に希塩酸を加え、酢酸エチルで抽出、有機層を飽和食塩水で洗浄、乾燥、減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ−（クロロホルム続いてヘキサン：酢酸エチル＝10：1)で精製することにより5,6−インダンジカルボン酸ジエチルエステル 0.36 gを得た。

(b) 5,6−インダンジカルボン酸
上記(a)の生成物（0.36 g, 1.4 mmol）の酢酸（0.8 ml）溶液に濃塩酸（0.4 ml）を加え、80℃で一夜撹拌した。反応液に氷水を加え、析出結晶を濾取、水洗、乾燥することにより5,6−インダンジカルボン酸 0.28 g を得た。

(c) 5,6−インダンジカルボン酸無水物
上記(b)の生成物（0.28 g,1.4 mmol）を無水酢酸（6.7 ml）中、一夜加熱還流した。反応液を氷水中に注ぎ、析出結晶を濾取、水洗、乾燥することにより標題化合物 0.25 gを得た。

参考例６
5,6,7,8−テトラヒドロ−2,3−ナフタレンジカルボン酸無水物
出発物質として1,7−オクタジインを用い、参考例5と同様にして標題化合物を得た。

参考例７
1,3−ジヒドロ−2−ベンゾフラン−5,6−ジカルボン酸無水物
プロパギルエーテルを出発物質として、参考例5と同様にして標題化合物を得た。

参考例８
1,3−ベンゾジオキソール−5,6−ジカルボン酸無水物
1,2−ジブロモ−4,5−(メチレンジオキシ)ベンゼンを用い、4,5−ジエチル無水フタル酸の合成と同様にして標題化合物を得た。

実施例１
5,6−ジメチル−2−(4−フルオロフェニル)−3−カルボキシメチルイソインドリン−1−オン〔ＩＵＰＡＣ名：2−[2−(4−フルオロフェニル)−5,6−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]酢酸〕
(1-a) 5,6−ジメチル−2−(4−フルオロフェニル)イソインドリン−1,3−ジオン

4,5−ジメチル無水フタル酸 (1.7 g, 9.6 mmol) と4−フルオロアニリン (1.1 g, 9.6 mmol) をジメチルホルムアミド中、150℃で1時間加熱攪拌し、放冷後、水を加え、析出結晶を濾取、水洗し、乾燥した。これをシリカゲルクロマトグラフィ− (クロロホルム) で精製することにより5,6−ジメチル−2−(4−フルオロフェニル)イソインドリン−1,3−ジオン 2.0 gを得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.44 (6H, s, CH₃), 7.15-7.22 (2H, m, PhH), 7.38-7.45 (2H, m, PhH), 7.71 (2H, s, C_4,7-H)
(1-b) 5,6−ジメチル−2−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシイソインドリン−1−オン

上記(1-a)の生成物 (1.0 g, 3.7 mmol) をメタノ−ル (9 ml) 、テトラヒドロフラン (9 ml) に懸濁させ、氷冷攪拌下、水素化ホウ素ナトリウム (0.15 g, 3.9 mmol) を徐々に加えた後、この温度で30分間攪拌した。反応液に水を加え、析出した結晶を濾取、水洗し、乾燥することにより5,6−ジメチル−2−(4−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシイソインドリン−1−オン 0.95 gを得た。
(1-c) 5,6−ジメチル−2−(4−フルオロフェニル)−3−エトキシカルボニルメチルイソインドリン−1−オン〔ＩＵＰＡＣ名：2−[2−(4−フルオロフェニル)−5,6−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]酢酸エチルエステル〕

上記(1-b)の生成物 (0.90 g, 3.3 mmol) と (カルボエトキシメチレン)トリフェニルホスホラン (1.4 g, 3.9 mmol) をアルゴン雰囲気下、トルエン (15 ml) 中で3.5時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (クロロホルム：メタノ−ル＝50：１) で精製することにより 5,6−ジメチル−2−(4−フルオロフェニル)−3−エトキシカルボニルメチルイソインドリン−1−オン〔ＩＵＰＡＣ名：2−[2−(4−フルオロフェニル)−5,6−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]酢酸エチルエステル〕0.37 gを得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.18 (3H, t, CH₂CH ₃), 2.36 (3H, s, CH₃), 2.38 (3H, s, CH₃), 2.50 (1H, dd, CH₂), 2.85 (1H, dd, CH₂), 4.02-4.15 (2H, m, CH ₂CH₃), 5.46 (1H, dd, CH), 7.10-7.18 (2H, m, PhH), 7.27 (1H, s, C₇-H), 7.48-7.54 (2H, m, PhH), 7.68 (1H, s, C₄-H)

(1-d) 5,6−ジメチル−2−(4−フルオロフェニル)−3−カルボキシメチルイソインドリン−1−オン〔ＩＵＰＡＣ名：2−[2−(4−フルオロフェニル)−5,6−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]酢酸〕

上記(1-c)の生成物 (0.20 g, 0.59 mmol) をメタノ−ル (1.5 ml)、15％ K₂CO₃水溶液 (0.46 ml) 中、75℃で4時間加熱攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に水を加えジエチルエ−テルで抽出、水層を濃塩酸で酸性とし、析出した結晶を濾取、水洗し、乾燥することにより標題化合物 0.12 gを得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2.32 (3H, s, CH₃), 2.34 (3H, s, CH₃), 2.52 (1H, dd, CH₂), 2.80 (1H, dd, CH₂), 5.55 (1H, dd, CH), 7.26-7.30 (2H, m, PhH),7.44 (1H, s, C₇-H), 7.54 (1H, s, C₄-H), 7.57-7.61 (2H, m, PhH)

実施例２
5,6−ジメチル−2−置換イソインドリン−1,3−ジオンを出発物質として用い、実施例1と同様にして5,6−ジメチル−3−カルボキシメチル−2−置換イソインドリン−1−オンを得た。

実施例３
5,6−ジメチル−2−(3−フルオロフェニル)−3−(4−メチル−1−ピペラジニル)カルボニルメチルイソインドリン−1−オン

5,6−ジメチル−2−(3−フルオロフェニル)−3−カルボキシメチルイソインドリン−1−オン〔ＩＵＰＡＣ名：2−[2−(4−フルオロフェニル)−5,6−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]酢酸〕(0.50 g, 1.6 mmol)、1−メチルピペラジン (0.16 g, 1.6 mmol)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドハイドロクロリド (0.31 g, 1.6 mmol) および1−ヒドロキシベンゾトリアゾールハイドレート (0.25 g, 1.6 mmol) をテトラヒドロフラン (40 ml) 中、25℃で16時間攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ− (クロロホルム：メタノ−ル＝20：１) で精製することにより標題化合物 0.56 gを得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.16-2.26 (2H, m, piperazine), 2.27 (3H, s, NCH₃), 2.36 (3H, s, CH₃), 2.37 (3H, s, CH₃), 2.34-2.42 (2H, m, piperazine), 2.41 (1H, dd, CH₂), 2.91 (1H, dd, CH₂), 3.20-3.31 (2H, m, piperazine), 3.64-3.72 (2H, m, piperazine), 5.77 (1H, dd, CH), 6.88-6.93 (1H, m, PhH), 7.38 (1H, s, C₄-H), 7.35-7.42 (2H, m, PhH), 7.58-7.62 (1H, m, PhH), 7.68 (1H, s, C₇-H)

実施例４
5,6−ジメチル−2−(4−フルオロフェニル)−3−カルボキシエチルイソインドリン−1−オン〔ＩＵＰＡＣ名：3−[2−(4−フルオロフェニル)−5,6−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]プロピオン酸〕
(4-a) 5,6−ジメチル−2−(4−フルオロフェニル)−3−(2−ヒドロキシエチル)イソインドリン−1−オン

水素化ホウ素リチウム (80 mg, 3.7 mmol) のテトラヒドロフラン溶液に氷冷撹拌下、5,6−ジメチル−2−(4−フルオロフェニル)−3−エトキシカルボニルメチルイソインドリン−1−オン〔ＩＵＰＡＣ名：2−[2−(4−フルオロフェニル)−5,6−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]酢酸エチルエステル〕(0.63 g, 1.9 mmol) を加え、25℃で39時間撹拌した。反応液に水を加え、析出結晶を濾取、水洗、乾燥することにより5,6−ジメチル−2−(4−フルオロフェニル)−3−(2−ヒドロキシエチル)イソインドリン−1−オン 0.51 gを得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.01-2.25 (2H, m, CH ₂CH₂O), 2.37 (3H, s, CH₃), 2.40 (3H, s, CH₃), 3.50 (2H, dd, CH₂CH ₂O), 5.28 (1H, dd, CH), 7.12-7.16 (2H, m, PhH), 7.32 (1H, s, C₄-H), 7.52-7.55 (2H, m, PhH), 7.68 (1H, s, C₇-H)
(4-b) 5,6−ジメチル−2−(4−フルオロフェニル)−3−メシルオキシエチルイソインドリン−1−オン

上記(4-a)の生成物 (0.20 g, 0.67 mmol)およびトリエチルアミン (0.14 ml, 1.0 mmol) のジクロロメタン溶液へメシルクロリド (0.06 ml, 0.78 mmol) を加え、25℃で30分間撹拌した。反応液を水洗、乾燥し、溶媒を減圧下留去して5,6−ジメチル−2−(4−フルオロフェニル)−3−メシルオキシエチルイソインドリン−1−オン 0.23 gを得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.26-2.45 (2H, m, CH ₂CH₂O), 2.38 (3H, s, CH₃), 2.41 (3H, s, CH₃), 2.79 (3H, s, CH₃SO₂), 3.90-4.04 (2H, m, CH₂CH ₂O), 5.29 (1H, dd, CH), 7.14-7.18 (2H, m, PhH), 7.31 (1H, s, C₄-H), 7.51-7.54 (2H, m, PhH), 7.70 (1H, s, C₇-H)
(4-c) 5,6−ジメチル−2−(4−フルオロフェニル)−3−シアノエチルイソインドリン−1−オン〔ＩＵＰＡＣ名：3−[2−(4−フルオロフェニル)−5,6−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]プロパンニトリル〕

上記(4-b)の生成物 (0.23 g, 0.63 mmol) の80% エタノ−ル溶液にシアン化カリウム (0.12 g, 1.9 mmol) を加え、4時間加熱還流した。反応液に水を加え酢酸エチルで抽出、水洗、乾燥後、溶媒を減圧下留去して5,6−ジメチル−2−(4−フルオロフェニル)−3−シアノエチルイソインドリン−1−オン〔ＩＵＰＡＣ名：3−[2−(4−フルオロフェニル)−5,6−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]プロパンニトリル〕0.19 gを得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.77-1.99 (2H, m, CH₂CH ₂CN), 2.28-2.41 (2H, m, CH ₂CH₂CN), 2.38 (3H, s, CH₃), 2.42 (3H, s, CH₃), 5.29 (1H, dd, CH), 7.15-7.20 (2H, m, PhH), 7.26 (1H, s, C₇-H), 7.50-7.53 (2H, m, PhH), 7.70 (1H, s, C₄-H)
(4-d) 5,6−ジメチル−2−(4−フルオロフェニル)−3−カルボキシエチルイソインドリン−1−オン〔ＩＵＰＡＣ名：3−[2−(4−フルオロフェニル)−5,6−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]プロピオン酸〕

上記(4-c)の生成物 (0.18 g, 0.58 mmol) を濃塩酸 (10 ml) 中で一夜加熱還流した。反応液に水を加え析出結晶を濾取、水洗、乾燥することにより標題化合物 0.15 gを得た。

実施例５
5,6−ジメチル−2−(4−フルオロフェニル)−3−(4−メチル−1−ピペラジニル)カルボニルエチルイソインドリン−1−オン

5,6−ジメチル−2−(4−フルオロフェニル)−3−カルボキシエチルイソインドリン−1−オン〔ＩＵＰＡＣ名：3−[2−(4−フルオロフェニル)−5,6−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]プロピオン酸〕を用い、実施例3と同様にして標題化合物を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.64-1.98 (2H, m, CH ₂CH₂C=O), 2.10-2.21 (2H, m, piperazine), 2.24 (3H, s, NCH₃), 2.24-2.27 (2H, m, piperazine), 2.27-2.37 (2H, m, CH₂CH ₂C=O), 2.37 (3H, s, CH₃), 2.39 (3H, s, CH₃), 3.04-3.07 (2H, m, piperazine), 3.41-3.56 (2H, m, piperazine), 5.32 (1H, dd, CH), 7.12-7.16 (2H, m, PhH), 7.26 (1H, s, C₄-H), 7.55-7.58 (2H, m, PhH), 7.68 (1H, s, C₇-H)

実施例６
実施例3および実施例5と同様にして、第１表および第２表に示す化合物を得た。

第１表に示した各化合物のNMR値を示す：
No.1 ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.17-2.25 (2H, m, piperazine), 2.27 (3H, s, NCH₃), 2.34-2.40 (2H, m, piperazine), 2.44 (1H, dd, CH₂), 2.47 (3H, s, CH₃), 2.83 (1H, dd, CH₂), 3.18-3.33 (2H, m, piperazine), 3.58-3.76 (2H,m, piperazine), 5.78 (1H, dd, CH), 7.10-7.18 (2H, m, PhH), 7.33 (1H, br d, C₆-H), 7.41 (1H, br s, C₄-H), 7.56-7.63 (2H, m, PhH), 7.79 (1H, d, C₇-H)
No.2 ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.92-2.23 (4H, m, piperazine), 2.22 (3H, s, NCH₃), 2.33 (3H, s, CH₃), 2.39 (3H, s, CH₃), 2.64 (1H, dd, CH₂), 2.82 (1H, dd, CH₂), 3.03-3.25 (2H, m, piperazine), 3.50-3.58 (2H, m, piperazine), 6.02 (1H, dd, CH), 6.87-6.91 (1H, m, PhH), 7.30-7.46 (3H, m, PhH and C₆-H), 7.60-7.66 (2H, m, PhH and C₇-H)
No.3 ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.01-2.33 (4H, m, piperazine), 2.23 (3H, s, NCH₃), 2.39 (3H, s, CH₃), 2.43 (3H, s, CH₃), 2.65 (1H, dd, CH₂), 2.82 (1H, dd, CH₂), 3.07-3.27 (2H, m, piperazine), 3.49-3.60 (2H, m, piperazine), 5.98 (1H, dd, CH), 6.87-6.92 (1H, m, PhH), 7.22 (1H, s, C₅-H), 7.34-7.45 (2H, m, PhH), 7.56 (1H, s, C₇-H), 7.62-7.66 (1H, m, PhH)
No.4 ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.98-2.05 (1H, m, piperazine), 2.16-2.35 (3H, m, piperazine), 2.22 (3H, s, NCH₃), 2.39 (3H, s, CH₃), 2.63 (1H, dd, CH₂), 2.71 (3H, s, CH₃), 2.83 (1H, dd, CH₂), 3.07-3.27 (2H, m, piperazine), 3.46-3.60 (2H, m, piperazine), 5.97 (1H, dd, CH), 6.87-6.92 (1H, m, PhH), 7.16 (1H, d, C₆-H), 7.26 (1H, d, C₅-H), 7.33-7.45 (2H, m, PhH), 7.63-7.66 (1H, m, PhH)
No.5 ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.20-2.25 (2H, m, piperazine), 2.27 (3H, s, NCH₃), 2.37-2.41 (2H, m, piperazine), 2.42 (3H, s, CH₃), 2.44 (1H, dd, CH₂), 2.71 (3H, s, CH₃), 2.88 (1H, dd, CH₂), 3.21-3.31 (2H, m, piperazine), 3.64-3.76 (2H, m, piperazine), 5.75 (1H, dd, CH), 6.88-6.92 (1H, m, PhH), 7.07 (1H, s, C₆-H), 7.21 (1H, s, C₄-H), 7.34-7.41 (2H, m, PhH), 7.59-7.62 (1H, m, PhH)
No.6 ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.20-2.23 (2H, m, piperazine), 2.26 (3H, s, NCH₃), 2.36-2.38 (2H, m, piperazine), 2.36 (3H, s, CH₃), 2.41 (1H, dd, CH₂), 2.72 (3H, s, CH₃), 2.87 (1H, dd, CH₂), 3.19-3.30 (2H, m, piperazine), 3.63-3.72 (2H, m, piperazine), 5.74 (1H, dd, CH), 6.89-6.94 (1H, m, PhH), 7.31-7.42 (4H, m, PhH and C_4,5-H), 7.57-7.61 (1H, m, PhH)
No.7 ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.25 (3H, t, CH₂CH ₃), 1.29 (3H, t, CH₂CH ₃), 2.20-2.22 (2H, m, piperazine), 2.26 (3H, s, NCH₃), 2.35-2.37 (2H, m, piperazine), 2.43 (1H, dd, CH₂), 2.72-2.77 (4H, m, CH ₂CH₃), 2.81 (1H, dd, CH₂), 3.19-3.31 (2H, m, piperazine), 3.60-3.74 (2H, m, piperazine), 5.77 (1H, dd, CH), 7.11-7.15 (2H, m, PhH), 7.38 (1H, s, C₄-H), 7.58-7.61 (2H, m, PhH), 7.73 (1H, s, C₇-H)
No.8 ¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.22-2.41 (4H, m, piperazine), 2.26 (3H, s, NCH₃), 2.38 (1H, dd, CH₂), 2.85 (1H, dd, CH₂), 3.24-3.34 (2H, m, piperazine), 3.65-3.73 (2H, m, piperazine), 3.95 (3H, s, OCH₃), 3.97 (3H, s, OCH₃), 5.71 (1H, dd, CH), 7.12-7.16 (2H, m, PhH), 7.15 (1H, s, C₄-H), 7.36 (1H, s, C₇-H), 7.56-7.60 (2H, m, PhH)

実施例７
5,6−ジメチル−3−カルボキシメチル−2−(3−ピリジル)イソインドリン−1−オン〔ＩＵＰＡＣ名：2−[5,6−ジメチル−3−オキソ−2−(3−ピリジニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]酢酸〕
(7-a) 5,6−ジメチル−2−(3−ピリジル)イソインドリン−1,3−ジオン

4,5−ジメチル無水フタル酸 (2.0 g, 11 mmol) と3−アミノピリジン (1.0 g, 11 mmol) を酢酸(30 ml) 中で1.5時間加熱還流した。放冷後、水を加え、析出結晶を濾取、水洗し、乾燥することにより 5,6−ジメチル−2−(3−ピリジル)イソインドリン−1,3−ジオン 2.3 gを得た。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.46 (6H, s, CH₃), 7.44 (1H, dd, PyH), 7.73 (2H, s, C_4,7-H), 7.83 (1H, ddd, PyH), 8.62 (1H, dd, PyH), 8.78 (1H, d, PyH)
(7-b) 5,6−ジメチル−3−ヒドロキシ−2−(3−ピリジル)イソインドリン−1−オン

上記（7-ａ）の生成物 (0.50 g, 2.0 mmol) をメタノ−ル (10 ml)、テトラヒドロフラン (10 ml) に懸濁させ、氷冷攪拌下、水素化ホウ素ナトリウム (75 mg, 2.0 mmol) を徐々に加えた後、この温度で30分攪拌した。反応液に水を加え、析出した結晶を濾取、水洗し、乾燥することにより 5,6−ジメチル−3−ヒドロキシ−2−(3−ピリジル)イソインドリン−1−オン 0.40 gを得た。
(7-c) 5,6−ジメチル−3−エトキシカルボニルメチル−2−(3−ピリジル)イソインドリン−1−オン〔ＩＵＰＡＣ名：2−[5,6−ジメチル−3−オキソ−2−(3−ピリジニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]酢酸エチルエステル〕

上記(7-b)で得た生成物 (0.40 g, 1.6 mmol) と (カルボエトキシメチレン)トリフェニルホスホラン (0.66 g, 1.9 mmol) をアルゴン雰囲気下、トルエン (10 ml) 中で4時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ− (クロロホルム：アセトン＝５：１) で精製することにより 5,6−ジメチル−3−エトキシカルボニルメチル−2−(3−ピリジル)イソインドリン−1−オン〔ＩＵＰＡＣ名：2−[5,6−ジメチル−3−オキソ−2−(3−ピリジニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]酢酸エチルエステル〕0.37 gを得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.19 (3H, t, CH₂CH ₃), 2.37 (3H, s, CH₃), 2.39 (3H, s, CH₃), 2.54 (1H, dd, CH₂), 2.91 (1H, dd, CH₂), 4.03-4.15 (2H, m, CH ₂CH₃), 5.58 (1H, dd, CH), 7.30 (1H, s, C₇-H), 7.40 (1H, dd, PyH), 7.69 (1H, s, C₄-H), 8.10 (1H, ddd, PyH), 8.48 (1H, dd, PyH), 8.79 (1H, d, PyH)
(7-d) 5,6−ジメチル−3−カルボキシメチル−2−(3−ピリジル)イソインドリン−1−オン〔ＩＵＰＡＣ名：2−[5,6−ジメチル−3−オキソ−2−(3−ピリジニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]酢酸〕

上記（7-ｃ）で得た生成物 (0.20 g, 0.59 mmol) をメタノ−ル (1.5 ml)、15％ K₂CO₃水溶液 (0.46 ml) 中、75℃で4時間加熱攪拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に水を加えジエチルエ−テルで抽出、水層を濃塩酸で酸性とし、析出した結晶を濾取、水洗し、乾燥することにより標題化合物 0.12 gを得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.34 (3H, s, CH₃), 2.36 (3H, s, CH₃), 2.61 (1H, dd, CH₂), 2.87 (1H, dd, CH₂), 5.69 (1H, dd, CH), 7.49 (1H, s, C₇-H), 7.50 (1H, dd, PyH), 7.58 (1H, s, C₄-H), 8.02 (1H, br dd, PyH), 8.44 (1H, br d, PyH), 8.84 (1H, d, PyH), 12.31 (1H, br s, COOH)

実施例８
5,6−ジメチル−3−プロポキシカルボニルメチル−2−(3−ピリジル)イソインドリン−1−オン〔ＩＵＰＡＣ名：2−[5,6−ジメチル−3−オキソ−2−(3−ピリジニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]酢酸プロピルエステル〕

5,6−ジメチル−3−カルボキシメチル−2−(3−ピリジル)イソインドリン−1−オン〔ＩＵＰＡＣ名：2−[5,6−ジメチル−3−オキソ−2−(3−ピリジニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]酢酸〕(74 mg, 0.25 mmol)、n−プロピルアルコ−ル (16 mg, 0.27 mmol) および4−ジメチルアミノピリジン (3 mg, 0.025 mmol) のジクロロメタン溶液に、5℃で1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミドハイドロクロリド (53 mg, 0.27 mmol) を加えた後、1.5時間かけて25℃まで戻した。反応液を減圧濃縮し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、水洗、乾燥した後、減圧濃縮することにより標題化合物 34 mgを得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.88 (3H, t, CH₂CH₂CH ₃), 1.58 (2H, sextet, CH₂CH ₂CH₃), 2.37 (3H, s, CH₃), 2.39 (3H, s, CH₃), 2.55 (1H, dd, CH₂), 2.93 (1H, dd, CH₂), 3.94-4.06 (2H, m, CH ₂CH₂CH₃), 5.58 (1H, dd, CH), 7.30 (1H, s, C₇-H), 7.40 (1H, dd, PyH), 7.69 (1H, s, C₄-H), 8.10 (1H, ddd, PyH), 8.48 (1H, dd, PyH), 8.79 (1H, d, PyH)

実施例９
実施例8と同様にして、第３表に示す化合物を得た。

実施例１０
5,6−ジメチル−3−ヘキシル−2−(3−ピリジル)イソインドリン−1−オン
(10-a) 5,6−ジメチル−3−ヘキシル−3−ヒドロキシ−2−(3−ピリジル)イソインドリン−1−オン

金属マグネシウム (0.14 g, 5.6 mmol) と 1−ブロモヘキサン (0.78 ml, 5.6 mmol) をアルゴン雰囲気下、無水テトラヒドロフラン (24 ml) 中、65℃で2時間加熱撹拌した後、5,6−ジメチル−2−(3−ピリジル)イソインドリン−1,3−ジオン (0.40 g, 1.6 mmol) を加え、25℃で15分間撹拌した。反応液を飽和NH₄Cl水溶液に注ぎ、酢酸エチルで抽出、有機層を減圧濃縮して残渣をシリカゲルクロマトグラフィ− (クロロホルム：アセトン＝5：1) で精製することにより 5,6−ジメチル−3−ヘキシル−3−ヒドロキシ−2−(3−ピリジル)イソインドリン−1−オン 0.23 gを得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.56-1.09 (8H, m, CH₂CH ₂CH ₂CH ₂CH ₂CH₃), 0.73 (3H, t, CH₂CH ₃), 1.85-2.07 (2H, m, CH ₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃), 2.27 (3H, s, CH₃), 2.38 (3H, s, CH₃), 5.20 (1H, br s, OH), 7.22 (1H, dd, PyH), 7.31 (1H, s, C₄-H), 7.34 (1H, s, C₇-H), 7.96 (1H, ddd, PyH), 8.29 (1H, dd, PyH), 8.78 (1H, d, PyH)
(10-b) 5,6−ジメチル−3−ヘキシリデン−2−(3−ピリジル)イソインドリン−1−オン

上記(10-a)の生成物 (0.23 g, 0.69 mmol) を塩化メチレン (3.5 ml) とトリフルオロ酢酸 (1.4 ml) の混合溶媒中に加え、トリエチルシラン (0.15 ml, 0.96 mmol) を滴下後、25℃で2時間撹拌した。反応液を1N K₂CO₃水溶液に加え、酢酸エチルで抽出、有機層を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ− (クロロホルム：アセトン＝5：1) で精製することにより 5,6−ジメチル−3−ヘキシリデン−2−(3−ピリジル)イソインドリン−1−オン 91 mgを得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.91 (3H, t, CH₂CH ₃), 1.32-1.61 (6H, m, CH₂CH ₂CH ₂CH ₂CH₃), 2.42 (3H, s, CH₃), 2.47 (3H, s, CH₃), 2.66 (2H, q, =CHCH ₂), 5.47 (1H, t, =CHCH₂), 7.70 (1H, s, C₄-H), 7.73 (1H, s, C₇-H), 8.04 (1H, dd, PyH), 8.48 (1H, br d, PyH), 8.91 (1H, br d, PyH), 9.00 (1H, br s, PyH)
(10-c) 5,6−ジメチル−3−ヘキシル−2−(3−ピリジル)イソインドリン−1−オン

上記(10-b)の生成物 (88 mg, 0.27 mmol) のエタノール (10 ml) 溶液へ10% パラジウムカーボン 18 mgを加え、水素ガス雰囲気下、25℃で2時間激しく撹拌した。反応液を濾過、濾液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ− (クロロホルム：アセトン＝5：1) で精製することにより標題化合物 20 mgを得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.77 (3H, t, CH₂CH ₃), 0.77-1.20 (8H, m, CH₂CH ₂CH ₂CH ₂CH ₂CH₃), 1.85-2.02 (2H, m, CH ₂CH₂CH₂CH₂CH₂CH₃), 2.37 (3H, s, CH₃), 2.41 (3H, s, CH₃), 5.26 (1H, dd, CH), 7.26 (1H, s, C₄-H), 7.39 (1H, dd, PyH), 7.68 (1H, s, C₇-H), 8.15 (1H, br dd, PyH), 8.45 (1H, br d, PyH), 8.77 (1H, br s, PyH)

実施例１１
5,6−ジメチル−2−(3−ピリジル)−3−(2−オキソペンチル)イソインドリン−1−オン
5,6−ジメチル−3−ヒドロキシ−2−(3−ピリジル)イソインドリン−1−オン (0.30 g, 1.2 mmol) と 2−オキソ−1−トリフェニルフォスフォラニリデンペンタン (0.61 g, 1.8 mmol) をアルゴン雰囲気下、トルエン (20 ml) 中で20時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ− (クロロホルム：アセトン＝10：1) で精製することにより標題化合物 0.14 gを得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.88 (3H, t, CH₂CH₂CH ₃), 1.58 (2H, d sextet, CH₂CH ₂CH₃), 2.33 (2H, t, CH ₂CH₂CH₃), 2.36 (6H, br s, CH₃), 2.61 (1H, dd, CH₂), 2.99 (1H, dd, CH₂), 5.73 (1H, dd, CH), 7.22 (1H, s, C₄-H), 7.39 (1H, dd, PyH), 7.68 (1H, s, C₇-H), 8.10 (1H, ddd, PyH), 8.47 (1H, br d, PyH), 8.78 (1H, br s, PyH)

実施例１２
実施例10および11と同様にして、第４表に示す化合物を得た。

実施例１３
5,6−ジメチル−2−(3−ピリジル)−3−メシルオキシエチルイソインドリン−1−オン
(13-a) 5,6−ジメチル−2−(3−ピリジル)−3−(2−ヒドロキシエチル)イソインドリン−1−オン

5,6−ジメチル−3−エトキシカルボニルメチル−2−(3−ピリジル)イソインドリン−1−オン〔ＩＵＰＡＣ名：2−[5,6−ジメチル−3−オキソ−2−(3−ピリジニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]酢酸エチルエステル〕(8.4 g, 26 mmol) のメタノール (250 ml) 溶液に、水素化ホウ素ナトリウム (11 g, 0.52 mol) を徐々に加えた後、80℃で3時間加熱撹拌した。反応液に氷水を加え、析出結晶を濾取、水洗し、乾燥することにより 5,6−ジメチル−2−(3−ピリジル)−3−(2−ヒドロキシエチル)イソインドリン−1−オン 6.0 gを得た。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.05-2.13 (1H, m, CH ₂CH₂OH), 2.22-2.30 (1H, m, CH ₂CH₂OH), 2.38 (3H, s, CH₃), 2.41 (3H, s, CH₃), 3.53 (2H, t, CH₂CH ₂OH), 5.42 (1H, dd, CH), 7.35 (1H, s, C₄-H), 7.40 (1H, dd, PyH), 7.70 (1H, s, C₇-H), 8.16 (1H, ddd, PyH), 8.45 (1H, dd, PyH), 8.81 (1H, d, PyH)
(13-b) 5,6−ジメチル−2−(3−ピリジル)−3−メシルオキシエチルイソインドリン−1−オン

上記(13-a)の生成物 (5.5 g, 20 mmol) の塩化メチレン (140 ml) 溶液に、トリエチルアミン (5.4 ml, 29 mmol) とメタンスルホニルクロリド (2.4 ml, 21 mmol) を加えた後、25℃で2時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (クロロホルム：メタノール＝20：1) で精製することにより標題化合物 5.5 gを得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.32-2.50 (2H, m, CH ₂CH₂O), 2.39 (3H, s, CH₃), 2.42 (3H, s, CH₃), 2.81 (3H, s, CH₃SO₂), 3.39-3.94 (1H, m, CH₂CH ₂O), 4.03-4.09 (1H, m, CH₂CH ₂O), 5.43 (1H, dd, CH), 7.34 (1H, s, C₄-H), 7.42 (1H, dd, PyH), 7.71 (1H, s, C₇-H), 8.15 (1H, br dd, PyH), 8.49 (1H, br d, PyH), 8.82(1H, d, PyH)

実施例１４
5,6−ジメチル−2−(3−ピリジル)−3−(2−プロポキシエチル)イソインドリン−1−オン
金属ナトリウム (6.4 mg, 0.28 mmol) をプロパノール (2 ml) 中、110℃で1時間加熱撹拌した後、5,6−ジメチル−2−(3−ピリジル)−3−メシルオキシエチルイソインドリン−1−オン (50 mg, 0.14 mmol) を加え、90℃で3時間加熱撹拌した。反応液に水を加え、クロロホルムで抽出し、有機層を減圧濃縮して、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (クロロホルム：酢酸エチル＝1：1) で精製することにより標題化合物 12 mgを得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.85 (3H, t, OCH₂CH₂CH ₃), 1.50 (2H, sextet, OCH₂CH ₂CH₃), 2.03-2.09 (1H, m, CH ₂CH₂O), 2.20-2.26 (1H, m, CH ₂CH₂O), 2.37 (3H, s, CH₃), 2.40 (3H, s, CH₃), 3.17-3.33 (4H, m, CH₂CH ₂OCH ₂CH₂CH₃), 5.39 (1H, dd, CH), 7.33 (1H, s, C₄-H), 7.39 (1H, dd, PyH), 7.69 (1H, s, C₇-H), 8.13 (1H, ddd, PyH), 8.46 (1H, dd, PyH), 8.84 (1H, d, PyH)

実施例１５
5,6−ジメチル−2−(3−ピリジル)−3−[2−(プロピルアミノ)エチル]イソインドリン−1−オン
5,6−ジメチル−2−(3−ピリジル)−3−メシルオキシエチルイソインドリン−1−オン (0.11 g, 0.31 mmol) をｎ−プロピルアミン (3 ml) 中、25℃で6時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (クロロホルム：メタノール＝15：1) で精製することにより標題化合物 85 mgを得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 0.81 (3H, t, NHCH₂CH₂CH ₃), 1.38 (2H, sextet, NHCH₂CH ₂CH₃), 2.07-2.33 (6H, m, CH ₂CH ₂NHCH ₂CH₂CH₃), 2.37 (3H, s, CH₃), 2.40 (3H, s, CH₃), 5.39 (1H, dd, CH), 7.31 (1H, s, C₄-H), 7.39 (1H, dd, PyH), 7.68 (1H, s, C₇-H), 8.14 (1H, ddd, PyH), 8.44 (1H, dd, PyH), 8.82 (1H, d, PyH)

実施例１６
5,6−ジメチル−2−(4−フルオロフェニル)−3−(4−メチル−1−ピペラジニル)エチルイソインドリン−1−オン
5,6−ジメチル−2−(4−フルオロフェニル)−3−メシルオキシエチルイソインドリン−1−オン (0.27 g, 0.74 mmol)、 N−メチルピペラジン(74 mg, 0.74 mmol)、トリエチルアミン (74 mg, 0.74 mmol) のジクロロメタン溶液を、25℃で60時間撹拌した。反応液を水洗、乾燥後、溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ− (クロロホルム：メタノ−ル＝15：1) で精製することにより標題化合物 33 mgを得た。
¹H-NMR (CD₃OD) δ: 1.93-2.34 (12H, m, piperazineおよび CH ₂CH ₂), 2.20 (3H, s, NCH₃), 2.39 (3H, s, CH₃), 2.43 (3H, s, CH₃), 5.41 (1H, dd, CH), 7.18-7.23 (2H, m, PhH), 7.42 (1H, s, C₄-H), 7.57-7.61 (2H, m, PhH), 7.59 (1H, s, C₇-H)

実施例１７
5,6−ジメチル−3−エチルカルボニルオキシエチル−2−(3−ピリジル)イソインドリン−1−オン〔ＩＵＰＡＣ名：2−[5,6−ジメチル−3−オキソ−2−(3−ピリジニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]エチルプロピオン酸エステル〕
5,6−ジメチル−2−(3−ピリジル)−3−(2−ヒドロキシエチル)イソインドリン−1−オン (50 mg, 0.18 mmol)、プロピオニルクロリド (16 mg, 0.18 mmol)、トリエチルアミン (18 mg, 0.18 mmol) のジクロロメタン溶液を、25℃で3時間撹拌した。反応液を水洗、乾燥後、溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ− (クロロホルム：メタノ−ル＝20：1) で精製することにより標題化合物 43 mgを得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.00 (3H, t, CH₂CH ₃), 2.11 (2H, q, CH ₂CH₃), 2.20-2.41 (2H, m, CH ₂CH₂O), 2.38 (3H, s, CH₃), 2.41 (3H, s, CH₃), 3.76-3.96 (2H, m, CH₂CH ₂O) 5.37 (1H, dd, CH), 7.30 (1H, s, C₇-H), 7.41 (1H, dd, PyH), 7.69 (1H, s, C₄-H), 8.18 (1H, br d, PyH), 8.47 (1H, br d, PyH), 8.79 (1H, br s, PyH)

実施例１８
実施例14、15、16および17と同様にして、第５表に示す化合物を得た。

実施例１９
5,6−ジメチル−2−(4−フルオロフェニル)−3−(4−メチル−1−ピペラジニル)カルボニルメチルイソインドリン−1−チオンおよび 5,6−ジメチル−2−(4−フルオロフェニル)−3−(4−メチル−1−ピペラジニル)チオカルボニルメチルイソインドリン−1−チオン

5,6−ジメチル−2−(4−フルオロフェニル)−3−(4−メチル−1−ピペラジニル)カルボニルメチルイソインドリン−1−オン (60 mg, 0.15 mmol) と2,4−ビス(4−メトキシフェニル)−1,3−ジチア−2,4−ジフォスフェタン−2,4−ジスルフィド (67 mg, 0.17 mmol) をアルゴン雰囲気下、トルエン (0.5 ml) 中で30分間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ− (クロロホルム：メタノール＝30：1) で精製することにより標題化合物をそれぞれ14 mgおよび 25 mg得た。
5,6−ジメチル−2−(4−フルオロフェニル)−3−(4−メチル−1−ピペラジニル)カルボニルメチルイソインドリン−1−チオン
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.16-2.42 (4H, m, piperazine), 2.27 (3H, s, NCH₃), 2.37 (3H, s, CH₃), 2.38 (3H, s, CH₃), 2.48 (1H, dd, CH₂), 2.73 (1H, dd, CH₂), 3.18-3.36 (2H, m, piperazine), 3.49-3.76 (2H, m, piperazine), 5.80 (1H, dd, CH), 7.14-7.24 (2H, m, PhH), 7.33 (1H, s, C₄-H), 7.47-7.56 (2H, m, PhH), 7.89 (1H, s, C₇-H)
5,6−ジメチル−2−(4−フルオロフェニル)−3−(4−メチル−1−ピペラジニル)チオカルボニルメチルイソインドリン−1−チオン
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.09-2.60 (4H, m, piperazine), 2.28 (3H, s, NCH₃), 2.37 (3H, s, CH₃), 2.38 (3H, s, CH₃), 2.87 (1H, dd, CH₂), 3.08 (1H, dd, CH₂), 3.39-3.55 (2H, m, piperazine), 4.15-4.61 (2H, m, piperazine), 6.31 (1H, dd, CH), 7.15-7.24 (2H, m, PhH), 7.34 (1H, s, C₄-H), 7.56-7.66 (2H, m, PhH), 7.90 (1H, s, C₇-H)

実施例２０
5,6−ジメチル−3−エトキシカルボニルメチル−2−(3−ピリジル)イソインドリン−1−チオン〔ＩＵＰＡＣ名：2−[5,6−ジメチル−2−(3−ピリジニル)−3−チオキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]酢酸エチルエステル〕

5,6−ジメチル−3−エトキシカルボニルメチル−2−(3−ピリジル)イソインドリン−1−オン〔ＩＵＰＡＣ名：2−[5,6−ジメチル−3−オキソ−2−(3−ピリジニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]酢酸エチルエステル〕(0.10 g, 0.31 mmol) と 2,4−ビス(4−メトキシフェニル)−1,3−ジチア−2,4−ジフォスフェタン−2,4−ジスルフィド (69 mg, 0.17 mmol) をアルゴン雰囲気下、トルエン (1.5 ml) 中で1時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ− (クロロホルム：アセトン＝10：1) で精製することにより標題化合物 97 mgを得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.15 (3H, t, CH₂CH ₃), 2.39 (6H, br s, CH₃), 2.65 (1H, dd, CH₂), 2.79 (1H, dd, CH₂), 3.98-4.05 (2H, m, CH ₂CH₃), 5.63 (1H, dd, CH), 7.28 (1H, s, C₇-H), 7.47 (1H, dd, PyH), 7.91 (1H, s, C₄-H), 7.97 (1H, ddd, PyH), 8.65 (1H, dd, PyH), 8.75 (1H, d, PyH)

実施例２１
実施例19および20と同様にして、第６表に示す化合物を得た。

実施例２２
5,6−ジメチル−2−(4−フルオロフェニル)−3−[(E)−2−(4−メチル−1−ピペラジニル)−2−オキソエチリデン]イソインドリン−1−オン
(22-a) 5,6−ジメチル−3−[(E)−2−エトキシ−2−オキソエチリデン]−2−(4−フルオロフェニル)イソインドリン−1−オン〔ＩＵＰＡＣ名：2−[2−(4−フルオロフェニル)−5,6−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イリデン]酢酸エチルエステル〕

(E)−5,6−ジメチル−3−オキソ−1,3−ジヒドロイソベンゾフラン−1−イリデン酢酸エチルエステル（0.20 g, 0.81 mmol）と 4−フルオロアニリン（0.10 g, 0.89 mmol）を酢酸中、110℃で7時間加熱撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣にメタノールを加え、得られた結晶を濾取、乾燥することにより 5,6−ジメチル−3−[(E)−2−エトキシ−2−オキソエチリデン]−2−(4−フルオロフェニル)イソインドリン−1−オン〔ＩＵＰＡＣ名：2−[2−(4−フルオロフェニル)−5,6−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イリデン]酢酸エチルエステル〕0.24 gを得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.30 (3H, t, CH₂CH ₃), 2.42 (3H, s, CH₃), 2.46 (3H, s, CH₃), 4.23 (2H, q, CH ₂CH₃), 5.41 (1H, s, CH), 7.21-7.30 (4H, m, PhH), 7.70 (1H, s, C₇-H), 8.89 (1H, s, C₄-H)
(22-b) 5,6−ジメチル−3−[(E)−2−ヒドロキシ−2−オキソエチリデン]−2−(4−フルオロフェニル)イソインドリン−1−オン〔ＩＵＰＡＣ名：2−[2−(4−フルオロフェニル)−5,6−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イリデン]酢酸〕

実施例1の(1-d)と同様にして、上記(22-a)の生成物から5,6−ジメチル−3−[(E)−2−ヒドロキシ−2−オキソエチリデン]−2−(4−フルオロフェニル)イソインドリン−1−オン〔ＩＵＰＡＣ名：2−[2−(4−フルオロフェニル)−5,6−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イリデン]酢酸〕を得た。
¹H-NMR (DMSO-d₆) δ: 2.40 (6H, s, CH₃), 5.23 (1H, s, CH), 7.40-7.49 (4H, m, PhH), 7.69 (1H, s, C₇-H), 8.84 (1H, s, C₄-H)
(22-c) 5,6−ジメチル−2−(4−フルオロフェニル)−3−[(E)−2−(4−メチル−1−ピペラジニル)−2−オキソエチリデン]イソインドリン−1−オン

実施例3と同様にして、上記(22-b)の生成物から標題化合物を得た。
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.28-2.35 (2H, m, piperazine), 2.30 (3H, s, NCH₃), 2.39 (3H, s, CH₃), 2.40 (3H, s, CH₃), 2.46-2.48 (2H, m, piperazine), 3.44-3.46 (2H, m, piperazine), 3.79-3.81 (2H, m, piperazine), 5.54 (1H, s, CH), 7.20-7.25 (2H, m, PhH), 7.31-7.36 (2H, m, PhH), 7.68 (1H, s, C₇-H), 7.89 (1H, s, C₄-H)

実施例２３
実施例22と同様にして、第７表に示す化合物を得た。

実施例２４
実施例1および3と同様にして、第８表に示す化合物を得た。

実施例２５
5,6−ジメチル−2−(3−フルオロフェニル)−3−カルボキシイソインドリン−1−オン〔ＩＵＰＡＣ名：2−(3−フルオロフェニル)−5,6−ジメチル−3−オキソ−1−イソインドリンカルボン酸〕
(25-a) 4,5−ジメチル−2−フォルミル安息香酸メチルエステル

アルゴン雰囲気下、4,5−ジメチル無水フタル酸 (1.5 g, 8.5 mmol) の無水テトラヒドロフラン (25 ml) 溶液に氷冷下、水素化トリ−tert−ブトキシアルミニウムの1.0 mol/L 無水テトラヒドロフラン (8.5 ml) 溶液を加え、このまま氷冷下で1時間攪拌した。反応液に氷水を加え、不溶物を濾取、濾液を減圧濃縮することによりクルードな 5,6−ジメチル−3−ヒドロキシフタリドを得た。これにヨウ化メチル (12 g, 85 mmol)、K₂CO₃ (9.4 g, 68 mmol) を加え、アセトン溶媒中、5時間加熱還流した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ− (クロロホルム) で精製することにより 4,5−ジメチル−2−フォルミル安息香酸メチルエステル 0.64 gを得た。
¹H−NMR (CDCl₃) δ: 2.35 (6H, s, CH₃), 3.95 (3H, s, CH₃), 7.72 (1H, s, PhH), 7.74 (1H, s, PhH), 10.59 (1H, s, C(=O)H)
(25-b) 4,5−ジメチル−2−{[(3−フルオロフェニル)イミノ]メチル}安息香酸メチルエステル

上記(25-a)の生成物 (0.64 g, 3.3 mmol) の無水エタノ−ル (16 ml) 溶液に、3−フルオロアニリン (0.37 g, 3.3 mmol) を加え、25℃で2時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー (クロロホルム) で精製することにより 4,5−ジメチル−2−{[(3−フルオロフェニル)イミノ]メチル}安息香酸メチルエステル 0.45 gを得た。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.35 (3H, s, CH₃), 2.37 (3H, s, CH₃), 3.93 (3H, s, CH₃), 6.90-7.05 (3H, m, PhH), 7.31-7.36 (1H, m, PhH), 7.78 (1H, s, PhH), 8.00 (1H, s, PhH), 9.20 (1H, s, C(=N)H)
(25-c) 5,6−ジメチル−2−(3−フルオロフェニル)−3−シアノイソインドリン−1−オン〔ＩＵＰＡＣ名：2−(3−フルオロフェニル)−5,6−ジメチル−3−オキソ−1−イソインドリンカルボニトリル〕

上記(25-b)の生成物 (0.45 g, 1.6 mmol) 、シアノトリメチルシラン (0.40 ml, 3.2 mmol) および塩化アルミニウム (13 mg) をアルゴン雰囲気下、無水ベンゼン (5.5 ml) 中、25℃で20時間撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣を石油エーテルで洗浄することにより 5,6−ジメチル−2−(3−フルオロフェニル)−3−シアノイソインドリン−1−オン〔ＩＵＰＡＣ名：2−(3−フルオロフェニル)−5,6−ジメチル−3−オキソ−1−イソインドリンカルボニトリル〕0.35 gを得た。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.41 (3H, s, CH₃), 2.44 (3H, s, CH₃), 5.79 (1H, s, CH), 6.96-7.02 (1H, m, PhH), 7.40-7.47 (2H, m, PhH), 7.48 (1H, s, PhH), 7.65-7.70 (1H, m, PhH), 7.73 (1H, s, PhH)
(25-d) 5,6−ジメチル−2−(3−フルオロフェニル)−3−カルボキシイソインドリン−1−オン〔ＩＵＰＡＣ名：2−(3−フルオロフェニル)−5,6−ジメチル−3−オキソ−1−イソインドリンカルボン酸〕
上記(25-c)の生成物 (0.34 g, 1.2 mmol) を実施例4の(4-d)と同様にして標題化合物 24 mgを得た。

実施例２６
5,6−ジメチル−2−(3−フルオロフェニル)−3−(4−メチル−1−ピペラジニル)カルボニルイソインドリン−1−オン

5,6−ジメチル−2−(3−フルオロフェニル)−3−カルボキシイソインドリン−1−オン〔ＩＵＰＡＣ名：2−(3−フルオロフェニル)−5,6−ジメチル−3−オキソ−1−イソインドリンカルボン酸〕24 mgを用い、実施例3と同様にして標題化合物 10 mgを得た。融点 200〜202℃
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.00-2.38 (4H, m, piperazine), 2.20 (3H, s, NCH₃), 2.37 (3H, s, CH₃), 2.38 (3H, s, CH₃), 3.15-3.75 (4H, br m, piperazine), 5.93 (1H, s, CH), 6.85-6.91 (1H, m, PhH), 7.27-7.43 (3H, m, PhH and C₄-H), 7.69 (1H, s, C₇-H), 7.70-7.75 (1H, m, PhH)

実施例２７
5,6−ジメチル−2−(3−フルオロフェニル)−3−(4−メチル−1−ピペラジニル)カルボニルオキシイソインドリン−1−オン

65% 水素化ナトリウム (13 mg, 0.34 mmol) の無水ジメチルホルムアミド (3 ml) 懸濁液に、5,6−ジメチル−2−(3−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシイソインドリン−1−オン (83 mg, 0.31 mmol) の無水ジメチルホルムアミド (3 ml) 溶液を加え、25℃で35分撹拌し、その後、1−クロロカルボニル−4−メチルピペラジン (50 mg, 0.31 mmol) の無水ジメチルホルムアミド溶液を加え、70℃で5時間加熱撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に水を加えクロロホルムで抽出、この抽出液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィ−(クロロホルム：メタノール＝20：1)で精製した後、得られた結晶を石油エーテルで洗浄することにより標題化合物 21 mgを得た。融点 146〜148℃
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.38 (3H, s, CH₃), 2.40 (3H, s, CH₃), 2.73 (3H, s, NCH₃), 3.01-3.14 (6H, m, piperazine), 3.18-3.24 (1H, m, piperazine), 3.32-3.38 (1H, m, piperazine), 6.43 (1H, s, CH), 6.85-6.91 (1H, m, PhH), 7.33-7.39 (1H, m, PhH), 7.36 (1H, s, C₄-H), 7.66 (1H, s, C₇-H), 7.66-7.76 (2H, m, PhH)

実施例２８
5,6−ジメチル−2−(3−フルオロフェニル)−3−カルボキシメチルオキシイソインドリン−1−オン〔ＩＵＰＡＣ名：2−｛[2−(3−フルオロフェニル)−5,6−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1Ｈ−イソインドール−1−イル]オキシ｝酢酸〕
(28-a) 5,6−ジメチル−2−(3−フルオロフェニル)−3−エトキシカルボニルメチルオキシイソインドリン−1−オン〔ＩＵＰＡＣ名：2−｛[2−(3−フルオロフェニル)−5,6−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1Ｈ−イソインドール−1−イル]オキシ｝酢酸エチルエステル〕

氷冷下、5,6−ジメチル−2−(3−フルオロフェニル)−3−ヒドロキシイソインドリン−1−オン (0.15 g, 0.55 mmol) の無水テトラヒドロフラン (5 ml) 溶液に60% 水素化ナトリウム (24 mg, 0.60 mmol)を加え10分撹拌後、ブロモ酢酸エチル (67 ml, 0.60 mmol)を加え、25℃で一夜撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出、飽和NaCl溶液で洗浄、乾燥し、減圧濃縮することにより 5,6−ジメチル−2−(3−フルオロフェニル)−3−エトキシカルボニルメチルオキシイソインドリン−1−オン〔ＩＵＰＡＣ名：2−｛[2−(3−フルオロフェニル)−5,6−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1Ｈ−イソインドール−1−イル]オキシ｝酢酸エチルエステル〕0.19 gを得た。

¹H-NMR (CDCl₃) δ: 1.17 (3H, t, CH₂CH ₃), 2.38 (3H, s, CH₃), 2.40 (3H, s, CH₃), 3.56 (1H, dd, CH₂), 3.73 (1H, dd, CH₂), 4.05-4.11 (2H, m, CH ₂CH₃), 6.52 (1H, s, CH), 6.87-6.95 (1H, m, PhH), 7.33-7.42 (1H, m, PhH), 7.43 (1H, s, C₄-H), 7.63-7.82 (2H, m, PhH), 7.66 (1H, s, C₇-H)
(28-b) 5,6−ジメチル−2−(3−フルオロフェニル)−3−カルボキシメチルオキシイソインドリン−1−オン〔ＩＵＰＡＣ名：2−｛[2−(3−フルオロフェニル)−5,6−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1Ｈ−イソインドール−1−イル]オキシ｝酢酸〕

上記(28-a)の生成物 (0.19 g, 0.53 mmol)と1N NaOH (0.59 ml) をメタノール (5 ml) 中、100℃で加熱撹拌した。反応液を減圧濃縮し、残渣に水を加え、酢酸エチルで抽出、水層を濃塩酸で酸性とし、酢酸エチルで抽出、水、続いて飽和NaCl溶液で洗浄、乾燥し、減圧濃縮することにより標題化合物 0.15 gを得た。

実施例２９
5,6−ジメチル−2−(3−フルオロフェニル)−3−[2−(4−メチル−1−ピペラジニル)−2−オキソエトキシ]イソインドリン−1−オン
5,6−ジメチル−2−(3−フルオロフェニル)−3−カルボキシメチルオキシイソインドリン−1−オン〔ＩＵＰＡＣ名：[2−｛[2−(3−フルオロフェニル)−5,6−ジメチル−3−オキソ−2,3−ジヒドロ−1Ｈ−イソインドール−1−イル]オキシ｝酢酸〕0.15 gを用い、実施例3と同様にして標題化合物 0.16 gを得た。融点 196〜197℃
¹H-NMR (CDCl₃) δ: 2.15-2.37 (4H, m, piperazine), 2.25 (3H, s, NCH₃), 2.38 (3H, s, CH₃), 2.40 (3H, s, CH₃), 3.01-3.15 (2H, m, piperazine), 3.36-3.46 (1H, m, piperazine), 3.54-3.64 (2H, m, piperazine and CH₂), 3.80 (1H, dd, CH₂), 6.58 (1H, s, CH), 6.88-6.93 (1H, m, PhH), 7.35-7.41 (1H, m, PhH), 7.43 (1H, s, C₄-H), 7.63-7.77 (2H, m, PhH), 7.67 (1H, s, C₇-H)

実施例３０
(＋)−5,6−ジメチル−3−プロポキシカルボニルメチル−2−(3−ピリジル)イソインドリン−1−オン〔ＩＵＰＡＣ名：(＋)−2−[5,6−ジメチル−3−オキソ−2−(3−ピリジニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]酢酸プロピルエステル〕および (−)−5,6−ジメチル−3−プロポキシカルボニルメチル−2−(3−ピリジル)イソインドリン−1−オン〔ＩＵＰＡＣ名：(−)−2−[5,6−ジメチル−3−オキソ−2−(3−ピリジニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]酢酸プロピルエステル〕
(30-a) (＋)−5,6−ジメチル−3−カルボキシメチル−2−(3−ピリジル)イソインドリン−1−オン〔ＩＵＰＡＣ名：(＋)−2−[5,6−ジメチル−3−オキソ−2−(3−ピリジニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]酢酸〕および (−)−5,6−ジメチル−3−カルボキシメチル−2−(3−ピリジル)イソインドリン−1−オン〔ＩＵＰＡＣ名：(−)−2−[5,6−ジメチル−3−オキソ−2−(3−ピリジニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]酢酸〕

ラセミ体の5,6−ジメチル−3−カルボキシメチル−2−(3−ピリジル)イソインドリン−1−オン〔ＩＵＰＡＣ名：2−[5,6−ジメチル−3−オキソ−2−(3−ピリジニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]酢酸〕と(−)−フェニルエチルアミンで塩を形成し、その塩をエタノールを使用して分別再結晶した。得られた塩を1N 塩酸で処理することにより(＋)−5,6−ジメチル−3−カルボキシメチル−2−(3−ピリジル)イソインドリン−1−オン〔ＩＵＰＡＣ名：(＋)−2−[5,6−ジメチル−3−オキソ−2−(3−ピリジニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]酢酸〕を得た。
比旋光度 [α]²⁹ _Ｄ =＋108.6°(c=1.0、クロロホルム：メタノール=1：1)

(＋)−フェニルエチルアミンを用い上記と同様の方法にて、(−)−5,6−ジメチル−3−カルボキシメチル−2−(3−ピリジル)イソインドリン−1−オン〔ＩＵＰＡＣ名：(−)−2−[5,6−ジメチル−3−オキソ−2−(3−ピリジニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]酢酸〕を得た。
比旋光度 [α]²⁹ _D=−106.4 °(c=1.0、クロロホルム：メタノール=1：1)
(30-b) (＋)−5,6−ジメチル−3−プロポキシカルボニルメチル−2−(3−ピリジル)イソインドリン−1−オン〔ＩＵＰＡＣ名：(＋)−2−[5,6−ジメチル−3−オキソ−2−(3−ピリジニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]酢酸プロピルエステル〕および (−)−5,6−ジメチル−3−プロポキシカルボニルメチル−2−(3−ピリジル)イソインドリン−1−オン〔ＩＵＰＡＣ名：(−)−2−[5,6−ジメチル−3−オキソ−2−(3−ピリジニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]酢酸プロピルエステル〕

上記生成物(＋)体、(−)体それぞれを用い、実施例8と同様にして光学活性な標題化合物を得た。
(＋)−5,6−ジメチル−3−プロポキシカルボニルメチル−2−(3−ピリジル)イソインドリン−1−オン〔ＩＵＰＡＣ名：(＋)−2−[5,6−ジメチル−3−オキソ−2−(3−ピリジニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]酢酸プロピルエステル〕
比旋光度 [α]²⁸ _D=＋106.3 °(c=1.0、クロロホルム)
(−)−5,6−ジメチル−3−プロポキシカルボニルメチル−2−(3−ピリジル)イソインドリン−1−オン〔ＩＵＰＡＣ名：(−)−2−[5,6−ジメチル−3−オキソ−2−(3−ピリジニル)−2,3−ジヒドロ−1H−イソインドール−1−イル]酢酸プロピルエステル〕
比旋光度 [α]²⁹ _D=−101.9 °(c=1.0、クロロホルム)

実施例３１
注射用製剤
(31-a) 実施例3における化合物の(−)体の塩酸塩15.0 mg及び塩化ナトリウム45.0 mgを注射用蒸留水に溶解し、全量を5.0 mlとした。この水溶液を無菌ろ過し、澄明な注射剤を得た。

(31-b) 実施例3における化合物の(−)体の塩酸塩15.0 mg及びブドウ糖250.0 mgを注射用蒸留水に溶解し、全量を5.0 mlとした。この水溶液を無菌ろ過し、澄明な注射剤を得た。

薬理学的試験例
本発明化合物の麻酔作用を以下の方法で検討した。
上記実施例で得た化合物を用いて試験を行った。試験に使用した化合物を塩酸塩として生理食塩水に溶解させて用いた。塩酸塩としても溶解しなかった化合物については、被検化合物を溶解補助剤（ヒドロキシプロピル−β−シクロデキストリン）を用いて溶解させた水溶液として用いた。

マウスの尾静脈にそれぞれの被験組成物を注入し、正向反射消失の有無および時間で麻酔活性の強さを評価した。結果を第９表に示す。

また一部の化合物については、マウスの50%が正向反射を30秒間以上消失させる最少用量HD₅₀値および50%致死量LD₅₀値を求め、LD₅₀ / HD₅₀から治療指数(T. I.)を計算した。なお、対照として従来、静脈麻酔薬として用いられているプロポフォールおよびチオペンタールナトリウムを用いて同様の試験を行った結果の文献値(T. I.)を示す。これは特開昭50−154410に記載の値である。結果を第１０表に示す。

上記表１０において表されるように、本発明の化合物のマウスの50%致死量（LD₅₀）は例えば試験した中で最大のものでは120 mg/kg（i.v.）以上を示し、麻酔薬としての薬効基準である50%催眠量（HD₅₀）と比べて非常に大きい。即ち、本発明の麻酔薬は薬剤安全域が極めて広い麻酔薬であることがわかる。

一方、現在よく使われている麻酔薬であるプロポフォールおよびチオペンタールナトリウムは、本発明の化合物より明らかに狭い安全域となっている。
さらに上記と同様に、マウスへ2×HD₅₀量を投与して麻酔導入時間（薬剤を注入し終わってから正向反射を消失するまでの時間）および覚醒後回復時間（正向反射が正常に戻ってから動物が自発運動を始めるまでの時間）を評価した。結果を第１１表に示す。

第１１表に示された通り、本発明のイソインドリン誘導体は速やかな麻酔導入および速やかな覚醒プロファイルを示す。

Claims

式（I）

［式中、Ｒ_１は１〜３個の、同一であっても異なっていても良い炭素数１〜３のアルキル基およびアルコキシ基からなる群から選択される、またはＲ_１が隣接する２個の基である場合、共に結合して硫黄、窒素および酸素原子からなる群から選択される１または２のヘテロ原子を含んでいてもよい飽和または不飽和の５員または６員の環状基を形成してもよい:
Ｘは酸素原子または硫黄原子：
Ｒ_２は置換基を有していてもよいフェニル、ベンジル、ピリジル、ピリジルメチル、ピリミジニル、シクロヘキシル、メチルピペラジニル、インダニルおよびナフチルから成る群から選択される、但し、Ｒ_２がフェニル基の場合、フェニル基の３位および４位が同時にアルコキシで置換されることはない：

は単結合または二重結合：および、
Ｌは
−（ＣＨ_２）_ｎ−Ｈ
(式中、ｎは１〜８の数）；

（式中、Ｒ_３は水素、炭素数１〜８の直鎖または分岐鎖状アルキル、炭素数１〜３の１以上のフッ素で置換されているアルキル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロヘキシルメチル、ベンジル、２−ピリジルおよび２−ピリミジニルからなる群から選択される、ｎ'は１〜３の数）；

（式中、Ｗは酸素または硫黄原子、Ａは炭素数１〜５の直鎖または分岐鎖状アルキル、２−ジメチルアミノエチルアミノ、２−チアゾリルアミノ、４−メチルホモピペラジニル、４−ピペリジノピペリジノ、ジメチルアミノアニリノ、ピリジルアミノ、ピペリジノ、４−エトキシカルボニルピペリジノ、４−カルボキシピペリジノ、および式（J)

で表される基(式中、Ｒ_３は上記と同意）からなる群から選択される、ｎ”は０〜３の数）；

（式中、Ｅは水素、炭素数１〜６の直鎖または分岐鎖状アルキルまたはアルケニル、炭素数１〜３の１以上のフッ素で置換されているアルキル、２−メトキシエチル、２−メチルチオエチル、２−ジメチルアミノエチル、フェニル、ピリジル、ベンジル、ピリジルメチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、テトラヒドロ−２Ｈ−ピラニル、シクロヘキシルメチル、１−メチル−４−ピペリジル、インダニル、１,３−ベンゾジオキソリルおよび１Ｈ−インドリルからなる群から選択される、ここでフェニルおよびピリジルはハロゲン、メチル、メトキシ、イソプロピルおよびアリルからなる群から選択される基で置換されていてもよい、但しＲ_１が７−メトキシであって、Ｒ_２がフェニルである場合、Ｅはアルキルではない、ｎ”は0〜3の数）；
−(ＣＨ_２)_ｎ’−Ｔ−Ｇ
（式中、Ｔは酸素、硫黄またはＮＨ、Ｇは水素、炭素数１〜５の直鎖または分岐鎖状アルキル、炭素数１〜３の１以上のフッ素で置換されているアルキル、２−メトキシエチル、およびアルキルカルボニルからなる群から選択される、ｎ’は１〜３の数）；

(式中、Ｒ_３は前記と同意義）；

(式中、Ｒ_３は前記と同意義）；

(式中、Ｅは前記と同意義）；

(式中、Ｒ_３は前記と同意義）：または、

（式中、Ｅは前記と同意義）］
で表される化合物、またはその塩。
Ｒ_１がメチル、エチルおよびメトキシからなる群から選択される２個の基である、請求項１記載の化合物。
Ｒ_１が５,６−ジメチルである、請求項２記載の化合物。
式（Ｉ−１）：

［式中、Ｍはイソインドリン環と共に、硫黄、窒素および酸素原子からなる群から選択される１または２のヘテロ原子を含んでいてもよい飽和または不飽和の５員または６員の環状基を形成する基、
Ｘ、Ｒ_２およびＬは請求項１と同意義］
で表される、請求項１記載の化合物またはその塩。
Ｍが
−ＣＨ_２ＣＨ_２ＣＨ_２−
−ＣＨ_２ＯＣＨ_２−および
−ＯＣＨ_２Ｏ−
からなる群から選択される、請求項４記載の化合物
Ｒ_２が置換されていてもよいフェニルまたはピリジルである、請求項１〜５いずれかに記載の化合物。
Lが

[式中、Ｗは酸素、Ａは炭素数１〜５の直鎖、分岐鎖状アルキルおよび式（Ｊ）

(式（Ｊ）中、Ｒ_３はメチルまたはイソプロピル)からなる群から選択される]
である、請求項１〜６いずれかに記載の化合物。
Ｌが

[式中、Ｅはプロピル、イソブチルおよび１以上のメチルおよび／またはメトキシで置換されているフェニル基からなる群から選択される]
である、請求項１〜６いずれかに記載の化合物。
Ｌが
―（ＣＨ_２）_２―Ｔ―Ｇ
［式中、Ｔは酸素若しくは硫黄であり、Ｇはエチルまたはプロピル基である］
である、請求項１〜６いずれかに記載の化合物。
下式：

式中、Ｒ_２およびＬは以下の組合せから選択される

で表される化合物またはその医薬上許容される塩である、請求項１記載の化合物。
下式：

式中、Ｒ_２およびＬは以下の組合せから選択される

で表される化合物またはその医薬上許容される塩である、請求項１記載の化合物。
下式

または

［式中、Ｒ_２は

（Ｒ_４は炭素数１〜５のアルキル基、置換されていてもよいフェニルおよびベンジルからなる群から選択される）、Ｌは

である］
で表される、請求項１記載の化合物。
麻酔有効量の請求項１〜１２いずれかに記載の化合物および医薬上許容されるキャリアを含有してなる、哺乳動物のための麻酔・鎮静薬組成物。
静脈投与のためのものである、請求項１３記載の組成物。
請求項１〜１２いずれかに記載の化合物の、哺乳動物用麻酔・鎮静薬組成物を製造するための使用。
請求項１〜１２いずれかに記載の化合物を、麻酔を必要とする対象に、麻酔有効量を哺乳動物へ投与することを含む、哺乳動物の麻酔、鎮静方法。