KR101936968B1

KR101936968B1 - 주사용 서방형 제제

Info

Publication number: KR101936968B1
Application number: KR1020137011618A
Authority: KR
Inventors: 다까시 나까가와; 노리마사 고세키
Original assignee: 다이닛본 스미토모 세이야꾸 가부시끼가이샤
Priority date: 2010-10-18
Filing date: 2011-10-18
Publication date: 2019-01-09
Also published as: EP2629775A1; CN103249416B; CN103249416A; US9469630B2; WO2012053654A1; EP2629775A4; CA2814840A1; US20190010149A1; JP2016128503A; CA2814840C; JP6410889B2; JP6173502B2; JP2017206543A; JP2019006822A; US20160158228A1; CN107625728A; US20120091022A1; KR20130139978A; JP5893616B2; CN107595771A

Abstract

본 발명은 N-[4-[4-(1,2-벤즈이소티아졸-3-일)-1-피페라지닐]-(2R,3R)-2,3-테트라메틸렌-부틸]-(1'R,2'S,3'R,4'S)-2,3-바이시클로[2,2,1]헵탄디카르복시이미드 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 산부가염을 포함하는 조성물에 관한 것이다. 더 상세하게는, 상기 조성물은 상기 화합물의 유효 혈중농도를 유지하는 주사용 서방형 제제에 관한 것이다.

Description

주사용 서방형 제제{SUSTAINED-RELEASE FORMULATION FOR INJECTION}

본 발명은 N-[4-[4-(1,2-벤즈이소티아졸-3-일)-1-피페라지닐]-(2R,3R)-2,3-테트라메틸렌-부틸]-(1'R,2'S,3'R,4'S)-2,3-바이시클로[2,2,1]헵탄디카르복시이미드를 포함하는 조성물 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 산부가염(이후, 선택적으로 "본 화합물"로 명칭)에 관한 것이다. 좀 더 구체적으로, 본 발명은 주사용 서방형 제제로서 본 화합물의 유효 혈중 농도를 유지할 수 있는 살균된 현탁 제제에 관한 것이다. 그뿐만 아니라, 본 발명은 본 화합물을 포함하는 제제의 공정에 관한 것이다.

N-[4-[4-(1,2-벤즈이소티아졸-3-일)-1-피페라지닐]-(2R,3R)-2,3-테트라메틸렌-부틸]-(1'R,2'S,3'R,4'S)-2,3-바이시클로[2,2,1]헵탄디카르복시이미드 히드로클로라이드(이후, 선택적으로 "화합물 1"로 명칭)는 향정신성 활성이 있어서, 정신분열증과 같은 질환용 치료제로서 유용하다고 알려져 있다. 특허 참조문헌 1은 화합물 1이 보통 경구투여된다고 기술한다.

리스페리돈, 올란자핀, 아리피프라졸 등이 정신분열증 또는 그와 유사한 질환들을 치료하기 위한 제제로서 임상에서 이미 사용되고 있는 것으로 알려져 있다. 환자 순응도(patient compliance)를 향상시키고 정신분열증의 재발률을 감소시키기 위해, 이와 같은 정신분열증 치료용 약물들은 단일 투여를 통해 장기적인 효과를 발휘하도록 변형되는 것이 바람직하게 여겨진다.

약물의 주입가능 현탁물을 포함하는 근육내 주입(intramuscular injection)용 데포(depot) 제제가 일반적으로 약물의 지속적인 방출을 위한 투여 방법들 중 하나로 알려져 있다. 주입 가능 현탁물는 수성 또는 비수성 액체상에 분산된 고체상을 포함하는 불균질계(heterogeneous system)로, 살균, 안정성, 재현탁성, 주사사용가능성, 주입가능성, 등장성 및 무자극성(nonirritating)을 요구한다. 이와 같은 데포 제제을 개발하기 위해서는, 특히, 적어도 그와 같은 제제는 수성이어야 하고, 추가적으로 예를 들어 활성 성분의 분산 입자들의 균일성(uniformity), 방치 후 분산 입자들의 침전성, 재현수성 및 주사에서의 투과성(permeability)과 같이, 주입가능 현탁물로서 만족스러운 특성들(이후, 선택적으로 "현수성(suspensibility)"으로 칭함)을 가져야 한다. 이와 같은 요구사항을 충족시키기 위해, 예를 들어, 특허 참조문헌 2는 고분자 결합제를 포함하는 미세입자들로 이루어진 조성물과 수성 주입가능 담체를 개시한다. 상기 조성물은 미세입자들의 질량 평균 직경이 최소한 약 10 ㎛이고, 상기 담체가 점도 촉진제(viscosity enhancing agent)를 포함하는 구조적 성질을 갖는다.

그러나, 정신분열증 또는 그밖의 유사한 질환들을 치료하기 위한 여러 약물들은 거의 물에 불용성이고, 그래서 이와 같은 조건들을 충족시킬 수 있는 그와 같은 제제들을 개발하는 것이 결코 쉽지 않다.

예를 들어, 아리피프라졸을 포함하는 제제는 화합물의 평균 입도를 감소시키고 거기에 카르복시메틸셀룰로오스와 같은 구체적인 현탁 제제를 첨가함으로써 이와 같은 조건들을 충족시킨다(특허 참조문헌 3). 그리고 올란자핀을 포함하는 제제는 화합물의 크기를 더 나아가 나노입자로 감소시키고, 폴리소르베이트와 같은 표면 안정제를 사용함으로써 이와 같은 조건을 충족시킨다(특허 참조문헌 4). 앞서 기술한 바와 같이, 이처럼 물에 불용성인 화합물을 포함하는 현탁물을 제조하기 위해서는, 조건들을 충족시키기 위한 다양한 수단들을 연구한 후 상기 활성 성분의 특성에 대응하여 조절가능한 수단들을 선택할 필요가 있다.

주사용 제제를 제조하기 위해, 청정실에서의 멸균 및 무분진와 같은 몇몇의 추가 공정 또한 요구된다. 특히, 무균 조건 하의 공정은 일반적으로 몇몇의 복잡하고 어려운 단계들과 제조 작업들을 수반한다. 그 외에, 무균 제조의 보장을 위해 사전에 결정된 수치에 순응하기 위해서는, 기구 및 장치의 살균, 작업자의 교육과 훈련 및 무균 공장에서의 환경 미생물 및 미세입자들의 개수의 제어와 같은 엄격한 제어가 요구된다.

[특허 참조문헌 1] JP 특허 번호 제2800953호 [특허 참조문헌 2] JP 2003-534366 T [특허 참조문헌 3] JP 2007-509148 T [특허 참조문헌 4] JP 2008-520581 T

이와 같은 종래/현재 기법들을 고려할 때, 본 발명자들은 정신분열증 또는 그밖의 유사 질환들을 치료하기 위한 약물로서 화합물 1의 약물 전달 특성을 개선하고자 노력했고, 바람직한 현수성(suspensibility)을 충족시킬 주사용 현탁 제제를 찾고자 노력해왔다. 화합물 1은 물에서의 용해성이 낮아서, 낮은 수용성과 소수성을 나타낸다. 이것은 화합물을 주사용 제품으로서 제형화하기가 기술적으로 어렵다는 것을 뜻한다. 좀 더 구체적으로, 화합물 1이 물에 분산된 경우, 그것의 입자들은 수면에 떠오르거나 또는 용기 내벽에 부착되려는 성향이 있어서, 주입 가능한 현탁 제품으로서 현수성을 충족시키기 어렵다. 서방형 주입가능 현탁물를 제조하기 위한 일반적인 기법으로서, 특허 참조문헌 4는 입도를 최적으로 제어함으로써 방출 시간이 조절될 수 있고, 있도록 하는 방법을 개시하고, 활성 성분의 평균 입도를 가능한 작게 유지하는 것이 바람직하다고 개시한다. 그러나, 화합물 1의 경우, 그것의 평균 입도가 지나치게 작으면, 장시간 동안의 지속적인 방출이 유지될 수 없고; 한편 장시간 동안의 지속적인 방출이 유지될 수 있도록 하기 위해 평균 입도가 더 큰 입자들이 사용되면, 주사 바늘은 입자들로 인해 구멍이 막히기 때문에, 그와 같이 크기가 더 큰 입자들은 주입하기에 어렵다는 것이 밝혀졌다.

본 발명으로 해결하려는 문제는 장시간 동안 본 화합물의 유효 혈중 농도를 유지할 수 있는 제제(이후, 선택적으로 "본 제제"라 칭함)를 제공하는 것이다. 그 외에, 본 발명의 목적은 본 화합물의 입도를 정확히 제어하기 위한 공정(이후, 선택적으로 "본 공정")을 제공하는 것이다. 이와 더불어, 본 발명의 목적은 복잡한 용량 형태 및/또는 복잡한 공정을 사용하지 않고 쉽게 가공될 수 있는 살균 및 무분진 현탁 제제를 제공하는 것이다.

본 발명자들은 상기의 목적을 달성하기 위해 광범위하게 연구한 결과, 놀랍게도 상기의 문제들은 특정 평균 입도의 본 화합물, 특정 비이온성 계면활성제 및 최적의 농도를 갖는 활성 성분을 사용함으로써 해결될 수 있음을 발견하였다. 주사용으로 제조된 상기 현탁 제제는 그렇기 때문에 양호한 현수성을 나타내고, 주사 바늘을 쉽게 통과할 수 있다. 이와 같은 새로운 발견들을 기초로, 본 발명은 완성되었다.

본 발명은 다음과 같다:

제1항

다음의 (1) 내지 (5)를 포함하는 조성물,

(1) 활성 성분으로서 N-[4-[4-(1,2-벤즈이소티아졸-3-일)-1-피페라지닐]-(2R,3R)-2,3-테트라메틸렌-부틸]-(1'R,2'S,3'R,4'S)-2,3-바이시클로[2,2,1]헵탄디카르복시이미드 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 산부가염,

(2) 폴리소르베이트 80, 폴리소르베이트 20, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 50, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 60, 폴록사머 188 및 폴리옥시에틸렌 피마자유로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 성분을 포함하는 게면활성제,

(3) 인산나트륨, 인산수소이나트륨, 인산이수소나트륨, 인산칼륨, 인산수소이칼륨, 인산이수소칼륨, 트로메타몰, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 메글루민, 아르기닌, 트리에탄올아민 및 구연산으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 성분을 포함하는 완충용액,

(4) 염화나트륨 및 D-만니톨로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 성분을 포함하는 등장제, 그리고

(5) 주사용수(water for injection).

제2항

제1항에 있어서, 상기 활성 성분이 결정 형태인 조성물.

제3항

제2항에 있어서, 결정의 평균 입도가 약 4 ~ 약 55 ㎛, 약 4 ~ 약 26 ㎛, 약 4 ~ 약 20 ㎛, 약 4 ~ 약 18 ㎛, 약 4 ~ 약 16 ㎛, 약 5 ~ 약 55 ㎛, 약 5 ~ 약 26 ㎛, 약 5 ~ 약 20 ㎛, 약 5 ~ 약 18 ㎛, 약 5 ~ 약 16 ㎛, 약 8 ~ 약 55 ㎛, 약 8 ~ 약 20 ㎛, 약 10 ~ 약 55 ㎛, 약 10 ~ 약 26 ㎛, 약 10 ~ 약 20 ㎛, 약 10 ~ 약 18 ㎛, 또는 약 10 ~ 약 16 ㎛인 조성물.

제4항

제3항에 있어서, 결정의 평균 입도가 약 5 ~ 약 55 ㎛인 조성물.

제5항

제3항에 있어서, 결정의 평균 입도가 약 5 ~ 약 26 ㎛인 조성물.

제6항

제3항에 있어서, 결정의 평균 입도가 약 5 ~ 약 20 ㎛인 조성물.

제7항

제3항에 있어서, 결정의 평균 입도가 약 5 ~ 약 16 ㎛인 조성물.

제8항

제3항에 있어서, 결정의 평균 입도가 약 10 ~ 약 20 ㎛인 조성물.

제9항

제3항에 있어서, 결정의 평균 입도가 약 10 ~ 약 16 ㎛인 조성물.

제10항

제2항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, 결정이 입방형 결정인 조성물.

제11항

제10항에 있어서, 입방형 결정의 길이와 폭의 비율이 약 1:1이고, 그것의 길이와 높이의 비율이 약 1:0.8 내지 약 1:1.2인 조성물.

제12항

제2항 내지 제11항 중 어느 한 항에 있어서, 결정 형태의 활성 성분이 조성물 전체당 약 5~60 %(w/v)로 함유된 조성물.

제13항

제1항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 계면활성제가 폴리소르베이트 80인 조성물.

제14항

제1항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서, 계면활성제가 조성물 전체당 약 0.005 ~ 약 2 %(w/v)로 함유된 조성물.

제15항

제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 완충용액이 인산나트륨, 인산수소이나트륨, 인산이수소나트륨, 인산칼륨, 인산수소이칼륨, 인산이수소칼륨, 트로메타몰, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 메글루민, 아르기닌, 트리에탄올아민 및 구연산으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 성분인 조성물.

제16항

제 15항에 있어서, 상기 완충용액이 인산이수소나트륨 및/또는 인산수소이나트륨인 조성물.

제17항

제1항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 완충용액이 조성물 전체당 약 0.01 ~ 약 2 %(w/v)로 함유된 조성물.

제18항

제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 등장제가 염화나트륨인 조성물.

제19항

제1항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 등장제가 조성물 전체당 약 0.1 ~ 약 10 %(w/v)로 함유된 조성물.

제20항

제1항 내지 제19항 중 어느 한 항에 따른 조성물을 포함하는 주사용 서방형 제제.

제21항

제20항에 있어서, 상기 활성 성분이 약 50 mg/mL ~ 약 600 mg/mL의 농도로 함유된 제제.

제22항

제21항에 있어서, 상기 활성 성분이 약 50 mg/mL ~ 약 400 mg/mL의 농도로 함유된 제제.

제23항

제22항에 있어서, 상기 활성 성분이 약 100 mg/mL ~ 약 400 mg/mL의 농도로 함유된 제제.

제24항

제23항에 있어서, 상기 활성 성분이 약 100 mg/mL ~ 약 200 mg/mL의 농도로 함유된 제제.

제25항

제23항에 있어서, 상기 활성 성분이 약 200 mg/mL ~ 약 400 mg/mL의 농도로 함유된 제제.

제26항

제20항 내지 제25항 중 어느 한 항에 있어서, 계면활성제가 약 0.05 mg/mL ~ 약 20 mg/mL의 농도로 함유된 제제.

제27항

제20항 내지 제26항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 완충용액이 약 0.1 mg/mL ~ 약 20 mg/mL의 농도로 함유된 제제.

제28항

제20항 내지 제27항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 등장제가 약 1 mg/mL ~ 약 100 mg/mL의 농도로 함유된 제제.

제29항

제20항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 용기당 활성 성분을 약 50 mg/mL ~ 약 1200 mg 포함하는 제제.

제30항

제29항에 있어서, 용기당 활성 성분을 약 100 mg/mL ~ 약 800 mg 포함하는 제제.

제31항

제20항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 18 ~ 23 게이지의 바늘을 통과할 수 있는 제제.

제32항

제20항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 주사용 서방형 제제가 주사용 데포 제제(depot formulation)인 제제.

제33항

다음 단계(1) 내지 (5)를 포함하는 주사용 서방형 살균 제제의 제조방법:

단계(1): N-[4-[4-(1,2-벤즈이소티아졸-3-일)-1-피페라지닐]-(2R,3R)-2,3-테트라메틸렌-부틸]-(1'R,2'S,3'R,4'S)-2,3-바이시클로[2,2,1]-헵탄디카르복시이미 드 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 산부가염 및 계면활성제를 포함하는 혼합물을, 유기 용매 또는 유기 용매와 물의 혼합물로 용해시키고, 이후 상기 용액을 살균 조건 하에 여과하는 단계,

단계(2): 계면활성제 및 완충용액을 포함하는 수용액을 제조하고, 살균 조건 하에서 상기 수용액을 여과한 후, 살균 조건 하에서 상기 수용액을 내부가 살균된 밀폐 용기에 투입하는 단계,

단계(3): 단계(1)에서 제조된 살균 용액을 단계(2)에서 제조된 수용액을 함유하는 밀폐 용기에 첨가하는 단계,

단계(4): 밀폐 용기에서 필터를 통해 단계(3)에서 침전된 결정을 수집하는 단계, 그리고

단계(5): 계면활성제, 완충용액, 등장제 및 주사용수를 포함하는 수용액을 제조하고, 살균 조건 하에서 상기 수용액을 여과한 후, 살균 조건 하에서 상기 수용액을 단계(4)의 결정을 포함하는 밀폐 용기에 투입하고, 상기 수용액과 결정을 혼합하는 단계.

제34항

다음 단계(1) 내지 (5)를 포함하는 주사용 서방형 제제의 제조방법:

단계(1): N-[4-[4-(1,2-벤즈이소티아졸-3-일)-1-피페라지닐]-(2R,3R)-2,3-테트라메틸렌-부틸]-(1'R,2'S,3'R,4'S)-2,3-바이시클로[2,2,1]-헵탄디카르복시이미드 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 산부가염 및 계면활성제를 포함하는 혼합물을, 유기용매 또는 유기 용매와 물의 혼합물로 용해시켜 활성 성분 용액을 제조하는 단계,

단계(2): 계면활성제 및 완충용액을 포함하는 수용액(즉, 결정화제)을 제조하는 단계,

단계(3): 단계(1)에서 제조된 활성 성분 용액을 단계(2)의 결정화제에 첨가하는 단계,

단계(4): 단계(3)에서 침전된 결정을 여과를 통해 수집하는 단계, 그리고

단계(5): 계면활성제, 완충용액, 등장제 및 주사용수를 포함하는 수용액(즉, 담체 용액)을 제조하고, 이후 상기 수용액과 단계(4)에서 제조된 활성 성분의 결정을 혼합하여 현탁 제제를 제조하는 단계.

제35항

다음 단계(1) 내지 단계(5)를 포함하는 주사용 서방형 제제의 제조방법:

단계(2): 계면활성제 및 완충용액을 포함하는 수용액(즉, 결정화제)을 제조한 후, 결정화를 위해 상기 수용액을 용기에 주입하는 단계,

단계(3): 단계(1)에서 제조된 활성 성분 용액을 단계(2)의 결정화제를 함유한 결정화용 용기에 첨가하는 단계,

단계(4): 단계(3)에서 침전된 결정을 결정화용 용기에서 필터를 통해 수집하는 단계, 그리고

단계(5): 계면활성제, 완충용액, 등장제 및 주사용수(즉, 담체 용액)를 포함하는 수용액을 제조한 후, 상기 수용액을 단계(4)에서 제조된 활성 성분의 결정에 주입하여 상기 수용액과 결정을 혼합함으로써 현탁 제제를 제조하는 단계.

제36항

제33항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서, 다음 단계(6) 내지 (8)이 추가로 이어지는 제조방법:

단계(6): 무균 상태에서 제제 용기를 단계(5)에서 제조된 현탁 제제로 충전하여 충전된 현탁 제제(filled suspension formulation)를 제조하는 단계,

단계(7): 단계(6)에서 제조된 충전된 현탁 제제를 압력 하의 증기 살균법(steaming)으로 살균하는 단계, 그리고

단계(8): 단계(7)에서 제조된 충전된 현탁 제제를 초음파 처리하는 단계.

제37항

제36항에 있어서, 제제 용기가 사전충전형(prefilled) 주사기 또는 유리병인 제조방법.

제38항

제36항 또는 제37항에 있어서, 압력 하의 증기 살균의 온도가 100~150℃인 제조방법.

제39항

제33항 내지 제38항 중 어느 한 항에 있어서, 단계(3)의 활성 성분 용액이 결정화용 용기(또는 밀폐 용기) 중의 결정화제에 첨가되면서, 한편 용액에 압력을 가할 수 있는 펌프가 장착된 대체 경로(bypass pathway)를 통해 결정화용 용기(또는 밀폐 용기) 중의 상기 용액(또는 상기 현탁액)을 순환시키는 제조방법.

제40항

제39항에 있어서, 대체 경로의 펌프가 롤러 펌프(튜브 펌프, 호스 펌프), 왕복 펌프(피스톤 펌프, 플런저 펌프, 다이어프램 펌프) 및 회전 펌프(기어 펌프, 베인 펌프, 스크루 펌프)에서 선택되는 어느 한 펌프인 제조방법.

제41항

제39항에 있어서, 대체 경로의 펌프가 롤러 펌프인 제조방법.

제42항

제39항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 대체 경로의 순환 속도가 결정화제 및 활성 성분 용액의 전체 부피 한 부(one part)당 약 0.001~2 부피부(part by volume)/분인 제조방법.

제43항

제39항 내지 제41항 중 어느 한 항에 있어서, 대체 경로의 순환 속도가 결정화제 및 활성 성분의 한 부분당 약 0.01~1 부피부/분인 제조방법.

제44항

하기 단계(1) 내지 (5)를 포함하는 주사용 서방형 제제의 제조방법:

단계(2): 계면활성제 및 완충용액을 포함하는 수용액(즉, 결정화제)을 제조하고, 상기 수용액을 교반 장치를 갖춘 결정화용 용기에 주입하는 단계,

단계(3): 결정화용 용기 중의 결정화제에 상기 활성 성분 용액을 첨가하면서, 한편 (i)결정화용 용기에 연결되어 있고, (ii)결정화용 용기의 용액을 순환되게 하고, 그리고 (iii)용액에 압력을 가할 수 있는 펌프가 장착된 대체 경로를 통하여 결정화용 용기 중의 용액(또는 현탁액)을 순환시키는 단계,

단계(4): 단계(3)의 용액(또는 현탁액)으로부터 결정화용 용기에 침전된 결정을 필터를 통해 수집하는 단계, 그리고

단계(5): 계면활성제, 완충용액, 등장제 및 주사용수를 포함하는 수용액(즉, 담체 용액)을 제조한 후, 상기 수용액을 단계(4)에서 제조된 활성 성분의 결정에 주입하고 그들을 혼합하여 현탁 제제를 제조하는 단계.

제45항

다음 단계(4) 내지 (8)을 포함하는 주사용 서방형 제제의 제조방법:

단계(4): 계면활성제, 완충용액, 등장제 및 주사용수를 포함하는 담체 용액를 제조하는 단계,

단계(5): 단계(4)의 담체 용액을 N-[4-[4-(1,2-벤즈이소티아졸-3-일)-1-피페라지닐]-(2R,3R)-2,3-테트라메틸렌-부틸]-(1'R,2'S,3'R,4'S)-2,3-바이시클로[2,2,1]헵탄디카르복시이미드의 결정에 주입하고 이들을 혼합하여 현탁 제제를 제조하는 단계,

단계(6): 무균 조건 하에서 제제 용기를 단계(5)에서 제조된 현탁 제제로 충전하여 충전된 현탁 제제를 제조하는 단계,

단계(7): 단계(6)에서 제조된 충전된 현탁 제제를 압력 하의 증기 살균법으로 살균하고, 그리고

제46항

제33항 내지 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 계면활성제가 독립적으로 폴리소르베이트 80, 폴리소르베이트 20, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 50, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 60, 폴록사머 188, 폴리옥시에틸렌 피마자유, 염화 벤즈알코늄 및 라우릴 황산나트륨으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 성분인 제조방법.

제47항

제33항 내지 제46항 중 어느 한 항에 있어서, 유기 용매가 1-프로판올, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 아세톤, 디메틸술폭사이드 및 N,N-디메틸아세트아미드로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 용매인 제조방법.

제48항

제33항 내지 제47항 중 어느 한 항에 있어서, 단계(1)에 사용되는 용매가 유기 용매와 물의 혼합물인 제조방법.

제49항

제48항에 있어서, 상기 혼합 용매가 물-함유 알코올인 제조방법.

제50항

제49항에 있어서, 물-함유 알코올에서 알코올 함량이 40~90 %인 제조방법.

제51항

제49항에 있어서, 물-함유 알코올에서 알코올 함량이 50~90 %인 제조방법.

제52항

제33항 내지 제51항 중 어느 한 항에 있어서, 알코올이 에탄올인 제조방법.

제53항

제33항 내지 제52항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 완충액이 독립적으로 인산이수소나트륨, 인산수소이나트륨, 인산이수소칼륨, 인산수소이칼륨, 탄산나트륨, 트리에탄올아민, 아르기닌 및 메글루민으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 성분인 제조방법.

제54항

제33항 내지 제53항 중 어느 한 항에 있어서, 등장제가 염화나트륨 및/또는 D-만니톨인 제조방법.

제55항

제33항 내지 제54항 중 어느 한 항에 따른 제조방법을 통해 제조되는 주사용 서방형 제제.

제56항

평균 입도가 약 4 ㎛ ~ 약 55 ㎛, 약 4 ㎛ ~ 약 26 ㎛, 약 4 ㎛ ~ 약 20 ㎛, 약 4 ㎛ ~ 약 18 ㎛, 약 4 ㎛ ~ 약 16 ㎛, 약 5 ㎛ ~ 약 55 ㎛, 약 5 ㎛ ~ 약 26 ㎛, 약 5 ㎛ ~ 약 20 ㎛, 약 5 ㎛ ~ 약 18 ㎛, 약 5 ㎛ ~ 약 16 ㎛, 약 8 ㎛ ~ 약 55 ㎛, 약 8 ㎛ ~ 약 20 ㎛, 약 10 ㎛ ~ 약 55 ㎛, 약 10 ㎛ ~ 약 26 ㎛, 약 10 ㎛ ~ 약 20 ㎛, 약 10 ㎛ ~ 약 18 ㎛ 및 약 10 ㎛ ~ 약 16 ㎛로 이루어진 군에서 선택되는 범위에 있는 N-[4-[4-(1,2-벤즈이소티아졸-3-일)-1-피페라지닐]-(2R,3R)-2,3-테트라메틸렌-부틸]-(1'R,2'S,3'R,4'S)-2,3-바이시클로[2,2,1]헵탄디카르복시이미드의 결정.

제57항

제56항에 있어서, 결정의 평균 입도가 약 5 ㎛ ~ 약 55 ㎛인 결정.

제58항

제56항에 있어서, 결정의 평균 입도가 약 5 ㎛ ~ 약 26 ㎛인 결정.

제59항

제56항에 있어서, 결정의 평균 입도가 약 5 ㎛ ~ 약 20 ㎛인 결정.

제60항

제56항에 있어서, 결정의 평균 입도가 약 5 ㎛ ~ 약 16 ㎛인 결정.

제61항

제56항에 있어서, 결정의 평균 입도가 약 10 ㎛ ~ 약 20 ㎛인 결정.

제62항

제56항에 있어서, 결정의 평균 입도가 약 10 ㎛ ~ 약 16 ㎛인 결정.

제63항

15.1 ± 0.2, 15.5 ± 0.2, 16.3 ± 0.2, 16.6 ± 0.2, 18.0 ± 0.2 및 20.0 ± 0.2의 회절 각 2θ(°)을 나타내는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는 N-[4-[4-(1,2-벤즈이소티아졸-3-일)-1-피페라지닐]-(2R,3R)-2,3-테트라메틸렌-부틸]-(1'R,2'S,3'R,4'S)-2,3-바이시클로[2,2,1]헵탄디카르복시이미드의 결정(화합물 1의 유리 형태(free form)).

제64항

11.2 ± 0.2, 15.1 ± 0.2, 15.5 ± 0.2, 16.3 ± 0.2, 16.6 ± 0.2, 18.0 ± 0.2, 19.1 ± 0.2, 19.5 ± 0.2, 20.0 ± 0.2, 20.9 ± 0.2, 22.3 ± 0.2, 및 26.0 ± 0.2의 회절각 2θ(˚)을 나타내는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는 N-[4-[4-(1,2-벤즈이소티아졸-3-일)-1-피페라지닐]-(2R,3R)-2,3-테트라메틸렌-부틸]-(1'R,2'S,3'R,4'S)-2,3-바이시클로[2,2,1]헵탄디카르복시이미드의 결정(화합물 1의 유리 형태).

제65항

제56항 내지 제62항 중 어느 한 항에 있어서, 15.1 ± 0.2, 15.5 ± 0.2, 16.3 ± 0.2, 16.6 ± 0.2, 18.0 ± 0.2, 및 20.0 ± 0.2의 회절각 2θ(˚)를 나타내는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는 결정.

제66항

제56항 내지 제65항 중 어느 한 항에 있어서, 결정이 입방형인 결정.

제67항

제66항에 있어서, 입방형 결정의 길이와 폭의 비율이 약 1:0.8 내지 약 1:1.2이고, 그것의 길이와 높이의 비율이 약 1:0.1 내지 약 1:3인 결정.

제68항

제56항 내지 제67항 중 어느 한 항에 따른 결정을 포함하는 주사용 데포 제제.

제69항

제68항에 있어서, 결정이 제제의 매질에 현탁되어 있는 데포 제제.

제70항

제69항에 있어서, 매질이 물인 주사용 데포 제제.

제71항

제68항 내지 제70항 중 어느 한 항에 있어서, 추가로 계면활성제, 완충용액 및 등장제를 포함하는 주사용 데포 제제.

제72항

제56항 내지 제67항 중 어느 한 항에 따른 결정을 포함하는 주사용 서방형 제제를 함유하는 용기를 함유하는 패키지.

제73항

제20항 내지 제32항, 제55항 및 제68항 내지 제71항 중 어느 한 항에 따른 제제의 투여를 포함하는 정신 질환의 치료 방법.

제74항

제73항에 있어서, 정신 질환이 정신분열증인 치료 방법.

제75항

제73항에 있어서, 정신 질환이 조울증인 치료 방법.

제76항

제73항에 있어서, 정신 질환이 우울증인 치료 방법.

본 발명의 제제는 근육 내 투여에 의해 적어도 2~4주 동안 본 발명의 화합물의 유효 혈중농도를 유지할 수 있다. 결과적으로, 본 발명의 제제를 사용함으로써, 본 발명의 화합물을 함유하는 경구 제제와 비교할 때 투여 빈도를 감소시키는 것이 가능하다. 본 발명의 화합물이 본 발명의 제제에 현탁되어 있지만, 본 발명의 제제는 주입 가능하다(즉, 양호한 주사 바늘 통과성(passability)을 갖는다). 본 발명의 제조방법은 본 발명의 화합물을 제제에 현탁화함으로써 본 발명의 화합물의 유효 혈중농도를 최소한 2~4주 또는 그 이상 유지하는 제제를 제공한다. 또한, 본 발명의 제조 방법은, 제조가 순차적 살균 및/또는 무분진(dust-free) 공정 하에서, 추가로 지속적인 제제 제조방법을 통해 수행된다는 점에서, 유용하다.

도 1은 N-[4-[4-(1,2-벤즈이소티아졸-3-일)-1-피페라지닐]-(2R,3R)-2,3-테트라메틸렌-부틸]-(1'R,2'S,3'R,4'S)-2,3-바이시클로[2,2,1]-헵탄디카르복시이미드 결정의 현미경 사진를 나타낸다.
도 2는 실시예 12에서 제조된 제제(200 mg/mL)가 50 mg/kg의 투여량으로 래트에 투여되었을 때 혈장에서 약물의 평균 농도의 변화를 나타내는 그래프이다.
도 3은 실시예 13에서 제조된 제제 (400 mg/mL)가 100 mg/kg의 투여량으로 래트에 투여되었을 때 혈장에서 약물의 평균 농도의 변화를 나타내는 그래프이다.
도 4는 실시예 A2에서 제조된 초음파 처리되지 않은 제제가 거대응집 입자(macroaggregated particle)를 함유한다는 것을 나타내는 사진이다.
도 5는 실시예 A2에서 제조된 초음파 처리(35kHz, 3분)된 제제가 거대응집 입자를 함유하지 않는다는 것을 나타내는 사진이다.
도 6은 실시예 A3에서 압력 하의 증기 살균 전 시료의 X-선 회절이다.
도 7은 실시예 A3에서 압력 하의 증기 살균(121℃, 20분) 및 초음파 처리(35 kHz, 3 분) 후 시료의 X-선 회절이다.

본 명세서에 사용되는 용어 "활성 성분"은 N-[4-[4-(1,2-벤즈이소티아졸-3-일)-1-피페라지닐]-(2R,3R)-2,3-테트라메틸렌-부틸]-(1'R,2'S,3'R,4'S)-2,3-바이시클로[2,2,1]-헵탄디카르복시이미드 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 산부가염이다. 바람직하기는, 상기 용어는 N-[4-[4-(1,2-벤즈이소티아졸-3-일)-1-피페라지닐]-(2R,3R)-2,3-테트라메틸렌-부틸]-(1'R,2'S,3'R,4'S)-2,3-바이시클로[2,2,1]-헵탄디카르복시이미드 또는 그것의 염산염에 관한 것이다. 본 명세서에 사용되는 활성 성분의 농도는 유리 형태로서 제제 전체당 약 5~60 %(w/v) 이내이다.

이에 더하여, 제제 중의 활성 성분의 농도는 유리 형태로서 바람직하기는 약 50~600 mg/mL 이고, 더욱 바람직하기는 약 50 ~ 약 400 mg/mL, 약 100 ~ 약 400 mg/mL, 약 100 ~ 약 200 mg/mL, 또는 약 200 ~ 약 400 mg/mL이다.

"입도"는 최소 2주, 바람직하기는 4주 동안 활성 성분의 유효 혈중농도를 유지하도록 조절된다. 본 명세서에 사용되는 "활성 성분"의 평균 입도는 약 4 ㎛ ~ 약 55 ㎛, 약 4 ㎛ ~ 약 26 ㎛, 약 4 ㎛ ~ 약 20 ㎛, 약 4 ㎛ ~ 약 18 ㎛, 약 4 ㎛ ~ 약 16 ㎛, 약 5 ㎛ ~ 약 55 ㎛, 약 5 ㎛ ~ 약 26 ㎛, 약 5 ㎛ ~ 약 20 ㎛, 약 5 ㎛ ~ 약 18 ㎛, 약 5 ㎛ ~ 약 16 ㎛, 약 8 ㎛ ~ 약 55 ㎛, 약 8 ㎛ ~ 약 20 ㎛, 약 10 ㎛ ~ 약 55 ㎛, 약 10 ㎛ ~ 약 26 ㎛, 약 10 ㎛ ~ 약 20 ㎛, 약 10 ㎛ ~ 약 18 ㎛ 및 약 10 ㎛ ~ 약 16 ㎛로 이루어진 군에서 선택되는 범위에 있다. 바람직하기는, 평균 입도는 약 5 ㎛ ~ 약 55 ㎛, 약 5 ㎛ ~ 약 26 ㎛, 약 5 ㎛ ~ 약 20 ㎛, 약 5 ㎛ ~ 약 16 ㎛, 약 10 ㎛ ~ 약 20 ㎛, 또는 약 10 ㎛ ~ 약 16 ㎛이다. 본 명세서에 사용되는 용어 "평균 입도(D50 이라고도 함)"는 레이저 회절 입도 분포 분석기로 습식 공정을 통해 입도 분포를 측정함으로써 얻은 부피를 근거로 하는 중위 직경(중위 직경)으로 정의된다.

본 명세서에 사용되는 용어 "약제학적으로 허용가능한 산부가염"은 무기산 또는 유기산을 갖는 부가염으로 정의된다. 무기산은, 예를 들면, 염산, 브롬화수소산, 요오드화수소산, 황산을 포함한다. 유기산은, 예를 들면, 인산, 아세트산, 옥살산, 구연산, 말산, 타르타르산, 말레산, 푸마르산을 포함한다. 바람직하기는, 염은 염산염이다.

"계면활성제"는 본 제제 중의 결정의 현수성을 향상시키는 데 사용되고, 제제 전체당 약 0.005 ~ 약 2 %(w/v), 바람직하기는 약 0.01 ~ 약 1 %(w/v)의 범위로 함유된다. 이에 더하여, 계면활성제는 약 0.05 mg/mL ~ 약 20 mg/mL의 농도로 함유된다. 계면활성제는, 예를 들어, 폴리소르베이트 80, 폴리소르베이트 20, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 50, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 60, 폴록사머 188 및 폴리옥시에틸렌 피마자유를 포함한다. 바람직하기는, 계면활성제는 폴리소르베이트 80이다. 이에 더하여, 본 발명은 두개 이상의 계면활성제를 함유할 수 있다.

"완충용액은" 본 제제 중의 수성 현택액의 pH를 주입가능한 범위, 예를 들어 약 pH 6~8 그리고 바람직하기는 약 pH 7로 조절하기에 적절한 양으로 사용된다. 완충용액은 제제 전체당 약 0.01 % ~ 약 2 %(w/v), 바람직하기는 약 0.05 % ~ 약 1 % (w/v)의 범위로 함유된다. 이에 더하여, 완충용액은 약 0.1 mg/mL ~ 약 20 mg/mL의 농도로 함유된다. 완충용액은, 예를 들면, 인산나트륨, 인산수소이나트륨, 인산이수소나트륨, 인산칼륨, 인산수소이칼륨, 인산이수소칼륨, 트로메타몰, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 메글루민, 아르기닌, 트리에탄올아민 및 구연산을 포함한다. 바람직하기는, 완충용액은 인산나트륨이다. 이에 더하여, 본 발명은 셋 이상의 완충용액을 포함할 수 있다.

"등장제"는 본 제제의 삼투압을 주입 가능한 범위로 조절하기 위해 사용된다. 등장제는 제제 전체당 약 0.1 % ~ 약 10 %(w/v), 바람직하기는 약 0.2 % ~ 약 5 %(w/v)의 범위로 함유된다. 이에 더하여, 등장제는 약 1 mg/mL ~ 약 100 mg/mL의 농도로 함유된다. 등장제는, 예를 들어, 염화나트륨 및 D-만니톨이다. 바람직하기는, 등장제는 염화나트륨이다.

본 명세서에 사용되는 용어 "물"은 정제수, 또는 그것과 동일하거나 더 높은 급수의 물로 정의되고; 그와 같은 물은 그곳에 다양한 성분을 용해한 후 살균을 필요로 하거나, 또는 이미-살균된 물(예를 들어, 주사용수)이 전 단계에 거쳐 살균 조건 하에 수행되는 제조방법에서 사용된다. 이에 더하여, 본 명세서에 사용되는 용어 "주사용수"는 상기 "물"(출발 물질로서)에 기질 또는 시약을 용해한 후 살균 여과 등을 통하여 살균된 물을 포함한다.

도 1에 나타낸 바와 같이, N-[4-[4-(1,2-벤즈이소티아졸-3-일)-1-피페라지닐]-(2R,3R)-2,3-테트라메틸렌-부틸]-(1'R,2'S,3'R,4'S)-2,3-바이시클로[2,2,1]-헵탄디카르복시이미드 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 산부가염의 결정은, 본 제조방법을 통해 제조된 직후, 입방형 결정 형태로 특징지어진다. 그후, 상기 결정은 저장하는 동안 점진적으로 원형화되어 구형으로 변형될 수 있다. 이에 더하여, 본 명세서에 사용되는 입방형 결정은 완전 입방형뿐만 아니라 장방형 형태(예를 들어, 길이 및 폭의 비율이 약 1:0.8 ~ 약 1:1.2이고, 길이 및 높이의 비율이 약 1:0.1 ~ 약 1:3 등인 형태)도 포함한다.

본 명세서에 사용되는 "주사용 서방형 제제"는 근육 내 주입 후 최소한 2~4주 동안 활성 성분의 혈중 농도를 유지할 수 있는 제제를 의미한다.

본 제제는 본 발명에 부정적인 영향이 없다면 기타 첨가제를 함유할 수 있다. 기타 첨가제는, 예를 들어, 염산, 아세트산, 젖산, 황산, 인산, 메탄술폰산, 타르타르산 및 수산화나트륨과 같은 pH 조절제; 리도카인염산염, 메프릴카인염산염 및 프로카인염산염과 같은 유화제; 카르복시메틸셀룰로오스 소듐, 히드록시프로필셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리비닐 알코올, 폴리에틸렌 글리콜 4000, 카르복시 비닐 폴리머, 폴리펩티드, 폴리아미노산, 덱스트린, 아라비아 고무, 알긴산나트륨, 풀루란, 히알론산나트륨, 소듐콘드로이틴설페이트, 젤라틴, 콜라겐, 아가로오스, 잔탄검, 젤란검, 타마린드 검, 구아검, 캐라지난, 로커스트빈검, 카라야검, 트래거캔스검, 타라검, 사일리움씨드검, 가티검, 커드란 및 펙틴과 같은 수용성 폴리머; 설포부틸에테르 β-시클로덱스트린, 히드록시프로필 β-시클로덱스트린, 폴리리신, 폴리글루탐산, 키틴, 키토산, 폴리젖산, 폴리글리콜산 및 수크로오스 아세테이트 이소부틸레이트와 같은 다른 폴리머를 포함한다.

본 제제는 주사용 서방형 제제로서 활성 성분 50~1200 mg(바람직하기는 100~800 mg)의 투여량으로, 비경구적으로, 특히, 근육 내 또는 피하로 투여될 수 있다. 본 제제는 2~6주에 한 번씩, 바람직하기는 4~6주에 한 번씩, 더욱 바람직하기는 4주에 한 번씩 투여될 수 있다.

본 제제는 병당 활성 성분을 50~1200 mg, 바람직하기는 100~800 mg 함유할 수 있다.

본 제제는 주사바늘이 달린 본 제제로 충전된 사전충전형 주사기로 근육 내 또는 피하로 투여될 수 있다. 선택적으로, 본 제제는 다음 단계를 통해 투여될 수 있다; 즉, 본 제제가 채워진 유리병에서, 내용물이 주사바늘을 통해 주입용 주사기에 옮겨진 후, 근육 내 또는 피하로 투여된다. 이와 더불어, 본 제제는 유리병과 같은 용기에 담긴 후, 동결 건조 제제를 얻기 위해 동결건조되거나, 또는 본 제제 중의 활성 성분의 결정이 분리 및 건조된 후 유리병과 같은 용기에 담겨 분말충전 제제를 얻을 수 있다. 동결건조 제제 또는 분말충전 제제는, 현탁 용액을 사용 직전에 주사바늘로 용기에 담음으로써 제조된 주사주입용 현탁액으로서 근육 내 또는 피하로 투여될 수 있다. 18 게이지(내부 직경: 0.90 내지 23 게이지(내부 직경: 0.33 mm)의 주사바늘이 근육 내 투여 또는 피하 투여용으로 사용될 수 있다. 더욱이, 본 발명의 제제로 충전된 용기는, 바늘을 사용하지 않고 주사기 장치에 채워진 기체, 기폭장치, 용수철 등에 의해 만들어진 압력으로 약물 용액을 방출함으로서 용기 중의 약물 용액을 투여할 수 있는 주사바늘 없는 주사기에 장착되어 약물 용액을 근육 내 또는 피하로 투여할 수 있다. 본 발명의 제제는 제제 용기에 투입될 수 있는 현탁액과 같은 액체 형태, 현탁액과 같은 액체가 이미 제제 용기에 담긴 형태 및 추가로 액체를 함유하는 제제 용기가 살균 및/또는 초음파 처리된 형태를 포함한다.

본 제제는, 예를 들어, 다음 단계에 따라 제조될 수 있지만, 그것에 제한되지 않는다.

제조방법

단계(1):

화합물을 물, 유기 용매 또는 그것과 계면활성제와의 혼합물에 용해시켜 활성 성분 용액을 제조한다. 생성된 용액을 살균 필터를 통해 살균 조건 하에 여과하여 활성 성분의 살균액을 제조한다. 본 발명에 사용되는 용매(물, 유기 용매 또는 그것의 혼합물)는 바람직하기는 유기 용매 또는 유기 용매와 물의 혼합물이고, 더욱 바람직하기는 유기 용매와 물의 혼합물이다. 살균 필터는 살균 조건 하에서 여과하기 위해서뿐만 아니라, 제조 단계 시 출발 물질에서 유래된 이물질 또는 오염물질로서 휩쓸린 이물질을 제거하는 데 효과적이다. 계면활성제는, 예를 들어, 폴리소르베이트 80, 폴리소르베이트 20, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 50, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 60, 폴록사머 188, 폴리옥시에틸렌 피마자유, 염화벤즈알코늄 및 라우릴 황산나트륨을 포함한다. 이에 더하여, 2개 이상의 계면활성제가 사용될 수 있다. 바람직하기는, 계면활성제는 폴리소르베이트 80이다. 바람직하기는, 계면활성제는 약 0.005 ~ 약 10 % (w/v)로 함유된다.

본 발명에 사용되는 물은 정제수 또는 그것과 동일하거나 더 높은 등급의 물, 즉 주사용수이다.

유기 용매는, 예를 들어, 알코올 용매 (예를 들어, 메탄올, 에탄올, 등) 및, 비프로톤성 용매(예를 들어, 아세톤, 디메틸술폭사이드, N,N-디메틸아세트아미드, 등)를 포함한다. 이에 더하여, 2개 이상의 용매가 사용될 수 있다. 바람직하기는, 유기 용매는 1-프로판올, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 아세톤, 디메틸술폭사이드, 또는 N,N-디메틸아세트아미드이다.

용어 "유기 용매와 물의 혼합물"은 상기 알코올 용매 및/또는 상기 비프로톤성 용매 및 물(이후, 알코올 용매와 물의 혼합물은 임으로 "물-함유 알코올 용매"라고 함)을 포함하는 혼합된 용매로 정의된다. 유기 용매와 물의 혼합물은, 예를 들어, 1-프로판올, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 아세톤, 디메틸술폭사이드, 또는 N,N-디메틸아세트아미드 및 물의 혼합물을 포함한다. 바람직한 혼합물은 에탄올과 물의 혼합물(임의로 "물-함유 에탄올"이라고 함)이다.

유기 용매와 물의 혼합물 중의 유기 용매는, 유기 용매와 물이 균질하게 혼합될 수 있는 경우 0~100 % 범위로 함유될 수 있고, 예를 들어 30~95 %, 바람직하기는 40~90 %, 더욱 바람직하기는 50~90 %, 그리고 더욱 더 바람직하기는 60~80 %로 함유될 수 있다. 혼합물이 70% 물-함유 에탄올인 것이 특히 바람직하다. 바람직하기는, 유기 용매는 조성물의 전체 부피당 약 50 ~ 약 90%로 함유된다. 본 단계에서의 온도는 약 1 ~ 약 90℃이고, 바람직하기는 약 5 ~ 약 60℃이다.

단계(2):

계면활성제와 완충용액을 포함하는 수용액을 제조하여 결정화제를 생성한다. 상기 수용액(결정화제)을 살균 필터를 통해 살균 조건 하에 여과하여 살균 결정화제를 생성하고, 그후 상기 결정화제를 내부가 살균된 결정화용 용기(이후, 임의로 "결정용 밀폐형 용기" 또는 "밀폐 용기"라고 함)로 살균 조건 하에 옮겨 담는다.

계면활성제는, 예를 들어, 폴리소르베이트 80, 폴리소르베이트 20, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 50, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 60, 폴록사머 188, 폴리옥시에틸렌 피마자유, 염화벤즈알코늄 및 라우릴 황산나트륨을 포함한다. 2개 이상의 계면활성제가 사용될 수 있다. 계면활성제가 상기 수용액(즉, 결정화제) 및/또는 단계(1)에서 제조된 살균 용액(즉, 활성 성분의 살균 용액)에 첨가될 수 있다. 바람직하기는, 계면활성제는 폴리소르베이트 80이다. 바람직하기는, 계면활성제가 약 0.005~10 %(w/v)로 함유된다. 완충용액은, 예를 들어, 인산나트륨, 인산이수소나트륨, 인산수소이나트륨, 인산이수소칼륨, 인산수소이칼륨, 탄산나트륨, 트리에탄올아민, 아르기닌 및 메글루민을 포함한다. 2개 이상의 완충용액이 사용될 수 있다. 바람직하기는, 완충용액은 인산이수소나트륨 또는 인산수소이나트륨이다. 바람직하기는, 완충용액이 약 0.01 % ~ 약 8 %(w/v)로 함유된다. 수용액의 pH가 약 5 ~ 약 12이고, 바람직하기는 약 7 ~ 약 10이다. 본 단계에서의 온도는 약 1 ℃ ~ 약 90℃이고, 바람직하기는 약 5 ℃ ~ 약 80℃이다.

본 단계에 사용되는 밀폐 용기는, 예를 들어, 배관, 덮개, 밸브, 재킷, 공기 필터, 교반 시스템 등을 갖춘, 스테인리스로 제조된 용기(예를 들어, SUS304, SUS16, SUS316L)를 포함한다. 교반 시스템은, 예를 들어, 교반 윙(예를 들면, 패들 윙, 터빈 윙, 프로펠러 윙, 파우들러(Pfaudler) 윙, 막대 윙, 앵커 윙), 호모믹서, 고정 믹서 및 마그네틱 교반기를 위한 교반 막대로부터 선택되는 어느 교반 시스템 중 일부분을 포함한다.

단계(3): 결정화 공정

단계(1)에서 제조된 살균액(활성 성분의 살균액)을, 단계(2)에서 제조된 수용액(결정화제)을 함유하는 결정화용 용기(밀폐 용기)로, 살균 조건 하에 적가한다. 단계(2)와 단계(1)의 용액들 사이의 부피비(즉, 결정화제와 활성 성분 용액의 부피비)는 약 1:0.1~1:10이고, 바람직하기는 약 1:0.2~1:2이다.

본 화합물은 본 단계에서 결정화한다. 침전된 결정은 입방형 결정의 길이와 폭의 비율이 약 1:1이고, 그것의 길이와 높이의 비율이 약 1:0.8~1:1.2인 입방형 결정이다. 상기 결정의 평균 입도는 결정화 온도, 교반 속도, 적가율(dropping rate) 등을 조절하거나, 또는 하기의 대체 경로를 사용할 경우 순환 속도를 조절함으로써 제어할 수 있다. 결정화 온도는 바람직하기는 약 1 ℃ ~ 약 90℃이고, 더욱 바람직하기는 약 5 ℃ ~ 약 60℃이다. 교반 속도는 바람직하기는 약 50 rpm ~ 약 10000 rpm이고, 더욱 바람직하기는 약 100 rpm ~ 약 5000 rpm이고, 더욱 바람직하기는 약 100 rpm ~ 약 2000 rpm이고, 그리고 가장 바람직하기는 약 300 rpm ~ 약 1500 rpm이다. 적가율은 단계(3)에서 첨가되는 단계(1)의 살균 용액(즉, 활성 성분의 살균액)의 총 부피를 소정의 시간으로 나눔으로써 계산한다. 적가율은, 적가한 활성 성분 용액의 전체 부피가 n L일 경우, 바람직하기는 약 n × 0.01 ~ n × 1 L/분이고, 더욱 바람직하기는 약 n × 0.01 ~ n × 0.2 L/분이고, 더욱 더 바람직하기는 약 n × 0.05 ~ n × 0.2 L/분이다. 더욱 상세하게는, 예를 들어, 적가한 활성 성분 용액의 부피 전체가 1 L일 경우, 적가율은 약 0.01 L/분 ~ 약 1 L/분이고, 바람직하기는 약 0.01 L/분 ~ 약 0.2 L/분이고, 더욱 바람직하기는 약 0.05 L/분 ~ 약 0.2 L/분이고; 적가한 활성 성분 용액의 부피 전체가 100 L일 경우, 적가율은 약 1 L/분 ~ 약 100 L/분이고, 바람직하기는 약 1 L/분 ~ 약 20 L/분, 더욱 바람직하기는 약 5 L/분 ~ 약 20 L/분이다. 그리고, 적가한 활성 성분 용액의 부피 전체가 1000 L일 경우, 적가율은 약 10 L/분 ~ 약 1000 L/분이고, 바람직하기는 약 10 L/분 ~ 약 200 L/분이고, 더욱 바람직하기는 약 50 L/분 ~ 약 200 L/분이다.

본 단계(결정화 단계)에서, 단계(1)에서 제조된 살균 용액(활성 성분의 살균 액)을 살균 조건 하에 적가하고, 그와 동시에 밀폐된 대체 경로를 통하여 결정화용 용기 중의 용액을 순환시킬 수 있다. 바람직하기는, 대체 경로는 경로를 통과하는용액에 압력을 가할 수 있는 펌프를 가진다. 용액에 압력을 가할 수 있는 그와 같은 펌프는, 예를 들어, 롤러 펌프(튜브 펌프, 호스 펌프), 왕복 펌프(피스톤 펌프, 플런저 펌프, 다이어프램 펌프) 및 회전 펌프(기어 펌프, 베인 펌프, 스크루 펌프)를 포함하고, 바람직하기는 롤러 펌프다.

대체 경로의 순환 속도는 바람직하기는 약 n × 0.001 L/분 ~ n × 2 L/분이고, 더욱 바람직하기는 약 n × 0.01 L/분 ~ n × 1 L/분이고, 여기서 "n"은 결정화제 및 활성 성분 용액의 전체 부피를 나타낸다. 더욱 상세하게는, 결정화제와 활성 성분 용액의 전체 부피가 1 L일 경우, 순환 속도는 약 1 mL/분 ~ 약 2000 mL/분이고, 바람직하기는 약 10 mL/분 ~ 약 1000 mL/분이고; 결정화제와 활성 성분 용액의 전체 부피가 100 L일 경우, 약 100 L/분 ~ 약 200 L/분이고, 바람직하기는 약 1 L/분 ~ 약 100 L/분이고; 결정화제와 활성 성분 용액의 전체 부피가 1000 L일 경우, 약 1 L/분 ~ 약 2000 L/분이고, 바람직하기는 약 10 L/분~ 약 1000 L/분이다.

단계(4):

단계(3)에서 침전된 결정을 필터를 통해 밀폐 용기에 수집한다. 결정화 온도 및 교반 속도와 같은 단계(3)의 조건 하에 제조되는 결정은 균일한 평균 입도를 갖는다. 따라서 본 방법은 분쇄(milling) 단계 없이 균일한 평균 입도를 갖는 결정을 제조할 수 있다. 본 단계에 사용되는 밀폐 용기는, 예를 들어, 배관, 덮개, 밸브, 결정 수집 필터, 재킷, 에어 필터, 교반 시스템 등을 갖춘, 스테인리스로 제조된 가압 용기(예를 들면, SUS304, SUS316, SUS316L)를 포함한다. 교반 시스템은, 예를 들어, 교반 윙(예를 들어 패들 윙, 터빈 윙, 프로펠러 윙, 파우들러 윙, 막대 윙, 앵커 윙) 및 마그네틱 교반기의 교반 막대에서 선택되는 교반 시스템 중 일부를 포함한다.

단계(5):

계면활성제(최종 제제 전체당 약 0.005 % ~ 약 2 %(w/v)), 완충용액(최종 제제 전체당 약 0.01 % ~ 약 2 %(w/v)), 등장제(최종 제제 전체당 약 0.1 % ~ 약 10 %(w/v)) 및 주사용수를 포함하는 수용액(담체 용액)을 제조한다. 상기 담체 용액은 추가로 pH 조절제, 유화제, 폴리머 등을 포함할 수 있다. 제조된 용액을 살균 필터를 통해 살균 조건 하에서 여과한다. 생성된 담체 용액을 살균 조건 하에 단계(4)의 밀폐 용기에 옮겨 담아서 용기 중의 결저을 세척한다. 세척 공정은 수회 반복될 수 있다. 결정을 세척한 후, 담체 용액을 살균 조건 하에 상기 밀폐 용기에 다시 담아서 결정과 혼합하여 본 발명의 제제인 현탁 제제를 제공할 수 있다. 이에 더하여, 단계(4)에서 제조된 살균 활성 성분이 담체 용액에 지속적으로 현탁되어 주입가능한 생성물(현탁 제제)을 제공하고, 더 나아가 결정화로부터 얻은 활성 성분을 물, 유기 용매 또는 그것의 혼합물 중 어느 하나로 세척하고, 그것을 살균 조건 하에서 살균 필터를 통하여 여과하고, 그러고 나서 한동안 건조하고 다시 담체 용액에 현탁화하여 현탁 제제를 제조한다.

단계(5)에서 제조한 현탁 제제가 다음 단계(6)을 통해 사전충전형 제제로 형성될 수 있다.

단계(6):

단계(5)에서 제조한 현탁 제제를 사전충전형 주사기, 유리병, 앰플, 백 또는 무균충전밀봉(Blow-Fill-Seal) 용기와 같은 제제용 용기에 살균 조건 하에 옮겨 담는다. 바람직한 용기는 사전충전형 주사기 및 유리 병을 포함한다.

상기의 본 제조방법 A의 단계(1)~(6) 전체는 제조방법이 진행되는 동안 결정을 꺼내지 않고 살균 조건 하에 지속적으로 수행된다. 본 제조방법에 따르면, 기체 살균, 감마선 살균, 또는 전자 빔 살균을 사용하지 않고, 살균 및 무분진 제제인 주사용 서방형 제제를 쉽게 제조하는 것이 가능하다. 이에 더하여, 본 제조방법은 활성 성분이 용매에 균일하게 현탁화 되어 있는 주사용 서방형 살균 제제를 제공한다.

제조방법 B:

제조방법 A가 다음과 같이 부분적으로 수정될 수 있다. 다음 제조방법 B에서, 단계(1)~(5) 또는 단계(6)에서 제조되는 현탁 제제는 살균에 대해 반드시 보장되지는 않는다. 다음 제조방법 B에서, 달리 언급된 바가 없다면, 본 발명에 사용되는 계면활성제, 물, 유기 용매, 유기용매와 물의 혼합용매, 완충용액, 등장제, 대체 경로, 제제 용기 등의 구현예 또는 바람직한 구현예들은 제조방법 A와 동일할 수 있다. 이에 더하여, 달리 언급된 바가 없다면, 본 발명에 사용되는 pH, 온도, 액체 부피 비율, 교반 속도, 적가율, 순환 속도 등 또한 제조방법 A와 동일할 수 있다.

단계(1):

본 화합물을 물, 유기 용매 또는 그것과 계면활성제와의 혼합물에서 용해시켜 활성 성분 용액을 제조한다.

단계(2):

계면활성제 및 완충용액을 포함하는 수용액을 제조하여 결정화제를 생성한다. 결정화제를 결정화용 용기에 주입한다.

본 발명에 사용되는 결정화용 용기는 교반 시스템이 갖춰져 있고, 용개의 내부 용량은 활성 성분 용액 및 결정화제를 함유할 정도로 크다. 결정화용 용기의 재료는 스테인리스 용기(예를 들어, SUS304, SUS316, SUS316L)를 포함한다. 결정화용 용기에 설치된 교반 시스템은, 예를 들어, 교반 윙(예를 들면 패들 윙, 터빈 윙, 프로펠러 윙, 파우들러 윙, 막대 윙, 앵커 윙), 호모믹서, 고정된 믹서 및 마그네틱 교반기의 교반 막대로부터 선택되는 교반 시스템 중의 일부를 포함한다.

단계(3): 결정화 공정

단계(1)에서 제조한 활성 성분 용액을 단계(2)에서 제조한 수용액(결정화제)을 포함하는 결정화용 용기에 적가한다. 결정화제 및 활성 성분 용액의 부피비가 약 1:0.1 ~ 약 1:10, 바람직하기는 약 1:0.2 ~ 약 1:2이다.

본 화합물은 본 단계에서 결정화한다. 침전된 결정은 입방형 결정의 길이 및 폭의 비율이 약 1:1이고, 그것의 길이 및 높이의 비율이 약 1:0.8 ~ 약 1:1.2인 입방형 결정이다. 결정의 평균 입도는 결정화 온도, 교반 속도, 적가율 등을 조절함으로써, 또는 하기 대체 경로를 사용할 경우 순환 속도를 조절함으로써, 제어할 수 있다.

본 단계(결정화 단계)에서, 단계(1)에서 제조한 활성 성분 용액을 적가하고, 이와 동시에 대체 경로를 통하여 결정화용 용기의 용액을 순환시킬 수 있다. 바람직하기는, 대체 경로가 경로를 통과하는 용액에 압력을 가할 수 있는 펌프를 갖는다. 용액에 압력을 가할 수 있는 이와 같은 펌프는, 예를 들어, 롤러 펌프(튜브 펌프, 호스 펌프), 왕복 펌프(피스톤 펌프, 플런저 펌프, 다이어프램 펌프) 및 회전 펌프(기어 펌프, 베인 펌프, 스크루 펌프)를 포함하고, 바람직하기는 롤러 펌프이다. 즉, 본 발명의 결정화 공정에서 사용되는 장치의 한 구현예는, (1) 교반부를 갖고 활성 성분 용액 및 결정화제를 함유할 수 있는 분을 갖는 결정화용 용기, (2) 결정화용 용기에 연결되어 있고, 결정화용 용기 중의 용액을 순환시킬 수 있는 대체 경로, 및 (3) 대체 경로에 설치된, 용액에 압력을 가할 수 있는 펌프가 갖춰진 장치를 포함한다. 이와 같은 장치에서, 대체 경로는, 예를 들어, 튜브, 파이프 등으로, 결정화용 용기에서 펌프로, 그리고 펌프에서 결정화용 용기로 연결될 수 있다. 튜브는, 예를 들어, 실리콘 튜브, 신축성 염화폴리비닐 튜브, 폴리우레탄 튜브, 플루오로-고무 튜브 및 올레피닉 튜브를 포함하는데, 여기에 제한되지 않고, 바람직하기는 실리콘 튜브이다.

대체 경로의 순환 속도는 바람직하기는 약 n × 0.001 L/분 ~ n × 2 L/분이고, 더욱 바람직하기는 약 n × 0.01 L/분 ~ n × 1 L/분이고, 여기서 "n"은 결정화제 및 활성 성분 용액의 전체 부피를 나타낸다. 더욱 상세하게는, 결정화제 및 활성 성분 용액의 전체 부피가 1 L일 경우, 순환 속도는 약 1 mL/분 ~ 약 2000 mL/분이고, 바람직하기는 약 10 mL/분 ~ 약 1000 mL/분이고; 결정화제 및 활성 성분 용액의 전체 부피가 100 L일 경우, 약 100 L/분 ~ 약 200 L/분이고, 바람직하기는 약 1 L/분 ~ 약 100 L/분이고; 결정화제 및 활성 성분 용액의 전체 부피가 1000 L일 경우, 약 1 L/분 ~ 약 2000 L/분, 바람직하기는 약 10 L/분 ~ 약 1000 L/분이다.

단계(4):

단계(3)에서 침전된 결정은 필터를 통해 수집한다. 결정화 온도, 순환 속도 및 교반 속도와 같은 단계(3)의 조건 하에 제조된 결정은 균일한 평균 입도를 갖는다. 따라서 본 방법은 분쇄 단계 없이 균일한 평균 입도를 갖는 결정을 제조할 수 있다.

단계(5):

계면활성제, 완충용액, 등장제 및 주사용수를 포함하는 수용액(담체 용액)을 제조한다. 담체 용액는 추가로 pH 조절제, 유화제, 수용성 폴리머 및 기타 폴리머 등을 포함할 수 있다. 생성된 담체 용액으로, 단계(4)의 결정을 세척한다. 세척 공정은 수회 반복할 수 있다. 결정을 세척한 후, 담체 용액을 다시 용기에 담아서 결정과 혼합하여 본 발명의 제제인 현탁 제제를 제공한다. 이에 더하여, 단계(4)에서 제조한 활성 성분은 담체 용액에 지속적으로 현탁되어 주입가능 생성물(현탁 제제)를 제공할 수 있고, 추가적으로 결정화로부터 얻은 활성 성분을 물, 유기 용매 또는 그것의 혼합물로 세척한 후 얼마 동안 건조하여 다시 담체 용액에 현탁화하여 현탁 제제를 제조할 수 있다.

단계(5)에서 제조한 현탁 제제는 다음 단계(6)을 통해 사전충전형 제제로 형성될 수 있다.

단계(6):

단계(5)에서 제조한 현탁 제제를 사전충전형 주사기, 유리병, 앰퓰, 백 또는 무균충전밀봉 용기와 같은 제제용 용기에 담는다. 바람직한 용기는 사전충전형 주사기 및 유리병을 포함한다.

단계(7):

단계(6)에서 제조한 사전충전형 현탁 제제(즉, 현탁액으로 충전된 용기)를 압력 하의 증기 살균법에 의해 살균한다. 본 방법은 살균의 보장 수준을 증가시킬 수 있다.

압력 하의 증기 살균(고압 증기 살균)의 온도는 바람직하기는 100~150℃이고, 더욱 바람직하기는 115~141℃이고, 더욱 더 바람직하기는 115~126℃이다. 압력 하의 증기 살균 시간은 적절히 결정할 수 있는데, 예를 들어 1~120분, 더욱 바람직하기는 5~60분, 더욱 더 바람직하기는 10~40분이다.

단계(8):

단계(6) 또는 (7)에서 제조한 사전충전형 현탁 제제(즉, 현탁액으로 충전한 용기)를 초음파 처리한다. 본 공정은 균일성(uniformity)을 향상시켜 사용 시 재-현수성(re-suspensiblity)을 향상시킬 수 있다.

초음파 처리의 주파수는 바람직하기는 10~200 kHz이고, 더욱 바람직하기는 20~100 kHz이고, 그리고 더욱 더 바람직하기는 25~80 kHz이다. 초음파 처리 시간은 적절하게 결정될 수 있는데, 바람직하기는 0.1~120분이고, 더욱 바람직하기는 0.1~60분이고, 더욱 더 바람직하기는 0.1~30분이다.

필요에 따라 상기 단계(7) 및 (8) 중 어느 하나 혹은 둘 다를 수행하는 것이 가능하다. 단계(7)을 수행할 경우, 현탁액을 균일화하기 하기 위하여 단계(8)을 수행하는 것이 바람직한데, 그 이유는 상기 활성 성분(화합물 1의 유리 형태)이 2차 응집 때문에 생성된 거대응집 입자들을 함유하기 때문이다(예를 들어, 하기 실시예 A2, 도 4 및 5 참조).

제조방법 B'

제조방법 A에서 정의된 단계(1)~(6)을 수행하고, 추가로 제조방법 B에서 정의된 단계(7)과 (8) 중 어느 한 단계를 수행한다.

단계(7)을 포함하는 제조방법 B'에 따르면, 단계(1)~(6)을 무균 조건 하에서 수행하고, 추가로 단계(1)~(6)에서 제조한 생성물을 단계(7)에서 압력 하의 증기 살균법으로 살균하기 때문에, 최종 생성물의 무균 보장 수준이 보장될 수 있다.

이에 더하여, 단계(5)에 의하여 본 화합물의 물리적 분쇄 또는 분사 건조된 물질로부터 유사한 주사용 서방형 제제를 제조하는 것 역시 가능하다. 더욱이, 제제의 무균 수준은 단계(6), (7) 및 (8)을 수행함으로써 향상될 수 있다.

표 1 및 2는 주사용 서방형 제제의 몇몇의 전형적인 예를 나타낸다. 각 성분의 양의 조합을 갖는 예들을 비롯하여 표 1 및 2에 기재된 예들이 바람직한데, 그러나 본 발명의 범위는 그것으로 제한되지 않는다.

[실시예]

본 발명은 하기 실시예들에 의해 좀 더 상세히 묘사되지만, 거기에 제한되지 않는다.

실시예 1(제제 No.1의 제조)

단계(1):

1 % (w/v) 폴리소르베이트 80을 함유하는 70 % 에탄올 수용액에 N-[4-[4-(1,2-벤즈이소티아졸-3-일)-1-피페라지닐]-(2R,3R)-2,3-테트라메틸렌-부틸]-(1'R,2'S,3'R,4'S)-2,3-바이시클로[2,2,1]헵탄디카르복시이미드 히드로클로라이드 (화합물 1)을 용해시켜 화합물 1의 농도가 2%(w/v)가 되게 한 후, 상기 용액을 Millipak^TM60(모델: MPGL06GH2, 공극 직경 = 0.22 ㎛, MILLIPORE)를 통해 살균 조건 하에 여과하여 활성 성분 용액 5200 mL를 제조하였다.

단계(2):

한편, 0.7% (w/v) 인산수소이나트륨(무수물)/1 % (w/v) 폴리소르베이트 80의 수용액을 Millipak^TM 60(공극 직경 = 0.22 ㎛, MILLIPORE)를 통해 살균 조건 하에서 여과하여 결정화제 5200 g을 제조하였다.

단계(3): 결정화 공정

1 L 유리 용기[모델: GLS-80 DURAN^TM, SCHOTT; 테플론 교반용 막대자석(φ 15 mm × 70 mm) 포함]에 결정화제 500 g을 살균 조건 하에 주입하였다. 그러고 나서, 약 25℃의 결정화 온도에서 상기 용기의 밀폐 상태를 유지하고, 활성 성분 용액을 10분 동안 50 mL/분의 유속으로 상기 유리 용기에 적가하면서, 상기 반응물을 750 rpm의 교반 속도로 교반 막대자석(모델: BS-190N, IWAKI)으로 교반하여 활성 성분의 결정 슬러리(slurry)를 얻었다. 슬러리 형태의 결정은 화합물 1의 유리 형태(free form)인 입방형 결정이었다.

단계(4):

상기 결정 슬러리를 밀폐 상태에서 가압 하의 여과 시스템(SUS316; 모델: SF-145, ADVANTEC)에 주입하고, 상기 여과 시스템에 사전 부착된 PTFE 지지막 필터(모델: 13110014, 공극 직경 = 1 ㎛, ADVANTEC)를 통해 여과한 후, 필터 상의 활성 성분 결정들을 수집하고, 액체 성분을 제거하였다.

단계(5):

필터 상에서 수집한 활성 성분 결정에, 살균-여과된 0.14 %(w/v) 인산이수소나트륨(이수화물)/0.26 %(w/v) 인산수소이나트륨(무수물)/0.70 % (w/v) 염화나트륨/0.20% (w/v) 폴리소르베이트 80을 포함하는 담체 용액(약 pH 7)을 살균 조건 하에주입하고, 그후 상기 혼합물을 재-현탁화하여 여과하였다. 이와 같은 공정을 수회 반복한 후, 거기에 상기 담체 용액을 다시 주입하여 원하는 제제를 제조하였다. 표 1에 정의된 주사용 서방형 제제 400 mg/mL를 제조하기 위해, 각각의 성분이 그 성분들의 밀도를 기준으로 산출된 양으로 조정될 수 있도록 담체 용액의 주입 부피를 표 1의 "400 mg/mL"에 따라 결정하였다.

실시예 2

(제제 No.2의 제조)

실시예 1에 기술된 바와 실질적으로 동일한 공정[단계(3)~(5)]에 따라(단 교반 막대자석의 교반 속도는 675 rpm), 실시예 1에서 제조한 결정화제 500 g과 활성 성분 용액 500 mL를 사용하여, 표 1에 정의된 서방형 살균 제제 400 mg/mL를 제조하였다. 표 1의 "400 mg/mL"에 따라 담체 용액의 주입량을 결정하였고, 그래서 표 1에 정의된 주사용 서방형 제제 400 mg/mL를 제조하기 위해 각 성분의 밀도를 기초로 계산한 양으로 각 성분을 조절할 수 있었다.

실시예 3

(제제 No.3의 제조)

실시예 1에 기술된 바와 실질적으로 동일한 절차[단계 (3)~(5)]에 따라(단 교반 막대자석의 교반 속도는 400 rpm), 결정화제 500 g 및 실시예 1에서 제조한 활성 성분 용액 500 mL를 사용하여, 표 1에 정의된 400 mg/mL 서방형 살균된 제제를 제조하였다. 표 1에 정의된 주사용 서방형 제제 400 mg/mL를 제조하기 위해 각 성분의 밀도를 기초로 계산한 양으로 각 성분을 조절할 수 있도록 표 1의 "400 mg/mL"에 따라 담체 용액의 주입량을 결정하였다.

실시예 4

(제제 No.1~3의 입도 분포 측정)

표 3은 실시예 1~3에서 각각 제조한 제제 No.1~3의 제제 조성을 나타낸다.

(입도 분포의 측정)

분산 매체로 물(굴절률: 2.40 ~ 0.20 i)을 사용하여 습식에 의해 레이저 회절 입도 분석기(모델: SALD-3000, Shimadzu Corporation)로 부피 기준(volume basis)으로서 입도 분포를 측정하였다. 이와 같이 얻은 입도를 그것의 중위 직경을 근거로 하는 평균 입도(D50)로 표현하였다.

표 4는 제제 No.1~No.3의 입도 분포(D10, D50, D90)를 나타낸다. 이와 같은 결과들은 결정화 온도 및 결정화제와 활성 성분 용액의 유체 부피가 달라지지 않는 한, 교반 막대자석의 교반 속도를 변경함으로써 결정질 활성 성분의 평균 입도를 제어하는 것이 가능함을 가리킨다.

실시예 5

1 % (w/v) 폴리소르베이트 80을 함유하는 70 % 에탄올 수용액에, 화합물 1을 용해시켜 화합물 1의 농도를 2 %(w/v)로 하고, 그러고 나서 상기 용액을 Millipak^TM 60(공극 직경 = 0.22 ㎛)을 통해 살균 조건 하에 여과하여 활성 성분 용액 5200 mL을 제조하였다.

한편, 0.7 %(w/v) 인산수소이나트륨(무수물)/1 % (w/v) 폴리소르베이트 80의 수용액을 Millipak^TM 60(공극 직경 = 0.22 ㎛)를 통해 살균 조건 하에 여과하여 결정화제 5000 g을 제조하였다.

내부가 살균된 10 L 유리 용기[φ 220 mm x 430 mm, 구경 φ 95 mm, IWAKI; 마그네틱 교반기용 테플론 교반 막대자석(φ 27 mm x 108 mm) 포함]에, 결정화제 5000 g을 주입하였다. 그 후, 약 25℃의 결정화 온도에서, 활성 성분 용액을 상기 유리 용기에 유속 500 mL/분으로 10분 동안 적가하면서, 동시에 상기 반응물을 교반 속도 650 rpm에서 교반 막대자석(모델: BS-190N, IWAKI)으로 반응물을 교반함으로써, 활성 성분의 결정 슬러리를 얻었다. 슬러리 형태의 결정은 화합물 1의 유리 형태인 입방형 결정이었다.

실질적으로 실시예 1에 기술된 바와 동일한 공정[단계(5)]에 따라, 담체 용액의 주입 부피를 변경함으로써 활성 성분의 농도를 조절하여, 표 1에 기재된 주사용 서방형 제제 300 mg/mL을 제조하였다.

입도 분포는 5.6 ㎛(D10), 7.6 ㎛(평균 입도 D50) 및 11.7 ㎛(D90)이었고, 이들은 실시예 4에 정의된입도 분포를 측정하는 방법을 사용함으로써 측정하였다.

실시예 6

(제제 No.4 및 제제 No.7의 제조)

1 % (w/v) 폴리소르베이트 80을 함유하는 70 % 에탄올 수용액에, 화합물 1을 용해시켜 화합물 1의 농도를 2 %(w/v)로 한 후, 상기 용액을 Millipak^TM 100(모델: MPGL1GCA3, 공극 직경 = 0.22 ㎛, MILLIPORE)을 통해 살균 조건 하에 여과하여 활성 성분 용액 5200 mL을 제조하였다.

한편, 0.7 % (w/v) 인산수소이나트륨(무수물)/1 % (w/v) 폴리소르베이트 80 수용액을 illipak^TM 100(공극 직경 = 0.22 ㎛)을 통해 살균 조건 하에 여과하여 결정화제 5200 g를 제조하였다.

내부가 살균된 1 L 유리병[모델: GLS-80 DURAN^TM, SCHOTT; 테플론 교반용 막대자석(φ 15 mm x 70 mm)]에, 결정화제 600 g을 살균 조건 하에 주입하였다. 그러고 나서, 약 1℃(얼음 수조에서)의 결정화 온도에서, 활성 성분 용액을 상기 유리병에 60 mL/분의 유속으로 10분 동안 적가하면서, 교반 속도 500 rpm에서 교반 막대자석(모델: BS-190N, IWAKI)으로 상기 반응물을 교반하여 활성 성분의 결정 슬러리를 얻었다. 슬러리 형태의 결정은 화합물 1의 유리 상태인 입방형 결정이었다.

실질적으로 실시예 1에 기술된 바와 동일한 공정[단계(5)]에 따라, 담체 용액의 주입 부피를 변경함으로써 활성 성분의 농도를 조절함으로써, 표 1에 정의된 주사용 서방형 제제 200 mg/mL(제제 No.4) 및 400 mg/mL(제제 No.7)를 제조하였다.

실시예 7

(제제 No.5 및 제제 No.8의 제조)

내부가 살균된 10 L 유리병(φ 220 mm X 430 mm, 구경 φ 95 mm, IWAKI) 안에, 교반 윙(직경 = 70 mm, 경사진 윙 4개, 재료 = SUS304)을 살균 조건 하에 설치하였다. 그러고 나서, 살균 조건 하에, 실시예 6에 제조한 결정화제(2500 g) 및 활성 성분 용액(2500 mL)을 300 mL/분의 유속으로 결정화 온도가 25℃로 조절되는 유리병에 지속적으로 첨가하면서, Y-형태의 시험관(전체 길이 = 60 mm, 내부 직경 = 6 mm)으로 상기 물질들을 혼합하였다. 거기에 상기 혼합물 약 1 L를 첨가했을 때(즉, 상기 교반 윙이 혼합물에 잠기기 시작할 때), 교반기(모델: STIRRER SSR, IWAKI)를 사용하여 200 rpm에서 교반을 시작하였다. 결정화제 및 활성 성분 용액을 모두 첨가하면서 지속적으로 혼합한 후, 추가로 약 15분 동안 반응물을 교반하여 활성 성분의 결정 슬러리를 얻었다. 슬러리 형태의 결정은 화합물 1의 유리 형태인 입방형 결정이었다.

이와 유사하게, 실시예 1에 기술된 바와 같은 공정[단계(5)]에 따라, 담체 용액의 부피를 조절하여 활성 성분의 농도를 바람직한 값으로 조절될 수 있게 함으로써 표 1의 주사용 서방형 제제 200 mg/mL(제제 No.5) 및 400 mg/mL (제제 No.8)을 제조하였다.

실시예 8

(제제 No.6의 제조)

내부가 살균된 2 L 유리병[모델: GLS-80 DURAN^TM, SCHOTT; 테플론 교반용 막대자석(φ 15 mm X 70 mm)]에, 실시예 6에서 제조한 결정화제 1100 g을 살균 조건 하에 주입하였다. 그러고 나서, 실시예 7에서 제조한 활성 성분 용액을 110 mL/분의 유속으로 10분 동안 결정화 온도가 40℃로 조절된 상기 유리병에 살균 조건 하에 적가하면서, 교반 막대자석(모델: BS-190N, IWAKI)으로 600 rpm의 교반 속도에서 교반하여 활성 성분의 결정 슬러리를 얻었다. 슬러리 형태의 결정은 화합물 1의 유리 형태인 입방형 결정이었다.

실질적으로 실시예 1에 기술된 바와 동일한 공정[단계(5)]에 따라, 담체 용액의 주입 부피를 변경하여 활성 성분의 농도를 조절함으로써, 표 1에 기재된 주사용 서방형 제제 200 mg/mL를 제조하였다.

실시예 9

(제제 No.9의 제조)

내부가 살균된 1 L 유리병[모델: GLS-80 DURAN^TM, SCHOTT; 테플론 교반용 막대자석(φ 15 mm X 70 mm) 포함]에, 실시예 6에서 제조한 결정화제 400 g을 살균 조건 하에 주입하였다. 그러고 나서, 실시예 6에서 제조한 활성 성분 용액을 40 mL/분의 유속으로 10분 동안 결정화 온도가 50℃로 조절된 상기 유리병에 살균 조건 하에 적가하면서, 교반 막대자석(모델: BS-190N, IWAKI)으로 400 rpm의 교반 속도에서 교반하여 활성 성분의 결정 슬러리를 얻었다. 슬러리 형태의 결정은 화합물 1의 유리 형태인 입방형 결정이었다.

실질적으로 실시예 1에 기술된 바와 동일한 공정[단계(5)]에 따라, 담체 용액의 주입 부피를 변경하여 활성 성분의 농도를 조절함으로써, 표 1에 기재된 주사용 서방형 제제 400 mg/mL을 제조하였다.

실시예 10

(제제 No.10의 제조)

화합물 1의 유리 형태를 14000 rpm의 날 회전 속도에서 Pin Mill(모델 AVIS-100, DALTON)로 분쇄하여, 분쇄된 활성 성분을 얻었다. 상기 분쇄된 활성 성분에, 살균-여과된 담체 용액을 살균 조건 하에 주입하고, 상기 혼합물을 재현탁 시킨 후, 담체 용액의 주입 부피를 변경함으로써 활성 성분의 농도를 조절하여 표 1에 기재된 주사용 서방형 제제 400 mg/mL를 얻었다.

실시예 11

(제제 No.11의 제조)

1 % (w/v) 폴리소르베이트 80을 함유하는 70 % 에탄올 용액에, 화합물 1을 용해시켜 화합물 1의 농도를 2 %(w/v)가 되게 한 후, 상기 용액을 SFCA Bottle Top Filter^TM[아세트산 셀룰로오스 막을 갖는 바틀탑(bottle-top) 필터 시스템, 모델: 291-4520, 공극 직경 = 0.22 ㎛, Nalge Nunc International]을 통해 살균 조건 하에 여과하여 활성 성분 용액 5000 mL를 제조하였다.

한편, 0.7 % (w/v) 인산수소이나트륨(무수물)/1 % (w/v) 폴리소르베이트 80 수용액을 SFCA Bottle Top Filter^TM[공극 직경 = 0.22 ㎛]를 통해 살균 조건 하에 여과하여 결정화제 5000 g을 제조하였다.

300 mL 키다리 비이커[모델: TE-32, IWAKI; 테플론 교반용 막대자석(φ 10 mm X 35 mm)]에, 결정화제 100 mL를 주입하였다. 그러고 나서, 상기 활성 성분 용액을 10 mL/분의 유속으로 10분 동안 상기 비이커에 적가하면서, 동시에 결정화 온도를 80℃로 조절하여 1200 rpm의 교반 속도에서 교반 막대자석(모델: BS-56L-1, IWAKI)으로 교반하여 활성 성분의 결정 슬러리를 얻었다. 슬러리 형태의 결정은 화합물 1의 유리 형태인 입방형 결정이었다.

실질적으로 실시예 1에 기술된 바와 동일한 공정[단계(4)~(5)]에 따라, 담체 용액의 주입 부피를 변경하여 활성 성분의 농도를 조절함으로써, 표 1에 기재된 서방형 살균 제제 400 mg/mL을 제조하였는데, 이것은 또한 표 3에 기재된 제제와 동일한 것이다.

입도 분포는 20.8 ㎛(D10), 54.3 ㎛(평균 입도 D50) 및 130.3 ㎛(D90)이었고, 이들은 실시예 4에 정의된 입도 분포 측정 방법을 사용하여 측정하였다.

본 발명의 살균 제제는 실시예 1~11 중 어느 한 항에 따른 무살균 공정을 통해, 그후 압력 하의 증기 살균 및 초음파 처리(예를 들어 실시예 A1, B3 또는 B4의 방법에 따라)를 통해 제조할 수 있다.

실시예 A1

1 %(w/v) 폴리소르베이트 80을 함유하는 70 % 에탄올 수용액에, 화합물 1을 용해시켜 화합물 1의 농도를 2 %(w/v)가 되게 한 후, 상기 용액을 Millipak^TM 60(공극 직경 = 0.22 ㎛)을 통해 살균 조건 하에 여과하여 활성 성분 용액 10500 mL를 제조하였다. 한편, 0.7 %(w/v) 인산수소이나트륨(무수물)/1 % (w/v) 폴리소르베이트 80 수용액을 Millipak^TM 60(공극 직경 = 0.22 ㎛)을 통해 여과하여 결정화제 10500 g을 제조하였다.

내부가 살균된 10 L 유리 용기[φ 220 mm × 430 mm, 구경 φ 95 mm, IWAKI; 테플론 교반용 막대자석(φ 27 mm × 108 mm) 포함]에, 상기 결정화제 5000 g을 주입하였다. 그러고 나서, 약 25℃의 결정화 온도에서, 활성 성분 용액을 유속 of 500 mL/분의 유속으로 10분 동안 상기 유리 용기에 적가하면서, 동시에 650 rpm의 교반 속도에서 교반 막대자석(모델: BS-190N, IWAKI)으로 상기 반응물을 교반하여, 활성 성분의 결정 슬러리를 얻었다. 상기 10 L 유리 용기를 사용하여, 상기 공정을 2회 반복함으로써 총량이 20 L인 활성 성분의 결정 슬러리를 얻었다. 슬러리 형태의 결정은 화합물 1의 유리 형태인 입방형 결정이었다.

결정 슬러리를 가압 필터 시스템(모델: SF-145, 재료 = SUS316, ADVANTEC)에 주입하여 필터 시스템에 사전부착된 PTFE 지지막 필터(모델: 13110014, 공극 직경 = 1 ㎛, ADVANTEC)를 통해 여과한 후, 활성 성분의 결정을 필터 상에서 수집하고, 액체 성분을 제거하였다.

필터 상에서 수집한 활성 성분의 결정에, 살균-여과된 0.14 %(w/v) 인산이수소나트륨(이수화물)/0.26 %(w/v) 인산수소이나트륨(무수물)/0.70 %(w/v) 염화나트륨/0.20%(w/v) 폴리소르베이트 80을 포함하는 담체 용액(약 pH 7)을 주입한 후, 상기 혼합물을 다시 현탁화하고 여과하였다. 이와 같은 공정을 수회 반복한 후, 거기에 담체 용액을 다시 주입하여 원하는 제제를 제조하였다. 표 1의 "400 mg/mL"에 따라 담체 용액의 주입량을 결정하였고, 그래서 표 1에 정의된 주사용 서방형 제제 400 mg/mL를 제조하기 위해 각 성분의 밀도를 기초로 계산한 양으로 각 성분을 조절할 수 있었다.

표 1에 기재된 주사용 서방형 제제 100, 150 및 200 mg/mL를 제조하기 위해 각 성분의 밀도를 기초로 계산한 양으로 각 성분을 조절할 수 있도록 표 1에 따라 담체 용액의 주입 부피를 결정하였다.

활성 성분의 농도가 100, 150 및 200 mg/mL인 주사용 서방형 제제 각 2 ml를 각각 4 mL 유리병(모델: V-SC4mL CS, FUJI GLASS)에 넣고, 유리병을 고무 마개 및 뚜껑으로 밀봉하였다. 1 mL 사전충전형 주사기(모델: V-OVS System 10.6 고무 제제 40, VETTER)를 활성 성분의 농도가 150 mg/mL인 주사용 서방형 제제 1 mL로 충전하고, 고무 마개(ST-W 1 mL, VETTER)로 밀봉하였다. 유리병과 사전충전형 주사기를 고압 증기 살균기(모델: HG-80, HIRAYAMA)로 121℃에서 20분 동안 살균하였다. 그러고 나서, 유리병과 사전충전형 주사기를 초음파처리기(모델: UT-605HS, SHARP)로 35 kHz에서 3분 동안 처리하였다.

실시예 4에 기재된 입도 분포 측정 방법을 사용하여 측정한 입도 분포는 유리병에 담은 100 mg/mL 제제의 경우 5.6 ㎛(D10), 10.3 ㎛(평균 입도 D50) 및 16.9 ㎛(D90)이고; 유리병에 담은 150 mg/mL 제제의 경우 5.6 ㎛ (D10), 8.6 ㎛(평균 입도 D50) 및 13.1 ㎛(D90)이고; 유리병에 담은 200 mg/mL 제제의 경우 5.7 ㎛(D10), 8.7 ㎛(평균 입도 D50) 및 13.9㎛(D90)이고; 사전충전형 주사기에 담은 150 mg/mL 제제의 경우 9.9 ㎛(D10), 22.1 ㎛(평균 입도 D50) 및 43.2 ㎛(D90)이었다.

실시예 A2

실시예 A1에서 고압 증기 살균기로 살균한 150 mg/mL 결정질 활성 성분을 포함하는 주사용 서방형 제제(유리병에 담김)를 사용하여, (i) 초음파 처리되지 않은 제제(도 4) 및 (ii) 초음파 처리된 제제(35kHz, 3분)(도 5)를 와류 믹서(모델: MT-51, Yamato)로 30초 동안 교반한 후, 35 mm 폴리스티렌 플레이트(모델: 1000-035, IWAKI)에 각각 옮겨 담았다. 거대응집 입자의 존재를 확인하기 위해 육안으로 상기 제제들을 관찰하였다.

그 결과, 도 4에 나타낸 바와 같이 (i) 초음파 처리되지 않은 제제에서 2차 응집된 수많은 거대응집 입자들이 관찰된 반면, (ii) 초음파 처리된 제제(35 kHz, 3분)에서는 2차 응집된 거대응집 입자가 관찰되지 않았다. 따라서, 초음파 처리된 제제처럼, 활성 성분의 균일한 결정을 갖는 주사용 서방형 제제를 제조하는 것이 가능하였다.

실시예 A3(분말 X-선 회절)

실시예 A1에서 제조한 150 mg/mL 결정질 활성 성분을 포함하는 주사용 서방형 제제(유리병에 담김)를 사용하여, (i) 압력 하의 증기 살균 전, 그리고 (ii) 압력 하의 증기 살균(121℃, 20분) 및 초음파 처리(35 kHz, 3분) 후에 분말 X-선 회절을 측정하였다.

X-선 회절 측정 장치[모델: X'pert Pro, CuKα 공급원(λ = 1.54056 Å, Kevex 고체상 Si(Li) 검출기, Spectris]로 분말 X-선 회절의 측정을 수행하였다. 상기 측정의 조건은 시작 각: 5.0°, 끝 각: 40.0°, 단계(step) 크기: 0.017°, 단계별 시간: 5.1초, 스캔 속도: 0.42°/초, X-선: 45kV, 40mA, 슬릿(FDS, FASS): 1/2, 1, 마스크(mask): 15. 활성 성분의 결정을 주사용수(Otsuka Parmaceutical)로 세척하고 밤새 공기 중에서 건조하였다. 생성된 건조 결정 분말을 시료 홀더 위에 올려 놓고, 그것의 표면을 유리 슬라이드로 고루 폈다.

150 mg/mL 결정질 활성 성분을 포함하는 주사용 서방형 제제의 경우, 압력 하의 증기 살균 전의 시료 상의 X-선 회절의 결과를 표 5 및 도 6에 나타내었고, 압력 하의 증기 살균(121℃, 20분) 및 초음파 처리(35 kHz, 3분) 후 시료 중의 X-선 회절의 결과를 표 6 및 도 7에 나타내었다.

압력 하의 증기 살균 전의 시료와 압력 하의 증기 살균 및 초음파 처리 후의 시료 사이에 분말 X-선 회절의 실질적인 변화는 없었다.

압력 하의 증기 살균 및 초음파 처리(표 6 및 도 7) 후 분말 X-선 회절의 결과를 기준으로, 명시된 주요 및 특성 회절 피크를 아래에 기재하였다. 회절각 2θ(°)에서의 회절 피크의 값은 측정 장치 또는 측정 조건에 따라 약간의 측정 오차를 포함할 수 있다. 예를 들어, 측정 오차는 ± 0.2일 수 있고, 바람직하기는 ± 0.1일 수 있다.

주요 회절 피크: 2θ(°) = 11.2, 15.1, 15.5, 16.3, 16.6, 18.0, 19.1, 19.5, 20.0, 20.9, 22.3, 26.0.

특성 회절 피크: 2θ(°) = 15.1, 15.5, 16.3, 16.6, 18.0, 20.0.

실시예 B1(대체 경로 없음)

1 % (w/v) 폴리소르베이트 80을 함유하는 70 % 에탄올 수용액에, 화합물 1을 용해시켜 화합물 1의 농도를 2 %(w/v)가 되게 한 후, 상기 용액을 Millipak^TM 60(공극 직경 = 0.22 ㎛)을 통해 살균 조건 하에 여과하여 활성 성분 용액 10 L를 제조하였다.

한편, 0.7 %(w/v) 인산수소이나트륨(무수물)/1 %(w/v) 폴리소르베이트 80 수용액을 Millipak^TM 60(공극 직경 = 0.22 ㎛)을 통해 살균 조건 하에 여과하여 결정화제 10 kg을 제조하였다.

1 L 분리가능 유리 플라스크(φ 110 mm × 180 mm) 안에, 교반 윙(직경 = 70 mm, 기울기가 45°인 윙 4개, 재료 = SUS304)을 장착하였다. 결정화제(500 mL)를 1 L 분리가능 유리 플라스크에 주입하였다. 그러고 나서, 활성 성분 용액을 20 mL/분의 유속으로 결정화 온도가 약 25℃로 조절된 플라스크에 적가하면서, 동시에 교반 기기(모델: FBL1200, Shinto Scientific)로 400 rpm에서 25분 동안 상기 혼합물을 혼합하여, 활성 성분의 결정 슬러리를 얻었다. 슬러리 형태의 결정은 화합물 1의 유리 형태인 입방형 결정과 무정형 결정의 혼합물이었다.

실시예 B2(대체 경로 있음)

1 L 분리가능 유리 플라스크(φ 110 mm × 180 mm) 안에, 교반 윙(직경 = 70 mm, 경사진 윙 4개, 재료 = SUS304)을 장착하고, 실리콘 튜브(모델: 96410-15, Cole-Parmer), 롤러 펌프(모델: 7549-32, Cole-Parmer) 및 펌프 헤드(모델: 77201-62, Cole-Parmer)로 이루어진 대체 경로를 설치하였다.

실시예 B1에서 제조한 결정화제(500 mL)를 상기 1 L 분리가능 유리 플라스크에 주입하였다. 그러고 나서, 실시예 B1에서 제조한 활성 성분 용액을 결정화 온도가 약 25℃로 조절된 플라스크에 20 mL/분의 유속으로 적가하면서, 교반 기기(모델: FBL1200, Shinto Scientific)로 400 rpm에서 25분 동안 그들을 혼합하고 이와 동시에 상기 용액을 상기 대체 경로를 통해 순환 속도 600 mL/분(롤러 펌프, 유속: 150 mL/분 x 펌프 헤드 4개, 모델: 7523-00, Cole-Parmer)으로 25분 이상 순환시켜, 활성 성분의 결정 슬러리를 얻었다. 슬러리 형태의 결정은 화합물 1의 유리 형태인 입방형 결정이었다.

실시예 B3(대체 경로 있음)

1 %(w/v) 폴리소르베이트 80을 함유하는 70 % 에탄올 수용액에, 화합물 1을 용해시켜 화합물 1의 농도를 2 %(w/v)로 한 후, 상기 용액을 Millipak^TM 100(공극 직경 = 0.22 ㎛)을 통하여 살균 조건 하에 여과하여 활성 성분 용액 15.5 L를 제조하였다.

한편 0.7 % (w/v) 인산수소이나트륨(무수물)/1 % (w/v) 폴리소르베이트 80 수용액을 Millipak^TM 100(공극 직경 = 0.22 ㎛)을 통해 여과시켜 결정화제 15.5 kg을 제조하였다.

35 L SUS316L 용기(φ 330 mm × 550 mm) 안에, 교반 윙(직경 = 120 mm, 기울기가 45°인 윙 3개, 재료 = SUS316L, SANKO ASTEC)를 장착하고, 실리콘 튜브(모델: 96410-15, Cole-Parmer), 롤러 펌프(모델: 7549-32, Cole-Parmer) 및 펌프 헤드(모델: 77201-62, Cole-Parmer)로 이루어진 밀폐-유형 대체 경로를 설치하였다. 상기 결정화제(15 kg)를 상기 용기에 주입하였다. 그러고 나서, 용기의 밀폐 상태를 유지하면서, 상기 활성 성분 용액을 결정화 온도가 약 25℃로 조절된 상기 용기에 600 mL/분의 유속으로 적가하면서, 에어 모터가 달린 교반 기기(모델: MRV003A, MAGNEO GIKEN)로 800 rpm (설치 압력: 0.2 MPa)에서 25분 동안 혼합하고 동시에 상기 용액을 상기 대체 경로를 통하여 5.4 L/분의 순환 속도(롤러 펌프, 유속: 900 mL/분 x 펌프 헤드 6개)에서 25분 이상 순환시켜 활성 성분의 결정 슬러리를 얻었다. 슬러리 형태의 결정은 화합물 1의 유리 형태인 입방형 결정이었다.

담체 용액의 부피를 조절하여 활성 성분의 농도를 조절함으로써, 실질적으로 실시예 1과 동일한 공정(단계 4~5)을 수행하여, 담체 용액에 사용한 표 7에 나타낸 각 성분(하기 제제의 밀도 및 150 mg/mL의 활성 성분의 결정을 근거로 계산)을 함유하는 주사용 서방형 제제를 제조하였다.

활성 성분의 농도가 150 mg/mL인 주사용 서방형 제제 2 mL를 4 mL 유리병(모델: V-SC4mL CS, FUJI GLASS)에 담고, 상기 유리병을 고무 마개와 뚜껑으로 밀폐하였다. 상기 유리명을 고압 증기 살균기(유형: HG-80, HIRAYAMA)으로121℃에서 20분 동안 살균하였다. 그러고 나서, 상기 유리병을 초음파처리기(모델: UT-605HS, SHARP)로 35 kHz에서 3분 동안 처리하였다.

실시예 4에서 정의된 입도 분포 측정 방법을 사용하여 계산한 입도 분포는 12.4 ㎛(D10), 16.7 ㎛(평균 입도 D50) 및 21.9 ㎛(D90)였다.

실시예 B4 (대체 경로 있음)

1 %(w/v) 폴리소르베이트 80을 함유한 70 % 에탄올 수용액에, 화합물 1을 용해시켜 화합물 1의 농도가 2 %(w/v)가 되게 한 후, 상기 용액을 Millipak^TM 100 (공극 직경 = 0.22 ㎛)을 통하여 살균 조건 하에서 여과하여 활성 성분 용액 50 L를 제조하였다.

한편, 0.7 %(w/v) 인산수소이나트륨(무수물)/1 %(w/v) 폴리소르베이트 80의 수용액을 Millipak^TM 100(공극 직경 = 0.22 ㎛)을 통해 여과하여 결정화제 50 kg을 제조하였다.

150 L SUS304 용기(φ 544 mm × 630 mm) 안에, 교반 윙(직경 = 120 mm, 기울기가 45°인 윙 3개, 재료 = SUS316L, SANKO ASTEC)을 장착하고, 실리콘 튜브(모델: 96420-82, Cole-Parmer), 롤러 펌프(모델: 7549-32, Cole-Parmer) 및 펌프 헤드(모델: 77601-10, Cole-Parmer)로 이루어진 대체 경로를 설치하였다. 결정화제(50 kg)를 상기 용기에 주입하였다. 그러고 나서, 상기 활성 성분 용액을 결정화 온도가 약 25℃로 조절된 상기 용기에 2 L/분의 유속으로 적가하면서, 에어 모터가 달린 교반 기기(모델: MRV003A, MAGNEO GIKEN)로 800 rpm (설치 압력: 0.2 MPa)에서 25분 동안 상기 용액을 혼합하고 동시에 상기 대체 경로를 통해 9 L/분의 순환 속도(롤러 펌프, 유속: 4.5 L/분 × 펌프 헤드 2개)에서 25분 이상 상기 용액을 순환시켜 활성 성분의 결정 슬러리를 제조하였다. 슬러리 형태의 결정은 화합물 1의 유리 형태인 입방형 결정이었다.

담체 용액의 부피를 조절함으로써, 실질적으로 실시예 1과 동일한 공정(단계 4~5)을 수행하여 표 7에 나타낸 담체 용액에 사용된 각 성분(하기 제제의 밀도 및 150 mg/mL 활성 성분의 결정을 근거로 계산함)을 함유하는 주사용 서방형 제제를 제조하였다.

활성 성분의 농도가 150 mg/mL인 주사용 서방형 제제 2 mL를 4 mL 유리병(모델: V-SC4mL CS, FUJI GLASS)에 담고, 상기 유리병을 고무 마개 및 뚜껑으로 밀폐하였다. 상기 유리병을 고압 증기 살균기(유형: HG-80, HIRAYAMA)로 121℃에서 20분 동안 살균하였다. 그러고 나서, 상기 유리병을 초음파처리기(모델: UT-605HS, SHARP)로 35 kHz에서 3분 동안 처리하였다.

실시예 4에서 정의된 입도 분포 측정 방법을 사용하여 측정된 입도 분포는 14.3 ㎛(D10), 17.9 ㎛(평균 입도 D50) 및 23.0 ㎛(D90)이었다.

앞에서 언급한 바와 같이, 결정화 공정을 수행하는 동시에 결정화용 용기에 연결되어 있는 대체 경로를 통해 상기 용액을 순환시켜서, 대규모 제조의 경우에도, 롤러 펌프(튜브 펌프, 호스 펌프), 왕복 펌프(피스톤 펌프, 플런저 펌프, 다이어프램 펌프) 및 회전 펌프(기어 펌프, 베인 펌프, 스크루 펌프)와 같은 대체 경로 중의 펌프로 그것의 입방형 결정을 재생산적으로 제조할 수 있었다.

실시예 C1(활성 성분 용액 중의 에탄올의 효과)

(70 % 에탄올-함유 활성 성분 용액)

물-함유 알코올 용매인 1 % (w/v) 폴리소르베이트 80을 함유하는 70 % 에탄올 수용액에, 화합물 1을 용해시켜 화합물 1의 농도를 2 %(w/v)로 한 후, 상기 혼합물을 완전히 교반하여 최대한으로 용해시켰다. 그러고 나서, 상기 용액을 SFCA Bottle Top Filter^TM(공극 직경 = 0.22 ㎛)을 통해 살균 조건 하에 여과하여 활성 성분의 70 % 에탄올 용액 1000 mL를 제조하였다.

한편, 0.7 %(w/v) 인산수소이나트륨(무수물)/1 %(w/v) 폴리소르베이트 80의 수용액을 SFCA Bottle Top Filter^TM(공극 직경 = 0.22 ㎛)를 통해 살균 조건 하에 여과하여 결정화제 10 kg를 제조하였다.

1 L 분리가능 유리 플라스크(φ 110 mm × 180 mm) 안에, 교반 윙(직경 = 70 mm, 경사진 윙 4개, 재료 = SUS304)을 장착하고, 실리콘 튜브(모델: 96410-15, Cole-Parmer), 롤러 펌프(모델: 7549-32, Cole-Parmer) 및 펌프 헤드(모델: 77201-62, Cole-Parmer)로 이루어진 대체 경로를 설치하였다. 상기 결정화제(500 mL)를 1 L 분리가능 유리 플라스크에 주입하였다. 그러고 나서, 활성 성분 용액을 결정화 온도가 약 25℃로 조절된 상기 플라스크에 20 mL/분의 유속으로 적가하면서, 교반 기기(모델: FBL1200, Shinto Scientific)로 400 rpm에서 25분 동안 상기 용액을 혼합하고 이와 동시에 상기 대체 경로를 통해 600 mL/분의 순환 속도(롤러 펌프, 유속: 150 mL/분 × 펌프 헤드 4개, 모델: 7523-00, Cole-Parmer)에서 25분 이상 상기 용액을 순환시켜 활성 성분의 결정 슬러리를 얻었다. 슬러리 형태의 결정은 화합물 1의 유리 형태인 입방형 결정이었다.

상기 결정 슬러리를 가압 필터 시스템(SUS316; 모델 SF-145, ADVANTEC)에 주입하여 상기 필터 시스템에 사전 부착된 PTFE 지지막 필터(모델: 13110014, 공극 직경 = 1 ㎛, ADVANTEC)를 통해 여과한 후, 필터 상의 활성 성분 결정을 수집하고, 액체 성분을 제거하였다.

주사용수(Otsuka Pharmaceutical)를 필터 상에서 수집한 활성 성분의 결정에 주입하고, 상기 결정을 다시 현탁화한 후, 생성된 결정을 수집하였다. 이와 같은 공정을 수회 반복하여 활성 성분의 결정을 세척하였다. PTFE 지지막 필터 상에서 수집한 활성 성분의 결정을 60℃에서 4시간 동안 건조한 후, 상기 결정의 중량을 측정하였다(10.51 g, 수율: 97.3 % (출발 물질 10.8 g으로부터)).

실시예 4에 정의된 입도 분포 측정 방법을 사용하여 측정한 입도 분포는 5.5 ㎛(D10), 10.5 ㎛(평균 입도 D50) 및 18.9 ㎛(D90)이었다.

실시예 C2~C11

물-함유 알코올 용매로서 사용되는 에탄올의 농도를 0 %에서 100 %로 변경함으로써, 실질적으로 실시예 C1과 동일한 공정을 수행하여 활성 성분의 입방형 결정을 제조하였다. 생성된 활성 성분 결정의 중량(건식 중량), 출발 물질 10.8 g당 수율 및 실시예 4의 방법에 따라 측정한 생성된 제제의 입도 분포를 표 9에 나타내었다.

제조된 입방형 결정의 각각의 입도 및 각각의 수율에 대한 상기 결과들을 기초로, 활성 성분 용액을 제조하기 위한 유기 용매 및 물의 혼합물 중의 유기 용매의 함량은 바람직하기는 40~90 %, 더 바람직하기는 60~80 %였다. 특히, 70 % 에탄올 수용액이 가장 바람직하였다.

실시예 D1

1 % (w/v) 폴리소르베이트 80을 함유하는 70 % 에탄올 수용액에, 화합물 1을 용해시켜 화합물 1의 농도를 2 %(w/v)가 되게 한 후, 상기 용액을 Millipak^TM 60 (공극 직경 = 0.22 ㎛)을 통하여 살균 조건 하에 여과하여 활성 성분 용액 5200 mL를 제조하였다.

한편, 0.7 %(w/v) 인산수소이나트륨(무수물)/1 %(w/v) 폴리소르베이트 80의 수용액을 Millipak^TM 60(공극 직경 = 0.22 ㎛)을 통하여 살균 조건 하에 여과하여 결정화제 5200 g을 제조하였다.

내부가 살균된 10 L 유리 용기[φ 220 mm × 430 mm, 구경 φ 95 mm, IWAKI; 마그네틱 교반기용 테플론 교반용 막대자석(φ 27 mm × 108 mm)]에, 상기 결정화제 5000 g을 주입하였다. 그러고 나서, 약 25℃의 결정화 온도에서, 활성 성분 용액을 500 mL/분의 유속으로 10분 동안 상기 유리 용기에 적가하면서, 교반 막대자석(모델 BS-190N, IWAKI)으로 600 rpm의 교반 속도에서 상기 반응물을 교반하여 활성 성분의 결정 슬러리를 얻었다. 슬러리 형태의 결정은 화합물 1의 유리 형태인 입방형 결정이었다.

결정 슬러리를 SUS316 가압 필터 시스템(모델 SF-145, ADVANTEC)에 주입하여 상기 시스템에 사전 부착된 PTFE 지지막 필터(모델: 13110014, 공극 직경 = 1 ㎛, ADVANTEC)를 통해 여과한 후, 필터 상의 활성 성분의 결정을 수집하고, 액체 성분을 제거하였다.

필터 상에서 수집한 활성 성분의 결정에, 0.14 %(w/v) 인산이수소나트륨(이수화물)/ 0.26 %(w/v) 인산수소이나트륨(무수물)/0.70 %(w/v) 염화나트륨/ 0.005 %(w/v) 폴리소르베이트 80을 포함하는 살균-여과된 담체 용액(약 pH 7)을 주입한 후, 상기 혼합물을 다시 현탁화하고 여과하였다. 이와 같은 공정을 수회 반복한 후, 상기 담체 용액을 다시 거기에 주입하여 원하는 제제를 제조하였다. 담체 용액의 주입 부피는 표 1의 "300 mg/mL"에 따라 결정하였고, 그래서 표 1에 정의된 300 mg/mL 주사용 서방형 제제를 제조하기 위해 각 성분의 밀도를 기초로 계산된 양으로 각 성분을 조절할 수 있었다. 실시예 4에 정의된 입도 분포의 측정 방법을 사용하여 측정한 입도 분포는 9.0 ㎛(D10), 18.3 ㎛(평균 입도 D50) 및 30.6 ㎛ (D90)였다.

뿐만 아니라, 담체 용액의 부피는 300 mg/mL 이외의 다른 어떤 농도(50, 100, 150, 200, 250, 400, 500, 600 mg/mL 등)로도 활성 성분의 제제를 제조하기 위해 조절할 수 있다 [실시예 D1a].

실시예 D2 ~ D9

실시예 D1에서 제조한 활성 성분의 결정을 사용하고 담체 용액에 사용하는 폴리소르베이트 80의 농도를 0.01 %(w/v)에서 0.10 %(w/v)로 변경함으로써 실질적으로 실시예 D1과 동일한 공정을 수행하여 활성 성분의 300 mg/mL 입방형 결정을 함유하는 주사용 서방형 제제를 제조하였다[실시예 D2~D5]. 실시예 4의 방법에 따라 측정한 생성 제제의 입도 분포를 표 9에 나타내었다.

이와 마찬가지로, 담체 용액에 사용하는 폴리소르베이트 80의 농도를0.5 %(w/v)에서 2.0 %(w/v)로 변경함으로써 실질적으로 실시예 D1과 동일한 공정을 수행하여 활성 성분의 입방형 결정을 함유하는 주사용 서방형 제제를 제조하였다[실시예 D6~D9; 표 10].

뿐만 아니라, 담체 용액의 부피를 조절하여 300 mg/mL 이외의 모든 농도(50, 100, 150, 200, 250, 400, 500, 600 mg/mL 등)로도 상기 활성 성분의 제제를 제조할 수 있다(실시예 D2a~D9a; 표 11).

실시예 E1

단계(1): 1 %(w/v) 폴리소르베이트 20을 함유하는 70 % 에탄올 수용액에, 화합물 1을 용해시켜 화합물 1의 농도를 2 %(w/v)가 되게 한 후, 상기 용액을 SFCA Bottle Top Filter^TM(공극 직경 = 0.22 ㎛)를 통해 살균 조건 하에 여과하여 활성 성분 용액 120 mL를 제조하였다.

단계(2): 한편, 0.7 %(w/v) 인산수소이나트륨(무수물)/1 %(w/v) 폴리소르베이트 20의 수용액을 SFCA Bottle Top Filter^TM(공극 직경 = 0.22 ㎛)를 통해 살균 조건 하에 여과하여 결정화제 120 mL를 제조하였다.

단계(3): 눈금자 부가장치(scale attachment) [모델: WT-110, NICHIDEN-RIKA GLASS; 테플론 교반용 막대자석(φ 8 mm × 35 mm) 포함]을 포함하는 100 mL 유리병 용기에, 상기 결정화제 50 mL를 주입하였다. 그러고 나서, 약 25℃의 결정화 온도에서, 상기 활성 성분 용액을 5 mL/분의 유속으로 10분 동안 유리병에 적가하면서 교반 막대자석(모델 BS-56L-1, IWAKI)으로 1200 rpm의 교반 속도에서 상기 반응물을 교반하여 활성 성분의 결정 슬러리를 얻었다. 슬러리 형태의 결정은 화합물 1의 유리 형태인 입방형 결정이었다.

단계(4): 결정 슬러리를 감압-유형 유리 필터 시스템(index No. XX1504700, MILLIPORE)에 주입하여 상기 필터 시스템에 사전 부착된 Omnipore^TM 막 필터(모델: JAWP, 공극 직경 = 1 ㎛, MILLIPORE)를 통해 여과한 후, 필터 상의 활성 성분의 결정을 수집하고, 액체 성분을 제거하였다.

단계(5): 필터 상에서 수집한 활성 성분의 결정에, 0.14 %(w/v) 인산이수소나트륨(이수화물)/0.26 %(w/v) 인산수소이나트륨(무수물)/0.70 %(w/v) 염화나트륨/0.20 %(w/v) 폴리소르베이트 80을 포함하는 살균-여과된 담체 용액 (약 pH 7)을 주입한 후, 상기 혼합물을 다시 현탁시키고 여과하였다. 이와 같은 공정을 수회 반복한 후, 거기에 다시 담체 용액을 주입하여 원하는 제제를 제조하였다. 담체 용액의 부피를 조절하여, 200 mg/mL 활성 성분을 함유하는 주사용 서방형 제제를 제조하였다. 실시예 4에 정의된 입도 분포 측정 방법을 사용하여 측정한 입도 분포는 7.5 ㎛(D10), 9.8 ㎛(평균 입도 D50) 및 13.1 ㎛(D90)였다.

뿐만 아니라, 담체 용액의 부피를 조절하여 200 mg/mL 이외의 농도(50, 100, 150, 250, 300, 400, 500, 600 mg/mL 등)로 활성 성분 제제를 제조할 수 있다[실시예 E1a].

게다가, 담체 용액에 함유된 폴리소르베이트 80을 폴리소르베이트 20으로 대체하고, 담체 용액의 부피를 조절하여 모든 농도(50, 100, 150, 200, 250, 300, 400, 500, 600 mg/mL 등)로 활성 성분 제제를 제조할 수 있다[실시예 E1b].

실시예 E2 - E8

실시예 E1에서 활성 성분 용액(단계 (1)) 및 결정화제(단계 (2))에 사용되는 계면활성제(폴리소르베이트 20)를 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 50[실시예 E2], 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 60[실시예 E3], 폴록사머 188[실시예 E4], 폴리옥시에틸렌 피마자유[실시예 E5], 염화벤즈알코늄[실시예 E6], 라우릴 황산나트륨[실시예 E7] 및 무첨가제(0 %)[실시예 E8]와 같은 기타 계면활성제들(동일 농도)로 대체한 후, 실시예 E1과 실질적으로 동일한 공정을 수행하여, 200 mg/mL의 활성 성분 입방형 결정을 함유하는 주사용 서방형 제제를 제조하였다. 각각의 실시예에 사용한 계면활성제 및 실시예 4의 방법에 따라 측정된 생성 제제의 입도 분포를 표 12에 나타내었다.

뿐만 아니라, 담체 용액의 부피를 조절하여 200 mg/mL이외의 모든 농도(50, 100, 150, 250, 300, 400, 500, 600 mg/mL 등)로도 활성 성분 제제를 제조할 수 있다(표 13).

게다가, 실시예 E1에서 담체 용액(단계 (5))에 사용한 폴리소르베이트 80을 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 50[실시예 E2b], 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 60[실시예 E3b], 폴록사머 188[실시예 E4b], 폴리옥시에틸렌 피마자유[실시예 E5b], 염화벤즈알코늄[실시예 E6b] 및 라우릴 황산나트륨[실시예 E7b]와 같은 기타계면활성제(동일한 농도)로 대체한 후, 담체 용액의 부피를 조절함으로써 실시예 E1의 단계 (5)와 실질적으로 동일한 공정을 수행하여 모든 농도(50, 100, 150, 200, 250, 300, 400, 500, 600 mg/mL 등)로 활성 성분 입방형 결정을 함유하는 제제를 제조하였다(표 14).

실시예 F1

1 %(w/v) 폴리소르베이트 80을 함유하는 70 % 에탄올 수용액에, 화합물 1을 용해시켜 화합물 1의 농도를 2 %(w/v)로 한 후, 상기 용액을 SFCA Bottle Top Filter^TM(공극 직경 = 0.22 ㎛)를 통해 살균 조건 하에 여과하여 활성 성분 용액 500 mL를 제조하였다.

한편, 50 mmol/L 인산수소이칼륨/1 %(w/v) 폴리소르베이트 80의 수용액을 SFCA Bottle Top Filter^TM(공극 직경 = 0.22 ㎛)을 통해 살균 조건 하에 여과하여 결정화제 500 g을 제조하였다.

눈금자 부가장치[모델: WT-110, NICHIDEN-RIKA GLASS; 테플론 교반용 막대자석(8 mm X 35 mm)포함]를 포함하는 100 mL 유리병 용기에, 결정화제 50 mL를 주입하였다. 그러고 나서, 약 25℃의 결정화 온도에서, 활성 성분 용액을 5 mL/분의 유속으로 10분 동안 상기 유리병에 적가하면서, 동시에 교반 막대자석(모델 BS-56L-1, IWAKI)으로 1200 rpm의 교반 속도에서 상기 반응물을 교반하여 활성 성분의 결정 슬러리를 얻었다. 슬러리 형태의 결정은 화합물 1의 유리 형태인 입방형 결정이었다.

상기 결정 슬러리를 감압형 필터 시스템(색인 No. XX1504700, MILLIPORE)에 주입하여 상기 필터 시스템에 사전 장착된 Omnipore^TM 막 필터(모델: JAWP, 공극 직경 = 1 ㎛, MILLIPORE)를 통해 여과한 후, 필터 상의 활성 성분의 결정을 수집하고, 액체 성분을 제거하였다.

필터 상에서 수집한 활성 성분의 결정에, 0.14 %(w/v) 인산이수소나트륨(이수화물)/0.26 %(w/v) 인산수소이나트륨(무수물)/ 0.70 %(w/v) 염화나트륨/0.2 %(w/v) 폴리소르베이트 80를 포함하는 살균-여과된 담체 용액(약 pH 7)을 주입한 후, 상기 혼합물을 다시 현탁화하고 여과하였다. 이와 같은 공정을 수회 반복한 후, 상기 담체 용액을 다시 거기에 주입하여 원하는 제제를 제조하였다. 표 1에 정의된 200 mg/mL의 주사용 서방형 제제를 제조하기 위해 각 성분의 밀도를 기초로 계산된 양으로 각 성분을 조절하도록 담체 용액의 주입 부피는 표 1의 "200 mg/mL"에 따라 결정하였다. 실시예 4에 정의된 입도 분포 측정 방법으로 사용하여 측정한 입도 분포는 6.3 ㎛(D10), 10.2 ㎛(평균 입도 D50) 및 16.7 ㎛(D90)이었다.

뿐만 아니라, 담체 용액의 부피를 조절하여 200 mg/mL 이외의 모든 농도(50, 100, 150, 250, 300, 400, 500, 600 mg/mL 등)로도 활성 성분 제제를 제조할 수 있다[실시예 F1a].

더욱이, pH 값을 약 7로 조절하기 위해 담체 용액에 함유된 0.14 %(w/v) 인산이수소나트륨(이수화물)/0.26 % (w/v) 인산수소이나트륨(무수물)을 인산이수소칼륨/인산수소이칼륨으로 대체한 후, 담체 용액의 부피를 조절하여 모든 농도(50, 100, 150, 200, 250, 300, 400, 500, 600 mg/mL 등)로도 활성 성분 제제를 제조할 수 있다 [실시예 F1b].

실시예 F2 - F8

실시예 F1에서 결정화제에서 사용한 50 mmol/L 인산수소이칼륨(완충용액)을 동일 몰 농도(mol/L)의 기타 완충용액 또는, 아르기닌[실시예 F2], 트로메타몰[실시예 F3], 탄산나트륨[실시예 F4], 트리에탄올아민[실시예 F5], 메글루민[실시예 F6], 수산화나트륨[실시예 F7] 및 인산수소이나트륨[실시예 F8]과 같은 pH 조절제로 대체한 후, 실시예 F1과 실질적으로 동일한 공정을 수행하여 200 mg/mL의 활성 성분 입방형 결정을 함유하는 주사용 서방형 제제를 제조하였다. 각 실시예에 사용한 완충용액 및, 실시예 4의 방법에 따라 측정한 생성 제제의 입도 분포를 표 15에 나타내었다.

뿐만 아니라, 담체 용액의 부피를 조절하여 200 mg/mL 이외의 모든 농도(50, 100, 150, 250, 300, 400, 500, 600 mg/mL 등)로도 활성 성분 제제를 제조할 수 있다(표 16).

뿐만 아니라, 실시예 F1에서 담체 용액에 사용한 완충용액[0.14 %(w/v) 인산이수소나트륨(이수화물)/0.26 %(w/v) 인산수소이나트륨(무수물)]을 L-아르기닌 히드로클로라이드/L-아르기닌(pH : 약 7)[실시예 F2b], 트로메타몰(pH : 약 7)[실시예 F3b], 탄산수소나트륨/탄산나트륨(pH : 약 7)[실시예 F4b], 트리에탄올아민(pH : 약 7)[실시예 F5b] 및 메글루민(pH : 약 7)[실시예 F6b])와 같은 기타 완충용액으로 대체한 후, 담체 용액의 부피를 조절하면서 실시예 F1과 실질적으로 동일한 공정을 수행하여 모든 농도(50, 100, 150, 200, 250, 300, 400, 500, 600 mg/mL 등)로 활성 성분의 입방형 결정을 함유하는 제제를 제조하였다(표 17).

실시예 F9~F16

실시예 F1에서 담체 용액에 사용한 0.70 %(w/v) 염화나트륨(등장제)를 D-만니톨 [약 5 %(w/v); 실시예 F9], D-프룩토오스[약 5 %(w/v); 실시예 F10], D-자일리톨[약 5 %(w/v); 실시예 F11], D-소르비톨[약 5 %(w/v); 실시예 F12], D-락토오스[약 10 %(w/v); 실시예 F13], D-글루코오스[약 5 %(w/v); 실시예 F14], D-트레할로스[약 10 %(w/v); 실시예 F15] 및 D-수크로오스[약 10 %(w/v); 실시예 F16] 및 D-말토오스[약 5 %(w/v); 실시예 F17])와 같은 기타 등장제로 대체하여 본 발명의 주사용 서방형 제제를 제조하였다. 담체 용액의 부피를 조절하여 모든 농도(50, 100, 150, 200, 250, 300, 400, 500, 600 mg/mL 등)의 활성 성분 제제를 제조할 수 있다(표 18).

실시예 F18

리도카인 히드로클로라이드[약 0.5~2 %(w/v)]를 추가로 실시예 F8에서 제조한 담체 용액에 함유시킬 수 있고, 담체 용액의 부피를 조절하여 모든 농도(50, 100, 150, 200, 250, 300, 400, 500, 600 mg/mL, etc.)의 리도카인 히드로클로라이드 제제를 제조할 수 있다.

실시예 F19

실시예 F18에 기술된 리도카인 히드로클로라이드를 프로카인 히드로클로라이드[약 0.5~2 % (w/v)]로 대체할 수 있고, 담체 용액의 부피를 조절하여 모든 농도(50, 100, 150, 200, 250, 300, 400, 500, 600 mg/mL 등)의 프로카인 히드로클로라이드 제제를 조절할 수 있다.

실시예 F20

실시예 F18에 기술된 리도카인 히드로클로라이드를 메프릴카인 히드로클로라이드[약 1~3 %(w/v)]로 대체할 수 있고, 담체 용액의 부피를 조절하여 모든 농도(50, 100, 150, 200, 250, 300, 400, 500, 600 mg/mL 등)의 메프릴카인 히드로클로라이드 제제를 제조할 수 있다.

실시예 G1 (활성 성분 용액에서 용매의 효과)

1 % (w/v) 폴리소르베이트 80을 함유하는 70 % 메탄올 수용액에, 화합물 1을 용해시켜 화합물 1의 농도를 2 %(w/v)가 되게 한 후, 상기 용액을 SFCA Bottle Top Filter^TM(공극 직경 = 0.22 ㎛)를 사용하여 살균 조건 하에 여과하여 활성 성분 용액 120 mL를 제조하였다.

한편, 0.7 % (w/v) 인산수소이나트륨(무수물)/1 % (w/v) 폴리소르베이트 20의 수용액을 SFCA Bottle Top Filter^TM(공극 직경 = 0.22 ㎛)를 통해 살균 조건 하에 여과하여 결정화제 120 mL를 제조하였다.

눈금자 부가장치 [모델: WT-110, NICHIDEN-RIKA GLASS; 테플론 교반용 막대자석(φ 8 mm × 35 mm) 포함]를 포함하는 100 mL 유리병 용기에, 결정화제 50 mL 를 주입하였다. 그러고 나서, 약 25℃의 결정화 온도에서, 활성 성분 용액을 5 mL/분의 유속으로 10분 동안 유리병에 적가하면서, 동시에 교반 막대자석(모델 BS-56L-1, IWAKI)으로 1200 rpm의 교반 속도에서 상기 반응물을 교반하여 활성 성분의 결정 슬러리를 교반하였다. 슬러리 형태의 결정은 화합물 1의 유리 상태인 입방형 결정이었다.

결정 슬러리를 감압형 유리 필터 장치(색인 No. XX1504700, MILLIPORE)에 주입하여 상기 필터 장치에 사전 장착된 Omnipore^TM 막 필터(모델: JAWP, 공극 직경 = 1 ㎛, MILLIPORE)로 여과한 후, 필터 상의 활성 성분의 결정을 수집하고, 액체 성분을 제거하였다.

필터 상에서 수집한 활성 성분의 결정에, 0.14 %(w/v) 인산이수소나트륨(이수화물)/0.26 %(w/v) 인산수소이나트륨(무수물)/5.0 %(w/v) D-만니톨/0.2 %(w/v) 폴리소르베이트 80을 포함하는 살균-여과된 담체 용액(약 pH 7)를 주입한 후, 상기 혼합물을 다시 현탁화하여 여과하였다. 이와 같은 공정을 수회 반복한 후, 다시 거기에 담체 용액을 주입하여 원하는 제제를 제조하였다. 담체 용액의 주입 부피는 표 1의 "200 mg/mL"에 따라 결정하였고, 그래서 각각의 성분은 표 1에 정의된 200 mg/mL 주사용 서방형 제제를 제조하기 위해 밀도를 기초로 계산된 양에 알맞게 조절될 수 있었다. 입도 분포는 5.5 ㎛(D10), 7.4 ㎛(평균 입도 D50), 9.4 ㎛(D90)였고, 이것은 실시예 4에 정의된 입도 분포의 측정 방법을 사용함으로써 결정하였다. 뿐만 아니라, 담체 용액의 부피는 200 mg/mL 이외의 모든 농도(50, 100, 150, 250, 300, 400, 500, 600 mg/mL 등)로 활성 성분의 제제를 제조하기 위해 조절할 수 있다[실시예 G1a].

실시예 G2 ~ G6

실시예 G1 중의 활성 성분의 용액에 사용되는 메탄올을 아세톤[실시예 G2], N,N-디메틸아세트아미드[실시예 G3], 1-프로판올[실시예 G4], 2-프로판올[실시예 G5] 및 디메틸술폭사이드 [실시예 G6])와 같은 기타 다른 유기 용매로 대체한 후, 실시예 G1과 실질적으로 동일한 공정을 수행하여 활성 성분 200 mg/mL 입방형 결정을 함유하는 주사용 서방형 제제를 제조하였다. 각 실시예에 사용되는 용매 및 실시예 4의 방법에 따라 측정한 생성 제제의 입도 분포를 표 19에 나타내었다.

뿐만 아니라, 담체 용액의 부피는 200 mg/mL 이외의 모든 농도(50, 100, 150, 250, 300, 400, 500, 600 mg/mL 등)로 활성 성분 제제를 제조하기 위해 조절할 수 있다(표 20).

실시예 12: 평균 입도의 효과(1)

(입도 분포 측정)

표 21은 제제 No.4~6의 제제 조성을 나타내고, 상기 모든 제제는 활성 성분을 200 mg/mL 함유하였다.

표 22는 실시예 4에 기술된 입도 분포 측정 방법에 의해 측정한, 제제 No.4~6의 획득한 입도 분포(D10, D50, D90)를 나타낸다. 평균 입도는 5.0 ㎛(제제 No.4), 11.3 ㎛(제제 No.5) 및 25.8 ㎛(제제 No.6)였다.

(동물 실험)

활성 성분을 200 mg/mL 함유하는 제제들(예를 들어, 제제 No.4~6) 각각을 50 mg/kg(0.25 mL/kg)의 용량으로 래트[Sprague-Dawley 래트(SD), 수컷, 9주령, 250~300 g] 6마리의 장단지 근육에 투여하였다. 투여 1, 2 및 4 시간 후, 그리고 1, 2, 4, 7, 14, 21 및 28일 후, 혈액을 채취하였고, 그 결과 본 화합물의 혈중농도는 꽤 높게 유지됨을 나타내었다. 도 2에 나타난 바와 같이, 평균 입도가 5.0 ㎛ (제제 No.4)인 경우, 본 화합물은 투여 7일(1주) 후 빠른 속도로 혈액에서 사라진 반면; 평균 입도가 11.3 ㎛(제제 No.5) 및 25.8 ㎛(제제 No.6)인 경우, 본 화합물의 혈중 농도는 최소한 14일(2주) 동안 높게 유지되었다.

실시예 13: 평균 입도의 효과 (2)

표 23은 제제 No.7~10의 제제 조성을 나타내고, 이들 모든 제제는 활성 성분을 400 mg/mL 함유하였다.

표 24는 실시예 4에 기술된 입도 분포의 측정 방법에 의해 측정한 제제 No.7~10의 획득한 입도 분포(D10, D50, D90)를 나타낸다. 평균 입도는 4.8 ㎛(제제 No.7), 11.1 ㎛(제제 No.8), 20.0 ㎛(제제 No.9) 및 11.7 ㎛(제제 No.10)이었다.

(동물 실험)

활성 성분을 400 mg/mL 함유하는 제제들(예를 들어, 제제 No.7~10) 각각을 100 mg/Kg (0.25 mL/kg)의 용량으로, 래트[Sprague-Dawley 래트(SD), 수컷, 9 주령, 250~300 g] 6마리의 장단지 근육에 투여하였다. 투여 1, 2 및 4 시간 후, 그리고 1, 2, 4, 7, 14, 21 및 28일 후에 혈액을 채취하였고, 그 결과 본 화합물의 혈중 농도가 꽤 높게 유지됨이 나타났다. 도 3에 나타난 바와 같이, 평균 입도가 4.8 ㎛(제제 No.7)인 경우, 본 화합물은 7일(1주) 후 혈액에서 신속하게 사라진 반면; 평균 입도가 11.1 ㎛(제제 No.8), 20.0 ㎛(제제 No.9) 및 11.7 ㎛(제제 No.10)인 경우, 본 화합물의 혈중 농도는 최소한 14일(2주) 동안 꽤 높게 유지되었다.

실시예 14: 바늘 통과성에 대한 평균 입도 효과(1)

11.1 ㎛ (제제 No.1, 실시예 1에서 제조);

15.2 ㎛ (제제 No.2, 실시예 2에서 제조);

19.9 ㎛ (제제 No.3, 실시예 3에서 제조); 및

54.3 ㎛ (제제 No.11, 실시예 11에서 제조)

상기와 같은 평균 입도를 갖는 활성 성분 결정 각각을 200, 300 및 400 mg/mL의 농도를 갖는 3가지 유형의 제제로 제형하였다. 각 제제 1 mL를 22 게이지 바늘(바늘 길이= 1 1/2, Terumo)이 장착된 2.5 mL 주사기에 주입하였다. 바늘 통과성을 평가하기 위한 재료로서, 돼지고기 햄과 멜라민 폼(AISEN)을 선택하였는데, 이와 같은 재료들은 바늘을 주입할 때 상당한 힘이 필요하다는 점에서 근육과 유사하기 때문이다. 각 제제를 상기 재료에 주입한 후, 각 제제의 전체량이 주입될 수 있는지 여부를 판단함으로써(즉, 바늘 내부가 제제의 결정으로 인해 막힘이 있는지 여부를 파악), 바늘 통과성을 평가하였다. 돼지고기 햄과 멜라민 폼의 결과를 표 25 및 26에 각각 나타내었다. 표 25 및 26에서, "O"는 제제 전체량을 상기 재료에 주입하는 것이 가능함을 나타내는 반면, "X"는 전체량을 주입하는 것이 어려움을 나타낸다. 결과적으로, 바늘 통과성 평과를 위해 사용할 때, 돼지고기 햄과 멜라민 폼 사이의 차이는 없고, 이와 같은 결과들은 또한 활성 성분들이 좀 더 농축되어 있고 평균 입도가 더 클 경우, 상기 바늘로의 주입이 좀 더 어려울 수 있음을 나타낸다.

실시예 15: 바늘 통과성에 대한 평균 입도 효과(2)

바늘 통과성에 대한 평균 입도 효과를 좀 더 상세히 평가하기 위해, 평균 입도가 11.1~84.9 ㎛인 결정들로 200~400 mg/mL의 농도를 갖는 결정의 제제들(농도 간격 10 mg/mL)을 제조하였다. 각 제제 1 mL를 18~22 게이지 바늘(바늘 길이= 1 1/2, Terumo) 또는 23 게이지 바늘(바늘 길이 = 1 1/4, Terumo)이 장착된 2.5 mL 주사기에 주입하였다. 각 제제를 실시예 14에서 사용한 멜라민 폼에 주입한 후, 각 제제의 전체량이 주입될 수 있는지 여부를 판단함으로써(즉, 바늘 내부가 결정으로 막힘이 있는지 여부를 파악), 바늘 통과성을 평가하였다. 표 27은 이와 같은 결과를 나타낸다. 표 27에서, "O"는 상기 제제의 전체량을 멜라민 폼에 주입할 수 있음을 나타내는 반면, "X"는 전체량을 주입하는 것이 힘듦을 나타내고, 게이지 바늘은 꺽쇠 안에 나타내었다. 그 결과는 다음과 같다:

(i) 결정의 평균 입도가 54.3 ㎛ 미만인 경우, 220 mg/mL 미만의 농도의 제제는 23 게이지 바늘을 통과할 수 있고;

(ii) 결정의 평균 입도가 25.2 ㎛ 미만인 경우, 260 mg/mL 미만의 농도의 제제는 최소한 22 게이지 바늘을 통과할 수 있고;

(iii) 결정의 평균 입도가 19.9 ㎛ 미만인 경우, 300 mg/mL 미만의 농도의 제제는 최소한 22 게이지 바늘을 통과할 수 있고;

(iv) 결정의 평균 입도가 17.6 ㎛ 미만인 경우, 330 mg/mL 미만의 농도의 제제는 22 게이지 바늘을 통과할 수 있고; 그리고

(v) 결정의 평균 입도가 15.2 ㎛ 미만인 경우, 400 mg/mL 미만의 농도의 제제는 최소한 22 게이지 바늘을 통과할 수 있었다.

본 발명은 본 발명의 제제 중의 화합물이 최소한 2~4주 이상 지속적으로 방출되기 때문에 환자를 좀 더 효과적으로 치료할 수 있고, 본 화합물은 또한 바늘 통과성이 양호한 주사용 서방형 제제로 제형될 수 있다.

Claims

하기의 (1)내지 (5)를 포함하는 조성물:
(1) 활성 성분으로서 N-[4-[4-(1,2-벤즈이소티아졸-3-일)-1-피페라지닐]-(2R,3R)-2,3-테트라메틸렌-부틸]-(1'R,2'S,3'R,4'S)-2,3-바이시클로[2,2,1]헵탄디카르복시이미드 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 산부가염으로서, 상기 활성 성분은 결정 형태이며, 상기 결정의 평균 입도는 4 ㎛ ~ 26 ㎛임,
(2) 폴리소르베이트 80, 폴리소르베이트 20, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 50, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 60, 폴록사머 188 및 폴리옥시에틸렌 피마자유로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 성분을 포함하는 계면활성제,
(3) 인산나트륨, 인산수소이나트륨, 인산이수소나트륨, 인산칼륨, 인산수소이칼륨, 인산이수소칼륨, 트로메타몰, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 메글루민, 아르기닌, 트리에탄올아민 및 구연산으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 성분을 포함하는 완충용액,
(4) 염화나트륨 및 D-만니톨로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 성분을 포함하는 등장제, 그리고
(5) 주사용수.
삭제
제1항에 있어서, 결정의 평균 입도가 4 ㎛ ~ 26 ㎛, 4 ㎛ ~ 20 ㎛, 4 ㎛ ~ 18 ㎛, 4 ㎛ ~ 16 ㎛, 5 ㎛ ~ 26 ㎛, 5 ㎛ ~ 20 ㎛, 5 ㎛ ~ 18 ㎛, 5 ㎛ ~ 16 ㎛, 8 ㎛ ~ 20 ㎛, 10 ㎛ ~ 26 ㎛, 10 ㎛ ~ 20 ㎛, 10 ㎛ ~ 18 ㎛, 또는 10 ㎛ ~ 16 ㎛인 조성물.
제1항에 있어서, 상기 결정이 입방형 결정인 조성물.
제4항에 있어서, 상기 입방형 결정의 길이와 폭의 비율이 1:1이고, 그것의 길이와 높이의 비율이 1:0.8 내지 1:1.2인 조성물.
제1항에 있어서, 결정 형태의 활성 성분이 조성물 전체당 5 ~ 60 %(w/v)로 함유된 조성물.
제1항에 있어서, 상기 계면활성제가 폴리소르베이트 80인 조성물.
제1항에 있어서, 상기 계면활성제가 조성물 전체당 0.005 ~ 2 %(w/v)로 함유된 조성물.
제1항에 있어서, 상기 완충용액이 인산이수소나트륨 및/또는 인산수소이나트륨인 조성물.
제1항에 있어서, 상기 완충용액이 조성물 전체당 0.01 ~ 2 %(w/v)로 함유된 조성물.
제1항에 있어서, 상기 등장제가 염화나트륨인 조성물.
제1항에 있어서, 상기 등장제가 조성물 전체당 0.1 ~ 10 %(w/v)로 함유된 조성물.
하기의 (1) 내지 (5)를 포함하는 조성물을 포함하는 주사용 서방형 제제.
(1) 활성 성분으로서 N-[4-[4-(1,2-벤즈이소티아졸-3-일)-1-피페라지닐]-(2R,3R)-2,3-테트라메틸렌-부틸]-(1'R,2'S,3'R,4'S)-2,3-바이시클로[2,2,1]헵탄디카르복시이미드 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 산부가염,
(2) 폴리소르베이트 80, 폴리소르베이트 20, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 50, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 60, 폴록사머 188 및 폴리옥시에틸렌 피마자유로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 성분을 포함하는 계면활성제,
(3) 인산나트륨, 인산수소이나트륨, 인산이수소나트륨, 인산칼륨, 인산수소이칼륨, 인산이수소칼륨, 트로메타몰, 탄산나트륨, 탄산수소나트륨, 메글루민, 아르기닌, 트리에탄올아민 및 구연산으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 성분을 포함하는 완충용액,
(4) 염화나트륨 및 D-만니톨로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 성분을 포함하는 등장제, 그리고
(5) 주사용수.
제13항에 있어서, 상기 활성 성분이 50 mg/mL ~ 600 mg/mL의 농도로 함유된 제제.
제13항에 있어서, 상기 계면활성제가 0.05 mg/mL ~ 20 mg/mL의 농도로 함유된 제제.
제13항에 있어서, 상기 완충용액이 0.1 mg/mL ~ 20 mg/mL의 농도로 함유된 제제.
제13항에 있어서, 상기 등장제가 1 mg/mL ~ 100 mg/mL의 농도로 함유된 제제.
제13항에 있어서, 용기당 활성성분을 50 mg ~ 1200 mg 함유하는 제제.
제13항에 있어서, 상기 제제는 18 ~ 23 게이지의 바늘을 통과할 수 있는 제제.
제13항에 있어서, 상기 주사용 서방형 제제가 주사용 데포 제제(depot formulation)인 제제.
하기 단계(1)~(5)를 포함하는 주사용 서방형 살균 제제의 제조방법:
단계(1): N-[4-[4-(1,2-벤즈이소티아졸-3-일)-1-피페라지닐]-(2R,3R)-2,3-테트라메틸렌-부틸]-(1'R,2'S,3'R,4'S)-2,3-바이시클로[2,2,1]-헵탄디카르복시이미드 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 산부가염 및 계면활성제를 포함하는 혼합물을, 유기 용매 또는 유기 용매와 물의 혼합물로 용해시키고, 이후 상기 용액을 살균 필터를 통하여 살균 조건 하에 여과하는 단계로서,
상기 단계(1)의 계면활성제는 독립적으로 폴리소르베이트 80, 폴리소르베이트 20, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 50, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 60, 폴록사머 188, 폴리옥시에틸렌 피마자유, 염화벤즈알코늄 및 라우릴 황산나트륨으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 성분임,
단계(2): 계면활성제 및 완충용액을 포함하는 수용액 제조하고, 살균 조건 하에서 상기 수용액을 살균 필터를 통하여 여과한 후, 살균 조건 하에서 상기 수용액을 내부가 살균된 밀폐 용기에 투입하는 단계로서,
상기 단계(2)의 계면활성제는 독립적으로 폴리소르베이트 80, 폴리소르베이트 20, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 50, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 60, 폴록사머 188, 폴리옥시에틸렌 피마자유, 염화벤즈알코늄 및 라우릴 황산나트륨으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 성분임,
단계(3): 단계(1)에서 제조된 살균 용액을 단계(2)에서 제조된 수용액을 함유하는 밀폐 용기에 첨가하는 단계,
단계(4): 밀폐 용기에서 필터를 통해 단계(3)에서 침전된 결정을 수집하는 단계, 그리고
단계(5): 계면활성제, 완충용액, 등장제 및 주사용수를 포함하는 수용액을 제조하고, 살균 조건 하에서 상기 수용액을 살균 필터를 통하여 여과한 후, 살균 조건 하에서 상기 수용액을 단계(4)의 결정을 함유하는 밀폐 용기에 투입하고, 상기 수용액과 결정을 혼합하는 단계.
하기 단계(1) 내지 (5)를 포함하는 주사용 서방형 제제의 제조방법:
단계(1): N-[4-[4-(1,2-벤즈이소티아졸-3-일)-1-피페라지닐]-(2R,3R)-2,3-테트라메틸렌-부틸]-(1'R,2'S,3'R,4'S)-2,3-바이시클로[2,2,1]-헵탄디카르복시이미드 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 산부가염 및 계면활성제를, 유기 용매 또는 유기 용매와 물의 혼합물로 용해시켜 활성 성분 용액을 제조하는 단계로서,
상기 단계(1)의 계면활성제는 독립적으로 폴리소르베이트 80, 폴리소르베이트 20, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 50, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 60, 폴록사머 188, 폴리옥시에틸렌 피마자유, 염화벤즈알코늄 및 라우릴 황산나트륨으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 성분임,
단계(2): 계면활성제 및 완충용액을 포함하는 수용액(즉, 결정화제)를 제조하는 단계로서,
상기 단계(2)의 계면활성제는 독립적으로 폴리소르베이트 80, 폴리소르베이트 20, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 50, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 60, 폴록사머 188, 폴리옥시에틸렌 피마자유, 염화벤즈알코늄 및 라우릴 황산나트륨으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 성분임,
단계(3): 단계(1)에서 제조된 활성 성분 용액을 단계(2)의 결정화제에 첨가하는 단계,
단계(4): 단계(3)에서 침전된 결정을 여과를 통해 수집하는 단계, 그리고
단계(5): 계면활성제, 완충용액, 등장제 및 주사용수를 포함하는 수용액(즉, 담체 용액)을 제조하고, 이후 상기 수용액과 단계(4)에서 제조된 활성 성분의 결정을 혼합하여 현탁 제제를 제조하는 단계.
제21항 또는 제22항에 있어서, 하기 단계(6) 내지 (8)이 추가로 이어지는 제조방법:
단계(6): 무균 상태에서 제제 용기에 단계(5)에서 제조된 현탁 제제를 충전시켜 충전 현탁 제제를 제조하는 단계,
단계(7): 단계(6)에서 제조된 충전된 현탁 제제를 압력 하의 증기 살균법으로 살균하는 단계, 그리고
단계(8): 단계(7)에서 제조된 충전된 현탁 제제를 초음파 처리하는 단계.
제21항 또는 제22항에 있어서, 단계(3)의 활성 성분 용액이 결정화용 용기(또는 밀폐 용기) 중의 결정화제에 첨가되면서, 한편 용액에 압력을 가할 수 있는 펌프가 장착된 대체 경로를 통해 결정화용 용기(또는 밀폐 용기) 중의 용액을 순환시키는 제조방법.
제24항에 있어서, 대체 경로의 펌프가 롤러 펌프인 제조방법.
하기 단계(1) 내지 (5)를 포함하는 주사용 서방형 제제의 제조방법:
단계(1): N-[4-[4-(1,2-벤즈이소티아졸-3-일)-1-피페라지닐]-(2R,3R)-2,3-테트라메틸렌-부틸]-(1'R,2'S,3'R,4'S)-2,3-바이시클로[2,2,1]-헵탄디카르복시이미드 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 산부가염 및 계면활성제를 포함하는 혼합물을, 유기 용매 또는 유기 용매와 물의 혼합물로 용해시켜 활성 성분 용액을 제조하는 단계로서,
상기 단계(1)의 계면활성제는 독립적으로 폴리소르베이트 80, 폴리소르베이트 20, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 50, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 60, 폴록사머 188, 폴리옥시에틸렌 피마자유, 염화벤즈알코늄 및 라우릴 황산나트륨으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 성분임,
단계(2): 계면활성제 및 완충용액을 포함하는 수용액(즉, 결정화제)을 제조하고, 상기 수용액을 교반 장치를 갖춘 결정화용 용기에 주입하는 단계로서,
상기 단계(2)의 계면활성제는 독립적으로 폴리소르베이트 80, 폴리소르베이트 20, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 50, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 60, 폴록사머 188, 폴리옥시에틸렌 피마자유, 염화벤즈알코늄 및 라우릴 황산나트륨으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 성분임,
단계(3): 결정화용 용기 중의 결정화제에 상기 활성 성분 용액을 첨가하면서, 한편 (i) 결정화용 용기에 연결되어 있고, (ii) 결정화용 용기의 용액을 순환되게 하고, 그리고 (iii) 용액에 압력을 가할 수 있는 펌프가 장착된 대체 경로를 통하여결정화용 용개 중의 용액(또는 현탁액)을 순환시키는 단계,
단계(4): 단계(3)의 용액(또는 현탁액)으로부터 결정화용 용기에 침전된 결정을 필터를 통해 수집하는 단계, 그리고
단계(5): 계면활성제, 완충용액, 등장제 및 주사용수를 포함하는 수용액(즉, 담체 용액)을 제조한 후, 상기 수용액을 단계(4)에서 제조된 활성 성분의 결정에 주입하고 그들을 혼합하여 현탁 제제를 제조하는 단계.
하기 단계(4) 내지 (8)을 포함하는 주사용 서방형 제제의 제조방법:
단계(4): 계면활성제, 완충용액, 등장제 및 주사용수를 포함하는 담체 용액을 제조하는 단계로서,
상기 단계(4)의 계면활성제는 독립적으로 폴리소르베이트 80, 폴리소르베이트 20, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 50, 폴리옥시에틸렌 경화 피마자유 60, 폴록사머 188, 폴리옥시에틸렌 피마자유, 염화벤즈알코늄 및 라우릴 황산나트륨으로 이루어진 군으로부터 선택되는 하나 이상의 성분임,
단계(5): 단계(4)의 담체 용액을 N-[4-[4-(1,2-벤즈이소티아졸-3-일)-1-피페라지닐]-(2R,3R)-2,3-테트라메틸렌-부틸]-(1'R,2'S,3'R,4'S)-2,3-바이시클로[2,2,1]헵탄디카르복시이미드의 결정에 주입하고 이들을 혼합하여 현탁 제제를 제조하는 단계로서, 상기 결정의 평균 입도는 4 ㎛ ~ 26 ㎛임,
단계(6): 무균 조건 하에서 제제 용기를 단계(5)에서 제조된 현탁 제제로 충전하여 충전된 현탁 제제를 제조하는 단계,
단계(7): 단계(6)에서 제조된 충전된 현탁 제제를 압력 하의 증기 살균법으로 살균하고,
단계(8): 단계(7)에서 제조된 충전된 현탁 제제를 초음파 처리하는 단계.
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제21항, 제22항 또는 제26항에 있어서, 상기 유기 용매가 1-프로판올, 메탄올, 에탄올, 2-프로판올, 아세톤, 디메틸술폭사이드 및 N,N-디메틸아세트아미드로 이루어진 군에서 선택되는 단일 용매 또는 둘 이상의 용매의 혼합물인 제조방법.
제21항, 제22항 또는 제26항에 있어서, 단계(1)에서 사용되는 용매가 유기 용매와 물의 혼합용매인 제조방법.
제30항에 있어서, 상기 혼합 용매가 물-함유 알코올인 제조방법.
제30항에 있어서, 상기의 유기 용매와 물의 혼합용매는 물-함유 에탄올이고, 물-함유 에탄올 중의 에탄올의 함량이 40~90 %인 제조방법.
제21항, 제22항, 제26항 또는 제27항에 있어서, 각각의 완충용액이 독립적으로 인산이수소나트륨, 인산수소이나트륨, 인산이수소칼륨, 인산수소이칼륨, 탄산나트륨, 트리에탄올아민, 아르기닌 및 메글루민으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 성분인 제조방법.
제21항, 제22항, 제26항 또는 제27항에 있어서, 상기 등장제가 염화나트륨 및/또는 D-만니톨인 제조방법.
제21항, 제22항, 제26항 또는 제27항에 따른 제조방법을 통해 제조되는 주사용 서방형 제제.
평균 입도가 4 ㎛ ~ 26 ㎛인, N-[4-[4-(1,2-벤즈이소티아졸-3-일)-1-피페라지닐]-(2R,3R)-2,3-테트라메틸렌-부틸]-(1'R,2'S,3'R,4'S)-2,3-바이시클로[2,2,1]헵탄디카르복시이미드의 결정.
제36항에 있어서, 결정의 길이와 폭의 비율이 1:0.8 내지 1:1.2이고, 그것의 길이와 높이의 비율이 1:0.1 내지 1:3인 입방형의 결정.
제36항에 따른 결정을 포함하는 주사용 데포 제제.
제38항에 있어서, 상기 결정이 상기 제제의 매질에 현탁되어 있는 데포 제제.
제39항에 있어서, 상기 매질이 물인 주사용 데포 제제.
제38항에 있어서, 추가로 계면활성제, 완충용액 및 등장제를 포함하는 주사용 데포 제제.
제36항 또는 제37항의 결정을 포함하는 주사용 서방형 제제를 함유하는 용기를 함유하는 패키지.
제13항 내지 제20항, 제38항 내지 제41항 중 어느 한 항에 따른 제제의 투여를 포함하는 정신 질환의 치료용 약학적 조성물.
제43항에 있어서, 상기 정신 질환이 정신분열증인 치료용 약학적 조성물.
제43항에 있어서, 상기 정신 질환이 조울증인 치료용 약학적 조성물.
제43항에 있어서, 상기 정신 질환이 우울증인 치료용 약학적 조성물.
제36항 또는 제37항에 있어서,
상기 결정은 15.1 ± 0.2, 15.5 ± 0.2, 16.3 ± 0.2, 16.6 ± 0.2, 18.0 ± 0.2, 및 20.0 ± 0.2의 회절각 2θ(˚)를 나타내는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는, 결정.
제47항에 있어서,
상기 결정은 11.2 ± 0.2, 15.1 ± 0.2, 15.5 ± 0.2, 16.3 ± 0.2, 16.6 ± 0.2, 18.0 ± 0.2, 19.1 ± 0.2, 19.5 ± 0.2, 20.0 ± 0.2, 20.9 ± 0.2, 22.3 ± 0.2, 및 26.0 ± 0.2의 회절각 2θ(˚)을 나타내는 분말 X-선 회절 패턴을 갖는, 결정.