SK285944B6

SK285944B6 - Pamoátová soľ olanzapínu a jej solváty

Info

Publication number: SK285944B6
Application number: SK416-2001A
Authority: SK
Inventors: Charles Arthur Bunnell; Thomas Harry Ferguson; Barry Arnold Hendriksen; Manuel Vicente Sanchez-Felix; David Edward Tupper
Original assignee: Eli Lilly And Company
Priority date: 1998-09-30
Filing date: 1999-03-24
Publication date: 2007-11-02
Also published as: ATE359793T1; HK1041199A1; AU3362799A; DE69917663D1; PL196821B1; IL141766A0; HRP20010238A2; HU227400B1; HK1041199B; IL141766A; HUP0103636A2; ID29574A; ATE267602T1; TR200100885T2; NO328243B1; HUP0103636A3; EP1119359A4; ES2221376T3; PT1468689E; BR9914156A

Abstract

Opisuje sa pamoátová soľ olanzapínu vrátane jej solvátov a jej použitie na prípravu liečiv na liečenie psychózy, akútnej mánie a stavov miernej úzkosti. Pamoátová soľ olanzapínu a jej solváty sú vhodné na prípravu farmaceutických prípravkov s kontrolovaným uvoľňovaním účinnej látky, pričom tieto prípravky môžu mať formu depotných prípravkov alebo prípravkov na intramuskulárne alebo subkutánne podanie s rýchlym nástupom účinku.

Description

Oblasť techniky

Predložený vynález sa týka farmaceutický elegantného prípravku s obsahom pamoátovej soli 2-metyl-4-(4-mctyl-1 -piperazinyl)-10H-tieno[2,3 -b] [ 1,5 ]benzodiazepínu (ktorý sa ďalej nazýva „olanzapín“), t. j. soli kyseliny pamoovej, syst. 4,4'-metylénbis(3-hydroxy-2-naftoovej) alebo jej solvátu.

Doterajší stav techniky

Rôzne farmaceutický prijateľné soli olanzapínu boli opísané v U. S. patente 5,229,382. Tieto soli sa môžu pripraviť použitím vhodných kyselín, ako sú kyselina chlorovodíková, bromovodíková, dusičná, sírová, fosforečná, glykolová, maleínová, hydroxymaleínová, fumarová, malónová, vínna, citrónová, mliečna, metánsulfónová, etánsulfónová, 2-hydroxyetánsulfónová, toluén-p-sulfónová, naftalén-2-sulfónová, pikrová alebo šťaveľová. Okrem toho bolo vo WO 97/09985 opísané transdermálne podávanie farmaceutický prijateľných adičných solí kyselín olanzapínu. U. S. patent č. 5,612,346 opisuje pamoátovú soľ risperidónu na použitie v prípravku s dlhodobým účinkom.

Prihlasovateľ zistil, že prípravok s obsahom pamoátovej soli olanzapínu ajej solvátov vo forme účinnej zložky a jedného alebo viacerých nosičov môže poskytnúť vyriešenie dlho pociťovanej potreby takéhoto stabilného a farmaceutický elegantného prípravku s kontrolovateľnou rýchlosťou uvoľňovania, ktorý môže byť užitočný ako depotný prípravok alebo prípravok na rýchle pôsobiace intramuskuláme alebo subkutánne použitie.

Podstata vynálezu

Predložený vynález sa týka prípravku obsahujúceho pamoátovú soľ olanzapínu (t. j. soľ kyseliny pamoovej syst. 4,4'-metylénbis(3-hydroxy-2-naftoovej) alebo jej solvát a olejovitý alebo cholesterolový mikrosférový nosič. Predložený vynález okrem toho prináša nové pamoátové soli olanzapínu. Takéto soli sú obzvlášť užitočné na prípravu prípravku s trvalým uvoľňovaním, pri ktorom je rýchlosť uvoľňovania minimálne závislá od pH prostredia.

Olanzapín môže byť použitý sám osebe. Prihlasovateľ však zistil, že pamoátová soľ olanzapínu môže byť výhodná na dosiahnutie trvalého uvoľňovania z uvedených kompozícií. Môžu byť použité rôzne solvátové formy pamoátovej soli olanzapínu. Medzi ne patrí napríklad pamoát olanzapínu a monohydrát, dimetanolát, THF (tetrahydrofuránové) a acetónové solváty pamoátu olanzapínu. Bis(olanzapin) pamoát a jeho solváty môžu tiež byť použiteľné podľa predloženého vynálezu. Výhodná soľ je monohydrát pamoátu olanzapínu. Monohydrát bis(olanzapín) pamoátu je tiež výhodná soľ.

Obzvlášť výhodný solvát pamoátu olanzapínu je monohydrát pamoátu, ktorý má typickú rôntgenovú práškovú difrakciu, ktorá je predstavovaná nasledujúcimi interplanárnymi d-rozostupmi a relatívnymi intenzitami, ako je uvedené v tabuľke I.

Tabuľka 1 - Monohydrát pamoátu olanzapínu

d-rozostupyfnm]	Intenzita
1,076	98
0,920	62
0,838	85
0,818	24

d-rozostupyjnm]	Intenzita
0,762	20
0,667	18
0,656	18
0,651	20
0,644	20
0,611	26
0,588	22
0,564	15
0,538	i 00
0,490	11
0,472	12
0,464	17
0,448	18
0,435	23
0,429	31
0,424	32
0,409	71
0,402	84
0,398	73
0,381	23
0,362	14
0,352	30
0,339	11
0,325	12
0,290	15
0,285	13

Iný obzvlášť výhodný solvát pamoátu olanzapínu je dimetanolát pamoátu, ktorý má typickú rôntgenovú práškovú difrakciu predstavovanú nasledujúcimi interplanámymi d-rozostupmi a relatívnymi intenzitami, ako je uvedené v tabuľke 2.

Tabuľka 2 - Dimetanolát pamoátu olanzapínu

d-rozostupy [nmj	Intenzita
1,117	73
0,937	17
0,873	40
0,829	23
0,777	14
0,722	24
0,684	31
0,666	54
0,642	11
0,640	11
0,617	26
0,587	12
0,556	100
0,484	11
0,466	17
0,457	26
0,448	22
0,435	19
0,428	19
0,412	94
0,403	91
0,389	52
0,362	44
0,354	11
0,329	16
0,313	16

Ešte ďalší výhodný solvát pamoátu olanzapínu je THF solvát pamoátu, ktorý má typickú rôntgenovú práškovú difrakciu predstavovanú nasledujúcimi interplanámymi d-rozostupmi a relatívnymi intenzitami, ako je uvedené v tabuľke 3.

Tabuľka 3 - THF solvát pamoátu olanzapínu

d-rozostupy fnm\|	Intenzita
1,459	100
0,778	16
0,724	56
0,700	19
0,637	12
0,604	11
0,601	11
0,485	19
0,469	42
0,439	25
0,428	19
0,395	13
0,384	20

Ešte ďalší obzvlášť výhodný solvát pamoátu olanzapínu je acetónový solvát bis(olanzapín)pamoátu, ktorý má typickú rôntgenovú práškovú difrakciu predstavovanú nasledujúcimi interplanámymi d-rozostupmi a relatívnymi intenzitami, ako je uvedené v tabuľke 4.

Tabuľka 4 - Acetónový solvát pamoátu olanzapínu

d-rozostupy [nm]	Intenzita
1,687	32
0,958	35
0,888	80
0,840	16
0,819	35
0,785	16
0,734	29
0,722	25
0,704	30
0,687	18
0,677	11
0,673	11
0,665	21
0,636	12
0,626	26
0,576	31
0,558	79
0,553	100
0,545	61
0,532	42
0,519	39
0,502	55
0,491	69
0,487	51
0,485	57
0,469	44
0,461	68
0,444	23
0,434	14
0,418	17
0,407	36
0,399	28
0,393	65

d-rozostupy [nm]	Intenzita
0,381	23
0,378	24
0,377	20
0,365	23
0,359	28
0,345	13
0,332	19
0,325	26

Ďalší obzvlášť výhodný solvát pamoátu olanzapínu je monohydrát bis(olanzapín)pamoátu, ktorý má typickú rôntgenovú práškovú difrakciu predstavovanú nasledujúcimi interplanámymi d-rozostupmi a relatívnymi intenzitami, ako je uvedené v tabuľke 5.

Tabuľka 5 - Monohydrát bis(olanzapínu)

d-rozostupy [nm]	Intenzita
1,577	26
1,044	23
0,964	24
0,931	13
0,827	23
0,817	14
0,813	14
0,784	27
0,781	30
0,741	60
0,712	40
0,700	13
0,696	13
0,655	45
0,618	53
0,587	38
0,580	19
0,559	89
0,525	26
0,500	34
0,496	31
0,488	61
0,485	73
0,471	34
0,452	19
0,433	11
0,419	100
0,412	48
0,405	39
0,397	30
0,389	31
0,380	29
0,372	20
0,370	21
0,358	33
0,345	27
0,304	13
0,284	16

Rontgenové práškové difrakcie pre pamoátové soli a solváty sa získali difraktometrom Siemens D5000, používajúc Cu Ka žiarenie s vlnovou dĺžkou 0,15406 nm. Pracovné podmienky: krok 0,01°; rýchlosť skenovania 1,0 sekunda/krok; rozsah 4 - 35° 20; divergentná štrbina 0,6 mm; 1,0 mm rozptýlená radiačná štrbina; 0,2 mm prijímacia štr bina; 50 kV; 40 mA; detektor v pevnej fáze. Vzorky na analýzu boli uložené v zapustených držiakoch vzoriek.

Spôsoby charakterizácie zlúčeniny zahrnujú napríklad rôntgenovú práškovú analýzu, termogravimetrickú analýzu (TGA), zmáčacie charakteristiky, rozprašovacie charakteristiky, diferenciálnu skenovaciu kalorimetriu (DSC), titrametrickú analýzu obsahu vody a H¹-NMR analýzu obsahu rozpúšťadla. SEM, porozita, obsah reziduálnych rozpúšťadiel (HPLC), použiteľnosť na vstreknutie, veľkosť častíc určená pomocou svetelného mikroskopu, veľkosť povrchu, IR (pre solvátovo/kryštalickú formu), hustota a drobivosť sa môžu tiež použiť na charakterizáciu zlúčeniny.

Vodné suspenzie pamoátovej soli olanzapínu alebo jej solváty obsahujú PLURONIC, ako napríklad PLURONIC F68, ktoré pri vhodných koncentráciách gélujú pri telesnej teplote. Koncentrácie PLURONIC v rozmedzí 40 - 45 % v prítomnosti olanzapínu gélujú pri telesnej teplote, a preto môžu byť výhodnými kompozíciami na toto použitie.

Alternatívne môžu vodné suspenzie celulózových alebo polysacharidových gúm vrátane sodnej soli karboxymetylcelulózy alebo alginátu sodného, spôsobiť predĺžené uvoľňovanie pamoátu olanzapínu alebo jeho solvátov. Môžu sa použiť i ďalšie prirodzené alebo syntetické biopolyméry, ako sú napríklad chitosany, želatíny, kolagény, halurónové kyseliny a podobne. Okrem toho sa môže pridať až asi 30 % hmotn. činidiel modifikujúcich uvoľňovanie.

Bezvodé kompozície zahrnujú neobmedzujúcim spôsobom hydrofóbny PLURONIC, propylénglykoly, polyetylénglykoly a olejovité prípravky. Hydrofóbny PLURONIC zahrnujú tie, ktorých rovnováha hydrofil/lipofil je menšia ako 8 a môžu sa zabudovať jednotlivo s pamoátovými soľami olanzapínu alebo ich solvátmi alebo spolu s až asi 30 % hmotn. ďalších činidiel na ovplyvňovanie uvoľňovania, ktoré spomaľujú absorpciu v tele.

Olejovité kompozície zahrnujú pamoátové soli olanzapinu alebo ich solváty suspendované alebo rozpustené v olejoch a olejoch zahustených antihydratačnými alebo gélujúcimi činidlami. Tieto antihydratačné alebo gélujúce činidlá dodávajú oleju väčšiu viskoelasticitu (a preto väčšiu štrukturálnu stabilitu), a tým spomaľujú prenikanie telesných tekutín do oleja, a tým sa spomaľuje absorpcia lieku.

Olej je výhodne zvolený zo súboru zahrnujúceho oleje, ktoré sú ľahko získateľné v dostatočne čistej forme a ktoré sú fyziologicky a farmaceutický prijateľné. Prirodzene, olej musí byť dostatočne rafinovaný, aby bol stabilný pri skladovaní, nesmie v pokoji precipitovať, nesmú v ňom prebiehať pozorovateľné chemické reakcie a nesmú spôsobovať pozorovateľné fyziologické reakcie, pokiaľ sa podá do tela. Výhodné oleje sú rastlinné oleje, ako je sójový olej, podzemnicový olej, sezamový olej, olej semien bavlníka, kukuričný olej, olivový olej, ricínový olej, palmový olej, mandľový olej, rafinované fŕakcionované oleje, ako je MIGLYOL 810, MIGLYOL 812 a podobne a derivatizované oleje, ako je MIGLYOL 840 a podobne. Najvýhodnejší olej je MIGLYOL 812 a frakcionovaný kokosový olej. Môžu sa použiť i ďalšie oleje, pokiaľ spĺňajú uvedené požiadavky.

Príklady antihydratačných alebo gélujúcich činidiel zahrnujú rôzne soli organických kyselín, napríklad mastných kyselín, obsahujúcich od asi 8 (výhodne aspoň 10) do asi 22 (výhodne do asi 20) atómov uhlíka, napríklad soli hliníka, zinku, horčíka alebo vápnika, kyselina, ako je kyselina laurová, kyselina palmitová, kyselina steárová a podobne. Takéto soli môžu byť mono-, di- alebo trisubstituované v závislosti od mocenstva kovu a stupňa oxidácie kovu kyselinou. Obzvlášť užitočné sú hlinité soli takýchto mastných kyselín. Monostearát a distearát hlinitý sú výhodné antihyd ratačné činidlá. Ďalšie činidlá, ktoré môžu byť užitočné, zahrnujú tristearát hlinitý, mono- a distearát vápenatý, mono- a distearát horečnatý a zodpovedajúce palmitáty, lauráty a podobne. Koncentrácia týchto antihydratačných činidiel je zvyčajne založená na hmotnosti oleja a liekového činidla a je zvyčajne v rozmedzí od 1 % do 10 % a najtypickejšie medzi 2 % a 5 % hmotn.

Z prípadu na prípad môžu byť vhodné ďalšie koncentrácie.

Prirodzené a syntetické vosky, lecitíny, tokoferoly a ich estery, ako je tokoferol acetát alebo tokoferol sukcinát, polyoxyetylénovo derivatizovaný ricínový olej (napríklad CREMOPHOR EL), polyoxyetylénovo derivatizovaný hydrogénovaný ricínový olej (CREMOPHOR RH90, CREMOPHOR RH60), estery mastných kyselín (napríklad etyl- a metyloleát), cholesterol a jeho deriváty môžu byť tiež obsiahnuté v oleji, aby mu prepožičali viskoelasticitu alebo účinok zoslabovania absorpcie. Vosky sú výhodne zvolené z rastlinných, živočíšnych alebo syntetických zdrojov. Výhodné zdroje zahrnujú rastlinné alebo syntetické zdroje. Použiteľné vosky zahrnujú napríklad kamaubský vosk a včelí vosk. Včelí vosk je dostupný v rôznych stupňoch čistoty, zahrnujúcich biely vosk a žltý včelí vosk. Môžu sa použiť ďalšie syntetické vosky alebo voskové deriváty ako je napríklad CRODACOL CS-50, CROTHIX, POLAVAX, SYNCROVAX, polyoxyetylénsorbitalové deriváty, včelieho vosku (napríklad G-1726®) a podobne.

Do olejov sa môžu pridať ďalšie činidlá modifikujúce uvoľňovanie buď kvôli zrýchleniu alebo spomaleniu uvoľňovania lieku. Tieto činidlá zahrnujú neobmedzujúcim spôsobom kyselinu olejovú, estery kyseliny olejovej, ako je etyloleát, benzylalkohol, benzylbenzoát a podobne. Aditíva pre modifikáciu uvoľňovania kompozícií na lecitinovej báze zahrnujú neobmedzujúcim spôsobom cholesterol, etylcelulózu, tokoferoly, polyvinylpyrolidón a polyetylénglykoly. Tieto aditíva sa môžu kvôli ovplyvneniu uvoľňovania lieku pridať v rôznych koncentráciách až do asi 30 % hmotn.

Biodegradovatcľný materiál, diacetát hexaizobutyrát sacharózy (SDHB), v roztoku s farmaceutický prijateľným rozpúšťadlom alebo rozpúšťadlami, ako je etanol a polyetylénglykol, sa použili na dosiahnutie predĺženého uvoľňovania olanzapínu. Ďalšie kompozície SDHB s Činidlami modifikujúcimi uvoľňovanie v koncentráciách až do asi 20 % hmotn., ako je propylénglykol, PLURONIC, celulózy, lecitíny, oleje a podobne sa môžu použiť na modifikáciu alebo predĺženie uvoľňovania olanzapínu.

Výhodné olejovité prípravky obsahujú pamoátové soli olanzapínu alebo ich solváty, olejový nosič a gélujúce činidlo alebo antihydratačné činidlo. Ešte výhodnejší je olejovitý prípravok obsahujúci monohydrát pamoátu olanzapinu, MIGLYOL 812 a biely vosk.

Ako sa tu používa, výraz „mikročastica“ má svoj bežný význam, známy odborníkovi v odbore. Výraz preto zahrnuje neobmedzujúcim spôsobom mikrosféry, v ktorých účinná zložka môže byť rovnomerne distribuovaná v nosiči alebo mikrokapsule, kde účinná zložka je obklopená dobre definovanou vonkajšou obálkou a podobne. Mikročastice sa môžu pripraviť použitím techník, ako je komplexná koacervácia, polymér/polymér nekompatibilita, interfaciálna polymerizácia, in situ polymerizácia, odparovanie/extrakcia rozpúšťadla, tepelná a iónová geiácia, sprejové zmrazovanie, fluidné lôžko, rotujúci disk, rotačná suspenzná separácia, sušenie rozprašovaním a ďalšie spôsoby známe odborníkom.

Napríklad sa môžu vytvoriť cholesterolové mikrosféry použitím spôsobu používajúceho odparovanie rozpúšťadla, ktoré účinne zachytáva pamoátovú soľ olanzapínu alebo jej solvát a prináša trvalé uvoľňovanie olanzapínu do tela. Proces zachytávania spočíva v emulzifikácii organického roztoku cholesterolu, dispergovanej fázy a účinnej zložky vo vhodnom prostredí, vodnom roztoku povrchovo aktívnej látky. Vodný roztok povrchovo aktívnej látky umožňuje vytvorenie stabilnej emulzie a bráni aglomerácii.

Emulzifikácia sa môže dosiahnuť všeobecným spôsobom, ktorý je známy odborníkom v odbore a zahrnuje neobmedzujúcim spôsobom miešanie magnetickým miešadlom, miešačom, horným miešadlom, homogenizátorom, statickým mixérom a podobne.

Príklady katiónových, aniónových a neiónových zlúčenín, ktoré sa môžu použiť ako povrchovo aktívne činidlá, zahrnujú neobmedzujúcim spôsobom polyvinylalkohol (PVA), karboxymetylcelulózu, želatínu, polyvinylpyrolidón, Tween 80, Tween 20, laurylsulfát sodný a podobne. Koncentrácia povrchovo aktívneho činidla by mala byť dostatočná na stabilizáciu emulzie. Koncentrácia povrchovo aktívneho činidla ovplyvňuje výslednú veľkosť cholesterolových mikrosfér. Všeobecne je množstvo povrchovo aktívneho činidla vo vodnom médiu v rozmedzí od 0,1 % do asi 20 % hmotn. v závislosti od povrchovo aktívneho činidla, rozpúšťadla použitého na rozpúšťanie cholesterolu a použitého pracovného prostredia.

Alternatívne môže byť pracovné prostredie tvorené olejom, ktorý je nemiešateľný s cholesterolom. Príklady vhodných olejov zahrnujú neobmedzujúcim spôsobom minerálne oleje a silikónové oleje. Vhodné povrchovo aktívne činidlá pre olejovité pracovné prostredie by mali byť zvolené tak, aby stabilizovali emulziu a optimalizovali výslednú veľkosť cholesterolových mikrosfér. Okrem toho môžu byť do disperznej fázy alebo cholesterolovej fázy pridané povrchovo aktívne činidlá kvôli dosiahnutiu priaznivého účinku na stabilitu emulzie, veľkosť a vlastnosti mikrosfér.

Cholesterolové deriváty použité na dosiahnutie trvania uvoľňovania zahrnujú acetát cholesterolu, hemisukcinát cholesterolu, oleát cholesterolu, palmitan cholesterolu, stearan cholesterolu a podobne. Kvôli ďalšiemu ovplyvneniu uvoľňovania sa môžu použiť aditíva zlučiteľné s cholesterolom, ako je kyselina olejová, etyloleát, metyloleát, tristearín a podobne.

Koncentrácia emulzifikačného činidla, objem miešania, rýchlosť miešania a teplota miešanej emulzie ovplyvňujú rýchlosť odstraňovania rozpúšťadla, a tým veľkosť a kvalitu výsledných cholesterolových mikrosfér. Kvôli získaniu injektovateľných mikrosfér sa musia tieto parametre všeobecne kontrolovať. Všeobecne prijateľné rozmedzie veľkosti mikročastíc je 1 - 5 000 pm. Výhodné rozmedzie veľkostí mikročastíc použiteľných pre parenterálnu injekciu je 20 - 500 pm. Najvýhodnejšie rozmedzie je 30 až 200 pm. Ešte výhodnejšie rozmedzie je 40 až 100 pm.

Stručne uvedené, vodný roztok polyvinylalkoholu (PVA) s povrchovo aktívnym činidlom sa získa rozpustením PVA v deionizovanej vode. Je známe, že koncentrácie polyvinylalkoholu až do 6 % sú účinné, ale môžu byť limitované, pokiaľ viskozita pracovného prostredia je príliš vysoká. Na účely predloženého vynálezu výhodná koncentrácia polyvinylalkoholu je 1 % (5 g PVA pridané do 500 ml deionizovanej vody). Roztok povrchovo aktívneho činidla sa mieša magnetickým miešadlom a zahrieva sa na teplotu 50 - 60 °C niekoľko hodín, kým sa nerozpustí všetok PVA. Roztok sa nechá ochladnúť na teplotu okolia. Roztok PVA s povrchovo aktívnym činidlom sa vleje do štvorcovej plastovej nádoby a mieša vrchným miešadlom so 450 ot./min. Olanzapín a cholesterol sa rozpustí v metylénchloride. Dispergovaná fáza sa priamo a okamžite vleje do roztoku PVA za miešania a nechá sa za miešania počas 18 hodín pri tep lote okolia, aby sa metylénchlorid mohol odpariť a aby sa mohli vytvoriť cholesterolové mikrosféry.

Cholesterolové mikrosféry sa môžu izolovať na štandardných sitách, premývať vodou alebo iným vhodným médiom a sušiť na vzduchu.

Môžu sa použiť i ďalšie spôsoby a farmaceutický prijateľné zariadenia na izoláciu a sušenie, ktoré sú známe odborníkom v odbore.

Veľkosť častíc pamoátových solí olanzapínu alebo ich solvátov používaných v prípravkoch podľa predloženého vynálezu sa môže kontrolovať a môže sa dosiahnuť použitím spôsobov znižovania veľkosti častíc spôsobmi, známymi odborníkom, ako je napríklad mletie prúdom vzduchu. Mletá látka môže mať veľkosť častíc v rozmedzí od hrubej k jemnej v závislosti od typu použitého prípravku a požadovaných vlastností týkajúcich sa uvoľňovania látky. Hrubé častice majú strednú veľkosť častíc od asi 20 do asi 60 pm; stredné častice majú strednú veľkosť častíc od asi 5 do asi 20 pm; a jemné častice majú strednú veľkosť častíc menej ako 5 pm.

Ako sa tu používa, výraz „cicavec“ sa týka triedy Mammalia vyšších stavovcov. Výraz „cicavec“ zahrnuje neobmedzujúcim spôsobom človeka. Výraz „liečenie“, ako sa tu používa, zahrnuje profylaxiu opisovaných stavov alebo zlepšenie alebo odstránenie stavu, pokiaľ k nim došlo.

Olanzapín je účinný v širokom rozmedzí dávok a konkrétne podávaná dávka závisí od stavu, ktorý sa má liečiť. Napríklad pri liečení dospelého človeka sa môžu použiť dávky v rozmedzí od asi 0,25 do 200 mg, výhodne od 1 do 30 mg a najvýhodnejšie 1 až 25 mg denne. Depotný prípravok sa teda môže pripraviť tak, aby poskytoval požadovanú dennú dávku v čase od niekoľkých dní až do asi jedného mesiaca.

Pokiaľ sa uvažuje o podávaní viacdávkových prípravkov, môžu sa požadovať ďalšie excipienty, ako napríklad konzervačné činidlá. Napríklad sa môžu použiť konzervačné činidlá ako sú neobmedzujúcim spôsobom tokoferol alebo propylgalát.

Ďalšie konzervačné činidlá zahrnujú fenol, krezol, benzoát sodný a podobne.

Najvýhodnejšie sa olanzapínový prípravok uchováva v obalových materiáloch, ktoré prípravok chránia pred vlhkosťou a svetlom. Vhodné obalové materiály sú napríklad jantárovo zafarbené nádoby z polyetylénu s vysokou hustotou, jantárovo zafarbené sklenené fľaštičky, polypropylénové striekačky a ďalšie nádoby, zahrnujúce neobmedzujúcim spôsobom vankúšové obaly s vreckami, vyrobené z materiálu, ktorý bráni priechodu svetla. Najvýhodnejšie obal zahrnuje obal s desikantom.

Nádoba môže byť uzatvorená alumíniovou fóliou kvôli zaisteniu požadovanej ochrany a udržiavaniu stability produktu.

Materiály na prípravu produktov podľa predloženého vynálezu sa môžu kúpiť alebo pripraviť radom rôznych spôsobov, ktoré sú známe odborníkom v odbore. Olanzapín sa môže pripraviť spôsobom, ktorý opísal Chakrabarti v U. S. patente č. 5 229 382 (ďalej označovaný ako '382), ktorý je tu zahrnutý ako referencia vo svojej celistvosti. Všeobecne sa môžu pamoátové soli olanzapínu a ich solváty pripraviť zmiešaním olanzapínu a kyseliny pamoovej vo vhodnom rozpúšťadle a potom nasleduje premývanie a sušenie vzniknutého produktu. Ekvimoláme množstvá kyseliny pamoovej a olanzapínu sú nutné na vytvorenie (1:1) pamoátových solí olanzapínu. Bis(olanzapín)pamoátové soli (2:1) vyžadujú dva moláme ekvivalenty olanzapínu na jeden mól kyseliny pamoovej.

Prihlasovateľ s prekvapením zistil, že rozpustnosť pa moátu olanzapínu a jeho solvátov je celkom nezávislá od pH, najmä v rozmedzí od 4 do 8.

Vďaka tomuto faktu sú uvedené soli obzvlášť vhodné pre intramuskuláme injekcie, pretože pH svalového tkaniva sa mení v závislosti od telesnej námahy, stresu, metabolického stavu a hojenia rán, a to v rozmedzí medzi 7,4 a 4. Okrem toho bis(olanzapín)ové soli majú ďalšiu výhodu, spočívajúcu v tom, že zlepšujú účinok látky na jednotku hmotnosti, čo umožňuje väčšie výsledné množstvá mikročastíc a znížený injekčný objem na jednotkovú dávku.

Výhodne má prípravok predĺžené trvalé uvoľňovanie farmaceutický účinného množstva pamoátovej soli olanzapínu alebo ich solvátov po časový interval dlhší ako 7 dní, výhodnejšie aspoň 14 dní, najvýhodnejšie až do 30 dní s okamžitým uvoľnením menej ako 15 % účinnej zložky. Výraz „okamžité uvoľnenie“ je odborníkmi v odbore chápaný ako uvoľnenie účinnej zložky bezprostredne po podaní. Okrem toho výhodný prípravok je injektovateľný ihlou s kalibrom 21 alebo menšou s injektovaným objemom 2 ml alebo menej. Ďalšie žiaduce vlastnosti látky zahrnujú použitie excipientov, ktoré sú toxikologický a farmaceutický prijateľné. Prípravky sú v jednotkovej dávkovej forme výhodne vhodné na podkožné alebo vnútrosvalové podávanie.

Prípravky podľa predloženého vynálezu sa môžu používať samotné alebo v kombinácii s inými prípravkami. V závislosti od zvoleného nosiča môžu byť prípravky podľa predloženého vynálezu obzvlášť užitočné na rýchle intramuskuláme podávanie alebo ako depotné prípravky. Prípravok pamoátovej soli olanzapínu s olejovitým nosičom je užitočný v kombinácii s cholesterolom (až do 50 % hmotn. na jednotku objemu) vo forme mikrosfér alebo samotný bez použitia mikrosfér. Cholesterolové mikrosféry sa môžu tiež zmiešať s olejovitými nosičmi a vodou v množstve až do a vrátane 50 % hmotnosti na jednotkový injekčný objem, v závislosti od typu použitého excipientu.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Nasledujúce príklady sú uvedené len ako ilustrácia predmetu vynálezu a nepodávajú sa ako obmedzenie rozsahu predloženého vynálezu.

Príprava 1

Olanzapín technického stupňa

Medziprodukt 1

Do vhodnej trojhrdlovej banky sa pridali nasledujúce látky:

Dimetylsulfoxid (analytický): 6 objemov

Medziprodukt 1: 75 g

N-metylpiperazín (reagent): 6 ekvivalentov

Medziprodukt 1 sa môže pripraviť použitím spôsobov známych odborníkom v odbore. Príprava Medziproduktu 1 je opísaná napríklad v patente '382.

Pridala sa podpovrchová trubička vedenia dusíka na odstraňovanie amónia vzniknutého v priebehu reakcie. Reakčná zmes sa zahrievala na teplotu 120 °C a udržiavala pri tejto teplote po celý čas trvania reakcie. Reakcia sa sledo vala HPLC, kým menej ako 5 % medziproduktu 1 ostalo nezreagovaných. Po skončení reakcie sa zmes nechala ochladnúť pomaly na teplotu 20 °C (približne 2 hodiny). Reakčná zmes sa potom preniesla do vhodnej trojhrdlovej banky s vodným kúpeľom. Do tohto roztoku sa s miešaním pridalo 10 objemov metanolu a reakčná zmes sa miešala pri teplote 20 °C počas 30 minút. Tri objemy vody sa pridali pomaly v priebehu približne 30 minút. Reakčná suspenzia sa ochladila na teplotu od 0 do 5 °C a miešala počas 30 minút. Produkt sa prefiltroval a mokrý koláč sa premýval studeným metanolom. Mokrý koláč sa sušil vo vákuu pri teplote 45 “C cez noc. Produkt sa identifikoval ako technický olanzapín.

Výťažok: 76,7 %.

Koncentrácia: 98,1 %.

Príprava 2

Forma II

270 g vzorka technického 2-metyl-4-(4-metyl-l-piperazinyl)-10H-tieno[2,3-b][l,5]benzodiazepínu sa suspendovala v bezvodom etylacetáte (2,7 1). Zmes sa zahrievala na teplotu 76 °C a udržiavala pri teplote 76 °C počas 30 minút. Zmes sa nechala ochladnúť na teplotu 25 °C. Výsledný produkt sa izoloval vákuovou filtráciou. Produkt sa identifikoval ako forma II použitím rôntgenovej práškovej analýzy.

Výťažok: 197 g.

Opísaný spôsob prípravy formy II prináša farmaceutický elegantný produkt s koncentráciou > 97 %, celkovým množstvom príbuzných látok < 0,5 % a izolovaným výťažkom > 73 %.

Príprava 3

Príprava pamoátu 2-metyl-4-(4-metyl-1 -piperazinyl)-l 0H-tieno[2,3-b][l,5]benzo-diazepínu (pamoátu olanzapínu)

A. Olanzapín (3,128 g, 0,01 mol) sa rozpustil v tetrahydrofuráne (50 ml) so zahrievaním. Kyselina pamoová (3,88 g, 0,01 mol) sa rozpustila v tetrahydrofuráne (100 ml) so zahrievaním. Tieto dva roztoky sa zmiešali a prefiltrovali cez vrstvu celitu, kým ešte bola teplá. Žltý roztok sa preniesol do Buchiho banky a odparil za zníženého tlaku (teplota kúpeľa 50 °C). Po odobratí 50 ml rozpúšťadla sa pridal etanol (50 ml) a odparovanie pokračovalo. Pridalo sa ďalších 50 ml etanolu po tom, čo sa odobralo ďalších 50 ml rozpúšťadla. Odparovanie pokračovalo, kým nezačala kryštalizácia. Žlté kryštály sa izolovali filtráciou a sušili za vysokého vákua pri teplote 120 °C.

Teplota topenia: 203 - 205 °C.

Štruktúra potvrdená pomocou ’H NMR, ^,3C NMR a MS. HPLC čistota 99,61 %.

Piky spektra ’H, 8,4, s, 2p, s, 8,2, d, 2p, d, 7,9, s, lp, s, 7,8, d, 2p, d, 7,2, t, 2p, t, 7,1, t, 2p, t, 6,9, m, 2p, i 6,7, m, 1 p, t?, 6,4, s, lp, s, 4,8, s, 2p, s, 3.6, br, 4p, br, 3,3, br, 4p, br, 2,8, s, 3p, s, 2,3, s, 3p, s ⁿC Piky 171,4, 156,6, 154,6, 154,5, 143,7, 138,2, 135,1, 129,5, 128,9, 128,0, 126,9, 126,6, 125,8, 124,0, 123,1, 122,9, 121,8, 121,6, 119,3, 118,5, 117,8, 115,9,51,9, 43,6, 42,0, 19,3, 14,4

Príprava 4

Príprava dimetanolátu pamoátu 2-metyl-4-(4-metyl-l-piperazinyl)-10H-tieno[2,3-b][l ,5]benzodiazepínu (dimetanolátu pamoátu olanzapínu)

Do 250 ml kadičky vybavenej magnetickým miešadlom sa pridal dimetylsulfoxid (DMSO) (10 ml, 0,636 M), kyselina pamoová (2,49 g, 6,41 mmol) a olanzapín (2,0 g, 6,40 mmol). Suspenzia sa miešala pri teplote 20 - 25 °C do rozpustenia.

Roztok sa pridal v priebehu 10 minút do 250 ml trojhrdlovej banky vybavenej mechanickým miešadlom a obsahujúcej metanol (100 ml) pri teplote 20 - 25 °C. Krátko po začatí pridávania do metanolu sa roztok stal kalný, keď sa začali tvoriť kryštály. V priebehu pridávania množstvo pevných látok rástlo. Po skončení pridávania sa teplota nastavila na 5 °C v priebehu približne 15 minút a zmes sa miešala počas 120 minút. Suspenzia sa prefiltrovala. Banka a mokrý koláč sa premývali metanolom (25 ml). Produkt sa sušil vo vákuu cez noc pri teplote 50 °C kvôli získaniu 4,61 g dimetanolátu pamoátu olanzapínu, ktorý sa identifikoval rontgenovou práškovou difrakciou (XRPD), TGA (8,2 %), plynovou chromatografiou (GC) (8,6 % metanol) a nukleárnou magnetickou rezonančnou (NMR) analýzou (soľ 1:1).

Príprava 5

Príprava THF solvátu pamoátu 2-metyl-4-(4-metyl-1 -piperazinyl)-10H-tieno[2,3-b][l,5]benzodiazepínu (THF solvátu pamoátu olanzapínu)

Do 250 ml trojhrdlovej banky vybavenej magnetickým miešadlom sa pridal tetrahydrofurán (THF) (60 ml), kyselina pamoová (2,49 g, 6,41 mmol) a olanzapín (2,0 g, 6,40 mmol). Suspenzia sa miešala pri teplote 20 - 25 °C do rozpustenia (približne 20 minút). Do THF roztoku sa pridal metanol (30 ml) v priebehu 10 minút. Len čo sa pridávanie do zmesi skončilo, polovica suspenzie sa prefiltrovala. Mokrý koláč (1) sa potom sušil vo vákuu cez noc pri teplote 50 °C kvôli získaniu 2,07 g. Zvyšná suspenzia sa miešala počas 2 hodín teplote okolia a prefiltrovala. Mokrý koláč (2) sa potom sušil vo vákuu cez noc pri teplote 50 “C kvôli získaniu 2,16 g. V oboch prípadoch sa izolovaný materiál identifikoval ako THF solvát pamoátu olanzapínu pomocou XRPD, TGA (12,7 - 13,5 %) a NMR analýzy (12,2 až 12,9% THF, soľ 1:1).

Príprava 6

Príprava monohydrátu pamoátu 2-metyl-4-(4-metyl-l-piperazinyl)-10H-tieno[2,3-b][l,5]benzodiazepínu (monohydrátu pamoátu olanzapínu)

Do vhodnej kadičky vybavenej magnetickým miešadlom sa pridal dimetylsulfoxid (22 ml), kyselina pamoová (2,49 g, 6,41 mmol) a olanzapín (2,0 g, 6,40 mol). Suspenzia sa miešala pri teplote 20 - 25 °C do rozpustenia (približne 20 minút). Roztok sa pridal v priebehu 20 minút do 250 ml trojhrdlovej banky vybavenej mechanickým miešadlom a obsahujúcej vodu (96 ml) pri teplote 40 °C. Po skončení pridávania sa suspenzia miešala približne 20 minút pri teplote 40 °C, ochladila na teplotu 20 - 25 °C v priebehu približne 30 minút, prefiltrovala a premývala vodou (25 ml). Produkt sa sušil vo vákuu pri teplote 50 °C kvôli získaniu 4,55 g monohydrátu pamoátu olanzapínu identifikovaného pomocou XRPD, TGA (3,0 %) a titrimetrickej (KF = 3,2 %) analýzy.

Príprava 7

A. Príprava acetónového solvátu bis(2-metyl-4-(4-metyl-l-piperazinyl)-10H-tieno[2,3-b][l ,5]benzodiazepín)pamoátu (acetónového solvátu bis(olanzapín)-pamoátu)

Do 100 ml trojhrdlovej banky opatrenej miešadlom sa pridal acetón (10 ml), kyselina pamoová (1,25 g, 3,22 mmol) a olanzapín (2,0 g, 6,4 mmol). Suspenzia sa miešala pri teplote 20 - 25 °C približne 60 minút a prefiltrovala. Mokrý koláč sa premýval acetónom (5 ml). Produkt sa sušil vo vákuu pri teplote 40 °C kvôli získaniu acetónového solvátu bis(olanzapín)pamoátu (3,24 g) identifikovaného pomocou XRPD, TGA (7,0 %) a NMR (3,7 % acetónu, soľ 2:1) analýzy.

B. Príprava acetónového solvátu bis(2-metyl-4-(4-metyl-l-piperazinyl)-10H-tieno[2,3-b][ 1,5]benzodiazepín)pamoátu (acetónového solvátu bis(olanzapín)-pamoátu)

Do 100 ml trojhrdlovej banky opatrenej miešadlom sa pridal dimetylsulfoxid (10,8 ml) a kyselina pamoová (3,75 g, 9,65 mmol). Suspenzia sa miešala pri teplote 20 - 25 °C do rozpustenia. Roztok sa pridal v priebehu 15-20 minút do 250 ml trojhrdlovej banky vybavenej mechanickým miešadlom a obsahujúcej acetón (150 ml) a olanzapín (6,0 g, 19,2 mmol) pri teplote 50 °C. Po skončení pridávania sa suspenzia miešala približne 20 minút pri teplote 50 °C. Suspenzia sa ochladila na teplotu 20 - 25 °C v priebehu približne 60 minút, miešala počas 60 minút a prefiltrovala. Mokrý koláč sa premýval acetónom (15 ml). Polovica mokrého koláča sa resuspendovala v acetóne (54 ml) počas 2 hodín pri teplote 20 - 25 °C, prefiltrovala a premývala acetónom (10 ml). Produkt sa sušil vo vákuu pri teplote 35 až 40 °C kvôli získaniu acetónového solvátu bis(olanzapín)pamoátu (4,54 g), identifikovaného pomocou XRPD, TGA (5,8 %), GC (5,57 % acetónu) aNMR analýzy (soľ 2 : 1).

Príprava 8

Príprava monohydrátu bis(2-metyl-4-(4-metyl-l-piperazinyl)-10H-tieno[2,3 -b] [ 1,5]benzodiazepín)pamoátu (monohydrátu bis(olanzapín)pamoátu)

Do 200 ml trojhrdlovej banky opatrenej miešadlom sa pridal dimetylsulfoxid (10,8 ml) a kyselina pamoová (3,75 g, 9,65 mmol). Suspenzia sa miešala pri teplote 20 - 25 °C do rozpustenia. Roztok sa pridal v priebehu 15-20 minút do 250 ml trojhrdlovej banky vybavenej mechanickým miešadlom a obsahujúcej acetón (150 ml) a olanzapín (6,0 g, 19,2 mmol) pri teplote 50 °C. Po skončení pridávania sa suspenzia miešala približne 20 minút pri teplote 50 °C. Suspenzia sa ochladila na teplotu 20 - 25 °C v priebehu približne 60 minút, miešala počas 60 minút a prefiltrovala. Mokrý koláč sa premýval acetónom (15 ml).

Polovica mokrého koláča sa sušila vo vákuu pri teplote 35 - 40 °C kvôli získaniu monohydrátu bis(olanzapín)pamoátu (5,01 g) identifikovaného pomocou XRPD, TGA (3,3 %), GC, titrimetrickej (KF = 2,2 %) a NMR analýzy (soľ 2: 1).

Príprava 9 Príprava dihydrátu D 2-metyl-4-(4-metyl-1-piperazinyl)-10H-tieno[2,3-b][l ,5]benzodiazepínu

100 g vzorka technického olanzapínu (pozri príprava 1) sa suspendovala vo vode (500 ml). Zmes sa miešala pri teplote približne 25 °C počas približne 5 dní. Produkt sa izoloval vákuovou filtráciou. Produkt sa identifikoval ako dihydrát D olanzapínu použitím rôntgenovej práškovej analýzy. Výťažok: 100 g.

TGA hmotnostná strata bola 10,2 %.

Príprava 10

Príprava dihydrátu E 2-metyl-4-(4-metyl-l-piperazinyl)-10H-tieno[2,3-b][l ,5]benzodiazepinu

0,5 g vzorky technického olanzapínu sa suspendovalo v etylacetáte (10 ml) a toluéne (0,6 ml). Zmes sa zahrievala na teplotu 80 °C do rozpustenia všetkých pevných látok. Roztok sa ochladil na teplotu 60 °C a pomaly sa pridala voda (1 ml). Keď sa roztok ochladil na teplotu okolia, vytvorila sa suspenzia kryštálov. Produkt sa izoloval vákuovou filtráciou a sušil za teploty okolia. Produkt sa identifikoval ako dihydrát E použitím rôntgenovej práškovej analýzy a ^,3C NMR v pevnej fáze. TGA hmotnostná strata bola 10,5 %.

Výťažok: 0,3 g.

Príprava 11
Príprava dihydrátu	B 2-metyl-4-(4-metyl-1 -piperazinyl)-
-10H-tieno[2,3-b][l,5]benzodiazepínu 10 g vzorky technického olanzapínu sa suspendovalo vo vode (88 ml). Zmes sa miešala pri teplote približne 25 °C počas 6 hodín. Produkt sa izoloval vákuovou filtráciou. Produkt sa identifikoval ako dihydrát B olanzapínu použitím rôntgenovej práškovej analýzy.
Výťažok: 10,86 g.
Nasledujúce skratky sa používajú v príkladoch uvedených v tabuľkách nižšie:
O	= olanzapin, veľkosť častíc neurčená
O-F	= olanzapin jemne mletý; veľkosť častíc menej ako 5 pm
O-C	= olanzapin hrubo mletý; veľkosť častíc 20 - 60 pm
OPDM-C	= dimetanolát pamoátu olanzapínu hrubo mletý, veľkosť častíc 20 - 60 pm
OPDM-F	= dimetanolát pamoátu olanzapínu jemne mletý; veľkosť častíc menej ako 5 pm
ΟΡΜΗ	= monohydrát pamoátu olanzapínu
OPMH-F	= monohydrát pamoátu olanzapínu jemne mletý; veľkosť častíc menej ako 5 pm
BOPM alebo BOP	= monohydrát bis(olanzapín)pamoátu
BOPM-F alebo BOP-F = monohydrát bis(olanzapín)pamoátu
	jemne mletý, veľkosť častíc menej ako 5 pm
aq	= vodný
PEG200	= polyetylénglykol so strednou molekulovou hmotnosťou 200
EtOH	= etanol
CHITOSAN®	= deacetylovaný chitín, nízka a vysoká molekulová hmotnosť
NaCMC	= sodná soľ karboxymetylcelulózy
Wrt	= vzhľadom k
BRIJ(c)-52	= polyoxoetylén (2)cetyléter, povrchovo aktívne činidlo
Camauba	= vosk
G-1726®	= polyoxyetylén (20) sorbitol, derivát včelieho vosku
PLURONIC	= neiónové povrchovo aktívne činidlá, ktoré sú blokovými kopolymérmi propylénoxidu a etylénoxidu. Propylénoxidový blok je sendvičovaný medzi dva etylénoxidové bloky. Poly(oxyetylén)ové skupiny na oboch stranách polyoxy-propylénového reťazca. HOtCH.CHiOMCHCHjCHOMCHiCHjOioH

ných mastných kyselín C8 a C10 (kyseliny kaprylová (oktánováj/kaprínová (dekánová)).

MIGLYOL 812 - odlišuje sa od 810 len pomerom

C8/C10. Má vyšší obsah C10 a viskozita a teplota zákalu sú vyššie.

MIGLYOL 840 = propylénglykolový diester nasýtených rastlinných mastných kyselín s dĺžkou reťazca C8 a C10 (kyseliny kaprylová (oktánováj/kaprínová (dekánová)).

CREMAPHOREL= derivát ricínového oleja a etylénoxidovo polyetoxylovaného ricínového oleja. Zmes hydrofóbnej časti obsahujúcej estery kyseliny ricinolejovej, glycerolu a polyglykoléterov a ricínový olej a hydrofilnej časti obsahujúcej polyetylénglykol a etoxylovaný glycerol.

CHREMAPHORE RH 40 = 40 mol etylénoxidu na jeden mól hydrogenovaného ricínového oleja.

CHREMAPHORE RH 60 = 60 mol etylénoxidu na jeden mól hydrogenovaného ricínového oleja.

POVIDON USP (K-30) = polyvinylpyrolidón United States Pharmacopeia XXIII: k hodnota: 30 (vnútorná viskozita).

α-tokoferol synonymá = vitamín E, a tokoferol, 2,5,7,8-tetrametyl-2-(4',8’,12'-trimetyltridecyl)6-chromanol

NMP CROTHIX

SYNCROVAX

POLAVAX

Tween 20

Tween 80 = l-metyl-2-pyrolidinón = PEG 150 pentoarytrityl tetrasterát = syntetický včelí vosk = emulzifikačný vosk = polyoxyetylén 20 sorbitan monolaurát, laurátový ester soTbitolu. 20 znamená 20 mólov etylénoxidu kopolymerizovaných s jedným mólom sorbitolu.

= polyoxyetylén 80 sorbitan monooleát, oleátový ester sorbitolu. 80 znamená 80 mólov etylénoxidu kopolymerizovaných s jedným mólom sorbitolu.

Príklad 1

PLURONICS®: PLURONIC® F68NF (50 g) sa miešal vili ml vody HLCP stupňa. Zmes sa občas miešala stierkou a ochladila v chladničke. Kvôli uľahčeniu rozdrvenia nerozpusteného materiálu sa použil sonikátor. Zmes sa ochladila a miešala, kým nevznikol číry roztok, Olanzapin (300 mg) sa miešal s 10 ml roztoku PLURONIC® stierkou, kým nevznikla homogénna zmes. Zmes sa do použitia uchovávala v zmrazenom stave.

Nasledujúce príklady boli pripravené použitím v zásade rovnakého spôsobu, ako je spôsob opísaný v príklade L

Abecedné označenie vysvetľuje fyzikálnu formu produktu: Ľ znamená kvapalný, 'P' znamená pastu (polotuhýprodukt), ’F' znamená pevnú formu.

Prvé číslice (alebo dve číslice v trojmiestnom čísle) Číselného označenia, násobené 300, označujú približnú molekulovú hmotnosť hydrofóbu. Posledná číslica, vynásobená 10, označuje približný obsah etylénoxidu v molekule.

NF = National Formulary - opisuje štandardy pre poloxaméry, čo je všeobecné označenie látok typu Pluronic LF a D = nízkopenivá verzia, zahrnuje:

PLURONICS F68

PLURONICS F 68NF PLURONICS Ll21 PLURONICS L092

MIGLYOL 810 = triglyceridy frakcionovaných rastlin-

Pr. č.	Účinná látka	Vehikulum	Kone, účinnej látky vo vehikule
2	O-F	45 % PLURONIC F68NF, aq	30 mg/ml
3	O-F	45 % PLURONIC F68,aq	30 mg/g
4	O-F	45 % PLURONIC F68NF, aq	90 mg/ml
5	O-F	41 % PLURONIC F68NF, aq	30 mg/ml
6	O-F	41 % PLURONIC F68NF, aq	90 mg/ml
7	O-C	40 % PLURONIC F68, aq	40 mg/ml
8	O-F	45 % PLURONIC F68, aq	31 mg/ml

Pr. č.	Účinná látka	Vehikulum	Kone, účinnej látky vo vehikule
9	O-F	41 % PLURONIC F68, aq	30 mg/ml
10	O-F	41 % PLURONIC F68, aq	90 mg/ml
11	O-F	45 % PLURONIC F68, aq	120 mg/ml
12	O-F	41 % PLURONIC F68, aq	120 mg/ml

Príklad 13

Sacharóza, diacetát hexaizobutyrát (SDHB): Roztok 10 % etanolu a 90 % SDHB sa miešal stierkou v kadičke, kým sa nestal homogénnym. Do kadičky sa odvážil olanzapín (150 mg). SDHB roztok (5 ml) sa pridal a miešal stierkou, kým olanzapín nebol rovnomerne vmiešaný do vehikula.

Nasledujúce príklady boli pripravené použitím v zásade rovnakého spôsobu, ako je spôsob opísaný v príklade 13.

Pr. č.	Účinná látka	Vehikulum	Kone, účinnej látky vo vehikule
14	O-F	90 % SDIIB, 10 % EtOH	30 mg'ml
15	O-F	75 % SDHB, 16,7 % PEG 200, 8,3 % EtOH	30 mg/ml
16	O-F	75 % SDHB, 10 % PEG 200, 15% EtOH	30 mg/ml
17	O-F	90 % SDHB, 10 % EtOH	30 mg/ml
18	O-F	PEG200 (10 % hmotn.), etanol-200 (15 % hmotn.), SDHB (75 %)	29 mg/ml

Príklad 19

Chitosan®: Voda (70 g) sa odvážila do kadičky. Pridala sa kyselina mliečna (1 g), potom 2 g Chitosanu® a nakoniec 300 mg olanzapínu. Zmes sa miešala stierkou, kým nebola rovnomerná.

Nasledujúce príklady sa pripravili použitím v zásade rovnakého spôsobu, ako je spôsob opísaný v príklade 19.

Pr. č.	Účinná látka	Vehikulum	Kone, účinnej látky vo vehikule
20	o-c	96 % H₂O, l ,4 % kyselina mliečna, 2,7 % nízkomol. CHITOSAN	30mg/g
21	o-c	96 % H₂O,1,4 % kyselina mliečna, 2,7 % vysokomol. CHITOSAN	30mg/g

Príklad 22

CHITOSAN: Voda (25 g) sa odvážila do kadičky. Pridala sa kyselina mliečna (0,5 g), potom 765 mg olanzapínu a nakoniec 1 g CHITOSANU. Zmes sa miešala stierkou, kým nebola rovnomerná.

Nasledujúce príklady boli pripravené použitím rovnakého spôsobu, ako je spôsob opísaný v príklade 22.

Pr. č.	Účinná látka	Vehikulum	Kone, účinnej látky vo vehikule
23	O-C	96 % HjO, 1,4 % kyselina mliečna, 2,7 % nízkomol. Chitosan	30mg/g
24	O-C	96 % H₂0,1,4 % kyselina mliečna, 2,7 % vysokomol. Chitosan	30mg/g

Príklad 25

Rôzne: NaCMC (2 g) sa odmeral do kadičky a pridalo sa 100 ml vody. Zmes sa miešala pri teplote okolia magnetickým miešadlom na miešacej doske, kým všetky pevné látky neboli rozpustené. Olanzapín (150 mg) sa odvážil do kadičky a pridalo sa 4,85 ml NaCMC vehikula. Zmes sa miešala stierkou, kým nebola homogénne premiešaná. Prípravok sa resuspendoval trepaním alebo miešaním tesne pred použitím.

Nasledujúce príklady boli pripravené použitím rovnakého spôsobu, ako je spôsob opísaný v príklade 25.

Pr. č.	Účinná látka	Vehikulum	Kone, účinnej látky vo vehikule
26	O-F	2 % NaCMC, vodný	30 mg/ml
27	O	Na alginát, H₂O	10%

Príklad 28

Olej: Mletý olanzapín (120 mg) sa odvážil do kadičky a pridalo sa 3,88 ml oleja MIGLYOL® 812. Zmes sa miešala stierkou, kým nebola homogénna. Pevné zložky v prípravku ľahko sadali, preto sa prípravok resuspendoval trepaním alebo miešaním tesne pred použitím.

Nasledujúce príklady sa pripravili použitím rovnakého spôsobu, ako je spôsob opísaný v príklade 28.

Pr. č.	Účinná látka	Vehikulum	Kone, účinnej látky vo vehikule
29	O-F	MIGLYOL 812	30 mg/ml
30	OPDM-C	sezamový olej	30 mg/ml
31	OPDM-F	MIGLYOL 812	30 mg/ml
32	OPDM-C	MIGLYOL 812	30 mg/ml
33	O-F	sezamový olej	30 mg/ml
34	O-F	sezamový olej	30 mg/ml
35	O-dihydrát	sezamový olej	30 mg/ml
36	O-C	sezamový olej	30 mg/ml
37	O	sezamový olej, 0,5 g Almonostearát negélovaný	30 mg/ml
38	O	sezamový olej, Almonostearát (30 mg/ml) negélovaný)	30 mg/ml
39	O-C	95 % MIGLYOL® 840, 5 % kyselina olejová	30 mg/ml
40	O-C	90 % sezamový olej, 10 % kyselina olejová	30 mg/ml

Príklad 41

Kyselina olejová: Kyselina olejová (0,54 ml) a 300 mg olanzapínu sa spoločne zahrievali. Potom sa pridal olej MIGLYOL® 840 (9,2 ml) a všetky pevné zložky sa rozpustili miernym zahrievaním.

Nasledujúce príklady sa pripravili použitím v zásade rovnakého spôsobu, ako je spôsob opísaný v príklade 41.

Pr. č.	Účinná látka	Vehikulum	Kone, účinnej látky vo vehikule
42	O-C	kyselina olejová (2M wrt O), MIGLYOL 840	30 mg/ml
43	O-C	kyselina olejová (2M wrt O), MIGLYOL 840	40 mg/ml
44	O-C	kyselina olejová (2M wrt O), MIGLYOL 840	30 mg/ml
45	O-C	kyselina olejová (2M wrt O), MIGLYOL 840	31 mg/ml
46	O-F	kyselina olejová (100	30 mg/ml

Pr. č.	Účinná látka	Vehikulum	Kone, účinnej látky vo vehikule
		ml/ml), sezamový olej
47	O-C	CREMAPHOR EL	40 mg/ml
48	O-Ľ	CREMAPHOR EL	31 mg/ml
49	O-C	CREMAPHOR EL	30 mg/ml
50	O-F	CREMAPHOR EL	30 mg/ml
51	O-C	etyloleát	30 mg/ml
52	O-C	Benzylalkohol	30 mg/ml
53	O-C	benzylbenzoát	30 mg/ml
54	0	PLURONIC L121	30 mg/ml
55	O-F	PLURONIC L092	30 mg/ml
56	O-F	PLURONIC L121	30 mg/ml

Príklad 57

Gélovaný olej: Kvôli vytvoreniu gélovaného oleja sa 25 g monostearátu hlinitého pridalo do 475 g sezamového oleja v banke. Olej sa miešal v statickom mixéri s lopatkami z nehrdzavejúcej ocele za zahrievania v olejovom kúpeli na teplotu 155 °C počas 20 minút. Systémom sa v priebehu procesu nechal prechádzať plynný dusík. Olej sa nechal ochladnúť na teplotu okolia. Mletý olanzapín (120 mg) sa odvážil do kadičky a pridalo sa 3,88 ml gélovaného sezamového oleja. Zmes sa dobre miešala stierkou, kým sa nestala homogénnou.

Nasledujúce príklady sa pripravili použitím v zásade rovnakého spôsobu, ako je spôsob opísaný v príklade 57.

Pr. č.	Účinná látka	Vehikulum	Kone, účinnej látky vo vehikule
58	O-F	95 % gélovaný sezamový olej, 5 % monostearát hlinitý	30 mg/ml
59	O-C	95 % gélovaný sezamový olej, 5 % monostearát hlinitý	30 mg/ml
60	0- dihydrát	95 % gélovaný sezamový olej, 5 % monostearát hlinitý	30 mg/ml

Príklad 61

Vosk/olej: Biely vosk (400 mg) sa odmeral do kadičky a pridalo sa 3,6 g oleja MIGLYOL(c) 812. Zmes sa zahrievala vo vodnom kúpeli na teplotu okolo 80 °C, kým sa vosk neroztopil. Potom sa miešal stierkou, kým zmes nebola homogénna. Do kadičky sa pridal mletý olanzapín (1 g) a zmes sa miešala stierkou, kým nebola homogénne rozmiešaná. Zmes sa nechala za miešania ochladnúť na teplotu okolia.

Nasledujúce príklady boli pripravené s použitím v zásade rovnakého spôsobu, ako je spôsob opísaný v príklade 61. V niektorých prípadoch zmes bola homogenizovaná ručným homogenizátorom kvôli zníženiu veľkej veľkosti častíc a agregátov účinnej zložky.

Pr. č.	Účinná látka	Vehikulum	Kone, účinnej látky vo vehikule
62	O-F	90 % MIGLYOL 812, 10 % biely vosk	200 mg/ml
63	O-F	90% MIGLYOL 812, 10 % G-1726	300 mg/ml
64	O-F	90% MIGLYOL 812, 10% G-1726	400 mg/ml
65	O-F	90% MIGLYOL 812, 10 % biely vosk	300 mg/ml
66	O-F	90% MIGLYOL 812, 10% G-1726	200 mg/ml
67	O-F	57,5% MIGLYOL 812, 2,5 % etyloleát, 10 % biely vosk	300 mg/ml
68	O-F	90% MIGLYOL 812, 10 % biely vosk	400 mg/ml

Pr. č.	Účinná látka	Vehikulum	Kone, účinnej látky vo vehikule
69	O-F	50% MIGLYOL 812, 50 % BRIJ 52	300 mg/ml
70	O-F	80% MIGLYOL 812, 20 % Polavax	300 mg/ml
71	OPDM-F	90% MIGLYOL 812, 10% G-1726	200 mg/ml
72	O-F	95% MIGLYOL 812, 5% G-1726	300 mg/ml
73	O-F	95% MIGLYOL 812, 5 % biely vosk	300 mg/ml
74	OPDM-F	90% MIGLYOL 812, 10% G-1726	150 mg/ml
75	O-F	90% MIGLYOL 812, 10 % Syncrovax	300 mg/ml
76	O-F	65% MIGLYOL 812, 35 % Crothix	300 mg/ml
~n	OPMH-F	90% MIGLYOL 812, 10 % biely vosk	300 mg/ml
78	OPMH-F	90% MIGLYOL 812, 10 % Polavax	300 mg/ml
79	OPMH-F	80% MIGLYOL 812, 20 % biely vosk	300 mg/ml
80	OPMH-F	90% MIGLYOL 812, 10 % biely vosk	400 mg/ml
81	OPMH-F	90 % MIGLYOL 812, 10% Polavax	400 mg/ml
82	OPMH-F	95% MIGLYOL 812, 5 % biely vosk	400 mg/ml
83	OPMH-F	90% MIGLYOL 812, 10 % Polavax	350 mg/ml
84	OPMH-F	95% MIGLYOL 812, 5 % biely vosk	350 mg/ml
85	OPMH-F	95% MIGLYOL 812, 5 % biely vosk	350 mg/ml
86	OPMH-F	85% MIGLYOL 812, 15 % Polavax	300 mg/ml
87	OPMH-F	90% MIGLYOL 812, 10% G-1726	300 mg/ml
88	OPMH-F	90% MIGLYOL 812, 10 % biely vosk	300 mg/ml
89	BOPM-F	90% MIGLYOL 812, 10% biely vosk	300 mg/ml
90	ΒΟΡΜ-Γ acetónový solvát	90% MIGLYOL 812, 10 % biely vosk	300 mg/ml
91	BOPM-F DMSO nečistoty	90% MIGLYOL 812, 10 % biely vosk	300 mg/ml
92	O	90% MIGLYOL 812, 10% G-1726	300 mg/ml
93	O	90 % MIGLYOL 812, 10 % G-1726,0,03 % propylgalát	300 mg/ml
94	OPDM-F	90% MIGLYOL 812, 10% G-1726	200 mg/ml
95	BOPM-F	90% MIGLYOL 812, 10 % biely vosk	30 %
96	OPMH-F	90% MIGLYOL 812, 10 % biely vosk	30 %

Príklad 97

Lecitín: Olanzapín (500 mg) plus 12,0 g lecitínu sa dobre miešali stierkou počas približne 15 minút kvôli dosiahnutiu homogenity.

Príklad 98

Lecitín + α-tokoferol: Lecitín (8,9972 g) plus 1,0204 g a-tokoferolu sa dobre miešali a uchovali cez noc v chladničke. Zmes sa dobre miešala, potom sa pridalo 300,7 mg olanzapínu a dobre miešalo.

Príklad 99

Lecitín/NMP: Olanzapín (500 mg) sa rozpustil v 3 ml N-metylpyrolidónu (NMP). Lecitín (9 ml) sa pridal a dobre miešal stierkou počas približne 15 minút kvôli získaniu homogénnej zmesi.

Príklad 100

Cholesterol/POVIDON USP (K-30)/etylcelulóza/NMP: Olanzapín (500 mg), etylcelulóza (0,062 g) a NMP (5 ml) sa dobre miešali a jemne zahrievali počas 2 - 3 minút, kým sa nezískal roztok. Potom sa pridali POVIDON USP (K30) (0,309 g) a cholesterol (2,475 g) kvôli získaniu hustého gumovitého prípravku suchej konzistencie.

Príklad 101

Cholesterol/POVIDON USP (K-30)/etylcelulóza/NMP: Cholesterol (2,475 g), 0,3098 g POVIDON USP (K-30), 0,0622 g etylcelulózy a 9,1686 g NMP sa odvážili do 25 ml kadičky. Materiály obsiahnuté v kadičke sa dôkladne premiešali a mierne zahrievali do rozpustenia všetkých nerozpustených materiálov. Zahrievanie sa vykonávalo opatrne, aby sa minimalizovala expozícia tepla. Číry roztok sa ochladil a pridalo sa do neho 500 mg olanzapínu, ktorý sa dôkladne premiešal, čím vznikol číry bledožltý roztok.

Príklad 102

Lecitín/cholesterol/POVIDON USP (K-30)/etylcelulóza/NMP: 0,2511 g POVIDON USP (K-30) sa odvážilo do kadičky. Do nej sa potom pridalo 300,5 mg hrubého olanzapínu, 28,5 mg etylcelulózy a 2,008 g cholesterolu. Táto suchá zmes sa dobre miešala. Do tejto suchej zmesi sa pridalo 0,7463 g α-tokoferolu a táto zmes sa dobre miešala. Potom sa pridalo 3,3806 g lecitínu a dobre miešalo. Potom sa pridalo ďalších 3,0825 g lecitínu a znova dobre miešalo.

Príklad 103

Lecitín/cholesterol/POVIDON USP (K-30)/etylcelulóza/NMP: Hrubý olanzapín (300,7 mg), 2,5821 g NMP a 25,4 mg etylcelulózy sa dobre miešali. Do zmesi sa pridalo 248,0 mg POVIDON USP (K-30), 2,0008 g cholesterolu a 2,6020 g lecitínu. Tento prípravok sa dobre miešal. Zmes sa rozdelila do vrstiev a zahrievala v kúpeli 37 °C počas 5 minút. Mäkká kusovitá formácia koagulovala na hustý roztok. Lecitín (2,5074 g) sa pridal a dobre miešal. Nakoniec sa zdalo, že prípravok stratil gélovitú koaguláciu a vytvoril suspenziu olanzapínu.

Nasledujúce príklady boli pripravené použitím v zásade rovnakého spôsobu, aký bol opísaný v príkladoch 97 - 103 uvedených skôr.

Pr. č.	Účinná látka	Vehikulum	Kone, účinnej látky vo vehikulc	Spôsob z príkladu
104	o-c	Lecitín	41,6 m/g	95
105	o-c	10 % a-tokoferol, 90 % Lecitín	30 mg/ml	96
106	0	25 % NMP, 75 % Lecitín	41,6 mg/ml	97
107	o	75 % Lecitín, 25 % NMP	30 mg/ml	97
108	o-c	25% NMP, 75% Lecitín	41 mg/g	97
109	o-c	27,8 % NMP, 72,2 % Lecitín	30 mg/ml	97
110	0	31,5 % cholesterol, 3,9 % POVIDON USP (K30), 0,8 % etylcelulóza, 63,7 % NMP	63,7 mg/g	98

Pr. č.	Účinná látka	Vehikulum	Kone, účinnej látky vo vehikule	Spôsob z príkladu
m	0	20,6 % cholesterol, 2,6 % POVIDON USP (K30), 0,5 % etylcelulóza, 42,70% NMP, 34,6 % Lecitín	15,0 mg/g	a) 98 b) nasledovaný zriedením lecitinom
112	o-c	2,6 % POVIDON USP (K-30), 20,6 % cholesterol, 0,5 % etylceluló- za, 76,3 % NMP	41,6 mg/g	99
113	o-c	19,7 % cholesterol, 2,46 % POVIDON USP (K-30), 0,54 % etylcelulóza, 39,8 % NMP, 33,5 % lecitín	39,8 mg/g	99
114	o-c	7,9 % a-tokoferol, 0,3 % etylcelulóza, 2,63 % POVIDON USP (K- 30), 21 % cholesterol, 68,1 % lecitín	31,55 mg/g	a) 100 b) nasledovaný zriedením lecitínom
115	o-c	0,25 % etylcelulóza, 2,5 % PVP, 20 % cholesterol, 7,7 % atokoferol, 69,5 % lecitín	29 mg/g	103
116	0	66,8 % lecitín, 0,25 % etylcelulóza, 2,5 % POVIDON USP (K30), 20 % cholesterol, 20 % a-tokoferol	30 mg/ml	100
117	o-c	25,9 % NMP, 0,26 % etylcelulóza, 2,49 % POVIDON USP (K30), 20,1 % cholesterol, 51,3 % lecitín	30 mg/ml	101

Príklad 118

Mikročastice olanzapínu a cholesterolu g (1 %) polyvinylalkohol (PVA) sa pridalo do 500 ml deionizovanej vody. Roztok sa miešal magnetickým miešadlom a zahrieval počas niekoľkých hodín, kým sa všetok PVA nerozpustil. Zmes sa nechala ochladnúť na teplotu okolia. Roztok sa vlial do štvorcovej plastovej nádoby a miešal vrchným miešadlom pri 450 ot./min. 1,2 g olanzapinu a 8,8 g cholesterolu sa rozpustilo v 100 ml metylénchloridu. Pridal sa PVA roztok a zmes sa miešala počas 18 hodín.

Izolácia mikročastíc:

Spôsob 1: PVA/olanzapínový roztok sa vlial cez sito 100, resp. 230 mesh (USA štandard). Hrubá a jemná časť sa vyhodili. Častice sa premývali cez sito 230 vodou do Biichnerového lievika s filtračným papierom Whatman #4 a podtlakovo prefiltrovali. Častice sa preniesli na odvažovací tanier a nechali schnúť na vzduchu. Veľkosť získaných častíc: > 63 pm - < 150 pm.

Spôsob 2: PVA/olanzapínový roztok sa podtlakovo prefiltroval cez Biichnerov lievik a filtračný papier Whatman #4 a premýval vodou. Častice sa preniesli na odvažovací tanier a nechali schnúť na vzduchu. Častice sa za sucha preosievali cez sito 30 mesh (USA štandard) kvôli odstráneniu veľkých častíc.

Spôsob 3: PVA/olanzapínový roztok sa prelial cez sito 230 mesh (USA štandard). Častice sa zmývali zo sita vodou do Biichncrovho lievika s filtračným papierom Whatman #4 a podtlakovo prefiltrovali. Častice sa preniesli na odvažovaci tanier a nechali schnúť na vzduchu. Veľkosť získaných častíc: > 63 pm.

Spôsob 4: PVA/olanzapínový roztok sa prelial cez sito 230 mesh (USA štandard). Častice sa zmývali zo sita vodou do Buchnerovho lievika s filtračným papierom Whatman #4 a podtlakovo prefiltrovali. Častice sa preniesli na odvažovaci tanier a nechali schnúť na vzduchu. Suché častice sa preosievali cez sito 100 mesh (USA štandard). Veľkosť získaných častíc: > 63 pm - < 150 pm.

Spôsob 5: PVA/olanzapínový roztok sa prelial cez sito 100 mesh (USA štandard). Častice sa zmývali zo sita vodou do Buchnerovho lievika s filtračným papierom Whatman #4 a podtlakovo prefiltrovali. Častice sa preniesli na odvažovaci tanier a nechali schnúť na vzduchu. Veľkosť získaných častíc: > 150 pm. Preosiaty PVA/olanzapínový roztok sa centrifugoval a dekantoval. Peleta sa podtlakovo prefiltrovala cez Buchnerov lievik s filtračným papierom Whatman #4, preniesla na odvažovaci tanier a sušila na vzduchu. Veľkosť získaných častíc < 150 pm.

Spôsob 6: PVA/olanzapínový roztok sa podtlakovo preffltroval Buchnerovým lievikom s filtračným papierom Whatman #4 a premýval vodou. Častice sa preniesli na odvažovaci tanier a nechali schnúť na vzduchu.

Produkt sa testoval na koncentráciu vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou.

Pr. i.	Účinná látka	Excip.	Ďalší excip./kone.	Kone, účinnej látky (teoretická)	Rozpúšť. účinnej látky	Extrakčný kúpeľ	Rýchlosť miešania	Čas miešania	Izolácia mikročastíc
119	O-F	Cholest.	-	9,9 %	100 ml CH,C1₂	500 ml 1 % PVA	450 ot./min.	18 hod.	Gravitačný filter; sušenie vzduch; preosievame cez 30 mesh sito
120	O-F	Cholest.	-	10,2 %	100 ml CH₂C1₂	500 ml 1 % PVA ochladený na teplotu 20 °C	500 ot./min.	4 hod.	Spôsob 2
121	O-	Cholest.		8,1 %	10 ml CH₂C1₂	100 ml 1 % PVA ochladený na teplotu 20 °C	500 ot./min.	3 hod.	Spôsob 6
122	O-F	Cholest.		28,9 %	15 ml CH₂C1₂	50 ml 1 % PVA	260 ot./min.	3,5 hod.	Spôsob 1
123	O-F	Cholest.		<100>230 = 15 %*	50 ml CH₂C1₂	250 ml 1 % PVA	450 ot./min.	16 hod.	Spôsob 1
124	O-F	Cholest.		<100>230 = 26,4 %	200 ml CH₂C1₂	750 ml 1 % PVA	250 ot./min.	16 hod.	Spôsob 1
125	O-F	Cholest.		<100>230 = 21,4%*	200 ml CH₂C1₂	750 ml 1 % PVA	250 ot./min.	16 hod.	Spôsob 1
126	o-c	Cholest.	etyloleát	17,2%	60 ml CH₂C1₂	0,5 % PVA	428 ot./min.	7 hod.	Spôsob 1
127	o-c	Cholest.	etyloleát 15 %	15,4 %	60 ml CH₂C1₂	0,5% PVA	393 ot./min.	7 hod.	Spôsob 1
128	o-c	Cholest.	etyloleát (5%)	16,9%	60 ml CH₂C1₂	0,5 % PVA	397 ot./min.	7 hod.	Spôsob 1
129	O-F	Cholest.	etyloleát (10%)	(25 %)	260 ml CH₂C1₂	1200 ml 1 % PVA	430-481 ot./min.	18 hod.	Spôsob 1
130	O-F	Cholest.		(50 %)	25 ml CH₂C1₂	1 % PVA	453 ot./min.	14,5 hod.	Spôsob 1
131	O-F	Cholest.	etyloleát (2,5 %)	(50 %)	25 ml CH₂CI₂	1 % PVA	457 ot./min.	'4,5 hod.	Spôsob 3
132	O-F	Cholest.	-	23,9 %	30 ml CH₂CI₂	250 ml 1 % PVA	400 ot./min.	16 hod.	Spôsob 4
133	O-F	Cholest.	-	29,6 %	35 ml CH₂CI₂	250 ml 1 % PVA	400 ot./'min.	16 hod.	Spôsob 4
134	O-F	Cholest.	10% kyselina olejová	34,5 %	25 ml CH,C1₂	250 ml 1 % PVA	400 ot./min.	16 hod.	Spôsob 4
135	O-F	Cholest.	10% kyselina olejová	32,3 %	30 ml CH₂C1₂	250 ml 1 % PVA	400 ot./min.	16 hod.	Spôsob 4
136	O-F	Cholest.		20,5 %	200 ml CH₂C1₂	750 ml 1 % PVA	380 ot./min.	16 hod.	Spôsob 4
137	O-F	Cholest.		37,3%	200 ml CH₂C1₂	750 ml l % PVA	250 ot./min.	16 hod.	Spôsob 4
138	O-F	Cholest.		23,5 %	200 ml CH₂C1₂	750 ml 1 % PVA	300 ot./min.	16 hod.	Spôsob 4
139	O-F	Cholest.	-	31,8%	200 ml CH₂C1₂	750 ml 1 % PVA	400 ot./min.	16 hod.	Spôsob 4
140	O-F	Cholest.	2,5 % etyloleát	25,3 %	50 ml CH₂C1₂	200 ml 1 % PVA	400 ot./min.	16 hod.	Spôsob 4
141	O-F	Cholest.	10% etyloleát	24,6 %	50 ml CJI₂C1₂	200 ml 1 % PVA	400 ot./min.	16 hod.	Spôsob 4

Pr. č.	Účinná látka	Excip.	Ďalší excip./ kone.	Kone, účinnej látky (teoretická)	Rozpúšť. účinnej látky	Extrakčný kúpeľ	Rýchlosť miešania	Čas miešania	Izolácia mikročastíc
142	O-F	Cholest.	20% etyloleát	24,7 %	50 ml CHjClj	200 ml 1 % PVA	400 ot./min.	16 hod.	Spôsob 4
143	O-F	Cholest.	2,5 % etyloleát	19,3%	50 ml CH₂C1₂	200 ml 1 % PVA	380 ot./min.	16 hod.	Spôsob 4
144	O-F	Cholest.	10% G-1726®	28,9 %	50 ml CH₂C1₂	200 ml 1 % PVA	375 ot./min.	16 hod.	Spôsob 4
145	O-F	Cholest.	-	(30 %)	30 ml CH₂C1₂	320 ml 1 % PVA	346 ot./min.		Spôsob 6
146	O-F	Cholest.	-	5,2 %	10ml CH₂C1₂	60 ml 1 % PVA CH2CI2	260 ot./min.	3 hod.	Spôsob 2
147	O-F	Cholest. acetát		4,3 %	5 ml CH₂C1₂	200 ml 1 % PVA 190	400 ot./min.	6 hod.	Spôsob 2
148	O-F	Cholest. hernisukcinát		(30 %)	30 ml CH₂C1₂	300 ml 1 % PVA	353 ot./min.		Spôsob 6
149	O-F	Cholest. hernisukcinát		8,8 %	5 ml CH₂C1₂	100 ml 1 % PVA	400 ot./min.	3 hod.	Spôsob 2
150	O-F	Cholest. hemisukcinát		9,3 %	25 ml CH₂C1₂	500 ml 1 % PVA	400 ot./min.	cez noc	Spôsob 2
151	O-F	Cholest. herni sukcinát		10%	35 ml CH₂CI₂	250 ml 1 % PVA štvorcová plastová nádoba	450 ot./min.	4 hod.	Ponechaný v kľude cez noc v PVA, spôsob 1
152	O-F	Cholest. hemisukcinát		9,9 %	50 ml CH₂C1₂	250 ml CH₂C1₂1 % PVA štvorcová plastová nádoba	600 ot./min.	15 hod.	Spôsob 1
153	O-F	Cholest. hemisukcinát		>150=8,4% <150=8,9%	50 ml CH₂C1₂	250 ml 1 % PVA štvorcová plastová nádoba	650 ot./min.	15 hod.	Spôsob 5
154	O-F	Cholest. hcmisukcinát		>150=9,0% <15063=8,2 % <63=7,8 %**	50 ml CH₂C1₂	250 ml 1 % PVA štvorcová plastová nádoba	650 ot./min.	15 hod.	Spôsob 1, Spôsob 5
155	O-F	Cholest. hemisukcinát		9,9 %	50 ml CH₂C1₂	250 ml 1 % PVA štvorcová plastová nádoba	650 ot./min.	15 hod.	Spôsob 1
156	O-F	Cholest. oleát		2,3 %	4 ml CH₂C1₂	200 ml 1 % PVA	400 ot./min.	3,5 hod.	Spôsob 2
157	O-F	Cholest. oleát		8,0 %	10 ml CH₂C1₂	60 ml 1 % PVA	260 ot./min.	3 hod.	Spôsob 1
158	O-F	Cholest. palmitát		(30 %)	40 ml CH₂C1₂	300 ml 1 % PVA	350 ot./min.		Spôsob 6
159	O-F	Cholest. palmitát		12,0%	50 ml CH₂C1₂	250 ml 1 % PVA		cez noc	Spôsob 2
160	O-F	Cholest. palmitát		7,3%	10 ml CH₂C1₂	200 ml 1 % PVA	400 ot./min.	3,5 hod.	Spôsob 2
161	O-F	Cholest. palmitát		10,8 %	50 ml CH₂C1₂	250 ml 1 % PVA	350 ot./min.	15 hod.	Spôsob 1
162	O-F	Cholest. palmitát		11,9%	50 ml CH₂C1₂	250 ml 1 % PVA	350 ot./min.	15 hod.	Spôsob 5
163	O-F	Cholest. stearát		7,4 %	5 ml CH₂C1₂			3,5 hod.
164	O-F	Cholest. stearát		(13%)	40 ml CH₂C1₂	250 ml 1 % PVA	400 ot./min.	cez noc	Spôsob 2

* „< 100, > 230 = (XXX%)„ znamená preosievaný podiel s veľkosťou častíc menej ako 100 mesh a viac ako 230 mesh. Tento podiel sa testoval na koncentráciu, ktorá j e udaná v percentách ** „> 150 = (XXX%) <150 = (XXX%)„ znamená preosievaný podiel s veľkosťou častíc aspoň 150 pm = testovaná koncentrácia olanzapinu a preosievaný podiel s veľkosťou častíc menej ako 150 pm = testovaná koncentrácia olanzapínu

Príklad 165

Sušenie rozprašovaním: Olanzapin (0,5 g mletý) a 4,5 g cholesterolu sa rozpustili v 50 ml metylénchloridu. Tento roztok sa sušil rozprašovaním v laboratórnom meradle rozprašovacou sušičkou Yamato so 60 cm dlhou sušiacou kolónou. Podmienky sušenia boli nastavené nasledujúcim sušením: vstupná teplota = 50 °C, výstupná teplota = 33 °C, objem vzduchového prúdu = 55 m³, sprejový atomizačný objem = 0,55 Kgf/cm³. Mikročastice sa zhromažďovali do nádobky na výstupe, preosievali veľkosťou častíc 63-150 pm a testovali na koncentráciu vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou.

Nasledujúce príklady sa pripravili použitím v zásade rovnakého spôsobu, ako je opísané v príklade 164.

Pr. č.	Účinná látka	Excip.	Ďalší excip./ kone.	Kone, účinnej látky (teoretická)	Rozpúšťadlo účinnej látky	Vstupná teplota (°C)	Výstupná teplota (°O	Objem vzduchu (m³/min.)	Sprejový atomizačný objem (Kgf/cm³)
166	0	Choles.		8,6 %	50 ml CH₂C1₂	50	33	0,55	0,5 - 0,6
167	O-F	Choles.		29,5 %	100 mlCH₂Cl₂	50	29	0,53	0,2
168	O-F	Choles.	2,5 % etyloleát	29,5 %	100 ml CH₂C1₂	60	40	0,55	0,2
169	O	Choles. acetát	33,3 % tristearát	(33,3 %)	CHCE	40	25	0,65	0,1 -0,4
170	O	Choles. acetát		(50 %)	CHCb	40	25	0,65	0,1 -0,4

Súhrn spôsobov

Prípravky sa premiešali a vložili do 5 ml striekačiek. Z plastovej pipety na jedno použitie sa odrezala špička a nasadila na striekačku. Dialyzačná trubica sa odstrihla na dĺžku 5 - 6 cm a udržiavala vlhká v kadičke vody. Jeden koniec trubice sa pripevnil trubicovou svorkou. Trubica sa odvážila na váhach a zo striekačky sa odmeral jeden ml prípravku do trubice. Otvorený koniec sa upevnil svorkou a zaznamenala sa konečná hmotnosť. Naplnená dialyzačná trubica sa umiestnila do 900 ml rozpúšťacej nádoby s 250 ml Dulbeccovho fosfátového soľného roztoku s pH 7,4 pri teplote 37 °C. Nádoby sa umiestnili do Vankelovho rozpúšťacieho pristroja s lopatkami otáčajúcimi sa rýchlosťou 50 ot./min. Vzorky sa odoberali ručne zastavením rotácie lopatiek a odobratím 2 ml alikvotných vzoriek pipetou. Vzorky sa odoberali po 2,4, 8, 12, 24 a 48 hodinách a v nasledujúcich 24 hodinových intervaloch od 48 hodín do 4 týždňov po začiatku pokusu. Po uplynutí 2, 4, 8 a 12 hodín sa vzorky média nahradili 2 ml čerstvého pufra. Po každých 24 hodinách sa všetok objem média nahradil čerstvým médiom vopred zahriatym na teplotu 37 °C. Vzorky sa vložili priamo do HPLC nádobiek a testovali na koncentráciu vysokovýkonnou kvapalinovou chromatografiou.

Prípravky sa testovali použitím testu uvoľňovania opísaného vyššie a zistilo sa, že majú prijateľné predĺžené trvalé uvoľňovanie účinnej látky v rozmedzí od 48 hodín do až 4 týždňov.

Králičí test

Novozélandské biele králiky sa zvolili pre test uvoľňovania depotného prípravku, pretože veľkosť svalov na ich nohách uľahčuje podávanie dávky a hodnotenie miesta injekcie.

Tri králiky rovnakého pohlavia sa použili pre každý prípravok s voľbou založenou na dostupnosti. Králiky mali aspoň 5 mesiacov a mali hmotnosť medzi 2,5 a 5 kg. Králikom sa podala jedna injekcia pomocou ihly kalibra 20 alebo 21 do biceps femoris. Objem dávky závisel od koncentrácie prípravku, ale neprekročil 2 ml na jednu injekciu. Králikom sa podalo 10 mg olanzapínu na jeden kilogram telesnej hmotnosti.

ml vzorka krvi sa odobrala z mediálnej ušnej artérie alebo z jugulámej cievy do heparinizovaných odberných skúmaviek raz pred podaním dávky a potom denne po 1,2, 7, 10 a 14 dňoch. Plazma sa zhromažďovala a plazmová koncentrácia olanzapínu sa určovala pomocou HPLC.

Prípravky podľa predloženého vynálezu sa testovali v králičom teste a preukázalo sa, že podávajú účinné koncentrácie olanzapínu počas až do 14 dni.

Testy so psami

Pes beagle sa zvolil, pretože je známych veľa poznatkov o farmakokinetike olanzapínu u psov. Vzhľadom na to, že nie sú farmakokinetické rozdiely pre olanzapín v závislosti od pohlavia, výber psov nebol založený na pohlaví. Tri psy (samce alebo samice) sa použili pre každý prípravok. Psy boli dospelé (vek aspoň šesť mesiacov) a mali hmotnosť od 8 do 21 kg. Psom sa podala jediná injekcia ihlou kalibra 20 alebo 21 do stehna alebo biceps femoris. Objem dávky závisel od koncentrácie prípravku, ale neprekročil 2 ml na jednu injekciu. Psom sa podalo 10 mg olanzapínu na jeden kg telesnej hmotnosti.

V každom časovom okamihu sa odobrali 2 ml vzorky krvi z jugulámej cievy do heparinizovaných odberných skúmaviek. Krvné vzorky sa odoberali raz pred podaním dávky a potom v rôznych dobách po podaní dávky v priebehu 28 dní. Typické okamihy boli 0,5, 1, 2, 4, 8 a 24 hodín po podaní dávky a raz denne po 2, 4, 7, 14, 21 a 28 dňoch. Plazma sa zhromažďovala a plazmová koncentrácia olanzapínu sa určovala pomocou HPLC.

Prípravky podľa predloženého vynálezu sa testovali na psoch a preukázali dosiahnutie účinných koncentrácií olanzapínu až 28 dní.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Pamoátová soľ olanzapínu a jej solvát.

2. Solvát pamoátovej soli olanzapínu podľa nároku 1, ktorým je dimetanolát pamoátu olanzapínu, ktorý má typickú rôntgenovú práškovú difrakciu reprezentovanú nasledujúcimi interplanámymi rozstupmi:

d-rozostupy (nm] Intenzita 1,117 73 0,937 17 0,873 40 0,829 23 0,777 14 0,722 24 0,684 31 0,666 54 0,642 11 0,640 11 0,617 26 0,587 12 0,556 100 0,484 11 0,466 17 0,457 26 0,448 22 0,435 19

d-rozostupy [nm] Intenzita 0,428 19 0,412 94 0,403 91 0,389 52 0,362 44 0,354 11 0,329 16 0,313 16

3. Solvát pamoátovej soli olanzapínu podľa nároku 1, ktorým je monohydrát pamoátu olanzapínu, ktorý má typickú rôntgenovú práškovú difrakciu reprezentovanú nasledujúcimi interplanámymi rozstupmi:

d-rozostupy[nm] Intenzita 1,076 98 0,920 62 0,838 85 0,818 24 0,762 20 0,667 18 0,656 18 0,651 20 0,644 20 0,611 26 0,588 22 0,564 15 0,538 100 0,490 11 0,472 12 0,464 17 0,448 18 0,435 23 0,429 31 0,424 32 0,409 71 0,402 84 0,398 73 0,381 23 0,362 14 0,352 30 0,339 11 0,325 12 0,290 15 0,285 13

4. Solvát pamoátovej soli olanzapínu podľa nároku 1, ktorým je acetónový solvát bis(olanzapín)pamoátu, ktorý má typickú rôntgenovú práškovú difrakciu reprezentovanú nasledujúcimi interplanámymi rozstupmi:

d-rozostupy [nm] Intenzita 1,687 32 0,958 35 0,888 80 0,840 16 0,819 35 0,785 16 0,734 29 0,722 25 0,704 30 0,687 18

d-rozostupy [nm] Intenzita 0,677 11 0,673 11 0,665 21 0,636 12 0,626 26 0,576 31 0,558 79 0,553 100 0,545 61 0,532 42 0,519 39 0,502 55 0,491 69 0,487 51 0,485 57 0,469 44 0,461 68 0,444 23 0,434 14 0,418 17 0,407 36 0,399 28 0,393 65 0,381 23 0,378 24 0,377 20 0,365 23 0,359 28 0,345 13 0,332 19 0,325 26

5. Solvát pamoátovej soli olanzapínu podľa nároku 1, ktorým je monohydrátový solvát bis(olanzapín)pamoátu, ktorý má typickú rôntgenovú práškovú difrakciu reprezentovanú nasledujúcimi interplanámymi rozstupmi:

d-rozostupy [nm] Intenzita 1,577 26 1,044 23 0,964 24 0,931 13 0,827 23 0,817 14 0,813 14 0,784 27 0,781 30 0,741 60 0,712 40 0,700 13 0,696 13 0,655 45 0,618 53 0,587 38 0,580 19 0,559 89 0,525 26 0,500 34 0,496 31 0,488 61 0,485 73 0,471 34

d-rozostupy [nm] Intenzita 0,452 19 0,433 11 0,419 100 0,412 48 0,405 39 0,397 30 0,389 31 0,380 29 0,372 20 0,370 21 0,358 33 0,345 27 0,304 13 0,284 16

6. Solvát pamoátovej soli olanzapínu podľa nároku 1, ktorým je THF solvát pamoátu olanzapínu, ktorý má typickú rontgenovú práškovú difrakciu reprezentovanú nasledujúcimi interplanámymi rozstupmi:

d-rozostupy [nm] Intenzita 1,459 100 0,778 16 0,724 56 0,700 19 0,637 12 0,604 11 0,601 11 0,485 19 0,469 42 0,439 25 0,428 19 0,395 13 0,384 20

7. Použitie pamoátovej soli olanzapínu a jej solvátov na prípravu liečiva na liečenie živočíchov vrátane človeka, trpiacich alebo náchylných na psychózu, akútnu mániu alebo stavy miernej úzkosti, kde liečenie zahrnuje podávanie farmaceutický účinného množstva zlúčeniny podľa niektorého z nárokov 1,2,3,4,5 alebo 6.