JP2002525330A - ２−メチル−チエノ−ベンゾジアゼピン製剤 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、製薬上許容されるオランザピンあるいはオランザピンもしくはオランザピンパモエートまたはそれらの溶媒和物のコレステロールマイクロスフェア製剤を提供する。本発明はさらに、新規なオランザピンパモ酸塩またはその溶媒和物を提供する。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】 本出願は、米国仮出願第６０／０６０，４９３号（１９９７年９月３０日出願
）の優先日を主張する。

【０００２】 本発明は２−メチル−４−（４−メチル−１−ピラジニル）−１０Ｈ−チエノ
［２，３−ｂ］［１，５］ベンゾジアゼピン（以後、「オランザピン」と称する
）、そのパモ酸塩または溶媒和物の医薬的に優れた製剤を提供する。

【０００３】 オランザピンは精神病患者の処置に非常に効果があることが示されており、そ
して現在はその用途目的で販売されている。このような精神病患者ではノンコン
プライアンスが頻繁に起こるので、患者が正確な用量の投薬を受けているかどう
かを評価するのは非常に困難である。一貫して正確な用量の薬物物質を確実に与
え、そしてコンプライアンスを保証するためには、デポー製剤中にか、あるいは
急速筋肉内製剤（a quick intramuscular formulation）としてオランザピンを
処方することが特に好ましいことを、本出願人らは見出した。

【０００４】 オランザピンは準安定形になる傾向および製薬上望ましくない変色をきたす傾
向を有しており、さらに、仕上がった製剤の均質性と安定性の保証に注意を必要
とするオランザピンの優れた効能の故に、上記のような製剤は注意深く設計され
、選択されねばならない。

【０００５】 通常、持続的な放出性を得るため、当業者は活性薬物物質をエステル形態で製
造する。不幸なことに、オランザピン分子はエステル生成物を形成し難い。

【０００６】 さらに、本出願人は、オランザピンが特定の賦形剤（散剤ブレンドを含む）と
接触すると望ましくない変色をきたすことを見出した。この変色は、上昇した温
度での、周囲の空気条件、および湿度の高い環境によりひどくなる。この変色現
象が関連物質の総数の増加を引き起こすことはないかもしれないが、一般に、色
の変化は商品として、製薬上許容できないと考えられている。

【０００７】 さらに、興奮、ストレス、および損傷により筋肉組織のｐHが変化する可能性
があり、このために薬物の溶解度が影響を受け、結果として注射用薬物の吸収速
度が変化する可能性があることが知られている。従って、ｐHに対する活性成分
の放出速度の依存が最小限である注射用持続放出製剤を見出すことが望ましい。

【０００８】 本出願人らは、活性成分としてのオランザピンまたはそのパモ酸塩または溶媒
和物と、１つ以上の担体とを含有する製剤が、制御可能な放出速度を有する安定
な医薬的に優れた製剤に対する長い間の要望に応えることができること、そして
このような製剤をデポー製剤として、または即時作用型筋肉内用途もしくは皮下
用途として用いうることを見出した。

【０００９】 本発明は、オランザピン、またはそのパモ酸塩または溶媒和物と、油性または
コレステロールマイクロスフェア担体とを含有する製剤を提供する。

【００１０】 本発明はさらに、オランザピンの新規なパモ酸塩を提供する。このような塩は
、環境ｐHに対する放出速度の依存が最小であるような持続放出製剤を製造する
際に特に有用である。

【００１１】 オランザピンを使用してもよい。しかしながら、上記組成物からの持続的な放
出をもたらすにはオランザピンのパモ酸塩が好ましい可能性があることを本出願
人らは見出した。また、オランザピンの様々な溶媒和形、またはそのパモ酸塩、
例えば、オランザピン二水和物Ｄ、Ｅ、およびＦ、オランザピンパモエート、な
らびにオランザピンパモエートの一水和物、ジメタノレート、ＴＨＦ（テトラヒ
ドロフラン）およびアセトン溶媒和物を含む、も有用であり得る。ビス（オラン
ザピン）パモエートおよびその溶媒和物も本発明に有用であり得る。好ましい塩
は、オランザピンパモエート一水和物である。ビス（オランザピン）パモ酸塩一
水和物もまた好ましい塩である。

【００１２】 製剤は、オランザピンの最も安定な無水形態（本明細書中II型と称する）を含
有し得るが、他の形態のオランザピンも意図される。

【００１３】 II型のＸ線回折パターンの代表例は以下の通りであり、このなかでｄは面間隔
を表し、強度は表１に記載するように典型的な相対強度を表す。

【表１】

【００１４】 上記のＸ線回折パターンは、波長、ｌ＝1.541Åの銅Ｋ_ａ放射線源を備えたSie
mens D5000Ｘ線粉末回折計を使用して得た。

【００１５】 特に好ましいオランザピンパモエート溶媒和物は、表２に記載の面ｄ間隔およ
び相対強度により表される、典型的なＸ線粉末回折パターンを有するパモエート
一水和物である。

【表２】

【００１６】 別の特に好ましいオランザピンパモエート溶媒和物は、表３に記載の面ｄ間隔
および相対強度により表される、典型的なＸ線粉末回折パターンを有するパモエ
ートジメタノレート（パモ酸塩ジメタノレート）である。

【表３】

【００１７】 さらに別の好ましいオランザピンパモエート溶媒和物は、表４に記載の面ｄ間
隔および相対強度により表される、典型的なＸ線粉末回折パターンを有するパモ
酸塩ＴＨＦ溶媒和物である。

【表４】

【００１８】 さらに別の特に好ましいオランザピンパモエート溶媒和物は、表５に記載の面
ｄ間隔および相対強度により表される、典型的なＸ線粉末回折パターンを有する
ビス（オランザピン）パモエートアセトン溶媒和物である。

【表５】

【００１９】 さらに特に好ましいオランザピンパモエート溶媒和物は、表６に記載の面ｄ間
隔および相対強度により表される、典型的なＸ線粉末回折パターンを有するビス
（オランザピン）パモエート一水和物である。

【表６】

【００２０】 パモ酸塩および溶媒和物に関するＸ線粉末回折パターンは、波長1.5406ÅのＣ
ｕ Ｋα放射線を用いるSiemens D5000回折計で集めた。機器条件：ステップサ
イズ（stepsize）0.01°；スキャン速度1.0秒/１ステップ；範囲４°〜35° ２
θ；0.6mm発散スリット（divergence slit）；1.0mm散乱放射スリット；0.2mm受
容スリット（receiving slit）；50ｋＶ；40ｍＡ；Kevex固相検出器（solid sta
te detector）。分析のためにサンプルをへこんだサンプルホルダーにパッキン
グした。

【００２１】 本発明の製剤は、活性成分として実質的に純粋なII型を含有し得る。本明細書
中で使用する「実質的に純粋」とは、約１５％未満の望ましくないオランザピン
の多形（以下、本明細書中では「望ましくない形態」と称する）、好ましくは約
５％未満の望ましくない形態、より好ましくは約２％未満の望ましくない形態を
伴ったII型をいう。さらに、「実質的に純粋な」II型は、約５％未満の化学的不
純物または残留溶媒もしくは水を含有する。特に、「実質的に純粋」なII型は、
好ましくは約0.05％未満の含量のアセトニトリル、より好ましくは、約0.005％
未満の含量のアセトニトリルを含有する。

【００２２】 II型は既知のオランザピンの最も安定な無水形態であり、それゆえ医薬的に優
れた製剤の商業目的での開発に重要である。

【００２３】 Ｏ−二水和物とは、表７に記載の面ｄ間隔および相対強度により表される、典
型的なＸ線粉末回折パターンを有する結晶性二水和物Ｄオランザピン多形（本明
細書中において「二水和物Ｄ」と称する）をいう。

【表７】

【００２４】 別の特に好ましい二水和物は、表８に記載の面ｄ間隔および相対強度により表
される、典型的なＸ線粉末回折パターンを有する結晶性二水和物Ｂオランザピン
多形（本明細書中において「二水和物Ｂ」と称する）である。

【表８】

【００２５】 別の好ましいオランザピンは、表９に記載の面ｄ間隔および相対強度により表
される、典型的なＸ線粉末回折パターンを有する結晶性二水和物Ｅオランザピン
多形（本明細書中において「二水和物Ｅ」と称する）である。

【表９】

【００２６】 本明細書中表７、８および９に記載のＸ線粉末回折パターンは、波長＝１．５
４１Åの銅ｋを用いて得た。「ｄ」と印付けをした欄での面間隔はオングストロ
ームで表されている。検出計はKevexシリコンリチウム固相検出計を使用した。

【００２７】 オランザピン二水和物Ｄは、製造例９に記載のごとく、水性条件下において工
業用（ｔｅｃｈｎｉｃａｌ）オランザピンを広範に攪拌することにより製造され
る。「水性条件」との用語は、水、または水と溶媒混合物中に必要な化学量論量
の水が存在できるほど十分に水に混和性である有機溶媒とを含有する溶媒混合物
のいずれかであって良い、水性溶媒をいう。溶媒混合物を用いる場合には、水を
残して有機溶媒を除去し、および／または水で置きかえねばならない。「広範に
攪拌する」との用語は、約４時間〜約６日のことを示すが、当業者であれば温度
、圧力、および溶媒のような反応条件によりこの時間が変化することを理解する
であろう。水性条件が水性溶媒を含有することが好ましい。

【００２８】 反応の完了は、Ｘ線粉末回折および当業者に馴染み深い他の方法を使用してモ
ニターし得る。そのような技術のいくつかを以下に記載する。

【００２９】 化合物を特徴付ける方法としては、例えば、Ｘ線粉末パターン分析、熱重量分
析（TGA）、濡れ特性、スプレー特性、示差走査熱量測定（DSC）、水についての
滴定分析および溶媒含量に関するＨ^１−NMR分析が挙げられる。また、SEM、多孔
度、残留溶媒（HPLC）、注射筒の操作性（syringeability）、光学顕微鏡粒度法
、表面積、（溶媒和物／結晶形に関する）IR最大強度比（top density）、摩損
度も化合物を特徴付けるために使用され得る。

【００３０】 本明細書中製造例９、１０および１１に記載のオランザピン二水和物は、薬物
１分子中に２個の水分子を有する正真正銘の二水和物であり、この分子中におい
て水分子は二水和物の結晶格子中に組み込まれている。

【００３１】 オランザピンの吸収の遅延を促進する担体には、水性及び非水性組成物の両方
が挙げられる。

【００３２】 オランザピン、オランザピンパモ酸塩または溶媒和物の水性懸濁物は、適切な
濃度では、体温でゲル化するPLURONIC F68のようなPLURONICSを含有する。オラ
ンザピンの存在下、PLURONIC濃度40％〜45％の範囲で、体温でゲル化が起こり、
この用途にとって好ましい組成物となるであろう。

【００３３】 あるいは、カルボキシメチルセルロースナトリウムまたはアルギン酸ナトリウ
ムを含むセルロースガムまたはポリサッカリドガムの水性懸濁物により、オラン
ザピン、オランザピンパモエートまたはそれらの溶媒和物の長期放出を得ること
ができる。他の天然のまたは合成の生体ポリマー、例えば、キトサン、ゼラチン
、コラーゲン、ハルロン酸（haluronic acid）などを使用し得る。さらに、約30
重量％までの放出調節剤を添加してもよい。

【００３４】 非水性組成物としては、疎水性PLURONICS、プロピレングリコール、ポリエチ
レングリコールおよび油性製剤が挙げられる（しかし、これらに限定されない）
。疎水性プルロニックとしては、８未満の親水性／親油性バランスを有するもの
が挙げられ、そしてオランザピン、オランザピンパモ酸塩またはそれらの溶媒和
物が個々に、または約30重量％までの体内への吸収を遅延させる他の放出調節剤
と組みあわせて、組み込まれ得る。

【００３５】 油性組成物は、油中に懸濁されているかもしくは可溶化されているオランザピ
ン、オランザピンパモ酸塩またはそれらの溶媒和物、ならびに抗水和化（antihy
dration）剤またはゲル化剤で増粘化されている油を含有する。これらの抗水和
化剤またはゲル化剤は、より高い粘弾性（従って、より高い構造安定性）の油状
体を与え、これにより油状物への体液の浸透を低下させて薬物の吸収を長期化さ
せる。

【００３６】 油は、適度に純粋な形態で簡単に入手することができ、生理学的および製薬上
許容される油から選択されるのが好ましい。当然のことながら、油は、保存中に
安定であるように十分に精製されていなければならず、静置中に沈殿物を生じた
り、確認し得るような化学反応を起こしたり、身体に投与した際に確認し得るよ
うな生理的な反応を起こしてはならない。好ましい油は、大豆油、落花生油、ご
ま油、綿実油、とうもろこし油、オリーブ油、ひまし（caster）油、パーム油、
扁桃油のような植物油、MIGLYOL 810、MIGLYOL 812など、およびそれらの誘導体
油（例えば、MIGLYOL 840）のような精製され分留された油などである。最も好
ましい油は、MIGLYOL 812、分留したココヤシ油である。上記の必要要件を満た
すならば、他の油も利用することができる。

【００３７】 例示的な抗水和化剤またはゲル化剤には、約８（好ましくは少なくとも10）〜
約22個（好ましくは約20個）の炭素原子を有する脂肪酸のような有機酸の種々の
塩、例えば、ラウリン酸、パルミチン酸、ステアリン酸などのアルミニウム、亜
鉛、マグネシウムまたはカルシウム塩が挙げられる。このような塩は、金属の原
子価と、酸による金属の酸化の程度に依存して、モノ−、ジ−またはトリ置換さ
れ得る。そのような脂肪酸のアルミニウム塩が特に有用である。アルミニウムモ
ノステアレートおよびジステアレートは好ましい抗水和化剤である。有用であり
得る他のものとしては、アルミニウムトリステアレート、カルシウムモノ−およ
びジステアレート、マグネシウムモノ−およびジステアレートならびに対応する
パルミテート、ラウレートなどが挙げられる。これらの抗水和化剤の濃度は、通
常、油＋薬剤の重量に基づき、そして通常は１重量％と10重量％との間であり、
最も典型的には２重量％と５重量％との間である。場合によっては、他の濃度も
適当であり得る。

【００３８】 ワックス、天然および合成の、レシチン、トコフェノールおよびそれらのエス
テル（例えば、トコフェロールアセテートまたはトコフェロールサクシネート）
、ポリオキシエチレン誘導体化ひまし（castor）油（例えば、CREMOPHOR EL）、
ポリオキシエチレン誘導体化水素化（硬化）ひまし油（CREMOPHOR RH40、CREMOP
HOR RH60）、脂肪酸エステル（例えば、エチル−およびメチルオレエート）、コ
レステロールならびにそれらの誘導体もまた、弾粘性または吸収減少効果を付与
するために油中に含ませることができる。好ましくはワックスは、植物、動物ま
たは合成物由来のものから選択する。好ましい供給源としては、植物起源または
合成物起源のものが挙げられる。例えば、有用なワックスとしては、カルナウバ
蝋および蜜蝋が挙げられる。蜜蝋は、白色ワックスまたは黄色蜜蝋を含む種々の
精製段階のものが入手可能である。CRODACOL CS-50、CROTHIX、POLAWAX、SYNCRO
WAX、ポリオキシエチレンソルビタール蜜蝋誘導体（例えば、G-1726（登録商標
）など）のような他の合成ワックスまたはワックス誘導体を使用し得る。

【００３９】 薬物の放出を加速または遅延するために、他の放出調節剤を油中に添加し得る
。これらには、オレイン酸、オレイン酸エステル（例えば、エチルオレエート）
、ベンジルアルコール、ベンジルベンゾエートなどが含まれるが、これらに限定
されない。レシチンベースの組成物の放出調節添加物としては、コレステロール
、エチルセルロース、トコフェロール、ポリビニルピロリドンおよびポリエチレ
ングリコールが挙げられるが、これらに限定されない。これらの添加物は、薬物
放出をもたらすように約30重量％までの種々の濃度で添加することができる。

【００４０】 オランザピンの長期放出のため、エタノールおよびポリエチレングリコールの
ような製薬上許容される溶媒との溶液中で、生物分解性物質であるスクロースジ
アセテートヘキサイソブチレート（SDHB）が使用されている。オランザピンの放
出を調節または長期化するために、約20重量％までの濃度で他の放出調節剤（例
えば、プロピレングリコール、PLURONICS、セルロース、レシチン、油など）を
含むSDHB組成物を使用することができる。

【００４１】 好ましい油性製剤は、オランザピンまたはそのパモ酸塩または溶媒和物、油担
体、およびゲル化剤または抗水和化剤を含有する。オランザピンパモエート一水
和物、MIGLYOL 812および白色ワックスを含有する油性製剤がより好ましい。

【００４２】 本明細書中で使用される用語「微粒子」は、当業者に公知の、一般的な意味を
有する。従って、この用語は、活性成分が担体中に均一に分散していることもあ
るマイクロスフェア、または、活性成分が明確な外殻により覆われているマイク
ロカプセルなどを意味するが、けっしてこれらに限定されない。微粒子は、コン
プレックスコアセルベーション、ポリマー／ポリマー非親和性（incompatibilit
y）、界面重合、インサイチュ重合、溶媒エバポレーション／抽出、熱およびイ
オンゲル化、噴霧冷却、流動層、スピンディスク（spinning disc）、回転懸濁
分離、噴霧乾燥および他の当業者に公知の方法などの技術を使用して製造するこ
とができる。

【００４３】 例えば、コレステロールマイクロスフェアは、効率よくオランザピンまたはオ
ランザピンパモ酸塩またはそれらの溶媒和物を捕捉し、体内でオランザピンの放
出を持続させる溶媒エバポレーション方法を使用して製造することができる。こ
の捕捉方法は、コレステロールの有機溶液（分散相）と、処理媒体（水性界面活
性剤溶液）中の目的の活性成分とを乳化する工程からなる。水性界面活性剤溶液
により、安定な乳液の形成が可能となり、そして凝集が予防される。

【００４４】 乳化は、磁気バー攪拌、ブレンダー、オーバーヘッドスターラー、インライン
ホモジナイザー、静止（static）ミキサーなどを含む（しかし、これらに限定さ
れない）、当業者に公知の一般的な方法で行うことができる。

【００４５】 界面活性剤として用い得るカチオン性、アニオン性、および非イオン性の化合
物の例としては、ポリビニルアルコール（PVA）、カルボキシメチルセルロース
、ゼラチン、ポリビニルピロリドン、TWEEN 80、TWEEN 20、ラウリル硫酸ナトリ
ウムなどが挙げられるが、これらに限定されない。界面活性剤の濃度は、乳液を
安定化するために十分な濃度であるべきである。界面活性剤の濃度は、コレステ
ロールマイクロスフェアの最終的なサイズに影響を与える。一般に、水性媒体中
の界面活性剤は、界面活性剤、コレステロールを溶解するために使用される溶媒
、および用いられる処理媒体に依存して0.1％〜約20重量％であろう。

【００４６】 あるいは、処理媒体はコレステロールと非混和性の油であってよい。適切な油
の例としては、鉱物油およびシリコーン油が挙げられるが、これらに限定されな
い。乳液を安定化するため、そして得られるコレステロールマイクロスフェアの
最終的なサイズを最適化するために、油状処理媒体に適した界面活性剤を選択す
べきである。さらに、乳液安定性、マイクロスフェアサイズおよび性能に有益な
影響を与えるため、分散相またはコレステロール相に界面活性剤を添加してもよ
い。

【００４７】 放出の持続を達成するために使用されるコレステロール誘導体には、コレステ
ロールアセテート、コレステロールへミスクシネート、コレステロールオレエー
ト、コレステロールパルミテート、コレステロールステアレートなどが含まれる
。さらなる放出効果のために、オレイン酸、エチルオレエート、メチルオレエー
ト、トリステアリンなどのようなコレステロール相溶性の添加物を用いることが
できる。

【００４８】 乳化剤の濃度、攪拌の量、攪拌速度、および攪拌した乳液の温度は、溶媒除去
の速度、得られるコレステロールマイクロスフェアのサイズおよび品質に影響す
る。一般に、これらは、注射用マイクロスフェアを作製する場合に制御する必要
がある。一般に、許容されるマイクロスフェアのサイズ範囲は、１〜5,000μｍ
である。非経口用の注射用に有用な好ましい微粒子サイズの範囲は、20〜500μ
ｍである。最も好ましい範囲は、30〜200μｍである。さらにより好ましいのは
、40〜100μｍである。

【００４９】 簡単に述べると、ポリビニルアルコール（PVA）の水性界面活性剤溶液を、PVA
を脱イオン水に溶解することにより作製する。６％までのポリビニルアルコール
濃度が有効であることが知られているが、処理媒体の粘度が高すぎる場合には制
限してもよい。本発明にとって好ましいポリビニルアルコール濃度は１％（500
ｍｌの脱イオン水に５ｇのPVAを添加）である。界面活性剤溶液を磁気スターラ
ーバーで攪拌し、全てのPVAが溶解するまで50〜60℃で数時間、加温する。この
溶液を室温まで放冷する。PVA界面活性剤溶液を正方形のプラスチック容器に注
ぎ、そしてオーバーヘッドスターラーで450RPMで攪拌する。オランザピンおよび
コレステロールを塩化メチレンに溶解する。分散相を直接かつ即座にPVA溶液に
攪拌しながら注ぎ、そして室温で18時間攪拌して塩化メチレンを蒸発させてコレ
ステロールマイクロスフェアを形成させる。

【００５０】 標準メッシュふるいでマイクロスフェアを単離してコレステロールマイクロス
フェアを回収し、これを水または他の適切な媒体で洗浄し、そして風乾する。他
の回収および乾燥方法、ならびに製薬上許容される装置を使用することができ、
それらは当業者に公知である。

【００５１】 本発明の製剤中に使用されるオランザピン、オランザピンパモ酸塩、またはそ
れらの溶媒和物の粒径は、エアジェットミリングのような当業者に公知の粒径減
少法により制御し、達成することができる。粉砕された薬物の粒径は、使用する
製剤のタイプおよび所望の薬物放出特性に依存して、粗いものから微細なものま
で変化しうる。粗い粒子は、約20〜約60μｍの平均粒径を有し、中程度の粒子は
約５〜約20μｍの粒径を有し、そして微細な粒子は５μｍ未満である。

【００５２】 本明細書中で用いる用語「哺乳動物」は、哺乳綱の高等脊椎動物をいう。用語
「哺乳動物」はヒトを含むがこれに限定されない。本明細書中で使用する用語「
処置」には、指定された状態（病気）の予防、あるいは一旦確立した状態の緩解
または排除が含まれる。

【００５３】 オランザピンは広範囲の用量にわたって有効であり、実際に投与される用量は
処置される状態に依存する。例えば、成人の処置の際には、１日あたり約0.25〜
200ｍｇ、好ましくは１〜30ｍｇ、そして最も好ましくは１〜25ｍｇの用量を使
用することができる。従って、数日から約１ヶ月までの期間に亘って、１日あた
りの所望の用量を提供するようにデポー製剤は調整されることになる。

【００５４】 多回用量の（multidose）製剤が意図される場合、保存剤のようなさらなる賦
形剤が必要であろう。例えば、トコフェノールまたはプロピルガレートのような
保存剤を使用することができる（しかし、これらに限定されない）。他の保存剤
としては、フェノール、クレゾール、安息香酸ナトリウムなどが挙げられる。

【００５５】 オランザピン製剤は湿気および光から製剤を保護する包装材中に含まれること
が最も好ましい。例えば、適切なパッケージング材としては琥珀色に着色された
高密度ポリエチレン容器、琥珀色に着色されたガラス瓶、ポリプロピレンシリン
ジならびに光の透過を防ぐ材料で作られたサシェを有するブリスターパック等の
他の容器が挙げられるが、これらに限定されない。最も好ましくは、パッケージ
ング中に乾燥剤のパックを含む。所望の保護を提供し、そして製品の安定性を維
持するため、容器をアルミホイルブリスターでシールしてもよい。

【００５６】 本発明の材料は購入するか、あるいは当業者に周知の種々の方法により製造す
ることができる。オランザピンは米国特許第5,229,382号（’382号）（その全て
を本明細書中に引用して組み込む）にChakrabartiにより記載されているように
して製造することができる。一般に、オランザピンパモ酸塩および溶媒和物は、
オランザピンおよびパモ酸を適切な溶媒中で混合し、次いで得られた生成物を洗
浄および乾燥することにより製造することができる。オランザピンパモ酸塩（１
：１）には等モル量のパモ酸とオランザピンを必要とする。ビス（オランザピン
）パモ酸塩（２：１）にはパモ酸１モルあたり２モル当量のオランザピンを必要
とする。

【００５７】 本出願人らは、驚くべきことにオランザピンパモエートおよび溶媒和物の溶解
度が、ｐH（特に４〜８の範囲）にほとんど依存しないことを見出した。筋肉の
ｐHは運動、ストレス、代謝状態、および創傷の治癒により一般にｐH7.4〜４の
範囲で変化するので、上記のような塩は筋肉内注射に特に適したものとなる。さ
らに、ビス（オランザピン）の塩は単位重量あたりの薬物活性を向上させるとい
うさらなる利点を有するので、微粒子のより高負荷の微粒子を得ることおよび単
位用量あたりの注射容量を減少することが可能になる。

【００５８】 製剤は、活性成分のバースト放出が15％未満であり、医薬的に有効な量のオラ
ンザピンまたはそのパモ酸塩もしくは溶媒和物の７日間以上、好ましくは少なく
とも14日以上、最も好ましくは30日までの長期的な持続放出を示す。当業者は、
用語「バースト」を、活性成分の速放を意味すると理解している。さらに、好ま
しい製剤は、21ゲージ以下の細さの針を用いる２ｍｌ以下の注射容量での注射用
のものである。他の望ましい特徴には、毒性学的および製薬上許容される賦形剤
の使用が挙げられる。好ましくは、皮下または筋肉内投与に適した単位用量形態
での製剤が望ましい。

【００５９】 本明細書中の本願製剤は、単独で、または他のものとの組みあわせて使用する
ことができる。選択される担体に依存して、本明細書中の本願製剤は、特に短期
作用型の筋肉内投与として、またデポー製剤としても有用であり得る。オランザ
ピン油性担体製剤は、（単位容量あたり50重量％までの）コレステロールマイク
ロスフェアと組みあわせて、またはマイクロスフェアを使用することなく単独で
、有用である。また、コレステロールマイクロスフェアは、用いる賦形剤のタイ
プに依存して、単位注射容量あたり50重量％以下の量の油性担体および水と混合
しても良い。

【００６０】 以下の実施例は例示を目的として提供されるものであり、本願発明の範囲を制
限するものと解釈されるべきでない。

【００６１】 製造例１ 工業用等級のオランザピン

【化１】 適当な三ツ口フラスコに以下のものを添加した。 ジメチルスルホキシド（分析用）：６容量 中間体１ ：75ｇ Ｎ−メチルピペラジン（試薬） ：６当量 当業者に公知の方法を使用して中間体１を製造することができる。例えば、中間
体１の製造は、'382号の特許に教示されている。

【００６２】 反応中に形成されたアンモニアを取り除くために表面下窒素スパージラインを
取り付けた。反応系を120℃まで加熱し、そして反応の間、その温度に維持した
。反応せずに残っている中間体１が約５％になるまでHPLCで反応を追跡した。反
応が完了した後に混合物を20℃までゆっくりと冷却させた（約２時間）。次いで
、反応混合物を、水浴を取り付けた適当な三ツ口丸底フラスコに移した。この溶
液に10容量の試薬等級のメタノールを攪拌しながら添加し、この反応系を20℃で
30分間攪拌した。３容量の水を約30分かけてゆっくりと添加した。反応物のスラ
リーを０〜５℃まで冷却し、そして30分間攪拌した。生成物をろ過し、そして湿
潤したケークを冷メタノールで洗浄した。湿潤したケークを45℃で、一晩、真空
乾燥した。生成物を工業用オランザピンであると同定した。 収率：76.7％；多孔度：98.1％。

【００６３】 製造例２ II型 工業用等級の２−メチル-4-(4-メチル-1-ピペラジニル)-10H-チエノ[2,3-b][1
,5]ベンゾジアゼピン試料270ｇを無水酢酸エチル（2.7Ｌ）中に懸濁した。混合
物を76℃まで加熱し、そして30分間76℃を維持した。混合物を25℃まで冷却させ
た。得られた生成物をバキュームろ過を使用して単離した。Ｘ線粉末分析を使用
して生成物がII型であることを同定した。 収率：197g。 II型を製造するための上記の方法により、医薬的に優れた生成物（効力＞97％
、総関連物質＜0.5％、単離収率＞73％）が得られる。

【００６４】 製造例３ ２−メチル-4-(4-メチル-1-ピペラジニル)-10H-チエノ[2,3-b][1,5]ベンゾジア
ゼピンパモエート（オランザピンパモエート）の製造 Ａ．オランザピン（3.12ｇ、0.01ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（50ｍｌ）に
加熱しながら溶解した。パモ酸（3.88ｇ、0.01ｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（
100ｍｌ）に加熱しながら溶解した。２つの溶液を混合し、そして加温しながら
セライトのパッドを介してろ過した。黄色の溶液をBuchiフラスコに移し、減圧
下でエバポレートさせた（浴温度50℃）。溶媒約50ｍｌを除去した後、エタノー
ル（50ｍｌ）を導入し、エバポレーションを続けた。さらに50ｍｌの溶媒を回収
した後にさらに50ｍｌのエタノールを導入した。結晶が生成するまでエバポレー
ションを続けた。ろ過により黄色の結晶を回収し、そして強い減圧下にて120℃
で乾燥させた。Ｍｐ 203〜205℃。^１H NMR、^１13C NMRおよびMSにより確認。HP
LC純度99.61％。^１ H NMR、^１13C NMRおよびMSにより確認。HPLC純度99.61％。 1Hスペクトルピーク

【数６】 13Cピーク

【数７】

【００６５】 製造例４ ２−メチル-4-(4-メチル-1-ピペラジニル)-10H-チエノ[2,3-b][1,5]ベンゾジア
ゼピンパモエートジメタノレート（オランザピンパモエートジメタノレート）の
製造 磁気スターラーを取り付けた250ｍｌのビーカーにジメチルスルホキシド（DMS
O）（10ｍｌ、0.636Ｍ）、パモ酸（2.49ｇ、6.41ｍｍｏｌ）およびオランザピン
（2.0ｇ、6.40ｍｍｏｌ）を添加した。20〜25℃で攪拌してスラリーを溶解した
。20〜25℃のメタノール（100ｍｌ）を含む、機械スターラーを備えた250ｍｌの
三ツ口フラスコに、この溶液を10分かけて添加した。メタノールへの添加を開始
したすぐ後に結晶が形成され始めたために溶液がにごった。添加を続けると固体
が増加した。添加が完了した後に約15分かけて温度を５℃に調整し、そして120
分間攪拌した。スラリーをろ過した。フラスコと湿潤したケークをメタノール（
25ｍｌ）で洗浄した。生成物を減圧下で一晩50℃で乾燥させて4.61ｇのオランザ
ピンパモエートジメタノレートを得た（Ｘ線粉末解析（XRPD）、TGA（8.2％）、
ガスクロマトグラフィー(GC)（8.6％メタノール）および核磁気共鳴（NMR）分析
により同定（１：１の塩））。

【００６６】 製造例５ ２−メチル-4-(4-メチル-1-ピペラジニル)-10H-チエノ[2,3-b][1,5]ベンゾジア
ゼピンパモエートTHF溶媒和物（オランザピンパモエートTHF溶媒和物）の製造）
磁気スターラーを取り付けた250ｍｌの三ツ口フラスコにテトラヒドロフラン
（THF）（60ｍｌ）、パモ酸（2.49ｇ、6.41ｍｍｏｌ）およびオランザピン（2.0
ｇ、6.40ｍｍｏｌ）を添加した。スラリーを20〜25℃で攪拌して溶解した（約20
分）。10分かけてメタノール（30ｍｌ）をTHF溶液に添加した。混合物への添加
が完了するとすぐにスラリーの半分をろ過した。次いで、湿潤したケーク（１）
を減圧下で50℃で一晩乾燥して2.07ｇとした。残ったスラリーを室温で２時間攪
拌し、ろ過した。次いで、湿潤したケーク（２）を減圧下で50℃で一晩乾燥して
2.16ｇとした。両方の場合において、XRPD、TGA（12.7〜13.5％）およびNMR分析
により単離した物質がオランザピンパモエートTHF溶媒和物であることを同定し
た（12.2〜12.9％THF、１：１の塩）。

【００６７】 製造例６ ２−メチル-4-(4-メチル-1-ピペラジニル)-10H-チエノ[2,3-b][1,5]ベンゾジア
ゼピンパモエート一水和物（オランザピンパモエート一水和物）の製造） 磁気スターラーを取り付けた適当なビーカーにジメチルスルホキシド（22ｍｌ
）、パモ酸（2.49ｇ、6.41ｍｍｏｌ）およびオランザピン（2.0ｇ、6.40ｍｍｏ
ｌ）を添加した。20〜25℃で攪拌してスラリーを溶解した（約20分）。この溶液
を機械スターラーを設けた、40℃の水（96ｍｌ）を有する250ｍｌの三ツ口フラ
スコに20分かけて添加した。添加が完了した後に、スラリーを40℃で約20分間攪
拌し、約30分かけて20〜25℃まで冷却し、ろ過し、水（25ｍｌ）で洗浄した。 生成物を減圧下で50℃で乾燥して、XRPD、TGA（3.0％）および滴定（KF＝3.2
％）分析により4.55ｇのオランザピンパモエート一水和物を得た。

【００６８】 製造例７ Ａ．ビス（2-メチル-4-(4-メチル-1-ピペラジニル)-10H-チエノ[2,3-b][1,5]
ベンゾジアゼピン）パモエートアセトン溶媒和物（ビス（オランザピン）パモエ
ートアセトン溶媒和物）の製造 攪拌器を備えた100ｍｌの三ツ口フラスコに、アセトン（10ｍｌ）、パモ酸（1
.25ｇ、3.22ｍｍｏｌ）およびオランザピン（2.0ｇ、6.4ｍｍｏｌ）を添加した
。スラリーを20〜25℃で約60分間、攪拌し、そしてろ過した。湿潤したケークを
アセトン（５ｍｌ）で洗浄した。生成物を減圧下、40℃で乾燥し、XRPD、TGA（7
.0％）およびNMR（3.7％アセトン、2:1の塩）により分析し、ビス（オランザピ
ン）パモエートアセトン溶媒和物（3.24ｇ）を得た。

【００６９】 Ｂ．ビス（2-メチル-4-(4-メチル-1-ピペラジニル)-10H-チエノ[2,3-b][1,5]
ベンゾジアゼピン）パモエートアセトン溶媒和物（ビス（オランザピン）パモエ
ートアセトン溶媒和物）の製造 攪拌器を備えた100ｍｌの三ツ口フラスコに、ジメチルスルホキシド（10.8ｍ
ｌ）およびパモ酸（3.75ｇ、9.65ｍｍｏｌ）を添加した。スラリーを20〜25℃で
攪拌して溶解した。機械スターラーを備え、50℃のアセトン（150ｍｌ）とオラ
ンザピン（6.0ｇ、19.2ｍｍｏｌ）を含有する250ｍｌの三ツ口フラスコに、この
溶液を15〜20分かけて添加した。添加が完了した後、スラリーを50℃で約20分間
攪拌した。約60分かけてスラリーを20〜25℃まで冷却し、60分間攪拌し、そして
ろ過した。湿潤したケークをアセトン（15ｍｌ）で洗浄した。湿潤したケークの
半分をアセトン（54ｍｌ）中で２時間かけて20〜25℃で再度スラリー化し、ろ過
し、そしてアセトン（10ｍｌ）で洗浄した。生成物を減圧下で35〜40℃で乾燥さ
せて、XRPD、TGA（5.8％）、GC（5.57％アセトン）およびNMRにより分析しビス
（オランザピン）パモエートアセトン溶媒和物（4.54ｇ）（２：１塩）を得た。

【００７０】 製造例８ ビス（2-メチル-4-(4-メチル-1-ピペラジニル)-10H-チエノ[2,3-b][1,5]ベンゾ
ジアゼピン）（ビス（オランザピン）パモエート一水和物の製造 攪拌器を備えた100ｍｌの三ツ口フラスコに、ジメチルスルホキシド（10.8ｍ
ｌ）およびパモ酸（3.75ｇ、9.65ｍｍｏｌ）を添加した。スラリーを20〜25℃で
攪拌して溶解した。機械スターラーを備え、50℃のアセトン（150ｍｌ）とオラ
ンザピン（6.0ｇ、19.2ｍｍｏｌ）を含有する250ｍｌの三ツ口フラスコに、溶液
を15〜20分かけて添加した。添加が完了した後、スラリーを50℃で約20分間攪拌
した。約60分かけてスラリーを20〜25℃まで冷却し、60分間攪拌し、そしてろ過
した。湿潤したケークをアセトン（15ｍｌ）で洗浄した。湿潤したケークの半分
を減圧下で35〜40℃で乾燥して、XRPD、TGA（3.3％）、GC、滴定（KF＝2.2％）
およびNMRにより分析し、ビス（オランザピン）パモエート一水和物（5.01ｇ）
（２：１塩）を得た。

【００７１】 製造例９ 2-メチル-4-(4-メチル-1-ピペラジニル)-10H-チエノ[2,3-b][1,5]ベンゾジアゼ
ピン）二水和物Ｄの製造 工業用等級のオランザピン（製造例１を参照のこと）試料100ｇを、水（500ｍ
Ｌ）中に懸濁した。この混合物を約25℃で約５日間攪拌した。減圧ろ過を使用し
て生成物を単離した。Ｘ線粉末分析を使用して生成物が二水和物Ｄオランザピン
であることを同定した。収率：100ｇ。TGA質量の損失は10.2％であった。

【００７２】 製造例10 2-メチル-4-(4-メチル-1-ピペラジニル)-10H-チエノ[2,3-b][1,5]ベンゾジアゼ
ピン）二水和物Ｅの製造 工業用等級のオランザピンのサンプル0.5ｇを、酢酸エチル（10ｍＬ）および
トルエン（0.6ｍＬ）中に懸濁した。全ての固体が溶解するまで、混合物を80℃
に加熱した。この溶液を60℃まで冷却し、そして水（１ｍＬ）をゆっくりと添加
した。溶液が室温まで冷えるにつれて、結晶のスラリーが形成された。生成物を
減圧ろ過を使用して単離し、そして周囲条件下にて乾燥した。Ｘ線粉末解析およ
び固相^１３Ｃ NMRを使用して、生成物が二水和物Ｅであることを同定した。TGA
質量の損失は10.5％であった。収率：0.3ｇ。

【００７３】 製造例11 2-メチル-4-(4-メチル-1-ピペラジニル)-10H-チエノ[2,3-b][1,5]ベンゾジアゼ
ピン）二水和物Ｂの製造 工業用等級のオランザピンのサンプル10ｇを、水（88ｍＬ）中に懸濁した。混
合物を約25℃で６時間攪拌した。生成物を減圧ろ過を使用して単離した。Ｘ線粉
末分析を使用して生成物が二水和物Ｂオランザピンであることを同定した。収率
：10.86ｇ。

【００７４】 下記の表中に記載した実施例で用いた略語は以下の通りである。

【表１０】

【表１１】

【００７５】 アルファベットでの呼称は生成物の物理的形態を示す。「Ｌ」は液体、「Ｐ」
はペースト状態、「Ｆ」は固形状態を示す。数値での呼称における１つめの数値
（３桁の数値のうち２つの数値）は、300をかけることにより、疎水性物質のお
よその分子量を示す。最後の数値は、10をかけることにより、１分子中のおよそ
のエチレン酸化物含量を示す。

【００７６】

【表１２】

【表１３】

【００７７】 実施例１ PLURONICS（登録商標）：PLURONIC（登録商標）F68NF（50ｇ）をHLCPグレード
の水（111ｍｌ）と混合した。この混合物を間欠的にスパチュラで攪拌し、冷凍
庫で冷却した。溶解していない物質をソニケーターを使用して粉砕した。混合物
を冷却し、清澄な溶液が得られるまで攪拌した。オランザピン（300ｍｇ）をPLU
RONIC（登録商標）溶液（10ｍｌ）とスパチュラで均一になるまで混合した。こ
の混合物を使用するまで冷凍庫に保存した。

【００７８】 以下の実施例では、実施例１に記載の方法と実質的に同一の方法を使用して製
造を行った。

【表１４】

【００７９】 実施例13 スクロースジアセテートヘキサイソブチレート(SDHB)：10％エタノールおよび
90％SDHBの溶液を、均一になるまでビーカー中でスパチュラで混合した。ビーカ
ー中に粉砕したオランザピン（150ｍｇ）を量り取った。SDHB溶液（５ｍｌ）を
添加し、オランザピンがビヒクル中に均一に混合するまでスパチュラで攪拌した
。

【００８０】 以下の実施例では、実施例13に記載の方法と実質的に同一の方法を使用して製
造を行った。

【表１５】

【００８１】 実施例19 Chitosan（登録商標）：ビーカー中に水（70ｇ）を量り取った。乳酸（１ｇ）
を添加し、次いで２ｇのChitosan（登録商標）を添加し、最後にオランザピン（
300ｍｇ）を添加した。混合物が均一になるまでスパチュラで攪拌した。

【００８２】 以下の実施例では、実施例19に記載の方法と実質的に同一の方法を使用して製
造を行った。

【表１６】

【００８３】 実施例22 CHITOSAN：ビーカー中に水（25ｇ）を量り取った。乳酸（0.5ｇ）を添加し、
次いでオランザピン（765ｇ）を添加し、最後にCHITOSAN（１ｇ）を添加した。
混合物が均一になるまでスパチュラで攪拌した。

【００８４】 以下の実施例では、実施例22に記載の方法と実質的に同一の方法を使用して製
造を行った。

【表１７】

【００８５】 実施例25 その他：NaCMC（２ｇ）をビーカー中にはかりとり、水（100ｍｌ）を添加した
。この混合物を、全固形物が溶解するまでスターラープレート上で磁気スターラ
ーバーを用いて室温で攪拌した。オランザピン（150ｍｇ）をビーカー中にはか
りとり、NaCMCビヒクル（4.85ｍｌ）を添加した。この混合物が均一に混合され
るまでスパチュラで攪拌した。この処方物を、使用直前に、振盪するかまたは攪
拌することにより再懸濁した。

【００８６】 以下の実施例では、実施例25に記載の方法と実質的に同一の方法を使用して製
造を行った。

【表１８】

【００８７】 実施例28 油状物：粉砕したオランザピン（120ｍｇ）をビーカー中に量りとり、MIGLYOL
（登録商標）812油（3.88ｍｌ）を添加した。この混合物が均一になるまでスパ
チュラで攪拌した。処方物中の固形物は容易に沈殿するので、使用直前に振盪ま
たは攪拌して処方物を再懸濁する。

【００８８】 以下の実施例では、実施例28に記載の方法を使用して製造を行った。

【表１９】

【表２０】

【００８９】 実施例41 オレイン酸：オレイン酸（0.54ｍｌ）およびオランザピン（300ｍｇ）を共に
加温した。次いで、MIGLYOL（登録商標）840油（9.2ｍｌ）を添加し、おだやか
に加温することにより全固形物を溶解した。

【００９０】 以下の実施例では、実施例41に記載の方法と実質的に同一の方法を使用して製
造を行った。

【表２１】

【表２２】

【００９１】 実施例57 ゲル化油状物：油状物をゲル化するため、モノステアリン酸アルミニウム（25
ｇ）をフラスコ中のゴマ油（475ｇ）に添加した。この油状物をステンレス鋼製
プロペラを備えた静置ミキサーで混合すると同時に、油浴で155℃まで20分間加
温した。処理の間、この系に窒素ガスを流入させた。次いで、油状物を室温まで
冷却させた。粉砕したオランザピン（120ｍｇ）をビーカー中に量りとり、ゲル
化したごま油（3.88ｍｌ）を添加した。混合物が均一になるまでスパチュラでよ
く攪拌した。

【００９２】 以下の実施例では、実施例57に記載の方法と実質的に同一の方法を使用して製
造を行った。

【表２３】

【００９３】 実施例61 ワックス／油：白色ワックス（400ｍｇ）をビーカー中に量りとり、MIGLYOL（
登録商標）812油（3.6ｇ）を添加した。ワックスが溶解するまで、混合物を水浴
中でほぼ80℃で加温した。次いで、均一になるまでスパチュラで攪拌した。粉砕
したオランザピン（１ｇ）をビーカーに添加し、そして均一に混ざるまでスパチ
ュラで攪拌した。この混合物を混合しながら室温まで冷却させた。

【００９４】 以下の実施例では、実施例61に記載の方法と実質的に同一の方法を使用して製
造を行った。混合物をハンドサイズの（hand held）ホモジナイザーでホモジナ
イズして大きい粒径の活性成分および活性成分の凝集物を減少させた場合もある
。

【表２４】

【表２５】

【００９５】 実施例97 レシチン：オランザピン（500ｍｇ）＋レシチン（12.0ｇ）を、確実に均質に
するために約15分間スパチュラでよく攪拌した。

【００９６】 実施例98 レシチン＋α−トコフェロール：レシチン（8.9972ｇ）＋α−トコフェロール
（1.0204ｇ）をよく攪拌し、冷凍庫に一晩放置した。混合物をよく攪拌し、次い
でオランザピン（300.7ｍｇ）を添加してよく混合した。

【００９７】 実施例99 レシチン／NMP：オランザピン（500ｍｇ）をＮ−メチルピロリドン（NMP）（
３ｍｌ）に溶解した。レシチン（９ｍｌ）を添加し、均一な混合物を得るために
およそ15分間スパチュラでよく攪拌した。

【００９８】 実施例100 コレステロール／POVIDONE USP(K-30)／エチルセルロース／NMP：オランザピ
ン（500ｍｇ）、エチルセルロース（0.062ｇ）およびNMP（５ｍｌ）をよく攪拌
し、そして清澄な溶液が得られるまで２〜3分間穏やかに加温した。次いで、均
質に乾燥した粘度の高いガム状製剤を得るためにPOVIDONE USP（K-30）（0.309
ｇ）およびコレステロール（2.475ｇ）を添加した。

【００９９】 実施例101 コレステロール／POVIDONE USP(K-30)／エチルセルロース／NMP：コレステロ
ール（2.475ｇ）、POVIDONE USP (K-30)（0.3098ｇ）、エチルセルロース（0.06
22ｇ）およびNMP（9.1686ｇ）を25ｍｌのビーカー中に量りとった。ビーカー中
の物質を徹底的に混合し、なんらかの不溶性の物質を溶解するために少し加温し
た。可溶化目的の熱への暴露は最小限になるように注意した。清澄な溶液を冷却
し、そしてオランザピン（500ｍｇ）をこれに添加して徹底的に混合し、清澄な
淡黄色の溶液を得た。

【０１００】 実施例102 レシチン／コレステロール／POVIDONE USP(K-30)／エチルセルロース／NMP：P
OVIDONE USP(K-30)（0.2511ｇ）をビーカーに量りとった。これに粗いオランザ
ピン（300.5ｍｇ）、エチルセルロース（28.5ｍｇ）およびコレステロール（2.0
08ｇ）を添加した。この乾燥した混合物をよく攪拌した。この乾燥混合物にα−
トコフェロール（0.7463ｇ）を添加し、混合物をよく攪拌した。これにレシチン
（3.3806ｇ）を添加し、よく混合した。次いで、さらに3.0825ｇのレシチンを添
加し、再度よく混合した。

【０１０１】 実施例103 レシチン／コレステロール／POVIDINE USP(K-30)／エチルセルロース／NMP：
粗いオランザピン（300.7ｍｇ）、NMP（2.5821ｇ）およびエチルセルロース（25
.4ｍｇ）をよく攪拌した。これにPOVIDONE USP(K-30)（248.0ｍｇ）、コレステ
ロール（2.0008ｇ）およびレシチン（2.6020ｇ）を添加した。この製剤をよく攪
拌した。この混合物を層に分離し、37℃の浴で5分間加温した。軟らかい塊状の
処方物が粘度の高い溶液中で凝固した。レシチン（2.5074ｇ）を添加し、よく混
合した。最終的に処方物はゲル状の凝固物を失ったようであり、オランザピンの
懸濁物を形成した。

【０１０２】 以下の実施例では、上の実施例97〜103に記載の方法と実質的に同一の方法を
使用して製造を行った。

【表２６】

【表２７】

【０１０３】 実施例118 オランザピン−コレステロール微粒子：ポリビニルアルコール（PVA）（５ｇ
）（１％）を脱イオン水（500ｍｌ）に添加した。この溶液を、全てのPVAが溶解
するまで数時間、磁気スターラーバーで攪拌し、加温した。この混合物を室温ま
で冷却させた。溶液を正方形のプラスチック容器に注ぎ、そしてオーバーヘッド
スターラーで450RPMで攪拌した。オランザピン（1.2ｇ）およびコレステロール
（8.8ｇ）を塩化メチレン（100ｍｌ）に溶解した。PVA溶液を添加し、そして混
合物を18時間攪拌した。

【０１０４】 微粒子の回収： 方法１：PVA／オランザピン溶液を100メッシュふるいと230メッシュふるい（U
SA標準）にそれぞれ通した。大きい画分と微細な画分を捨てた。粒子を230ふる
いからBuchnerろうとにWhatman＃４ろ紙を用いて水で洗いこみ、減圧ろ過した。
粒子を秤量皿に移し、風乾させた。回収した粒径：＞63μｍ〜＜150μｍ。

【０１０５】 方法２：PVA／オランザピン溶液をBuchnerろうとにWhatman＃４ろ紙を用いて
減圧ろ過し、水で洗浄した。粒子を秤量皿に移し、風乾させた。30メッシュふる
い（USA標準）を用いて粒子を乾燥したまま篩い分けをして大きい粒子を取り除
いた。

【０１０６】 方法３：PVA／オランザピン溶液を230メッシュふるい（USA標準）を介して注
いだ。粒子をふるいからBuchnerろうとにWhatman＃４ろ紙を用いて水で洗いこみ
、減圧ろ過した。粒子を秤量皿に移し、風乾させた。回収した粒径：＞63μｍ。

【０１０７】 方法４：PVA／オランザピン溶液を230メッシュふるい（USA標準）を介して注
いだ。粒子をふるいからBuchnerろうとにWhatman＃４ろ紙を用いて水で洗いこみ
、そして減圧ろ過した。粒子を秤量皿に移し、そして風乾させた。乾燥した粒子
を100メッシュふるい（USA標準）を用いて篩い分けした。回収した粒径：＞63μ
ｍ〜＜150μｍ。

【０１０８】 方法５：PVA／オランザピン溶液を100メッシュふるい（USA標準）を介して注
いだ。粒子をふるいからBuchnerろうとにWhatman＃４ろ紙を用いて水で洗いこみ
、そして減圧ろ過した。粒子を秤量皿に移し、そして風乾させた。回収した粒径
：＞150μｍ。篩い分けしたPVA／オランザピン溶液を遠心分離し、そして上清を
捨てた。ペレットをBuchnerろうとにWhatman＃４ろ紙を用いて減圧ろ過し、秤量
皿に移して風乾させた。回収した粒径＜150μｍ。

【０１０９】 方法６：PVA／オランザピン溶液をBuchnerろうとでWhatman＃４ろ紙を用いて
減圧ろ過し、そして水で洗浄した。粒子を秤量皿に移し、そして風乾させた。 高速液体クロマトグラフィーにより、生成物を効力についてアッセイした。

【０１１０】

【表２８】

【０１１１】

【表２９】

【０１１２】

【表３０】

【０１１３】

【表３１】

【０１１４】 実施例165 噴霧乾燥：オランザピン（粉砕したもの、0.5ｇ）およびコレステロール（4.5
ｇ）を塩化メチレン（50ｍｌ）に溶解した。この溶液を実験室スケール（lab sc
ale）のYamato噴霧乾燥器で60ｃｍ長の乾燥カラムを用いて噴霧乾燥した。乾燥
器条件は以下のように設定した：入口温度＝50℃、出口温度＝33℃、空気流容量
＝55ｍ^３、スプレー噴霧容量＝0.55Ｋｇｆ／ｃｍ^３。出口で微粒子をバイアル中
に回収し、そして63〜150μｍの粒径に篩い分けし、高速液体クロマトグラフィ
ーにより効力についてアッセイした。

【０１１５】 以下の実施例では、実施例164に記載の方法と実質的に同一の方法を使用して
製造を行った。

【表３２】

【０１１６】方法の要旨 処方物を混合し、５ｍｌのシリンジに充填した。チップを使い捨てのプラスチ
ックピペットから切断し、シリンジに取り付けた。透析チューブを５〜６ｃｍの
長さに切断し、ビーカー中の水で湿らせたままにした。チューブの一端をチュー
ブクリップで留めた。チューブの重量をはかりで測定し、シリンジを用いて１ｍ
ｌの処方物をチューブ中に分配した。開口端をクリップで留め、最終重量を記録
した。充填した透析チューブを、250ｍｌのダルベッコリン酸緩衝化生理食塩水
（ｐH7.4、37℃）を入れた900ｍｌの溶解容器中に配置した。50RPMで回転するパ
ドルを備えたVankel溶出装置に容器を配置した。パドルの回転を止め、ピペット
で２ｍｌのアリコートサンプルを取り出すことにより、サンプルを手作業で回収
した。サンプルを２、４、８、12、24、48時間で回収し、そして48時間目から４
週間目までは継続して24時間間隔で連続して回収した。２、４、８および12時間
目のサンプルでは、媒体２ｍｌを新しい緩衝液で置き換えた。24時間毎の時点で
媒体の容量全体を予め37℃まで加温した新しい媒体で置き換えた。サンプルをHP
LCバイアルに直接配置し、そして高速液体クロマトグラフィーを用いて効力をア
ッセイした。

【０１１７】 上記の放出アッセイを使用して処方物を試験し、48時間目〜４週間目までの時
点で許容され得る活性薬剤の長期的な持続型放出速度を示すことを見出した。

【０１１８】 ウサギ試験 脚部の筋肉のサイズが投薬を容易にし、かつ注射部位の評価に適しているので
、デポー製剤の評価に関してはNew Zealand Whiteラビットを選択した。

【０１１９】 各製剤について、性別が同じである３匹のウサギを入手容易性に基づいて選択
し、使用した。ウサギは、少なくとも５ヶ月齢であり、そして2.5〜５ｋgの間の
重量であった。20-または21-ゲージの針を用いてウサギの大腿二頭筋に単回注射
を行った。投薬容量は製剤の濃度で変化するが、注射一回あたり２ｍＬを超えな
い。ウサギに体重１ｋｇあたり10ｍｇのオランザピンを投与した。

【０１２０】 投薬投与前に一回、そして投薬投与４時間後、および１、２、７、10および14
日後に再度、耳の内側の動脈または頚静脈から２ｍＬの血液サンプルをヘパリン
処理した回収チューブに回収した。血漿を回収し、そしてオランザピンの血漿濃
度をHPLCにより決定した。

【０１２１】 本発明の製剤をウサギアッセイで試験し、14日目までオランザピンの有効濃度
を示すことを見出した。

【０１２２】 イヌアッセイ イヌにおけるオランザピンの薬物動態は非常に良く知られているので、ビーグ
ル犬を選択した。オランザピンの薬物動態は性別間で差がないので、イヌの選択
は性別に基いていない。各製剤に関し、３匹のイヌ（オスまたはメス）を使用し
た。イヌは成犬（＞６ヶ月齢）であり、そして８〜21ｋｇの重量であった。20-
または21-ゲージの針を用いて臀部または大腿二頭筋に単回注射を行った。投薬
容量は製剤の濃度で変化するが、注射一回あたり２ｍＬを超えない。イヌに体重
１ｋｇあたり10ｍｇのオランザピンを投与した。

【０１２３】 各時点で、頚静脈から２ｍＬの血液サンプルをヘパリン処理した回収チューブ
に回収した。投薬投与前に１回、そして投薬投与後28日間に亘って種々の時点で
血液サンプルを回収した。投薬投与0.5、１、２、４、８および24時間後、そし
て２、４、７、14、21および28日後に１日１回が、代表的な回収時間である。血
漿を回収し、そしてオランザピンの血漿濃度をHPLCにより決定した。

【０１２４】 本発明の製剤をイヌアッセイで試験し、そして28日目の時点まで有効濃度のオ
ランザピンが示されていることを見出した。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，Ｇ Ｅ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，Ｚ Ｗ (72)発明者 バリー・アーノルド・ヘンドリクセン イギリス、ジーユー２・６キューイー、サ リー、ギルドフォード、ウォルサム・アベ ニュー71番、キャッスルウェラン (72)発明者 マヌエル・ビセンテ・サンチェス−フェリ ックス イギリス、ジーユー２・６エイチピー、サ リー、グレイショット、チューダー・クロ ース１番、クウィンテン (72)発明者 デイビッド・エドワード・タッパー イギリス、アールジー６・３エイティ、バ ークシャー、リーディング、ローワー・ア ーリー、マイルデンホール・クロース８番 Ｆターム(参考） 4C071 AA01 BB01 BB05 CC02 CC21 EE13 FF07 GG01 HH17 JJ08 KK16 KK22 LL01 4C086 AA01 AA03 CB30 GA14 MA02 MA04 MA09 NA03 NA10 NA12 NA14 ZA05 ZA12 ZA18

Claims (7)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 オランザピンパモ酸塩またはその溶媒和物である化合物。
2. 【請求項２】 前記パモ酸塩が、以下の面間隔： 【数１】 によって表される典型的なＸ線粉末回折パターンを有するオランザピンパモエー
   トジメタノレートである、請求項１に記載の化合物。
3. 【請求項３】 前記パモ酸塩が、以下の面間隔： 【数２】 によって表される典型的なＸ線粉末回折パターンを有するオランザピンパモエー
   ト一水和物である、請求項１に記載の化合物。
4. 【請求項４】 前記パモ酸塩が、以下の面間隔： 【数３】 によって表される典型的なＸ線粉末回折パターンを有するビス（オランザピン）
   パモエートアセトン溶媒和物である、請求項１に記載の化合物。
5. 【請求項５】 前記パモ酸塩が、以下の面間隔： 【数４】 によって表される典型的なＸ線粉末回折パターンを有するビス（オランザピン）
   パモエート一水和物溶媒和物である、請求項１に記載の化合物。
6. 【請求項６】 前記パモ酸塩が、以下の面間隔： 【数５】 によって表される典型的なＸ線粉末回折パターンを有するオランザピンパモエー
   トTHF溶媒和物である、請求項１に記載の化合物。
7. 【請求項７】 精神病、急性の躁病、または軽い不安状態に陥っているまた
   は陥りやすいヒトを含む動物を処置するための、医薬的に有効な量の請求項１、
   ２、３、４、５または６に記載の化合物を投与することを含む方法。