HU227400B1 - 2-methyl-thieno-benzodiazepine formulation and its use - Google Patents

Description

Ez a bejelentés igényli a 60/060,493 számú 1987. szeptember 30-án benyújtott amerikai egyesült államokbeli ideiglenes bejelentés elsőbbségét.

£ találmány a 2-metil-4~(4~metil~1 -plperazinii}-íÖH-tienii-[2,3~b](1 .őjhenzodiazepin (továbbiakban olanzapin néven je lőtt) vagy pamoát sója vagy szolvét formája egy gyógyszeré szetileg elegáns készítményére vonatkozik.

Az otanzapln nagyon ígéretesnek látszik a psziohotikus betegek gyógyításában és jelenleg ezen indikációs területen van forgalomban. Az ilyen betegek közreműködése gyakran nem megfelelő, és nehézzé teszik ez orvos számára annak eldöntését, hogy a beteg a megfelelő dózist kapta e a kezelés során. Felismertük, hogy különösen kívánatos lenne az olanzapínt egy retard készítményben formuláznl, vagy egy gyors íntramuszkoláns készítmény formájában előállítani, hogy a gyógyszer állandó és megfelelő dózisát biztosítsuk, és a megfelelést elérjük.

Az Ilyen készítményeket gondosan kell tervezni és kiválasztani az otanzapln azon tulajdonságai miatt, hogy könnyen válik metastabillé. hogy átmegy gyógyszerészetileg nem kívánatos elszíneződésen, és az olanzapinre jellemző „meglepő” aktivitás, amely gondosságot igényel a végső készítmény homogenitása és stabilitása biztosítása vonatkozásában.

Tipikusan, egy szakember elkészítené az aktív hatóanyag észter formáját, hogy elnyújtott hatású készítményt nyerjen.

Sajnos, az elanzapln molekula nem alkalmas észter-forma készítésére.

Ráadásuk azt találtuk, hogy az olanzapín nem kívánatos mádon elszlnezodlk, ha bizonyos segédanyagokkal érintkezik, beleértve a por formájú keverékeket. Az elszíneződés mértékét növeli a közönséges levegőn történő tárolás, a magasabb hőmérséklet, és a magas páratartalom. Bár az elszíneződés nem vonja maga után a szennyezések, bomlástermékek arányos növekedését, a szín változását általában nem tekintjük gyógyszerészetileg elfogadható változásnak a forgalomban lévő készítmények esetén.

Ráadásul ismert tény, hogy az izomszövetek pH értéke változhat edzés, gyakorlás, stressz és sérülés hatására, amelyek befolyásolhatják a gyógyszer oldékonyságát, és ezáltal az injektálható gyógyszerek felszívódásának mértékét. Ezért szükség van olyan Injekció formájában adható elnyújtott hatású készítmény bevezetésére, amelyben az aktív anyag felszabadulásának mértéke csak kis mértékben függ a pH értéktől.

Azt találtuk, hogy aktív hatóanyagként az olanzaplnt vagy pamoáf sóját vagy azok szolvátjait és egy vagy több vivöanyagot tartalmazó készítmények megfelelhetnek e követelményeknek, gyógyszerészetileg elegáns készítmények kontrollálható kioldódás! sebességgel, amelyek hasznosak lehetnek, mint retard készítmények vagy gyorsan ható készítmények Intramuszkuláris alkalmazás esetén.

A jelen találmány tárgya az olanzaplnt vagy pamoáf sóját vagy azok szolvátjait és egy elajszerű vagy koleszferol típusú mikroszféra vivőanyagot tartalmazó készítmény.

A jelen találmány tárgyát képezik továbbá az új elanzapln pamoáf sók. Az ilyen sók különösen hasznosak az elnyújtott hatású készítmények formulázásánál, amelyekben a gyógyszer felszabadulás mértéke csak kis mértékben függ a környezet pH értékétől, φ X Φ Φ φ Φ Φ φ Φ*

Az olanzapínt önmagában is használhatjuk. Azonban azt találtuk, hogy az olanzapin pamoát sók előnyösebbek a gyógyszer felszabadulás időtartamának befolyásolása esetén az olanzapin készítményeknél. Az oíanzapínnak vagy pamoát sójának különböző szolvát formái is alkalmasak lehetnek, beleértve például az olanzapin dihídrál D, E és F formát, az olanzapin pampától és monohidrátot, a dimetanolátot, és az olanzapin pamoát THF (tetrabídro-furán) és eceten szolvátjaít, A bisz(oíanzapin}~pamoát és szolvátjal is hasznosak lehetnek e találmányban. Az előnyben részesített só az olanzapín-pamoát monohidrát. A bisz(olanzapín)-pamoát monohídrát szintén egy előnyös só.

A készítmény tartalmazhatja az olanzapin legstabilabb vízmentes formáját, amelyet itt II. formának nevezünk: azonban az fontolgatjuk az olanzapin más formáit is,

A il, forma egy tipikus röntgendiffrakcsós képét mutatjuk be az 1, táblázatban, ahol d a síkok közötti rácssik távoíságot, és az intenzitás a tipikus relatív Intenzitásokat jelenti:

1, Táblázat d-rácssík távolság Intenzifás

10,2889	100,00
8,57?	7,98
7,4721	1,41
7,125	8,5Ö
8,1459	3,12
8,071	5,12
5,4849	0,52
5,2181	8,88
5,1251	2,47
4,9874	7,41

d-rácssík távolsáe Intenzitás

4,7665	4,03
4,7158	8,60
4,4787	14,72
4,3307	1,48
4,2294	23,19
4,141	11,28
3,9873	9,01
3,7208	14,04
3,5645	2,27
3,6388	4,85
3,3628	3,47
3,2516	1,25
3,134	0,81
3,0848	0,45
3,0838	1,34
3,0111	3,51
2,8739	0,79
2,8102	1,47
2,7217	0,20
2,6432	1,28
2,6007	0,77

A fent bemutatott röntgen diffrakciós képet egy Siemens D5000 típusú porkészüléken kaptuk, amelynek sugárforrása egy réz K₃ forrás, hullámhossza 1-1,541 A

Egy különösen előnyös olanzapin pamoét szolvét a tipikus por röntgen diffrakciós képpel rendelkező pamoát monohidrát, amelyet a következő, a síkok közötti d-ráessik távolsággal és a relatív intenzitással a 2. táblázatban mutatunk be.

Oíanzapin-pamoát-monohídrát

d~rácssík távolság	Intenzitás
10,78	98
9,20	82
8,38	85
8,18	24
7,62	20
8,67	18
8,88	18
8,51	20
3,44	20
6,11	28
5,88	22
6,64	15
5,38	100
4,90	11
4,72	12
4,64	17
4,48	18
4,35	23
4,20	31
4,24	32
4,09	71
4,02	84
3,98	Λ / 4
3,81	23
3,62	14
3,32	30
3,30	11
3,25	12
2,90	15
2,85	13

< A A A X X * * *

X A ♦ >

V a· A A

A Φ A * <

A * AA *♦

Egy másik különösen előnyös olanzapin pamoát szóivá! a tipikus por röntgen diffrakciós képpel rendelkező pamoát dimetanolák amelyet a következő, a síkok közötti d-ráossík távolsággal és a relatív intenzitással a 3, táblázatban mutatunk be.

Olanzapin-pamoát-dlmetanoláf d-ráossík távolság Intenzitás

11,17	73
9,37	17
3,73	40
3,29	23
7,77	14
7,22	24
8,84	<3 4 V? 1
8,88	54
8,42	11
3,40	11
3,17	2 ο
5;87	12
5,58	100
4,84	11
4,88	17
4,57	28
4,48	no
4,35	19
4,28	19
4,12	94
4,03	91
3,38	52

<·<··>

d-rácssík távolság	Intenzitás
3,62	44
3,54	11
3,29	16
3,13	16

Még egy másik különösen előnyös olanzapin pamoát szolvát a tipikus por röntgen diffrakciós képpel rendelkező pamoát THF szolvát, amelyet a következő, a síkok közötti d~ rácsslk távolsággal és a relatív intenzitással a 4. táblázatban mutatunk be.

Qlanzapin-THF-szolváf
d-rácsslk távolság	Intenzitás
14,59	100
7,73	16
7,24	56
7,00	19
6,37	12
6,04	11
6,01	11
4,86	19
4,69	42
4,39	25
4,28	19
3,96	13
3,84	20

Még agy másik különösen előnyős olanzapin pamoát szolvát a tipikus por röntgen diffrakciós képpel rendelkező bisz{olanzapln)-pamoát szolvát, amelyet a következe, a síkok közötti d-rácssik távolsággal és a relatív intenzitással az 5, táblázatban mutatunk be.

S, Táblázat

Olarszapln-pamoát-acaton-azolvát d -· rá ess f k tá vs ϊ sáp Intenzitás

16,87	32
9,58	35
8,88	80
8,40	18
8,19	35
7,85	18
7,34	o iiv
V '*> 0 í j Ttt <«-	25
7,04	30
8,87	18
8,77	11
8,73	11
6,85	21
8,38	12
8,28	28
6,78	31
5,58	79
5,53	100
5,45	81
5,32	42
5,18	39
5,02	55
4,91	89
4,87	51
4,85	57
4,89	44
4,81	88
4,44	23
4,34	14
4,18	17

ΦΧΧ

X Φ Φ

X >

φ φ φ < φ . φφ φφ φφ

Φ* φ -Φ **

Intenzitás

4,07	38
3,99	28
3,93	85
3,81	23
3,78	24
3,77	20
3,65	23
3,59	28
3,43	13
3,32	19
3,28	28

Egy további különösen előnyös olenzapin pamoát szolvát a tipikus por röntgen diffrakciós képpel rendelkező blsz(olanzapin-pemöáf-monehidrát, amelyet a következő, a síkok közötti d-rácsslk távolsággal és e relatív Intenzitással a 6. táblázatban mulatunk be.

Bisz(olanzapín}~menohidrát

Intenzitás

15,77	28
10,44	23
9,84	24
9,31	13
8,27	23
8,17	14
8,13	14
7,84	27
7,81	30
7,41	80

7,12

- 10 d-rácsslk távolság Intenzitás

7,00	13
6,96	'13
8,55	45
8,18	53
5,87	38
5,80	19
5,50	89
5,25	26
5,00	34
4,08	31
4,88	61
4,85	73
4,71	34
4,52	19
4,33	11
4,10	100
4,12	43
4,05	30
3,87	30
3,89	31
3,80	29
3,72	20
3,70	21
3,58	33
3,45	07 Λν í
3,04	13
2,84	18

A pántnál sókra és szolválokra vonatkozó por röntgendiffrak-ciós képet egy Siemens D500Ö diffraktométeren mértük Cu Ká sugárzást használva 1,5408 Angstróm hullámhosszon. Á készülék paraméterei; léptetés méret: 0,01^Λ; scan < A > * *· * Á * arány: 1,0 mp /lépés; tartomány: 4*-35* 2®; 0,8 mm divergencia és; 1,0 mm szórt sugárzási rés: 0,2 mm fogadó rés; 50 kV; 40 mA; Kevex szilárd állapotú detektor, A mintákét egy süllyesztett minta tartóba készítettük be analízis előtt,

A találmány készítményei tartalmazhatják a lényegileg tiszta N, formát mint aktív hatóanyagot. Az itt használt „lényegileg tiszta* kifejezés megfelel ez olyan 11, formának, amely kevesebb mint 15 % nem kívánt olanzapin polimorf formát, (itt „nem kívánatos forma” néven szerepeltetjük), előnyösen kevesebb mint 5 % nem kívánatos formát, és különösen előnyösen kevesebb mint 2 % nem kívánatos formát tartalmaz. Továbbá, a lényegileg tiszta II, forma kevesebb mint 5 % nem kívánatos kémiai szennyezést, vagy maradék oldószert vagy vizet tartalmaz,

Különösen, a lényegében tiszta II, forma előnyösen kevesebb mint 0,85 % acetonitrilt, még előnyösebben kevesebb mint 0,005 % acetonitrilt tartalmaz.

A II, forma az ismert legstabilabb vízmentes olanzapin forma és ezért fontos a gyógyszerészetileg elegáns készítmények kereskedelmi fejlesztése számára.

Az ö-dihidrát megfelel a kristályos olanzapin dihldrát D polimorf formának, (Itt „dihldrát D^!í névvel jelöljük), amely tipikus por röntgen diffrakciós képpel rendelkezik, amelyet a következő, a síkok közötti d-ráossík távolsággal ás a relatív intenzitással a 7, táblázatban mutatunk be.

r>

♦· φ « * * * *

X Φ

Χ-Φ Φ Φ Φ* Φ

01anzapin-dihidrát D

Intenzitás

9,4511	100,00
7,7098	14,23
7,4482	22,43
6,0807	5,73
6,5252	5,45
5,7076	4,24
5,5539	1,80
5,223	82,98
4,9803	22,21
4,8903	15,03
4,784	27,81
4,6947	5,15
4,4271	13,00
4,3056	15,83
4,3492	34,43
4,2834	51,38
4,1 156	18,32
3,7837	5,30
3,7118	1,56
3,5757	0,71
3,482	9,39
3,3758	24,87
3,3274	13,49
3,2413	5,97
3,1879	1,04
3,135	3,18
3,0979	'1,43
3,015	1,05
2,9837	0,48
2,907	2,42

χ χ· φ -χ ν *

Α * φ * φ φ φ *

XX φ Φ φ* * * φ * ♦ *..

ΦΧ· φ φ <*· φ

ΦΧ

.sslk. távolsá.;	3. Intenzitás
2,8256	7,46
2,7914	3,81
2,7317	1,47
2,6732	5,19
2,5863	10,62

Egy másik különösen olanzapin dihidrát B polimorf előnyös dihidrát a kristályos (itl „dihidrát 8^>! névvel jelöljük), amely tipikus por röntgen diffrakciós képpel rendelkezik, amelyet a következő, a síkok közölt! d-fácssik távolsággal és a relatív intenzitással a 8. táblázatban mutatunk be.

Olanzapine díhidrate B

d-rá ess ÍR távolság	Intenzitás
9,9046	100,00
6,9986	0,39
6,763	0,17
6,4079	0,13
6,1648	0,85
8,0811	0,99
5,8933	0,35
5,6967	0,12
5,4395	1,30
5,1983	0,67
5,0843	0,24
4,9478	0,34
4,7941	8,53
4,698	1,28
4,5272	2,65
4,4351	2,18
4,3474	1,85

ΦΦ

Intenzitás

4,2857	0,49
4,1954	0,89
4,0555	0,42
3,9903	0,89
3,9244	1,52
3,8561	0,99
3,8137	1,44
3,7871	0,02
3,8989	1,78
3,8527	0,60
3,8885	0,34
3,4879	1,41
3,3911	0,27
3,3289	0,20
3,2318	0,31
3,1982	0,19
3,1393	0,35
3,0824	0,18
2,9899	0,28
2,9484	0,38
2,9081	0,29
2,8551	0,37
2,8324	0,49
2,751	0,37
2,7323	0,84
2,8787	0,23
2,8424	0,38
2,5937	0,21

Egy másik előnyös óla nza pl π dí hidrát a kristályos olanzapin díhtdrát E polimorf (itt „dihídrát E” névvel jelöljük), amely tipikus por röntgen diffrakciós képpel rendelkezik, amelyet a következő, a síkok közötti d-rácssík távolsággal és a relatív intenzitással a 9. táblázatban mutatunk be,

X

X *

- 15 * >.*

¢. XX»

X X X*

XX Φ Φ * ί* χχ ·*’* < X *» V )Χ*

Olanzapsne díhidrál Ε d-cssίk távolság Intenzitás

9,9178	100,00
9,6046	18,75
7,0163	2,44
6,1987	8,78
6,0971	10,62
5,9179	1073
4,8037	50,14
4,7140	10,24
4,5335	14,20
4,4531	7,80
4,3646	3,04
4,2760	4,50
4,0436	2,76
3,8717	5,09
3,8292	13,39
3,7053	17,24
3,5327	4,82
3,4935	13,22
3,3982	2,01
3,3294	1,30
3,2026	0,08
3,1450	2,86
3,1225	1,63
3,0880	2,11
2,9814	2,49
2,9014	1,03
2,8695	2,08
2,8359	1,83
2,7847	1,95

2,7582	1 ,68
2,7498	1,84
2,7421	1,03
2,7347	1,36
2,6427	2,01

A 7,, 8. és a 9, táblázatban bemutatott röntgen diffrakciós képeket réz k segítségével 1,541 A hullámhosszon kaptuk. A síkok közötti rács sík távolságokat a d-vel jelölt oszlopokban angström egységben adtuk meg, A detektor egy Kevex szilikon szilárd állapotú lítium detektor volt.

Az olanzapin dihídráf D-1 a technikai minőségű olanzapin vizes oldata extenziv keverésével állítjuk elő, mint azt a 9. készítmény leírásánál ismertettük. A vizes oldat kifejezés azt jelenti, hogy az oldószer lehet víz, vagy vizet és olyan szerves oldószert tartalmazó oldószer keverék, amely vlzoídékonysága lehetővé teszi a kívánt sztőchiometrikus mennyiségű víz jelenlétét az oldószerkeverékben. Ha egy oldószerkeveréket használunk, a szerves oldószert el kell távolítanunk, visszahagyván a vizet és/vagy a szerves oldószert helyettesítenünk kell vízzel.

Az extenziv keverés kifejezés azt jelenti, hogy az oldatot keverjük 4 őrátol 8 napig terjedő időtartamig; azonban egy szakember elfogadja, hogy a reakcióidő változik az olyan további reakciókörülmények változása következtében, mint a hőmérséklet, nyomás, és az oldószer fajtája. Előnyösen vizes oldószereket alkalmazunk,

A reakció teljes véghemeneteléf követhetjük por röntgen diffrakció segítségével, és további olyan módszerekkel, amelyek szakemberek számára ismeretesek. Néhány ilyen módszert írunk le az alábbiakban;

Egy vegyület jellemző minősítési kritériumai közé soroljuk például a por röntgen diffrakció analízist, a termogravimetríás analízist (IGA), a nedvesítés! jellemzőket, a porlasztási jel-y < «> »** .φ φ * φ ί Α » * lemzőket, a DSC módszert, a víztartalom meghatározását titrálásos módszerrel, és az NMR módszert az oldószertartalom meghatározására. Az elektronmikroszkóp, porozífás, maradék oldószer (HPLC), injektálhatóság, mikroszkopikus részecskeméret, fajlagos felület, IR (a szolvát / kristály forma meghatározására), legmagasabb sűrűség, törékenység szintén használhatók a vegyület jellemzésére.

Az Itt, a 9., 10, és 11, készítményben leirt olanzapín dihidrátok valódi dlhidrátok, két molekula vizet tartalmaznak a gyógyszer molekulára számolva, ahol a vizmolekulák a dlhidrát vegyület kristályszerkezetébe épülnek be,

A vivőanyagok, amelyek elősegítik az olanzapín lassú abszorpcióját, lehetnek mind vizes és nem-vizes készítmények.

Az olanzapín, az olanzapin-pamoát sók vagy azok szolvátjai tartalmazzák a PLURONICS termékeket, mint a PLURONIC F68, amely megfelelő koncentrációban a testhőmérsékleten gél állapotú. 40-45 % PLURÖNiC koncentráció esetén olanzapín jelenlétében testhőmérsékleten az anyag gél állapotú, amely előnyős készítményt biztosíthat e felhasználásra.

Alternatív módon, a cellulóz vagy poliszacharid gumik vizes szuszpenzíói beleértve a nálrium-karboximefil-eeilulézt vagy a nátrium-alginátot elősegíthetik az olanzapín, vagy olanzapín pamoát vagy azok szolvátjai elnyújtott hatását. További természetes vagy szintetikus biopohmereket is használhatunk, mint a kitozánokat, zselatinokat, kollagéneket, haluronlc savakat, és a hasonló anyagokat, Ezen túlmenően további, 30 tömeg százalékig terjedő mennyiségű kioldódást, felszabadulást módosító ágenseket adhatunk a készítményhez.

A nem-vizes készítmények közé soroljuk a találmány korlátozásának szándéka nélkül a hidrofób sajátságó PLURONIC termékeket, a propiíén-glíkolokai, a polietilén-glíkolokaf, és az olajos készítményeket,

A hidrofób PLURONIC termékek közé soroljuk azokat az anyagokat, amelyek esetében a hidrofil / lípofii arány kisebb, mint 8, és egyenként beépíthetők az elanzapln, az elanzapln pamoát sók és azok szolvátjait tartalmazó készítményekbe, vagy a készítmény 80 tömeg %-nyí mennyiségéig adható más a hatást befolyásoló anyagok közé, amelyek visszatartják a termék felszívódását a szervezetben.

Az olajos készítmények közé soroljuk az olanzapín, az olanzapín pamoát sók vagy azok szelvátjal olajban vagy antlhldráolós vagy gélképző anyaggal vékonyított olajban szuszpandáit vagy szöluhilizáít készítményeit. Ezeket az antihldrácsós vagy gélképzö anyagok az olaj számára nagyobb viszkoelasztlcifást (és ezért nagyobb szerkezeti stabilitást) biztosítanak, ezáltal a festnedvek behatolása az olajba lelassul, késleltetve ez által a gyógyszer felszívódást.

Az olajok közül előnyösen azokat az olajokat választjuk, amelyek könnyen hozzáférhetők egy megfelelően tiszta formában és fiziológiailag és gyógyszerészetileg elfogadhatók. Természetesen az olajat megfelelő mértékben finomítani, tisztítani kell, hogy az kellően stabil legyen tárolás során, állás közben nem tapasztalunk kiválást, nem történik semmilyen észlelhető kémiai reakció és nem tapasztalunk semmilyen fiziológiai reakciót amikor a testbe beadjuk. Az előnyben részesített olajok növényi eredetűek, mint a szójaolaj, a mogyoróolaj, a szezámolaj, a gyapotmagolaj, a kukoricaolaj, az olíva olaj, a caster olaj, a pálmaolaj, a mandulaolaj, a tisztított frakciónál! olajak, mint a MYGLIOL 810, a MYGLIOL 812, és a hasonló módosított szerkezetű olajok, mint a MYGLIOL 840 és a hasonló olajok. A leginkább előnyben részesített olaj a MYGLIOL 812 és a frakciónál! kókuszelaj. További olajok is használhatók, amennyiben megfelelnek a fent specifikált követelményeknek.

Példaként a vízelvonő szerekre és gél képző anyagokra megemlítjük a szerves savak különböző sóit, például a 8-22 szénatomszámú (előnyösen legalább 10, előnyösen maximum 20 szénatomszámű) zsírsavakat, például a laurinsav, palmifinsav, sztearinsav és a hasonló savak alumínium-, cink-, magnézíum- vagy kalcium-sóit Az ilyen sók lehetnek mono-, dl· és triszubsztituáltak, a fémion vegyértékétől és a fémek sav általi oxidációs fokától függően. Különösen előnyösek az ilyen zsírsavak alumínium sói. Az aiumlníum-monosztearát és dí-szteerát a különösen előnyös vízelvonó szer. További alkalmasak lehetnek az alumínium-trisztearáf, a kalcium-mono- és dí-sztearát, a magnézium-mono- és di-sztearát, és a megfelelő paímifátok, lauratok és a hasonló vegyületek. Az ilyen vízelvonó szerek koncentrációja általában az olaj és aktív hatóanyag tömegétől függ, és általában 1~1ö tömeg %, előnyösebben 2-5 tömeg % Más koncentrációk alkalmasak lehetnek anyagtól és példától függően,

A természetes és szintetikus eredetű viaszok, a lecitinek, a tokoferolok és észtereik, mint a tokoferol-acetát vagy tokoferol-szukcínát a polioxietilén-származék castor olaj (például a CREMOPHOR EL), a polioxietilén-származék hidrogénezett castor olaj (CREMOPHOR RH40, CREMOPHOR RH6Ö), a zsírsav-észterek (például az etil- és metil-oleát), a kalásziéról és származékai szintén szerepelhetnek az olajokban, hogy átadja a viszkózus elaszticitást vagy az abszorpciót gyengítő hatásokat. A viaszokat előnyösen a növényi, állati vagy szintetikus eredetűek közül választjuk. Az előnyös forma a növényi vagy szintetikus eredetű viasz. Például, hasznos viasz a Carnauba viasz vagy a méhviasz. A méhviasz elérhető különböző tisztasági fokozatban, amely magában foglalja a fehér és sárga méhviaszt. Más szintetikus eredetű viaszt vagy viasz származékot használhatunk, mint például a CRODACOL CS-SÖ-et, a CROTHIX-ot, a POLAWAX~of_s a SYNCROWAX-ot a polioxiefilén szorbitál méhvisz származékokat (például a ΟΙ 726 ®) és a hasonló viaszok.

További felszabadulást módosító ágenseket adhatunk az olajokhoz gyorsítani vagy lassítani a gyógyszer felszabadulását, Ezek a korlátozás szándéka nélkül lehetnek az olajsav, az olajsav-észlerek, mint az etii-oleát, a benzli-alkohol, a öenzil< Φ > Φ w φ Φ ΦΧ Φ * * χ Φ φ φ Φ Φ Φ

V Λ ΦΦ X *

Φ « « Φ Φ * »

Φ X Φ Φ Φ Φ φ Φ φ φ ΦΧ benzoát és a hasonló anyagok. A lecitln alapé felszabadítást módosító adalékanyagok közé soroljuk a korlátozás szándéka nélkül a koieszterolf, az etil-cellulózt, a tokoferolokat, a polivinil-pirrolidont és a poíietllén-glskolokat. Ezeket az adalékanyagokat változó koncentrációban adhatjuk 30 %~ig, hogy hatással legyenek a gyógyszer felszabadulására,

A biológiailag lebontható anyag, a szukroz-diacetáthexaizobutirát (SDHB) gyógyszerészetileg elfogadható oldószer vagy oldószerekben, mint az etanol és poliefllén-gllkol készített oldatát használtuk az, olanzapin felszabadulásának elnyűjtására. Az SDHB más készítményeit felszabadulást módosító anyagokkal propilén-gllköllal, PLURÖNICS-ai, cellulózokkal, iecitinekkei, olajokkal és hasonló anyagokkal készített 20 tömeg %~ig terjedő koncentrációban is használhatjuk az olanzapin felszabadulásának módosítására vagy elnyéjlására.

Egy előnyős olajos készítmény olanzapint, vagy pamoát sóját vagy azok szolvátjalt, egy olajos vlvöanyagot és egy géiképzö vagy vlzelvoné szert tartalmaz. Egy még előnyösebb olajos készítmény olanzapin pamoát monohldrátot, MIGLYOL 312-t és fehér viaszt tartalmaz.

Az itt használt „mikrorészecske kifejezés az irodalomban Ismert valamennyi megjelenési formát jelenti, így ez a kifejezés a korlátozás szándéka nélkül magában foglalja azokat a mikrokristályos formákat ahol az aktív hatóanyagot egyenletesen eloszlathatjuk egy vivőanyagban, vagy egy mlkrokapszulában ahol az aktív hatóanyagot bevonjuk egy külső réteggel és hasonló anyaggal. A mikrorészecskéket készíthetjük különböző technológiai módszerrel, mint a komplex készítés, a polimer/polimer inkompatibilitás, az érintkező felületi polímerlzáció, az in situ polimerizáció, az oldószer íedesztillálása/extrakció, a hő okozta és ionos gélképzés, a porlasztásos fagyasztása fluid ágy, a forgó lemez módszer, a rotációs szuszpenziő készítések, a porlasztva szárítás, és további a szakember számára ismert módszer.

^Λ· * χχΦΦΦ** * φ φ Α Φ Φ* φ Φ Φ Φ Φ*

Például koleszleroí mikrorészecskéket készíthetünk az oldószer iedeszfiiiélásával, amely hatékonyan bezárja ez olanzapint, vagy pamoát sóját vagy azok szolvátjait és az olenzapin elnyújtott felszabadulását okozza a szervezetben, A bezárási eljárás tartalmazza a koieszteroi egy szerves oldószerrel készített oldata emulziflkálásáf, a díszpergáit fázist, és egy vizes felületaktív anyag oldatot, A vizes felületaktív anyag oldata elősegíti a stabil emulzíoképzodést és megakadályozza az agglomerációt.

Az emulzifikálást elvégezhetjük az irodalomban Ismert valamennyi módszerrel, amely a korlátozás szándéka nélkül magában foglalja a mágneses keverővei történő keverést, a homogenízálást, egy felső rögzítésű keverést, egy In-line homogenízásáf, egy statikus keverést és hasonló módszereket. Kationos, anionos és nem-ionos felületaktív anyagként használható vegyületek példái a korlátozás szándéka nélkül a polivlníí-alkohol (PVA), a karboximetii-ceílulóz, a zselatin, a poliviníí-plrroíidon, a TWEEN 80, a TWEEN 20, a nátrium-laurilszulfát és a hasonlóak. A felületaktív anyag koncentrációja elég kell, hogy legyen az emulzió stabilizálásához. A felületaktív anyag koncentrációja hatással ven a koleszterol mikrorészecske végső méretére. Általában a felületaktív anyag egy vizes közegben 0,1-20 tömeg % a felületaktív anyagtól, a koleszterol oldására használt oldószertől és az alkalmazott technológiai közegtől függően.

Alternatív módon a technológiai közeg lehet egy a keleszleroliaí nem elegyedő olaj. Megfelelő olaj a korlátozás szándéka nélkül az ásványolaj, és a szilikon olaj. Alkalmas felületaktív anyagot kei! választanunk az olajos közeghez, hogy stabilizálják az emulziót és optimalizálják keletkező koleszterol mikrorészecske végső méretét. Továbbá, felületaktív anyagot adhatunk a díszpergáit fázishoz vagy a koleszterol fázishoz, hogy megfelelően befolyásoljuk az emulzió stabilitását, a mikrorészecske méretét és formáját.

A felszabadulás Időtartamát befolyásoló koleszterol származékok közé soroljuk a koleszterol-acefátot, a koleszterol-hemiszukkcinátot, a koleszterol-oleátof, a koleszterol-palmitátot, a koleszterol-sztearátof és a hasonló anyagokat, Koleszterol kompatibilis adalékanyagokat adhatunk a gyógyszer felszabadulás további befolyásolására, mint például az olajsav, az efil-oleát, a metií-oleát a trisztearin és hasonló anyagok.

Az emulzifikáló ágens koncentrációja, a keverés időtartama, a keverés foka, és a kevert emulzió hőmérséklete befolyásolja az oldószer eltávolítás idejét és a keletkező koleszterol mikrorészecskék méretét és minőségét. Általában ezeket a paramétereket kontrollálni kell, hogy injektálható mikrorészecskéket nyerjünk. Az általánosan elfogadott méret 1~ 5000 pm. A parenterális alkalmazáshoz előnyös mikrorészecske méret a 200-500'μτη. Az előnyösebb tartomány a 30-200 um. A legelőnyösebb tartomány a 40-100 pm.

Röviden, a polivinll-alköhol (PVA) egy felületaktív anyaggal készített vizes oldatát a PVA ionmentes vízben történő feloldásával készítjük. Ismert, hogy a poiivinil-alkohol koncentráció 6 %~ig hatékony, de mennyisége limitált lehet, ha a technológiai közeg viszkozitása túlságosan magas. E találmányban az előnyös poiivinil-alkohol koncentráció 1 % (5 g polivinilalkoholt adunk 500 ml ioncserélt vízhez). A felületaktív anyag oldatot mágneses keverővei keverjük, és 50-80 ^öC tartjuk néhány őrán át, amíg a PVA feloldódik, Az oldatot hagyjuk szobahőmérsékletre lehűlni. Az oldatot átöntjük egy műanyag edénybe és felső rögzítésű keverővei keverjük 450 RPM fordulatszámmal, Az olanzapint és a koleszterolf feloldjuk diklórmetánban,

A diszpergált fázist közvetlenül és azonnal a PVA oldathoz adjuk keverés közben és 18 őrán át szobahőmérsékleten kevertetjük, miközben a diklór-metán elpárolog és a mikrorészecskés koleszterol képződik.

y φ X X X X X- φ Φ * X * *

V φ Φ Φ ΦΦ Φ φ ·» * φ χ * φ * * < Φ φ X X X * Φ * ΦΓ X φ Φ* ΦΦ Λ X Φ* φ

A koleszterol mikrorészecskéket egy közönséges szűrőt alkalmazva izoláljuk, vízzel, vagy más megfelelő oldószerrel mossuk, és levegőn szárítjuk. További, a gyakorlatból ismert szárítási módszert és gyógyszerészefileg elfogadható készüléket alkalmazhatunk,

Az e találmány készítményeiben használt olanzapin az olanzapln pamoáf sók vagy azok szolvátjai részecskeméretét kontrollálhatjuk és szabályozhatjuk a gyakorlatban ismert részecskeméret csökkentő módszerekkel, mint a légkalapáesos őrlés. Az őrölt gyógyszer részecskemérete változhat a durvától a finom méretig, a készítmények típusától és a gyógyszer megkívánt felszabadulási tulajdonságaitól függően, A durva részecskék átlagos mérete 20-80 pm: a közepes részecskék mérete 5-20 pm, a finom részecskék mérete kisebb, mint 5 pm.

Az itt használt „emlős kifejezés a magasabb osztályú gerinces élőlényekre vonatkozik. Az „emlős” kifejezés a korlátozás szándéka nélkül magában foglalja az embert. Az Itt használt „kezelés” kifejezés magában foglalja az adott betegség megelőzésére tett beavatkozásokat, vagy az egyszer megállapított betegség gyengítését vagy teljes gyógyítását

Az olanzapin széles dózistartományban hatékony, az alkalmazott aktuális dózis függ a kezelt egyed állapotától. Például, egy felnőtt ember kezelésére 0,25-200 mg, előnyösen 130 rng, legelőnyösebben 1-25 mg napi dózist alkalmazhatunk. Így, a retard készítményt elkészíthetjük úgy, hogy a kívánt napi dózist szolgáltassa néhány naptól akár egy hónap időtartamig.

Ha egy többkomponensű készítmény a kívánatos, további vivőanyagok, mint például tartósító szerek alkalmazása szükséges, Ilyen tartósítószerként például alkalmazhatjuk a korlátozás szándéka nélkül a tokcferolt vagy a propil-galláfot, További tartósító szerek a fenol, krezol, a nátrium-benzoát és a hasonlóak.

« A * A

Legelőnyösebben az olanzapin készítményekhez olyan csomagolóanyagokat alkalmazunk, amelyek védik a készítményt e nedvességtől és a fénytől. Például megfelelő csomagolóanyag a nagysörüségű borostyán színű polietilén tartály, a matt üveg, a polipropilén fecskendő, továbbá más megfelelő formák, magukban foglalva a korlátozás szándéka nélkül a bliszter csomagolást dobozzal, olyan anyagból készítve, amely védi a készítményt a fénytől. Legelőnyösebben a csomagolás tartalmaz egy vízelvonó szert, A tartályt lezárhatjuk egy alumínium fóliával, hogy a kívánt védelmet biztosítsuk és megőrizzük e termék stabilitását.

A jelen találmányhoz felhasznált anyagokat vásárolhatjuk, vagy ez irodalomban Ismert bármely módszerrel előállíthatjuk. Az olanzepint előállíthatjuk a Ghakrabarti által, az 5,229,382 (^!382) számú amerikai egyesült államokbeli szabadalomban leírt módszerrel, amely referenciaként beépül e találmányba. Általában az olanzapin pamoát sókat és szoíváfokaí előállíthatjuk az olanzapin és a pamonsav összekeverésével egy megfelelő oldószerben, majd az izolált terméket mossuk és szárítjuk. Ekvimolárls mennyiségek szükségesek az olanzapinből és a pamonsavből, hogy 1:1 arányú sót nyerjünk. A blsz (olanzapin) pamoát sók (2:1) előállításához két mól ekvivalens olanzepint alkalmazunk egy mól pamonsavra számolva.

Meglepő módon azt tapasztaltuk, hogy az olanzapin pamoátok és szolvátok oldékonysága független a pH-től, különösen pH ~ 4-8 értékek között. Ez a tulajdonság különösen alkalmassá teszi a készítményeket Intramuszkuláris injekcióban történő felhasználásra, mivel az izom pH-ja változik a terheléstől, a stressztől, a metabolikus állapottól, a sehhegesedéstöl függően és általában 7,4 és 4 között van. Ráadásul, a hisz (olanzapin) sók rendelkeznek a fejlesztett gyógyszer tömegegységre jutó nagyobb aktivitásának előnyével, amelyek lehetővé teszik a képződő nagyobb mikrorészecske adagolást, ezáltal az injektálandó térfogat csökkentését.

χί ΧΦΦ* Α < Φ χ X X X ΦΧ φ Λ Φ X Φ φ φ Φ Φ X Φ χ χχ φφ ΦΦ X

Előnyösen a készítmény rendelkezik sz olanzapin, vagy pamoát sója vagy szók szolvátjaí gyógyszerészetileg hatékony mennyiségének hosszabb, mint 7 nap, előnyősön legalább 14 nap és legelőnyösebben 30 napig tartó gyógyszer felszabadulással, az aktív hatóanyag kevesebb, mint 15 %-ának azonnali felszabadulásával. Az „azonnali kifejezés a szakemberek számára ismert, Ráadásul, az előnyős készítmény injektálható egy 21-es méretű tűvel, vagy ennél kisebb méretűvel, és az injektálandó térfogat 2 ml vagy kevesebb. Á készítményre vonatkozó egyéb kívánatos jellemzők közé soroljuk a toxikológiailag és gyógyszerészetileg elfogadható segédanyagokat. A készítményeket az alkalmas egység dózis formában készítjük, előnyösen a szubkután vagy intramuszkuláris felhasználásra.

Az itt igényeit készítményeket alkalmazhatjuk önmagukban, vagy más készítményekkel történő kombinációkban. A választott vivóanyagtőí függően az itt igényelt készítmények különösen hasznosak lehetnek rövid hatású intramuszkuláris adagolásra, vagy retard készítmény formájában történő alkalmazásra. Az olajos vívoanyaggal készült olanzapin készítményt használjuk egyrészt koleszterol mikrorészecskékkel történő kombinációban (térfogat egységre számolva 50 % tömegig), vagy e nélkül Önmagában. A koíeszterol mikrorészecskéket szintén összekeverhetjük egy olajos vlvöanyagga! és vízzel egészen az injektálandó térfogat 50 tömeg %~áig terjedő menynyiságben, az alkalmazott segédanyag típusától függően.

A kővetkező példákat a találmány céljának illusztrálására mutatjuk bs a korlátozás szándéka nélkül.

Technikai minőségű olanzapin A technikai minőségű olanzapin előállítását az 1. Reakoiővázlafon mutatjuk be. Az (1) képletű intermediert előállíthatjuk az irodalomban leírt bármely módszer alapján. Például, φ φ φ <

X Φ Φ Φ χ φ X Φ Φ

Φ φ X Φ Φ*

X φ* φ φ φ φ φ φ φ

Φ ** X egyik előállítási módját megtaláljuk a '382 sz. szabadalmi leírásban.

Egy megfelelő méretű háromnyakú gőmbiomölkba bemérjük a következő anyagokét:

Dimetil-szulfoxid (analitikai minőség): 8 térfogat (1) képlefűlntermedier : 75 g

N-metil-piperazIn (reagens) : 8 ekvivalens

A felszín alá egy csövet helyeztünk el, és nitrogén átbuborékoltatásávai távolítottak el a reakció során keletkező ammóniát. A reakcióelegy hőmérsékletét 120 *C-ra emeltük, és ezen a hőfokon tartottuk a reakció során.. A reakció előrehaladását vékonyrétegkromafográfia segítségével követtük addig, amíg kevesebb mint 5 % reagálatían kiindulási anyagot, az 1. Intermediert láttuk a reakcióelegyben, A reakció teljes végbemenetele után lassan, 2 óra alatt hagytuk lehűlni 20 gC~ra, A reakcióelegyet azután átöntöttük egy megfelelő méretű háromnyakú gömblombikba, majd azt vízfürdőbe helyeztük. A reakcióelegyhez keverés közben hozzáadtunk 10 lérfogainyi reagens minőségű metanolt és a reakcióelegyet 20 °C~on 30 percig kevertetfük, Háromszoros térfogatú vizet adtunk hozzá lassan 30 perc alatt. A keletkező szuszpenziőt lehűtöttük 0-5 °Cra, és 30 percen át kevertetfük. A terméket szűrtük, és a nuocsnedves anyagot hideg metanollal mostuk, vákuumban 45 ^eC-on szárítottuk egy éjszakán át. így technikai minőségű olanzapin! nyertünk.

Termelés: 78,7 % Aktivitás: 08,1 %

II. forma

270 g technikai minőségű 2-me!ii~4~(4~metil~1-piperazinii)-1 OHfienil(2.,3-bj[1,5]~benzcdíazepinf szuszpendáltunk 2,7 liter vízmentes etil-acetátban. Az oldatot felmelegítettük 78 ^öC-ra, és ezen a hőtökön tartottuk 30 percig. Az oldatot hagytuk lehűlni ν ?7 ~ φ ΦΦ φ

ΦΦ Φ ΦΦ φ V Φ Λ Α Χ· Λ φφ -ί X φ 4> φ ¢1 X Φ ♦ Φ· * * * φ Φ X » Φ* Φ¹* φ Φ Φ* X ^cC-ra. A kikristályosodott terméket szűréssel izoláltak. Röntgendiffrakciós mérések alapján az anyagot IL formaként azonosítottuk.

Termelés: 197 g.

A font leírt módszer a IL forma előállítására egy gyógyszerészetileg elegáns terméket szolgáltat z 97 % aktivitással, < 0,5 % mennyiségű szennyezéssel és > 73 % termeléssel

A, 3,12 g (Ö,Ö1 mól) oianzapint feloldottunk 50 mi tetrahidrofuránban, 3,68 g (0,01 mmól) pamonsavat melegítéssel feloldottunk 100 ml tetrahidrofuránban. A két oldatot összekevertük, és még melegen megszűrtük egy colit réteget tartalmazó szűrön. A sárga oldatot elöntöttük egy Büchl rotadeszt lombikjába és vákuumban, 50 °C-os vízfürdőt alkalmazva bepárol· tűk. Mintegy 80 ml oldószer ledesztillálása után a lombikba 80 ml etanolt adtunk, és a bepárlást folytattuk. E folyamatot megismételtük, 50 ml oldószer ledesztillálása után ismét 50 ml etanolt adtunk az oldathoz. A bepárlást a kristályosodás megindulásáig folytattuk .A sárga kristályokat szűrtük, és nagyvákuumban 120 ^Λ0-οη szárítottuk. Olvadáspont : 203-205 ^ÖC. Az anyag szerkezetét és Λο NMR valamint tömegspektrumok segítségével azonosítottuk. Tisztaság HPLC-vel mérve: 99,81 %.

¹H NMR spektrum: á ppm: 8,4 (s, 2H), 8,2 (d, 2H), 7,9 (s, 1H),

7.8 (d, 2H), 7,2 (t, 2H), 7,1 (t, 2H), 8,9 (m, 2H), 0,7 (m, 1H),

6,4 (s, 1H), 4,8 (s, 2H), 3,6 (széles m 4H), 3,3 (széles m 4H),

2.8 (s 3H), 2,3 (s, 3H).

¹³ C NMR:1?1,4, 158,0, 154,8, 154,5, 143,7, 138,2, 128,5, 128,9, 128,0, 128,9, 128,8, 125,8, 124,0, 123,1

135,1,

122,9, χ « » ί Λ < φ * * > * φ φ φ φ

Φ Φ Φ # X

Φ X Φ Φ Φ* φ φ φ φ φ φ Φ* Λ *** Φ

121,8, 121,6, 119,3, 116,5, 117 19,3, 14,4.

115,9, 51,9. 43,6, 42,0,

A 2»meth“4~(4~metH“1 -pl perazi η 11)-1GH»tienit[2_s3-b][1 3b »benzodiazepin-pamoáí-di metán© lát (olanzapin»pamoát-dh metanolét ) előállítása

Egy mágneses keverővei ellátott 250 ml-es lombikba bemértünk 10 ml (0,636 mól) dimetil-szulfoxidot, 2,49 g (6,41 mmöl) pamonsavat és 2,0 g (6,40 mmol) olanzapínt. A szeszpenziót 20-25 ^eC~on oldat eléréséig keverjük. Az oldatot 10 perc alatt 20-25 ^öC-on egy mechanikus keverövel ellátott, 100 ml metanolt tartalmazó gömblombikba juttatjuk. Á metanolhoz történő adagolással egyidejűén az oldat zavaros lett, és a termék kristályosodása megindult. Az adagolással párhuzamosan a kristályos anyag mennyisége növekedett. Az adagolás befejezése után az elegyet mintegy 15 perc alatt lehüíöítük 6 ^eC~ra és 120 percig keverjük, A szuszpenziót leszűrjük. A lombikot kiöblítjük 25 ml metanollal, amellyel a nuccsnedves anyagot kimossuk. A terméket vákuumban egy éjszakán át vákuumban szárítjuk, igy 4,61 g ©lanzapin-pamoál-öimetanolátot kapunk, amelyet röntgen diffrakcióval (XRPD), termikus gravimetria (TGA) segítségével (8,2 %), gázkromatográfia (GC) segítségével (8,6 % metanol), és mag mágneses rezonancia spektroszkópia (NMR) <1:1 só) alkalmazásával igazoltunk.

A 2-metll4~(4-metih1 -piperazin 11)-1 GH-tienil[2,3«b}[1 ,S]-benzediazepín-pamoát-tetrahldrofnrán ezolvát (olanzapinpameát-tetrahidroferán szóival ) előállítása

Egy mágneses keverővei ellátott 2S0 ml-es lombikba bemértünk 60 ml tetrahidrofuránt, 2,49 g (6,41 mrnól) pamonsavaf és 2,9 g (6,40 mmol) olanzapínt, A szuszpenziót 20-26 '’C-on * 2$ φ χ ΦΦ * φ φ φ φ φ φ φ φ *

X >

φ* φ

φ φ φ φ * φ φ·'·' φ φ φ S·

Φ » ΦΦ φ oldat eléréséig keverjük (mintegy 20 percig). A tetrahidrofurános oldathoz 30 ml metanolt adtunk 10 perc alatt. Amint a keverékhez történő metanol hozzáadás befejeződött, a szuszpenzió felét leszűrtük. A terméket (1) vákuumban egy éjszakán át megszárítottuk 50 ’C-on, igy 2,07 g anyagot nyertünk. A maradék szuszpenziót 2 órán át kevertettük szobahöíokon, majd szűrtük.. A nedves anyagot (2) vákuumban egy éjszakán át megszárítottuk 50 ’C-on, igy 2,16 g terméket nyertünk. Mindkét esetben az izolált anyagokat olanzapin-pamoát tetrahidrofurán szolvátként azonosítottuk XRPD, TGA (12,713,5 %) és NMR analízissel (12,2-12,9 % tetrahidrofurán 1:1 só)

Egy mágneses keverövel ellátott megfelelő méretű lombikba bemértünk .22 ml dímefíl-szulfoxidot, 2,49 g (6,41 mmol) pamonsavaf és 2,0 g (6,40 mmől) olanzaplnt. A szuszpenziót 20-25 °C-on oldat eléréséig kevertük (mintegy 20 percig). Az oldatot 20 pere alatt 40 °C-on egy mechanikus keverővei ellátott, 96 ml vizet tartalmazó 250 ml-es gömblombikba adagoltuk. Az oldat beadagolása után a szuszpenziót 20 percig kevertük 40 ⁿC-on, lehetettük mintegy 30 perc alatt 20-25 °C-ra_s szűrtük és 25 ml vízzel mostuk. A terméket vákuumban 50 °C-on szárítottuk, így 4,55 g oíanzapin-pamoái-monohidrátot nyertünk, amelynek szerkezetét XRPD, TGA (3,0 %), és Karl-Fisoher ütrálássa! (KF~3,2 %) igazoltuk.

> ν κ· ·χ

A. Bísz~(2»metÍ!h4“<4~metíM ~piper&zínil)»1ÜH»£ienH« ~[2_s3«b][1 jSJ-benzedlazepínl-pameát-aeeton azoivát [hisz“(olanzapln-psmoát-acetön szolváí) előállítása

Egy 100 ml-es. keverővei ellátott háromnyakű gömblombikba bemértünk 10 ml acetont, 1,25 g (3..22 mmol) pamonsavat és 2,0 g (6,4 mmól) oianzapint. A szuszpenzlőt kevertettük 2Ö~ 25 *C-on mintegy 60 percig, majd szűrtük. A szűrőn lévő terméket mostak 5 ml acetonnal, majd szárítószekrényben száritettek 40 ’C-on. így 3,24 g hisz-(oíanzapin)--pamoát-acetön szolvátot nyertünk, amelynek szerkezetét XRPD, TGA (7,0 %), és NMR spektroszkópia segítségével (3,7 % acélon, 2:1 arányú só) igazoltuk.

B, Bísz-(2-melh~4-{4-mefH-1 -piparazin 11)-1 ÖH-tlaml-(2,3-3)(1,8J-henzodiazepin}«pamoá£-aceton szóivá! [hisz-(oianzapin-pamoát-aceton szolvát ) előállítása

Egy 100 ml-es. keverövel ellátott háromnyakű gömblombikba bemértünk 10,8 ml dimetil-szulfoxidct, 3,75 g (9,65 mmól) pamonsavat, A szuszpenzlót 20-25 ’C-on oldat eléréséig kevertük. Az oldatot 16-20 perc egy mechanikus keverővei ellátott, 150 ml acetont és 6,0 g (19,2 mmól) oianzapint tartalmazó 250 ml-es gömblombikba adagoltuk 50 ’C-on, Az oldat beadagolása után a szuszpenziót 20 percig kevertük 50 ’C-on. A szüszpenziét lehűtettük mintegy 60 perc alatt 20-25 ’C-ra, 60 percen át kevertettük és szűrtük. A szűrőn lévő anyagot mostuk 15 ml acetonnal. A nuccsnedves anyag felét űjraszuszpendáltűk 54 ml acetonban 20-25 ’C-on 2 órán át, szűrtök, és mostuk 10 ml acetonnal. A terméket szárítószekrényben szárítottuk 3540 gC-on, így 4,54 g bísz-(olanzapm)-pamoát-aceton szolvátot nyertünk, amelynek szerkezetét XRPD, TGA (5,8 %), GC (5,57 % acélon) és NMR spektroszkópia segítségével (2:1 arányú só) igazoltuk.

*·* v V

Φ Φ $

Φ.**' * <· φ φ

0, készítmény

A bisz»(2»metU~4~(4~mefi!~1~piperazlnií}»1ÖR»tieníÍ~ _s§]~benzodíazepin)~pamoái«monobldráf íbisz«(olanzapln-pamoát-monohldrát) előállítása

Egy 100 mí-es, keverővei ellátott háromnyakű gőmbiombikba bemértünk 10,8 ml dimetil-szulfoxldot, 3,75 g (9,65 mmól) pamonsavat, A szuszpenziót 20-25 §C-on oldat eléréséig kevertük. Az oldatot 15-20 perc egy mechanikus Roverével ellátott, 150 ml acetont és 5,0 g (19,2 mmól) olanzapint tartalmazó 250 ml-es gőmblombikba adagoltuk 60 ’C-on, Az oldat beadagolása után a szuszpenziőt 20 percig kevertük 50 ^cC~on« A szuszpenziót lehutöftük mintegy 60 perc alatt 20-25 ^öC-ra, 60 percen át kevertettük és szűrtük, A szűrőn lévő anyagot mostuk 15 ml acetonnal, A nuccsnedves anyag felét szárítószekrényben szárítottuk 35-40 ‘C-on. Igy 5,01 g bisz-(olanzapin)pamoát-monohidrálot nyertünk, amelynek szerkezetét XRPD, IGA (3,3 %), GC, Karl-Fischer tltrálás (KF=2,2 %) és NMR spektroszkópia segítségével (2:1 arányú só) igazoltuk,

S. készítmény

Á (2-metil»4»(4«méti 1-1 -plperazinll)-1ÖH-tlenll[2_s3-b][1 _s5j~ -benzediazepinpdlhidrát D előállítása

Az 1, készítmény előállításánál használt 100 g technikai minőségű olanzapint szuszpendáltunk 500 ml vízben. A szuszpenziót kevertük 25 “C-on 5 napon át. Az anyagot szűréssel izoláltuk. A terméket röntgen diffrakció por analízis alapján olanzapin-dihidrát D vegyületként azonosítottuk. Termelés: 100 g. A IGA tömeg veszteség 10,2 % volt.

10, készítmény

A (2-metlí«4«(4»metil»1 «plperazin 11)-10H-tienil[2_?5J»benzodia.zepln)-dlhldrát E előállítása

0,5 g technikai minőségű olanzapint szuszpendáltunk 10 ν ** V > Φ ' * * Φ / ' ' Φ V ·· Φ ml etil-acetátban és 0,8 ml feluolban, A szuszpenziót felfűtöt-tük 30 ^öC-ra, és addig tartottuk e hőfokon, amíg az anyag teljes mennyisége feloldódott. Az oldatot lehütöttük 80 ^cC-re, és lassan hozzáadtunk 1 ml vizet. Amint az oldat szobahőmérsékletre hűlt vissza, e kristályosodás megindult., A terméket szűréssel Izoláltuk, és szobahőmérsékleten szárítottuk, A terméket dihldrát E vegyületként azonosítottuk röntgen diffrakció por analízis és szilárd állapotú ¹³C NMR spektroszkópia alapján. A IGA tömeg veszteség 10,5 % volt. Termelés: 0,3 g.

g technikai minőségű olanzepint szuszpendálfunk 88 ml vízben, A szuszpenziót kevertük 25 ^öC-on 6 órán át. Az anyagot szűréssel izoláltuk. A terméket röntgen diffrakció por analízis alapján olanzapin-dlhidráf 8 vegyületként azonosítottuk röntgen diffrakció por analízis alapján. Termelés: 10,86 g.

A táblázatokban közölt példák esetén az alábbi rövidítéseket alkalmaztuk:

G ” olanzapin, részecskeméret nem meghatározott

O-F	“ őrőlt, finom olanzapin részecskeméret: < 5 pm
O-C	- őrölt, durva olanzapin
	részecskeméret: 20-80 u.m
OPDM-C	~ olanzapin pamoát dimetanolát

őrölt, durva, részecskeméret 20-80 pm *

* fc > Φ · *«

OPDM-F	™ olanzapin parnoát dimefanoláf. őrölt, finom, részecskeméret;* 5 p.m
ΟΡΜΗ	~ olanzapin parnoát monohidrát
OPMH-F	™ olanzapin parnoát monohidrát őrölt, finom, részecskeméret:* 5 pm
BOPM vagy POP	~ bisz (olanzapin) parnoát monohidrát
BOPM-F vagy BOP-I	F ~ hisz (olanzapin) parnoát monohidrát őrölt finom, részecskeméret;* 5 pm
vizes oldat	~ vizes
PEG200	~ 2ÖÖ átlagos molekulatömeggel rendelkező polletilén-glikol
EtOH	~ etanol

CHITQSAN® a mt.,m. mt. ~ dezaeetilezetf kitin, alacsony mo·

NaCMC wrt

BRIM-52

Carnauba

G-1728®

PLURONIC lekulafömeg, magas molekulatömeg ~ náiíium-karboximetil-cellulóz nátrium só ~ valamire vonatkozóan ~ polioxoefilén-2-oefll-éter felületaktív anyag ~ viasz ~ polloxietilén-20-szerbítol méhviasz számi. ~ nem-ionos felületaktív anyag, amely propilén-oxid és efilén-oxld kopolímerakből áll. Á propllén-oxid egységet két etllén-oxíd egység veszi körül.

A polioxi-propíién lánc mindkét végét polloxl-etllén csoport zárja.

Η O (C H 2 C H 2 0) ₃ (C H C H ₃ C Η ₃ O) _b C Η ₃ C H ₃ O) _c H

A termék fizikai formáiét alfabetikus jelölés magyarázza: „L” a folyadékokat, „P* a paszfaszerü anyagokat, „F” a szilárd anyagokat jelöli. Az első két szám (az első két szám a háromtagú számból) 30Ö~~aí való szorzata a számszerű jelölésben adja a hidrofób vegyület megközelítő molekulatömegét. Az ?4 ΦΦ utolsó szám, amennyiben megszorozzuk 10-el, a molekulában szereplő etilén-exid egységek számát Jelöli,

NF

LF és 0

MIGLYOL 810

MlGLYQt 812

MIGLYOL 840

CREMAPHOR EL ™ National Formulary, megegyezik a polaxamerekre vonatkozó standarddal, amely az általános jelölése a pluronic molekuláknak.

~ az alacsony hab verziók tartalmazzák a PLURONICS FS8-at, a PLURONICS F 88NF~ef, a PLURONICS t121-et, a PLURONICS L082~t.

~ 8-10 szénatomszámű növényi eredetű frakciónál! zsírsavak (kapronsav/kaprílsav ) tríglicerídjei ~ a 8-1Ö szénatomszámú növényi zsírsavak arányában különbözik az előző anyagtól, Magasabb C1Ö aránnyal és viszkozitással rendelkezik és dermedéspontja magasabb.

~ 8-10 szénatomszámű telített növényi eredetű zsírsavak (kapronsav/kaprílsav) píöpilén-glikot-diészterel ~ caster olaj és etilén-oxiddal polietoxílált castor olaj. Egy hidrofób rész keveréke, amely riclnolajsav észtereket, glicerin polígllkoí étereket, és castor olajat tartalmaz, és egy hidrofil rész, amely poll~ efilén-glíkelt és etoxilezett glicerint tartalmaz.

CREMAPHORE RH40 mól atilén-öxídof tartalmaz egy mól hidrogénezett castor olajra szá molva φ * <φ > »φφ

CREMAFHORE RH80

POVIDONE USP (Κ-30) a-fokoferoí szinonimák

NMR mól etilén-oxídot tartalmaz egy mól hidrogénezett oastor olajra számolva ^; poliviníí-piTrolidon USP 23;

k érték 30 (viszkozitás)

E vitamin, alfa tokoferol, 2,5,7,8tefra-meth^-fé’X, W-trímetil-Tridecil)-8~kromanol

1-meti l-S-pírroíídi non

CROTHÍX

PEG 150 penthoarlthrítyí

SYNCROWAX	™ szintetikus méhviasz
POLAWAX	~ emuizifikáíó viasz
Tween 20	~ pollexietilén 20 szorbitán monolaurát, a szerbitől laurát észtere, A kopolimerbe.n1 mól szorbítoira 20 mól etilénoxíd jut,

Tween 30 ~ poííoxletiíén 80 szorbitán monooleát, a szerbitől oleát-észtere., A kopoilmerben 1 mól szorbítoira 20 mól etilén» oxíd jut.

1. Példa

RtUROmCSGb 50 g PLURÖNICSG F68NP nevű anyagot összekevertünk 111 ml HPLC minőségű vízzel. Az elegyet időnként megkevertük spatulával, és jégszekrényben Kötöttük. Egy szonikátöFf használtunk az oldatlan anyag feloldására. Az elegyet kevertük és hütöttük, amíg tiszta éles oldatot nem kaptunk, 300 mg olanzapínt adtunk 10 ml előzőleg elkészített PLURÖNICS® oldatba és spatulával homogén oldat eléréséig kevertük. Az, elegyet hűtőszekrényben tartottuk további felhasználásig.

A következő példákban leírt anyagokat lényegileg az 1. példában ismertetett eljárás alapján készítettük.

Példa száma	i Akti any<
2	Ö-F
|3	~KAF
4	G~F
5	O~F
|8	Ö-F
7	Ö-F

0-F

Vívőanyag

O-F

I 10

O-F % PLURONIC F88NF, vizes oldat 45’%'pl'üron'IcTos) vizes oldat

75%'PLÖ'RÖ1^'““™^ F88NF, vizes oldat '45''%'PLü'RONIC FB8NF, vizes oldat 7sirpFu r'o1mic^“ F88NF, vizes oldat 75ITPLURÖNÍC F68, vizes oldat 45 % PLURONIC F88_; vizes oldat 45 % PLUR'Ö'NTc' Fe's” vizes oldat

45”% PLURONIC F68_; vizes oldat

7ő1l'''PLU'RÖnTc''F88Í vizes oldat vb “PLURONIC vizes oldat

I Aktív anya koncentrációja a vivőanyagban 38 mg/mi

18, Példa

Cukor-diacetát-bexaizobulirát (SDHB); 18 % etanol és 90 % SDRB oldatát kevertük spatulával tiszta oldat eléréséig. 158 mg őrölt olanzapint mértünk ki egy főzőpohárba, 5 ml SDHB oldatot adtunk hozzá, és spatulával addig kevertük, amíg az olenzapin teljes mennyisége feloldódott a vivőanyagban.

A következő példákban leírt a:

példában Ismertetett eljárás alapján készítettük.

Példa száma	| Aktív anyag	I Vivőanyag	I Aktív anyag koncentrációja a vívoanyagban
14	I O~F	|9F%“SDHB, Ϊ0 % ÉtÖH	30 mg/ml
15	| O-F	75 % SDKB, 18,7 % REG 200, 8,3 % EtOH	30 mg/ml
18	| O-F	) 75 % SDHB, | 10 % REG 200, 1 15 % EtOH	30 mg/ml
17	| Q~F	! 90 % SDHB, 10 % EtOH	30 mg/ml
18	I O-F	1 REG 200 (10 % w/w), i Efhanol-2ÖÖ kompatlhlHis (15 % w/w), | SDHB (75 %)	29 mg/g

19» Példa

Chhosan®: 70 g vizet mérünk be egy főzőpohárba. 1 g tejsavat, majd 2 g Chitosan®~t, végül 300 mg olanzapinf adunk hozzá. Az elegyet spatulával homogén oldat eléréséig keverjük. A következő példákban leírt anyagokat lényegileg az 19. példában ismertetett eljárás alapján készítettük.

φ *

-38 Φ Φ φ*

Aktív anyag koncentrációja a vivőanyagban 30 mg/g

Chitoaan: 25 g vizet mérünk be egy főzőpohárba, 0,5 g tejsavat, majd 785 mg olanzapint végül 1 g Chltosan-f adunk hozzá. Az elegyet spatulával homogén oldat eléréséig keverjük, A következő példákban leírt anyagokat lényegileg a 22, példában Ismertetett eljárás alapján készítettük.

Példa Aktív száma anyag

Ö-C j Vívoanyag

.......

| 1,4 % tejsav, j 2,7 % alacsony molekuΪ latőmega CHíTOSAN

Aktív anyag kon cenfráolója a vi vöanyagban 30 mg/g

o-c

S8 % H₂O, 1,4 % tejsav,

2,7 % magas molekulatömege CH1TOSAN mg/g

- 39 ~ ’,Ζ ’ί ^χ ν > » X Φ Φ Φ X X χ « Φ > Λ·> φ * * Φ Φ*

25, Példa

Vegyes: 2 g NaCMC-t bemérünk egy főzőpohárba és 10Öml vizet adunk hozzá.. A keveréket szobahőfokon egy mágneses keverőn kevertettük addig, amíg az összes szilárd anyag feloldódott, 150 mg olanzapin! mértünk be egy főzőpohárba, és 4,85 mi NaCMC vivőanyagot adtunk hozzá. Az eíegyet spatulával homogén oldat eléréséig kevertük. A készítményt felhasználás előtt közvetlenül rázogatéssal vagy keveréssel újra szuszpendáltuk.

A következő példákban leírt anyagokat a 25. példában is-

m ertetett	eljárás	alapján készítettük,
Példa j	Aktív	| Vlvőanyag	I Aktív anyag	kon-
száma	anyag		oentráolója a |anyagban	vivő-
26	O-F	2 % NaCMC, vizes	j 30 mg/ml
27 —4	0	| Ra-agínát, H2O	í 1 0 %

.1.

Olaj: 120 mg őrőlt olanzapint bemértünk egy főzőpohárba és 3,88 ml MYGLIOL® olajat adtunk hozzá, Az elegyet spatulával homogén oldat eléréséig kevertük, A készítmény szilárd anyagát könnyen újra szuszpendáltuk a közvetlenül a felhasználás előtti rázogatéssal vagy keveréssel,

A következő példákban leírt anyagokat a 28. példában ismertetett eljárás alapján készítettük.

J Példa	Aktív	| Vlvőanyag	I Aktív anyag kon-
száma	1 anyag		i oentráolója a vivő-
	1		|anyagban
pú	í Ö-F	píÍGLYÖOl2	| 30 mg/mí
30	i OPDM-C	Szezámolaj	30 mg/mí
Líl__________________	| OPDIM-F	MIGLYOL 812	30 mg/mí

X ΦΦ φ '

i Példa	Aktív
S száma	anyag
j 32	i OPDM-C
| 33	| Ö-F
|34	j Ö-F......................
|35	ί Ö-díhidrá
38	i O-C
37	i 0

Vivőanyag

O-C

SGLYOL 81 Szezámolaj Szezámolaj Szezámolaj Szezámolaj Szezámolaj, 0,5 g A -mono-sztearát nem géíes

Szezámolaj, Al-mono -szfearát (30 mg/ml) nem géies

05''%’’mTgLYÖLÍ''840

Aktív anyag koncentrációja a vivőanyagban

I 30 mg/ml i 30 mg/ml 1 30 mg/ml i 30 mg/ml 130 mg/ml i 30 mg/ml

I 30 mg/ml

0/

X oiajsav 00 % szezámol 10 % olaisav i 30 mg/ml

I 30 mg/ml ölajaav; 0,54 ml olajsav és 300 mg olanzapin keverékét együtt melegítettük, 0,2 ml MIGLYOL'³⁵-! adtunk hozzá, és a szilárd anyagokat enyhe melegítéssel oldottuk fel.

A következő példákban leírt anyagokat lényegileg a 41, példában ismertetett eljárás alapján készítettük.

íajsav (2M ö-re vonatkozóan), MIGLYOL 840-ben

Aktív anyag koncentrációja a vivőanyagban

Φ V

Φ 0 0 0 *

X < φ > #·>' 0 0 X* φ'

Példa	1 Aktív
száma	i anyag
43	| Ö-C
44	I Ö-C

Vivőanvae

Ö-F

0-C

0-C

Olajsav (2Μ ö-re vonatkozóan), MIGLYOL 840-ben

Olajsav (2M O-re vonatkozóan), MIGLYOL 840-ben

Olajsav <2M ö-re vonatkozóan), M1GLYÖL 840-ben

Olajsav (100 ml/ml), Szezámolaj oremaph'ör'él CRÉMAPHŐR EL CRÉMAPHŐR EÖ crémaphör'e'l Etil-eleát enzii-aikehi Öenzíl-benzeál PLUR ÖNTÖTTÉI 1121

PLÜRGNIC ΤΪ2Ϊ

Aktív anyag konoentráclója a vívóanyagban 40 mq/mi

5/mi mg/ ml mg/ml mg/ml mg/ml 30 mg/ml 30 mg/ml 30 mg/ml 30 mg/ml 30 mg/ml | 3Ö mg/g I 30 mg/ml 30 mg/ml

57. Példa

Gél állapotú olaj: Az olaj gélezéséhez 25 g alumíniummono-sztearátot adtunk 475 g szezám olajhoz egy edényben, Az olajat egy statikus keverővei egy saválló acél propellerrel kevertük, miközben egy olajfürdőn 155 gC-on melegítettük 20 percig. A folyamat alatt nitrogén gázt buborékoltattunk át a reakcióelegyen. Az olajat azután engedtük szobahőfokra hülni.

« « Φ

Φ < Φ

Φ Φ * * φ φ X Φ*

120 mg őrölt olanzapint kimértünk egy főzőpohárba, és 3,88 ml gél formájú szezám olajat adtunk hozzá, A keveréket spatulával addig kevertük, amíg homogén elegyhoz jutottunk,

A következő példákban leírt anyagokat lényegileg az 57. példában ismertetett eljárás alapján készítettük.

Aktív anyag kom centréciója a vivő' anyagban

Viasz / olaj: 400 mg fehér viaszt mértünk be egy főzőpohárba és 3,6 g MIGLYÖL^ 812 olajat adtunk hozzá. A keveréket egy vízfürdőn kb, 80 *C hőmérsékletre melegítettük, amíg a viasz megolvadt. Azután spatulával kevertük homogén elegy eléréséig, 1 g őrölt olanzapint adtunk a főzőpohárba és spatulával homogén elegy eléréséig kevertük. A keveréket keverés közben engedtük szobahőmérsékletre felmelegedni,

A következő példákban leirt anyagokat lényegileg a 61. példában ismertetett eljárás alapján készítettük. Néhány esetben a keverékeket egy kézi homogenizátorral homogenizáltuk az aktív hatóanyag nagyobb részecskemérete és az aggregátumai csökkentése céljából.

t

L.....................

V*** ΧΦ χ. Φ Φ *

Φ Φ Φ X φ φ * φ φ *

Aktív anyag

Vivöam

O-F

% MIGLYGL 812, 10 % fehér viasz Ο^ΜΪΟΪΛΌΓδίΣ 10 % G-1726 90 % MIGLYOL 812, 10 % G-1726 90lé'“MIGLYOL 812, 10 % fehér viasz % MIGLYÖl % G-1726

...................................GLYOL 812,

2,6 % etll-oleát, % fehér viasz

MIGLYOL 8 10 % fehér viasz

ΟΡΟΙ n-F

i Aktív anyag kon{ cenfráeiéja a vL I vöanyagban I 200 mg/ml i 300 mg/ml i 400 mg/ml

300 mg/ml mg/ml

300 mg/ml

4ÖÖ mg/ml

% MIGLYOL 812,	300 mg/ml ΐ
% BRU 5.2	i
% Ml GLYOL 812,	300 mg/ml 1
% Polavax
% MIGLYOL 812,	200 mg/ml i
% G-1726	1
% Mi GLYOL 812,	300 mg/ml i
% G-1726
% Mi GLYOL 812,	300 mg/ml |

% fehér viasz 9Γ^ΜΤθΓΥΟΐ''8Ϊ2 10 % G-1726

50 mg/ml

-44 * ΦΦ X

ΧΧΦ

φφ

X φ ΦΦ Α φ «φφφΦ Φ * Φ φ,φ ίφφ ·-* ΦΦ Φ Φ ** *

Péída száma	Aktív anyag	i Vlvöanyag	i Aktív anyag koncentrációja a vi~ vöanyagban
89	BOPM-F	| 90 % MIGLYOL 812, ΐ 10 % fehér viasz	300 mg/ml
_........		- - - -<........ ___.___Ώ|________________________
90	BOPM-F	I 90 % MIGLYOL 812,	30 Q mg/ml
	acélon szóivá!	[ 10 % fehér viasz	5
91	BOPM-F	| 90 % MIGLYOL 812,	300 mg/ml j
	DMSO szennye- zés	j 10 % fehér viasz
92	O	I 90 % MIGLYOL 812, |10 % 0-1728	300 mg/ml i
93	O	I 90 % MIGLYOL 812, | 10 % G-1728 i 0,03 % prcpll-gallát	300 mg/ml j
94	ŐPDM-F	| 90 % MIGLYOL 812, I10 % G-1728	200 mg/ml J
95	BOPM-F	| 90 % MIGLYOL 812, | 10 % fehér viasz	30 % [
96	OPMH-F	| 90 % MIGLYOL 812, i 10 % fehér viasz	30 % | i

07. Példa

Lecitin: 500 mg olanzapint és 12,0 g lecitint kevertünk össze alaposan spatulával mintegy 15 percig, hogy biztosítsuk az elegy homogenitását.

X φ φ X * X X· ΦΦΦ X >' Φ

X Φ Φ X- ** * X·

.. 46 .» »>·*♦ * * —^χ ΦΦΦΧΧΦ^Φ φχ φφ · ** *·· * χ** φ

98. Példa

Lecitin * alfa-toköferoi; 8,9972 g leoítlnf és 1,0204 g alfa-tokoferolf kevertünk össze alaposan és egy éjszakán át hűtőszekrényben tároltuk. Áz elegyet alaposan megkevertük, azután 300,7 mg oianzapint adtunk hozza és jól összekevertük.

99, Példa

Leoítln/NMP: 500 mg olanzapln feloldottuk 3 mi N-metlípir-rolidonban {NfvIP}. 9 ml lecilinl adtunk hozzá, és spatulával jól összekevertük mintegy 15 percen át, hogy homogén keveréket nyerjünk.

109. Példa

Kolaazterol/POVIDON USP (K-39) /etihcelluiőz/WP;

500 mg oianzapint, 0,082 g etil-cellulózt és 5 ml NMP~t alaposan összekevertünk és 2-3 percig enyhén melegítve tiszta éles oldatot kaptunk. 0,309 g PÖViDÖN ÜSP (K-30) és 2,475 g koleszterol hozzáadása után sűrű, száraz gumiszerü készítményt kaptunk.

191. Példa

Koleszterol/POVIDON USP (K-30) /etH-celíüléz/NyP:

2,475 g koleszteroit, 0,3098 g POVIDON MSP (K~30)-at,

0,0022 g etil-cellulózt és 9,1888 g NMP-t bemértünk egy 25 ml-es főzőpohárba. A keveréket alaposan összekevertük enyhe melegítés közben, hogy feloldjuk az összes nem oldódó anyagot. Vigyáztunk arra, hogy ne melegítsük túl az elegyet az oldás alatt. Az éles oldatot lehűtettük, és 500 mg oianzapint adtunk hozzá, amelyet jól összekevertünk az alapoldattal, így tiszta, enyhén sárga oldatot nyertünk.

162. Példa

Leeitin/koleszterol/POVIOO^ MSP <K~30)/etH~eelíy~ ióz/NfVIP:

0,2511 g POVIDON MSP (&~3ö)~af bemértünk egy főzőpohárba. Az anyaghoz 300,5 mg durva méretű clanzapint, 28,5 mg etil-cellulózt és 2,008 g koleszterolt adtunk. A száraz porokat alaposan összekevertük. E keverékhez adtunk 0,7463 g aífa-tokofercít, és ezen elegyet jól összekevertük. Hozzáadtunk 3,3806 g lecifint és jól összekevertük. Ezután további 3,0825 g lecifint adtunk hozzá és ismét jói összekevertük.

103. Példa

Leclíín/koíeszterol/PÖVIDÖN USP <K~3ö)/eth~eeIkS léz/NHP:

380,7 mg durva méretű olanzapinf, 2,5821 g NMP-t és

25,4 mg etil-cellulózt alaposan összekevertünk. A keverékhez adtunk 248,0 mg POVIDON ÜSP (K-30)-at, 2,0008 g koleszterolt és 2,8020 g leoltinf. Az anyagokat alaposan összekevertük. A keveréket több részre osztottuk és 37 hőmérsékletű vízfürdőn 5 percig melegítettük. A lágy darabos forma koaguíált a sűrű oldatban. 2,5074 g lecifint adtunk hozzá és alaposan elkevertük. Végül a formula elveszteni látszott a gél típusú koagulációt, és az olanzapin szuszpensióját alakította ki,

A következő példákban szereplő anyagokat lényegileg a fent a 07-108. példákban leírt módon állítottuk elő.

·'

Példa	i Aktív
száma	I anyag
106	| O
107	i ö
108	I o-c
109	| o-c
110	i 0

| Vívőanyag ί 25 % ΝΜΡ, 75 %

I lacítin

I 75 % lecitm, 25 %i | 25 % NMP, 75 % | lecitin t27OMP, 72,2 % | lecitin

Ι3Ϊ.5 % Koíeszterol, §

| 3,9 % POVIDONE USP (K~30),

0,8 % etil-cellulóz,

63,7 % NMP 20_s6 % Koleszterol,

2,6 % POVIDONE USP * ♦ φ* 'Φ'·

Aktív anyag koncentrációja a vivőanyagban	Példa
41,8 mg/ml	Ι 97
30 mg/ml	97
41 mg/g
30 mg/ml	J_ |97
83,7 mg/g

15,0 mg/g

112

113

-C (K-30),

0,5 % etil-cellulóz,

42.7 % NMP,

34.6 % lecitin

2^8 % PŐvTÖONE USP | 41,6 mg/g (K-30),

20.8 % koleszterol,

78,3 % NMP

19.7 % koleszterol,

2,48 % POVIDONÉ

USP (K-30),

0,64 % etil-cellulóz,

39.8 % NMP,

33,5 % lecitin (a) 98 (b) higitva lecit in- s neí

A ΦΧ-Φ

A ..

Példa száma	Aktív anyag	Vivőanyag	Aktív anyag koncentrációja a vívőanyagban	Példa
114	O-C	7,9 % elfa-fokoferoí,	31,55 mg/g	(a)100
		0,3 % etil-cellulóz,		(b)
		2,83 % POVIDONE		hígítva
		USP (K-30),		iecitlnnei
		21 % koleszteroí,
		88,1 % lecltin
115	O-C	0,25 % etil-cellulóz,	20 mg/g	103
		2,8 % PVP,
		20 % kőlisztéről,
		7,7 % alfa-tokoferol,

í0 mg/ml

100

O-C

86,8 % lecltin,

0,25 % etil-cellulóz,

2,5 % FÖVI DONÉ USP (K-30), % koleszierol, % alfa-tokoferol

25,91CnMFÜ...............................................

0,28 % etil-cellulóz, 2,49 % POVIDONE USP (K-30),

20,1 % koleszteroí,

51,3 % lecltin mg/ml

101

110» Példa in-Kolsezterol mikrorészecske 5 g (1 %) polivlnil-alkoholt adtunk 500 ml ioncserélt vízhez, Az oldatot mágneses keverővei kevertettük és melegítettük néhány érán át addig, mig a PVA teljes mennyisége feloldódott. Az elegye! hagytuk szobahőmérsékletre lehűlni, Az oldatot egy műanyag tartályba öntöttük, és felső meghajtású keverővei 450 rpm fordulatszámmal kevertettük. 1,2 g olanzapint és 8,8 g koleszterolt feloldottunk 100 ml diklórmetánban. A PVA oldatot hozzáadtuk és 18 órán át kevertettük.

Mikrorészecske kialakítás

1, módezer: Á PVA/olanzapin oldatot átszűrtük egymás után egy 100 mesh majd egy 230 mesh (USA standard) méretű szitán. A nagy és a finom részeket nem használtuk tovább, A 230 mesh méretű szitáról az anyagot átmostuk egy # méretű Whatman szűrőpapírral ellátott Böchner tölcsérbe és vákuumban leszűrtük. A részecskéket átvittük egy mérőedénybe és levegőn megszárítottuk. Az összegyűjtött részecskék mérete: > 63 pm - <150 pm.

2, módszer: A PVA/olanzapin oldatot vákuumban egy 4 # méretű Whatman szűrőpapírral ellátott Böchner tölcséren szűrtük és vízzel mostuk, A részecskéket átvittük egy mérőedénybe és levegőn megszorítottuk. Az összegyűjtött részecskéket szárazon szitáltuk át egy 30 mesh méretű (USA standard) szitán a nagyobb részek elkülönítése céljából.

3, módszer: A PVA/olanzapin oldatot ráöntöttük egy 230 mesh (USA standard) méretű szitára, A részecskéket a szitáról egy 4 # méretű Whatman szűrőpapírral ellátott Böchner tölcsérbe mostuk és vákuumban leszűrtük. A részecskéket átvittük egy mérőedénybe és levegőn megszorítottuk. Az összegyűjtött részecskék mérete: > 83 pm.

4, módszer: A PVA/olanzapin oldatot ráöntöttük egy 230 mesh (USA standard) méretű szitára, A részecskéket a szitáról egy 4 # méretű Whatman szűrőpapírral ellátott Böchner tölcsérbe mostuk és vákuumban leszűrtük. A részecskéket átvittük egy mérőedénybe és levegőn megszárítottuk. Az összegyűjtött száraz részecskéket átszitáltuk egy 100 mesh (USA standard) mérető szitán. Az összegyűjtött részecskék mérete: > 83 pm » <150 pm.

5, módszer: A PVA/olanzapin oldatot ráöntöttük egy 100 mesh (USA standard) méretű szitára. Á részecskéket a szitáról egy 4 # méretű Whatman szűrőpapírral ellátott Büchner tölcsérbe mostuk és vákuumban leszűrtök, A részecskéket átvittük egy mérőedénybe és levegőn megszárítottuk. Az összegyűjtött részecskék mérete: > ISO um. A megszitált PYA/olanzapin oldatot centrifugáltuk és dekantálfuk, A szilárd részt egy 4 # méretű Whatman szűrőpapírral ellátott Büchner tölcséren vákuumban leszűrtük, a részecskéket átvittük egy mérőedénybe és levegőn megszárltottuk, Az összegyűjtött részecskék mérete: <15Ö pm.

δ, módszer: A PVA/oianzap!n oldatot vákuumban egy 4 # méretű Whatman szűrőpapírral ellátott Büchner tölcséren szűrtük és vízzel mostuk, A részecskéket átvittük egy mérőedénybe és levegőn megszárltottuk,

A termékek hatéanyagíartalmáf HPLC alkalmazásával mértük.

Pél- da szá- ....	Aktív anp§	Vívó- anyag	RHh όδ· 1 anyag	centrásiója a vi- vőanyagban HaMstiieg) 5..............................................................	[Aktív anyag oldószere	Extrakoiós anyag	Keverési	Keverési Idő	sxscske
:ΐ§	Ö-F	biSMiS· ro!	,v	19,9 % ! i !	ΐδδ «1. CHjClj	SOG síi. 1 % PVA		18 óra	szintes .........................................
|12Ö !	Ö-F	Koteszte- rol	»>	10,2 %	Ιδδ mi, CHA	SÖÖ fal. 1%PVA 20 C-fa	SÖŐ rpm	4 éra
ni	lőtten	Kolaszíe- rol		8,1 %	ίδ Rll, CHjCIj	1ÖÖ ml. 1 % PVA 2Ö C-ra hőívs	SÍ fpiít	3 óra	é.médszer ! ! !
122	Ö-F	.............,................. ftoleszter ol		20 %	15 mi. CHjCk	50 fai. 1 % PVA	260 rpm	3,5 óra	Uódszer
123	Ö-F	Koteszíer ol		<1 ÖÍM3Öd$ %’	5Ö mi. CHA	250 mi, 1 S PVA	45Ö rpm	15 óra

* t Χ«ί<φφ ί »* Φ X ψ Φ χ *

A >

Pél- Μ-	anyag	Vivő· anyag ί ί	vivő- anyag	cení?adója a vi- hanyagban	Aktív anyag óidé- sw«	Extrskcíós anyag	Keverési	s § <3>__ ?=t< j	izöiálás
124	Ö-F	KWsaia·	I	<10Ö»238-<4 %	Kaleszt	feleszi,	258 rpra	18 ŐÍ3	tffiötef ί i J 1
|125 ί	Ö-F	Kőieszig- rol	l í	«Ϊ0Η38-3Μ %	388 ni, CHA	i ?S8 »L 1 % PVA	258 rpm	16 ára	il.módszer
.'Ϊ2δ.....	o-e	föl	Étíi-o- igái (18	17,2 Iá	88 fflí, CHí-Ch	Ö,S % PVÁ	428 fpni 1	7 óra	tffiéitef j !
127	o-e	Kolede- fői	föi-o- i«ái (15¾)	15,4%	88 mi. CHjCÍj	Ö % PVA	393 rpra	? b	í.méászer
	Ö-C	Kalászié- fői	föl-algát (5	ίδ,Ι %	88 ml. CHjClj	0,5 % PVA	39? rp®	H,».W1W____________ 1 ára
ΰδ' _____	Ö-F	Köbsde- rol	í«át {10%)		288 mi, | CHjCIj |	1288 fflí. 1«PVA	438-481 rpm

»

X t Ψί » < * « « >

I' $>	A ki ív anyag	Vivő- anyag	Egyéb vívó- anyag	cent rációja a ví-	Aktív anyag oldószere	Extrakciós anyag	Keverési sebesség		Míkreré-
no	Ö-F	Részié- ről		{SÖ«)	25 mi, CHA	1 % PVA	453 rpm	K$ éra	i.módszer j
w	JÖ-F 1	Koieszts- föl	EHÍ-o- íeát (2,5	(SÖ %)	25 mi. CHjCIi		45? rpm	14,5 éra	3.módszer } J í s
132	Ö-F	rol		23,0 %	30 mi	2Ímí 1«PVA	400 rpm	16 éra	4 módszer i !
W i	Ö-F	Koieszie- «1 • ..................................		2M %	'35 mi CHA	25Ö mi	4Ö0 rpm	16 óra	4,módszer
ΙΪ34 ί !	Ö-F	Koieszte- rol	(0¾ olajsav	34,5 %	25 üli ch2ci2	250 mi 1 % PVA	400 rpm	ϊδ éra	4.módszer
	O-F	Keleszie- rőt	«% olajsav	32,3 %	3Ö mi CHjCij	250 mi 1 % PVA	Aöörpm	18 óra	4,módszer

♦ X

V.XXX#

X

V

ÍPél-	Akiiv	Vivő··	!Egyéb l Akn'v anyag kon- ϊ }	Akiiv	Exifökciés	Keverési	Keveré-	Bwé-
Oa szá- ss	anyag		νίνδ- anyag	i centrációja a vivísanyagban íataéletiieg)	anyag oldószere	|anyag	sebesség	sí idő	szecske ι
138	Ö-F	fOÍ	V	28,5%	208 mi CHjCIj	7SG tol 1 % PVA	389 rpm	ÍS ÓÍ8	Inábzer
w	0-F	rs!	*	37,3 %	CH,Ci?	758 mi	258 p	ÍS őre	4, méter
	Ö-F	bieszie- rel		23.5 % ‘	2ÖÖ síi	750 mi 1 % PVA	388 p	Í8 áfa	4,módszer |
ns	Ö-F	Koleszíe- föl		31,3 %	288 mi CHjCÍ2	750 mi 1 % PVA	408 rpm	iö óra	4,(ötezer
HS	Ö-F	bísszíe- föl	2,5 % eiíl-s- leát	25,3 Ϊ	50 mi CHjCIj	208 ni	480 p	IS óra ...........i	Péter
w	Ö-F	bieszís- rci	18% I «iíí-8- ieáí	Rs %	58 mi CHA	200 ni 1 % PVA		IS óra	Pádszer i { X Λ

ί ί * Φ S Φ Η

Φ χ ν ( X < < > Φ <

χ Í <>>«> φ φ φ φφ ί φ φ « φ φ

[Pél- da szá- ma	Átóv anyag ! ! ! t 5	Vívó- anyag ...................................	vivő- anyag	koncentrációja	Átóv anyag oldó- szere	Extrakciós anyag	sebes- ség	Keverő-	szecska ________
142	Ö-F	Kolesz- teroí	bo % I l θ V Icát	247 %	58 mi ÖHjCÖ	2ÖÖ mi 11 ’Ó P V A	4ÖÖ rpm		4,módszer
143	Ö-F	Kolesz- tsrol	2,5¾ etil-o- leát	79,3%	58 ml CHjCI;	2ÖÖ mi 1 % FVA	380 rpm	16 óra	i.móter { ..........................„J
! 144	Ö-F	Kölesz- ierol	10 % ö* 1726$	287 %	50 mi CHjCf?	1 % P VA .................			! f
'Í45.....	Ö-F	Kofesz,			30 ml CHA	320 mi HPVA	346 rpm		6<modszer
'146 :	Ö-F	Koksz; Acetate		5,2¾	lö ml CfLCij	lö mi	j	3 óra ...............................	2,módszer ί Γ : ♦ ! *
14?	Ö-F	Koíesz. Acélaié		4,3 % __________	5 mi CH2CI2	2ÖÖ ml 28 C	4ÖÖ fpm | 1 Ϊ í	6 óra	: < i. X Φ t Ψ ! ! -----!’

Pél- da ma	anyag	Vivő» ί anyag !	Egyéb vívó-	j Aktív anyag	Aktív anyag oldószere	anyag	sebes- ség	Keveré-	tóíkföfé- [ szeeske í
148	Ö-F	Koiesz, Hems SUCCÍÖ3Í		(30 %j	3Ö mi CHjCíj	388 d 1 % PVA	353 rpm		S.módszer
Ί'4§ í	Ö-F	Koiesz, Hemi sdccínat		y %	5 aií CHjCíj	iöö mi 1 % PVA	48Ő rpm	3 ófa	Imédszer !
Β	0-F	Hemí succmal			25 mi CH2Q2	1 % PVA	4ÖÖ rpm	π át	2.móószer
W	Ö-F i	Kölesz, πθίϊΙ í soccínat	1 : 1	18¾	35 rai CHjCh	258 ml 1 % PVA tartály ..........1	458 rpm ........□	4 óra	tmódszer ülepedni egy éjsza- í: kén át b PVA-ban s

* * <ΦΦ φΦ * Φ φ« ♦ * Φ Φ * Φ

Pál- ds szá- í ma	Aktív anyag	anyag	! ? lV VIVŐ- anyag	WB1 R 1 koncentrációja a vivőanyagban	Aktív anyag oldószere	Extrakcíós	Keverési sebes- ség	Keverést idő	ÍMikrofé- 1 ps
152	Ö'-f	Koiesz, Hemi stiráaí		3,3 %	50 ml	250 mi 1 % PVA tartály	60Ö rpm ! 1	15 óra	Í.módszsr
HS3	04	Kölest succlnat		>150=8,4 % <150=8,91„„, H	50 ml CHjCIj	250 mi 1 % PVA Plasztik tartály	650 rpro	15 óra	5. módszer ! ! !
j154 ...................	Ö'-F í	Kolesz. Nemi sacciaat		>150=3,0 % <150>63=8,2	§0 ml Cí-hCk	250 ml 1 % PVA Plasztik	850 rpm	15 óra	1,5, módszer ! !♦
ÍSS	04 i	Koiesz. Kernt suceifist		8,3 %	58 mi CHjCíj	250 mi 1 % PVA tartály	§58 rpm	tSóra _	1 .módszer 1 U : * h ! :« ! * ! í ! ! i

Pél- da szá	Aktív anyag 1	1 Vivő- anyag ί í	1 ΓΑΡ ί C3> Í-: | SJLj CS	Aktív anyag a vivőanyagban (elméletileg)	Aktív szere	Ftifateiös” anyag	J K{3 νώΡ&ίϊ! sebes- ség	Keveré-	Mikroré- szecske izolálás
'ΐδβ'	p-F	Kohl ÖlSÓÍ		12.3 %	4 mi CHA	283 ml 1 % PVA	4G0 rpm	_	2,módszer ! .» j
15/	jo-F ί	Kopsz. Oleát	.	|8p % 1 ........................	13 ml 2HA	58 mi 1 % PVA	26Ő rpm	3 óra	1,módszer i
153 ί	p-F J ί !	Palmitát		(33¾)	43 mi CHA	383 ml 1 % PVA			§,motor'
|159 ί ί ί	p-f !	Palmháí		12,3 %	50 ml CHpb	253 mi 1PVA		éjsza- kán ál
183	P-F I	Kopsz.		7,3 %	10 mi CHPh	28Ő mi 1 % PVA	4Ö0 rpm	3,5 óra	2.módszer)
161	Ö-F	Kölest. Palántái		10,8 %	50 mi CHph	253 mi	35Ö rpm	15 éra '	1,módszer J
162.......	Ö-F .	Kölest, PaimUi r !		11,9 %	53 mi CHA	25Ö mi 1 % PVA	353 rpm	15 éra	5,módszer) I
183	Ö-F	Kölest, Sztearöi'		7,4 %	5 ml CHPI2			3,5 óra | j	! ί

« ί X

Pél- da ma	•Aküv anyag	Vivő- anyag	Egyéb vivő- anyag	.......	ÁMÍv anyag oldószere	““	Keverési sebes- ség	Keverési idő	izolálás
164	O-F	Kölesz, Szíearái		(13%)	4Ö mi CHíCij	25Ö mi 1 % PVA	«0 <p	éjszakán ái	Imódszer

mini 230 *

0/ /δ

* ♦ * ♦ ♦»ί ♦ ♦« * φ » ϊ * X φ ί φφ φ φ

Φί ί * Φ X Φ φ « * φ <φφ φφ φ

X Φ φφ φ φ φ φ χΦφΧ ΧΦΦ

X*

Χ·* φ φ Φ·Χ

0,5 g őrölt olanzaplnt és 4,5 g koleszterolt feloldottunk 50 ml diklór-metánban. Ezt az oldatot porlasztva szárítottuk egy labor méretű Yamato porlasztva szárítóval egy 60 cm hosszú szárító oszloppal, Á szárító körülményei az alábbiak voltak: belépő hőmérséklet ~ 50 °C, a kilépő hőmérséklet »33 ’C, levegőáram térfogat 55 m³, porlasztva szárítás térfogat ™ 0,55 kgf/om³., A mikrorészecskéket egy csőben gyűjtöttük össze a készülék kimenő részén és szitáltuk 63-150 pm részecskeméretre és hatóanyag-tartalmát HPLC -vei határoztuk meg.

A következő példákban leirt anyagokat lényegileg a 164. példában leírt módszer analógiájára állítottuk elő.

Pél- da bzá- |ί)18 J	Ákiiv anyag	Vivő- anyag	vivő-	Aktív anyag koncentráció ! ί ..............................................	Aktív anyag oldószere	Mepí hőmérséí	hómér· séklei ! | f Ά Γ ϊ	Levegő áramlás (dgerc	hríasziva szárítás (kgl/cm3)
ο	0	Koksz.		8,6 %	50 mi ch2ci2	50	33	0,55 i .	0,5 - 8,5 1 1
1?	Ö-F	Koiesz. ............................		29,51	100 mi f'U H	SÖ	29	0,53	0.2
188 ! i	Ö-F	Kolesz.	2,S % etii-oíeái	28,5 %	1ÖÖ mi	SS	48	8,55	0
ί		Koksz. ácsiéi	1,3 ¾ Trisíeahn	kO %j	CHCh	48	25	0,85	0,1 - 0,4
ϊ?δ i ί	0	Kolssz. ácsiét	J	p %j	CHCh	48 —-	25	8,§5	ö>o,4 |

¥ ¥ ¥ X ¥ φ ΐ * *¥ ¥ ¥ ¥ ¥ ¥ ¥ ¥ ¥ XX ¥ ¥ ¥ ¥ * ¥ ¥ ί > ¥ ¥ ¥ ¥*¥¥* X ¥ X ¥¥ X ¥ < ί ¥ χ φφφχ

Φ φ φ

Φ X <· φ φ φ φ

X Φ Φ X

Φ,Χφ ΧΧ·*Φ

A készítményeket összekevertük és beadagoltuk egy δ mles fecskendőbe, Egy darabot vágtunk egy egyszer-használatos műanyag pipetta végéről és a fecskendő végére erősítettük. Dialízis csőből kivágtunk egy 5-6 cm hosszú darabot és vízzel átnedvesítettük egy vizet tartalmazó edényben tartva. A cső egyik végét egy elszoritó eszközzel elzártuk. A cső tömegét egy mérlegen lemértük, és a fecskendőből 1 ml~t a csőbe juttattunk. A nyitott véget lezártuk, és a cső bruttó tömegét lemértük és feljegyeztük. A töltött dialízis csövet egy 900 ml-es oldó edénybe helyeztük, amelybe 250ml Oulbeooo foszfát puffért töltöttünk, amelynek pH~ja 7,4 és hőmérséklete 37 ^:>C volt. Az edényeket behelyeztük egy Vankel típusé oldó készülékbe, amelynek propellerjei 50 rpm sebességgel mozogtak, A mintákat manuálisan vettük, a keverést leállítva és pipettával 2 ml mintát véve, A mintákat a 2., a 4., a 8., a 12., a 24., és a 43. órában és a 48. őrétől kezdve az azt követő 24. órákban vettük a 4 héten át. A 2,, 4., 3. és 12. órában a közeget 2~2 ml friss pufíerreí pótoltuk, Minden 24. órában a teljes közeget kicseréltük 37 ”C-ra előmelegített friss oldattal. A mintákat közvetlenül egy HPLC csőbe juttattuk, és hatóanyag-tartalmukat mértük.

A készítményeket a fent leirt körülmények között mértük és elfogadható elnyújtott retard hatást kaptunk a 48, Órától kezdve 4 héten át,

Új-zélandi fehér nyülakat választottunk a retard készítmények kiértékeléséhez, mivel lábizomzatuk mérete lehetővé teszi a dózisadagolást és az injekciózott felület értékelését.

Azonos ivaré három nyulat használtunk minden egyes készítményhez az elérhetőség függvényében kiválasztva, A nyulak életkora legalább 5 hónap volt, és tömegük 2,5-5 kg között

X X XX· > » φ φ φ *·* * .·. *

Φ * ..

>χ X > φ * ** *

X* mozgott A nyuiak egy injekciót kaptak a bloeps femorisba egy 20 vagy 21-es méretű tűvel. A dózis térfogat változott a készítmény koncentrációjával, de nem haladta meg a 2 ml térfogatot, A nyulaknak lOmg /testsúly tömeg olanzapint adtunk, ml vérmintát gyűjtöttünk a középfül artériából, vagy a nyakér vénából heparinnai kezelt gyűjtő csőbe, az elsőt közvetlenül a gyógyszer beadása előtt, majd 4 órákkal a beadás után, majd az 1,, 2., 7,, 10,, és 14« napon, A plazmát elválasztottuk és az olanzapin plazma koncentrációját határoztuk meg HPLC segítségével.

A jelen találmány készítményeit teszteltük a nyúl kísérletekben és az olanzapin hatékony koncentrációit találtuk a 14. napig.

Beagle kutyákat választottunk a kísérlethez, mivel sokat tudunk az olanzapin farmakekínafikájárél kutyákban. Mivel az olanzapin farmekokinetikáját illetően a nemek között nincs különbség, a kutyák kiválasztását Illetően a nemet nem vettük figyelembe. Három kutyát (hím vagy nőstény) használtunk minden egyes készítményhez, A kutyák felnőttek voltak (6 hónaposnál Idősebbek), és tömegük 8-21 kg között mozgott, A kutyáknak egy dózist adtunk egy 20-as vagy 21-es tűvel a glufeális vagy biceps femoris izomba, A dózis térfogat változott a készítmény koncentrációjával, de nem haladta meg a 2 ml térfogatot. A kutyáknak 10mg /testsúly tömeg olanzapint adtunk.

Minden időpontban 2 ml vérmintát vettünk a nyakér vénából és egy heparinnai kezelt gyűjtőcsőbe vettük. A vérminták gyűjtése közvetlenül a gyógyszer beadása előtt, és a dózísadagolás után különböző Időpontokban történt, A jellemző Időpontok a 0,5, 1, 2, 4, 8. éra és 24 órával az adagolás után és naΧ-ΦΦ-Χ Φ'-χΦ-’Φ

X * Φ ΦΦ V Φ Φ' φ φ φ φ φ φ X * φ -X Φ Φ

Φΐ· φ

φ φ ·ί φ

X

Φ ** X ponta egyszer a 2, 4, 7, 14, 21. és 28. napén. A plazmát elválasztottuk és az olanzapín plazma koncentrációját határoztuk meg HPLC segítségével.

A jelen találmány készítményeit teszteltük a kutya kísérletekben és az olanzapín hatékony koncentrációit találtuk a 28. napig.

κ.

*** χ * * V * * 0ΦΦΧ : « Ά,ί χ “ ^Φ * * * Α ** ** 0Χ #

Claims (7)

1. Oianzapin pamoát só, vagy annak szolvátja.
2. 2, Az 1. igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy a pamoát só oianzapin-pamoát-dimetanoiát, amelynek röntgen pordiffrakciós mintázata az alábbi, a síkok közötti rácssík távolságokkal jellemezhető:

   d-rácsslk távolság Intene dós

   11,17 73 f'í O ·'* >4,0? Ϊ / $ 7 7 40 8,29 23 7,77 14 7 ‘7 7 í } A, 24 6,84 31 6,88 54 6,42 11 8,4 0 1 1 8,17 28 8,67 12 5,56 100 4,64 11 4,8 8 1 7 4,57 26 X .4 O '7 ; 4- O zz 4,35 IS- 4,25 IS 4,12 *0 4,03 91 3,89 52 3,82 44 3,54 11 3,29 1 s 3,13 18

   φ*«φ φφ

   ΦΦ Λφ
3. 3. Αζ 1, igénypont szerinti vegyület, azzal jellemezve, hogy a pamoát só olanzapin-pamoát-monohidrát, amelynek röntgen pordiffrakciós mintázata az alábbi, a síkok közötti rácssik távolságokkal jellemezhető:

   d-ráessik távolság Intenzitás

   10,76 98 9,20 82 8,38 85 8,18 24 7,62 20 8,67 18 8,56 18 6,51 20 8,44 20 8,11 26 5,88 22 5,84 1 5 5,38 100 4,90 11 4,72 12 4,64 1 7 4,48 18 4,35 23 4,29 31 4,24 32 4, OS 71 4,02 84 3,98 73 3,81 23 3,62 14 3,52 30 S na Ί Ί ,·\ V\ <**· Ó _{ Z O 12 2₍Sö 15 2, SS 13

   JA A * « A

   AAA A A A A

   A X- A A
4. 4,. Az 1. igénypont szerinti vegyidet, azzal jellemezve pamoát só bisz(oianzapin)pamoát aceton szolvát, amelyr gén por-diffrakciós mintázata az alábbi, a síkok közötti távolságokkal jellemezhető:

   , hogy a iek rónirácsslk

   távolság Intenzitás 16,87 39 VA Av 6,58 35 8,88 30 8,40 1 8 8,19 35 7,85 1 8 7,34 29 '7 Í j ·&-. £% 25 7,04 39 8,87 18 o,77 11 0,73 1 1 0,85 21 0,38 12 8,28 25 5,78 31 5,58 79 5,53 100 5,45 81 5,32 42 5,19 39 5,92 55 4,91 89 4,87 51 4,85 n? W f 4,89 44 4,61 88 4,44 23 4,34 14 4,18 17 4,0? 30

   XX * φ *ΦΦ Χ»Φ

   ΦΦ ΦΦ ι5,

   volsáq Intenzi 99 28 93 85 81 23 78 24 '7 Π <1, V 85 23 59 28 45 13 32 19 25 26 szerinti vegyület,
5. 5. Αζ 1. igánypor •pamoát só bisz(olanzapin)pamoát monohidrát szoívát, amelynek röntgen por-diffrakciós mintázata az alábbi, a síkok közötti rácssík távolságokkal jellemezhető:

   d-rácssík távolság IntenzHás

   15,77 z8 o 1 v j 9,64 24 9,31 13 8,27 23 8,17 14 8,13 14 7,84 9? jw t 7,81 30 7,41 80 7,12 40 X ΦΎ í ,OÖ :· a 8,98 13 8,55 45 6,18 53 5,87 38 5,80 19 5,59 89 5, z a 26

   X X flf
6. 6, Az 1 pamoát só diffrakciós gokkal jellemezhető:

   távolság intanzitá 5,00 34 4,00 31 4,88 81 4,85 73 4,71 34 4,52 19 4,33 1 1 4,10 100 4,12 43 4,05 39 3,07 30 3,80 31 3,80 29 3,72 20 3,70 21 3,58 8^ Kf X-Í 3,45 /·< -γ Jvő í 3,04 1 a t \J· 2,34 i <

   igénypont szerinti vegyület, azzal jel oianzapin-pamoát-THF szoiváí, amelys mintázata az alábbi, a síkok közötti le mez ve, hogy a nak röntgen porrácssík távolsád-rácesik távolság Intenzitás

   14,59 100 7,78 15 7,24 <- *> OO 7,00 19 8,37 12 5,04 11 6,01 11 4,85 19 4,59 42 4,39 25

   '*♦ X ♦

   Intenzitás

   4,28 19

   3,95 13

   3,34 20
7. 7. Az 1., 2., 3., 4., 5. vagy 6. igénypontok szerinti vegyületek aikai mazása áriatoknál és embereknél fellépő pszichózis, akut mánia vagy enyhe szorongásos áiiapoi kezelésére szolgáié gyógyszer készítmény előállítására.

   A nteghatalmazott