CZ20011149A3 - 2-methyl-thieno-benzodiazepinový přípravek - Google Patents
2-methyl-thieno-benzodiazepinový přípravek Download PDFInfo
- Publication number
- CZ20011149A3 CZ20011149A3 CZ20011149A CZ20011149A CZ20011149A3 CZ 20011149 A3 CZ20011149 A3 CZ 20011149A3 CZ 20011149 A CZ20011149 A CZ 20011149A CZ 20011149 A CZ20011149 A CZ 20011149A CZ 20011149 A3 CZ20011149 A3 CZ 20011149A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- olanzapine
- pamoate
- dec
- miglyol
- pva
- Prior art date
Links
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title description 33
- KHXIELCFAHVRAL-UHFFFAOYSA-N 2-methylthieno[2,3-i][1,2]benzodiazepine Chemical compound C12=NN(C)C=CC=C2C=CC2=C1C=CS2 KHXIELCFAHVRAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N olanzapine Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2NC2=C1C=C(C)S2 KVWDHTXUZHCGIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 123
- 229960005017 olanzapine Drugs 0.000 claims abstract description 112
- 239000012453 solvate Substances 0.000 claims abstract description 43
- 229960001072 olanzapine pamoate Drugs 0.000 claims abstract description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 60
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical group CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 59
- ZIMCQJVMPKQQPB-UHFFFAOYSA-N 4-[(3-carboxy-2-hydroxynaphthalen-1-yl)methyl]-3-hydroxynaphthalene-2-carboxylic acid 2-methyl-4-(4-methylpiperazin-1-yl)-10H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepine hydrate Chemical class O.CN1CCN(CC1)C1=Nc2ccccc2Nc2sc(C)cc12.OC(=O)c1cc2ccccc2c(Cc2c(O)c(cc3ccccc23)C(O)=O)c1O ZIMCQJVMPKQQPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 33
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 26
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 20
- 150000004682 monohydrates Chemical class 0.000 claims description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 10
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 7
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 4
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 2
- DQHIXWWYDHOZKI-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-(4-methylpiperazin-1-yl)-10H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepine hydrate Chemical compound O.CN1CCN(CC1)C1=Nc2ccccc2Nc2sc(C)cc12 DQHIXWWYDHOZKI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 claims 1
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 claims 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 claims 1
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N cholesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 abstract description 74
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 71
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 abstract description 37
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract description 26
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 abstract description 14
- IUDQMMSLVSVGDZ-UHFFFAOYSA-N chembl1201741 Chemical compound C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2NC2=C1C=C(C)S2.C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 IUDQMMSLVSVGDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 239000004372 Polyvinyl alcohol Substances 0.000 description 55
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 55
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 38
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 34
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 32
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 32
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 29
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 29
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 28
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 28
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 25
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000000047 product Substances 0.000 description 23
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 22
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 229940045860 white wax Drugs 0.000 description 20
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 19
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 19
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 17
- 235000019325 ethyl cellulose Nutrition 0.000 description 17
- 229920001249 ethyl cellulose Polymers 0.000 description 17
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 17
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 17
- 239000001856 Ethyl cellulose Substances 0.000 description 16
- ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N Ethyl cellulose Chemical compound CCOCC1OC(OC)C(OCC)C(OCC)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 ZZSNKZQZMQGXPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- -1 olanzapine dihydrates Chemical class 0.000 description 15
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 15
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 15
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 13
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003570 air Substances 0.000 description 12
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 12
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 12
- WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N pamoic acid Chemical class C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4C=C(C=3O)C(=O)O)=C(O)C(C(O)=O)=CC2=C1 WLJNZVDCPSBLRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 11
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 11
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 11
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 11
- UVGUPMLLGBCFEJ-SWTLDUCYSA-N sucrose acetate isobutyrate Chemical compound CC(C)C(=O)O[C@H]1[C@H](OC(=O)C(C)C)[C@@H](COC(=O)C(C)C)O[C@@]1(COC(C)=O)O[C@@H]1[C@H](OC(=O)C(C)C)[C@@H](OC(=O)C(C)C)[C@H](OC(=O)C(C)C)[C@@H](COC(C)=O)O1 UVGUPMLLGBCFEJ-SWTLDUCYSA-N 0.000 description 11
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 10
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 10
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N Poloxamer Chemical compound C1CO1.CC1CO1 RVGRUAULSDPKGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 10
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 10
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 10
- FUOBHGGXKJHKDF-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-4-(4-methylpiperazin-1-yl)-10H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepine dihydrate Chemical compound O.O.C1CN(C)CCN1C1=NC2=CC=CC=C2NC2=C1C=C(C)S2 FUOBHGGXKJHKDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 9
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 9
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 9
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 9
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 9
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 9
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 description 8
- 208000005632 oculopharyngodistal myopathy Diseases 0.000 description 8
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 8
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 8
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 8
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 7
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 7
- 229960004800 olanzapine pamoate monohydrate Drugs 0.000 description 7
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 7
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 7
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 7
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 7
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 7
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 6
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical class CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- PWEOPMBMTXREGV-UHFFFAOYSA-N decanoic acid;octanoic acid;propane-1,2-diol Chemical compound CC(O)CO.CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCC(O)=O PWEOPMBMTXREGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 6
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 6
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M hexadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 6
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 6
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 6
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 6
- 235000013871 bee wax Nutrition 0.000 description 5
- 239000012166 beeswax Substances 0.000 description 5
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 5
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 5
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 5
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 5
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 5
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 5
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- OIPZNTLJVJGRCI-UHFFFAOYSA-M octadecanoyloxyaluminum;dihydrate Chemical compound O.O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al] OIPZNTLJVJGRCI-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 5
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 5
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 5
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920000604 Polyethylene Glycol 200 Polymers 0.000 description 4
- ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N Propyl gallate Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 ZTHYODDOHIVTJV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N decane Chemical compound CCCCCCCCCC DIOQZVSQGTUSAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002845 discoloration Methods 0.000 description 4
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 4
- 238000004817 gas chromatography Methods 0.000 description 4
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 4
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 4
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 4
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 4
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 4
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 3
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 3
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 3
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 3
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 3
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical group 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 3
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 3
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940049964 oleate Drugs 0.000 description 3
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 3
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 3
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 3
- 235000013772 propylene glycol Nutrition 0.000 description 3
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 3
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 3
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 3
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002134 Carboxymethyl cellulose Polymers 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000004443 Ricinus communis Nutrition 0.000 description 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 2
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 2
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 235000010948 carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 2
- 239000008112 carboxymethyl-cellulose Substances 0.000 description 2
- 239000003405 delayed action preparation Substances 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- QYDYPVFESGNLHU-UHFFFAOYSA-N elaidic acid methyl ester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OC QYDYPVFESGNLHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N hexadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O IPCSVZSSVZVIGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 2
- 239000012729 immediate-release (IR) formulation Substances 0.000 description 2
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 2
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- QYDYPVFESGNLHU-KHPPLWFESA-N methyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC QYDYPVFESGNLHU-KHPPLWFESA-N 0.000 description 2
- 229940073769 methyl oleate Drugs 0.000 description 2
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N octanoic acid Chemical compound CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- 239000005022 packaging material Substances 0.000 description 2
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 2
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 2
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 230000008569 process Effects 0.000 description 2
- 235000010388 propyl gallate Nutrition 0.000 description 2
- 239000000473 propyl gallate Substances 0.000 description 2
- 229940075579 propyl gallate Drugs 0.000 description 2
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 2
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 2
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 2
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 2
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 2
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 2
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 2
- 235000019149 tocopherols Nutrition 0.000 description 2
- DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N tristearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC DCXXMTOCNZCJGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 2
- QUEDXNHFTDJVIY-UHFFFAOYSA-N γ-tocopherol Chemical class OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1 QUEDXNHFTDJVIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical compound FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 1-Methylpiperazine Chemical compound CN1CCNCC1 PVOAHINGSUIXLS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQFQCHIDRBIESA-UHFFFAOYSA-N 1-benzazepine Chemical compound N1C=CC=CC2=CC=CC=C12 DQFQCHIDRBIESA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004922 13C solid-state nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NLMKTBGFQGKQEV-UHFFFAOYSA-N 2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-[2-(2-hexadecoxyethoxy)ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethoxy]ethanol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCOCCO NLMKTBGFQGKQEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 2-methylphenol;3-methylphenol;4-methylphenol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=C1.CC1=CC=CC(O)=C1.CC1=CC=CC=C1O QTWJRLJHJPIABL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XUGISPSHIFXEHZ-UHFFFAOYSA-N 3beta-acetoxy-cholest-5-ene Natural products C1C=C2CC(OC(C)=O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCCC(C)C)C1(C)CC2 XUGISPSHIFXEHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- 101100248253 Arabidopsis thaliana RH40 gene Proteins 0.000 description 1
- YRGXWHMNTRAUMP-UHFFFAOYSA-N CC(O)=O.CC(O)=O.CC(C)C(O)=O.CC(C)C(O)=O.CC(C)C(O)=O.CC(C)C(O)=O.CC(C)C(O)=O.CC(C)C(O)=O Chemical compound CC(O)=O.CC(O)=O.CC(C)C(O)=O.CC(C)C(O)=O.CC(C)C(O)=O.CC(C)C(O)=O.CC(C)C(O)=O.CC(C)C(O)=O YRGXWHMNTRAUMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002101 Chitin Polymers 0.000 description 1
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- 244000180278 Copernicia prunifera Species 0.000 description 1
- 235000010919 Copernicia prunifera Nutrition 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IELOKBJPULMYRW-NJQVLOCASA-N D-alpha-Tocopheryl Acid Succinate Chemical compound OC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C IELOKBJPULMYRW-NJQVLOCASA-N 0.000 description 1
- ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N D-alpha-tocopherylacetate Chemical compound CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 238000012695 Interfacial polymerization Methods 0.000 description 1
- RJECHNNFRHZQKU-UHFFFAOYSA-N Oelsaeurecholesterylester Natural products C12CCC3(C)C(C(C)CCCC(C)C)CCC3C2CC=C2C1(C)CCC(OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC)C2 RJECHNNFRHZQKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019482 Palm oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000021314 Palmitic acid Nutrition 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229920002700 Polyoxyl 60 hydrogenated castor oil Polymers 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 1
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZVLDJSZFKQJMKD-UHFFFAOYSA-N [Li].[Si] Chemical compound [Li].[Si] ZVLDJSZFKQJMKD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N alumane Chemical class [AlH3] AZDRQVAHHNSJOQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K aluminium tristearate Chemical compound [Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CEGOLXSVJUTHNZ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- RDIVANOKKPKCTO-UHFFFAOYSA-K aluminum;octadecanoate;hydroxide Chemical compound [OH-].[Al+3].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RDIVANOKKPKCTO-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000012080 ambient air Substances 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 210000001367 artery Anatomy 0.000 description 1
- 238000000889 atomisation Methods 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229920001222 biopolymer Polymers 0.000 description 1
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 210000001217 buttock Anatomy 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 239000004203 carnauba wax Substances 0.000 description 1
- 235000013869 carnauba wax Nutrition 0.000 description 1
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000007766 cera flava Substances 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- XHRPOTDGOASDJS-UHFFFAOYSA-N cholesterol n-octadecanoate Natural products C12CCC3(C)C(C(C)CCCC(C)C)CCC3C2CC=C2C1(C)CCC(OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)C2 XHRPOTDGOASDJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001841 cholesterols Chemical class 0.000 description 1
- XUGISPSHIFXEHZ-VEVYEIKRSA-N cholesteryl acetate Chemical compound C1C=C2C[C@@H](OC(C)=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 XUGISPSHIFXEHZ-VEVYEIKRSA-N 0.000 description 1
- WLNARFZDISHUGS-MIXBDBMTSA-N cholesteryl hemisuccinate Chemical compound C1C=C2C[C@@H](OC(=O)CCC(O)=O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 WLNARFZDISHUGS-MIXBDBMTSA-N 0.000 description 1
- RJECHNNFRHZQKU-RMUVNZEASA-N cholesteryl oleate Chemical compound C([C@@H]12)C[C@]3(C)[C@@H]([C@H](C)CCCC(C)C)CC[C@H]3[C@@H]1CC=C1[C@]2(C)CC[C@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)C1 RJECHNNFRHZQKU-RMUVNZEASA-N 0.000 description 1
- XHRPOTDGOASDJS-XNTGVSEISA-N cholesteryl stearate Chemical compound C([C@@H]12)C[C@]3(C)[C@@H]([C@H](C)CCCC(C)C)CC[C@H]3[C@@H]1CC=C1[C@]2(C)CC[C@H](OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)C1 XHRPOTDGOASDJS-XNTGVSEISA-N 0.000 description 1
- 238000005354 coacervation Methods 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 239000011362 coarse particle Substances 0.000 description 1
- 239000003240 coconut oil Substances 0.000 description 1
- 235000019864 coconut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000002385 cottonseed oil Substances 0.000 description 1
- 229930003836 cresol Natural products 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229940099418 d- alpha-tocopherol succinate Drugs 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000000113 differential scanning calorimetry Methods 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid Chemical class CCCCCCCCCCCC(O)=O POULHZVOKOAJMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- 239000008387 emulsifying waxe Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-diethoxyphosphinothioyloxyacetate Chemical compound CCOC(=O)COP(=S)(OCC)OCC FCZCIXQGZOUIDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- YIIJVWRMUKMSLF-KTKRTIGZSA-N fluoro (z)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OF YIIJVWRMUKMSLF-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 238000005187 foaming Methods 0.000 description 1
- 239000011888 foil Substances 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 239000012737 fresh medium Substances 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 238000001879 gelation Methods 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 150000002314 glycerols Chemical class 0.000 description 1
- 230000005484 gravity Effects 0.000 description 1
- 229920001903 high density polyethylene Polymers 0.000 description 1
- 239000004700 high-density polyethylene Substances 0.000 description 1
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000010902 jet-milling Methods 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003094 microcapsule Substances 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N n-Pentadecanoic acid Natural products CCCCCCCCCCCCCCC(O)=O WQEPLUUGTLDZJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011587 new zealand white rabbit Methods 0.000 description 1
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002969 oleic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000002888 oleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000006353 oxyethylene group Chemical group 0.000 description 1
- 239000002540 palm oil Substances 0.000 description 1
- 150000002942 palmitic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 238000010951 particle size reduction Methods 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical compound O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000010695 polyglycol Substances 0.000 description 1
- 229920000151 polyglycol Polymers 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012066 reaction slurry Substances 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- WBHHMMIMDMUBKC-XLNAKTSKSA-N ricinelaidic acid Chemical class CCCCCC[C@@H](O)C\C=C\CCCCCCCC(O)=O WBHHMMIMDMUBKC-XLNAKTSKSA-N 0.000 description 1
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 229920002545 silicone oil Polymers 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M sodium benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 WXMKPNITSTVMEF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000010234 sodium benzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004299 sodium benzoate Substances 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 239000001593 sorbitan monooleate Substances 0.000 description 1
- 235000011069 sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 1
- 229940035049 sorbitan monooleate Drugs 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 229940042585 tocopherol acetate Drugs 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
- 239000011701 zinc Substances 0.000 description 1
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Description
Oblast techniky
Předložený vynález se týká farmaceuticky elegantního přípravku s obsahem 2-methyl-4-(4-methyl-l-piperazinyl)10H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepinu, (který je dále nazýván olanzapin) nebo jeho pamoátové soli (t.j. soli kyseliny pamoové, syst. 4,4'-methylenbis(3-hydroxy-2naftoové)) nebo solvátu.
Dosavadní stav techniky
Tato přihláška je pokračováním U.S. předběžné přihlášky č. 60/060,493, podané 30. září 1997.
Olanzapin je velmi slibným lékem pro léčbu psychotických pacientů a je v současné době pro tento účel prodáván. Takoví psychotičtí pacienti často nespolupracují a v důsledku toho je obtížné zjistit, zda pacient dostal správnou dávku léku. Přihlašovatelé zjistili, že je velmi žádoucí podávat olanzapin jako depotní přípravek nebo jako intramuskulární přípravek pro rychlé podání, aby bylo zajištěno konzistentní a správné dávkování účinné látky.
Takový přípravek musí být pečlivě navržen a zvolen v důsledku tendence olanzapinu být metastabilní, dále pro překonání farmaceuticky nežádoucího odbarvení a kromě toho • · · · překvapující síla olanzapinu vyžaduje, aby byla zajištěna homogenita a stabilita konečného přípravku.
V typickém případě by odborník pro dosažení trvalého uvolňování připravil esterovou formu účinné léčivé látky. Molekula olanzapinu naneštěstí není vhodná pro vytváření esterového produktu.
Kromě toho přihlašovatel zjistil, že dochází k nežádoucímu odbarvení olanzapinu, pokud se dostane do kontaktu s jistými excipienty, včetně práškových plnidel. Odbarvení zesiluje při podmínkách vystavení okolnímu vzduchu, za zvýšených teplot a ve vlhkém prostředí. I když odbarvení nemusí vést ke vzniku zvýšeného počtu vztahujících se látek, změna barvy není obecně považována za farmaceuticky přijatelnou pro komerční účely.
Kromě toho je známo, že pH svalové tkáně se může měnit v závislosti na tělesné námaze, stresu a poranění, což může ovlivnit rozpustnost látky a tím i rychlost absorpce injektovatelné látky. Je proto žádoucí, aby byl nalezen injektovatelný přípravek s trvalým uvolňováním, u kterého by rychlost uvolňování účinné složky byla minimálně závislá na pH.
Přihlašovatel zjistil, že přípravek s obsahem olanzapinu nebo jeho pamoátové soli nebo solvátu ve formě účinné složky a jednoho nebo více nosičů může přinést vyřešení dlouho pociťované potřeby takového stabilního a farmaceuticky elegantního přípravku s kontrolovatelnou rychlosti uvolňováni, který může být užitečný jako depotní přípravek nebo přípravek pro rychle působící intramuskulární nebo subkutánní použití.
Podstata vynálezu
Předložený vynález se týká přípravku obsahujícího olanzapin nebo jeho pamoátovou sůl (t.j. sůl kyseliny pamoové, syst. 4,4'-methylenbis(3-hydroxy-2-naftoové)) nebo solvát a olejovitý nebo cholesterolový mikrosférový nosič.
Předložený vynález kromě toho přináší nové pamoátové soli olanzapinu. Takové soli jsou obzvláště užitečné pro přípravu přípravku s trvalým uvolňováním, u kterého je rychlost uvolňování minimálně závislá na pH prostředí.
Olanzapin může být použit jako takový. Přihlašovatel však zjistil, že pamoátová sůl olanzapinu může být výhodná pro dosažení trvalého uvolňování z výše uvedených kompozic. Mohou být použity různé solvátové formy olanzapinu a jeho pamoátové soli mohou být také užitečné. Mezi ně patří například dihydráty D, E a F olanzapinu, pamoát olanzapinu a monohydrát, dimethanolát, THF (tetrahydrofuranové) a acetonové solváty pamoátu olanzapinu. Bis(olanzapin)pamoát a jeho solváty mohou také být použitelné podle předloženého vynálezu. Výhodná sůl je monohydrát pamoátu olanzapinu. Monohydrát bis(olanzapin)pamoátu je také výhodná sůl.
Tyto přípravky mohou obsahovat nejstabilnější bezvodou • · formu olanzapinu, označovanou zde jako Forma II, ale použitelné jsou i další formy olanzapinu.
Typický příklad rentgenové difrakce pro Formu II je následující, kde d představuje interplanární rozestupy a intenzita představuje typické relativní intenzity, jak jsou uvedeny v Tabulce 1:
Tabulka 1 d-rozestupy
10,2689
8,577
7,4721
7,125
6,1459
6, 071
5,4849
5,2181
5,1251
4,9874
4,7665
4,7158
4,4787
4,3307
4,2294
4,141
3,9873
3,7206
Intenzita
100,00
7,96
1.41
6, 50
3.12
5.12
0,52
6,86
2.47
7.41
4,03
6, 80
14,72
1.48
23,19
11,28
9,01
14,04
| 3,5645 | 2,27 |
| 3,5366 | 4,85 |
| 3,3828 | 3,47 |
| 3,2516 | 1,25 |
| 3,134 | 0,81 |
| 3,0848 | 0,45 |
| 3,0638 | 1,34 |
| 3,0111 | 3,51 |
| 2,8739 | 0,79 |
| 2,8102 | 1,47 |
| 2,7217 | 0,20 |
| 2,6432 | 1,26 |
| 2,6007 | 0,77 |
Výše uvedené rentgenové difrakces byly naměřeny použitím rentgenového práškového difraktometru Siemens D5000 s měděným zdrojěm Ka radiace o vlnové délce 1=1,541 Ά. Obzvláště výhodný solvát pamoátu olanzapinu je monohydrát pamoátu, který má typickou rentgenovou práškovou difrakci, která je představována následujícími interplanárními drozestupy a relativními intenzitami, jak je uvedeno v Tabulce 2
Tabulka 2
Monohydrát pamoátu olanzapinu d-rozestupy Intenzita
| 10,76 | 98 |
| 9,20 | 62 |
| 8,38 | 85 |
| 8,18 | 24 |
| 7,62 | 20 |
| 6, 67 | 18 |
| 6,56 | 18 |
| 6, 51 | 20 |
| 6,44 | 20 |
| 6, 11 | 26 |
| 5,88 | 22 |
| 5, 64 | 15 |
| 5,38 | 100 |
| 4,90 | 11 |
| 4,72 | 12 |
| 4,64 | 17 |
| 4,48 | 18 |
| 4,35 | 23 |
| 4,29 | 31 |
| 4,24 | 32 |
| 4,09 | 71 |
| 4,02 | 84 |
| 3,98 | 73 |
| 3,81 | 23 | |
| 3, 62 | 14 | |
| 3,52 | 30 | |
| 3,39 | 11 | |
| • | 3,25 | 12 |
| - | 2,90 | 15 |
| 2,85 | 13 |
Jiný obzvláště výhodný solvát pamoátu olanzapinu je
| dimethanolát | pamoátu, který má typickou rentgenovou |
| práškovou | difrakci představovanou následujícími |
interplanárnimi d-rozestupy a relativními intenzitami, jak je uvedeno v Tabulce 3.
Tabulka 3
Dimethanolát pamoátu olanzapinu d-rozestupy Intenzita
| • | 11,17 | 73 |
| 9,37 | 17 | |
| • | 8,73 | 40 |
| 8,29 | 23 | |
| 7,77 | 14 | |
| 7,22 | 24 | |
| 6,84 | 31 | |
| 6, 66 | 54 |
• ·
| 6, 42 | 11 |
| 6, 40 | 11 |
| 6,17 | 26 |
| 5,87 | 12 |
| 5,56 | 100 |
| 4,84 | 11 |
| 4,66 | 17 |
| 4,57 | 26 |
| 4,48 | 22 |
| 4,35 | 19 |
| 4,28 | 19 |
| 4,12 | 94 |
| 4,03 | 91 |
| 3,89 | 52 |
| 3, 62 | 44 |
| 3,54 | 11 |
| 3,29 | 16 |
| 3,13 | 16 |
Ještě další výhodný solvát pamoátu olanzapinu je THF solvát pamoátu, který má typickou rentgenovou práškovou difrakci představovanou následujícími interplanárními d-rozestupy a relativními intenzitami, jak je uvedeno v Tabulce 4.
Tabulka 4
THF solvát olanzapinu d-rozestupy Intenzita
| 14,59 | 100 |
| 7,78 | 16 |
| 7,24 | 56 |
| 7,00 | 19 |
| 6, 37 | 12 |
| 6,04 | 11 |
| 6, 01 | 11 |
| 4,85 | 19 |
| 4,69 | 42 |
| 4,39 | 25 |
| 4,28 | 19 |
| 3, 95 | 13 |
| 3,84 | 20 |
Ještě další obzvláště výhodný solvát pamoátu olanzapinu je acetonový solvát bis(olanzapin)pamoátu, který má typickou rentgenovou práškovou difrakci představovanou následujícími interplanárními d-rozestupy a relativními intenzitami, jak je uvedeno v Tabulce 5.
• · · ·
Tabulka 5
Acetonový solvát pamoátu olanzapinu d-rozestupy Intenzita
| 16, 87 | 32 |
| 9, 58 | 35 |
| 8,88 | 80 |
| 8,40 | 16 |
| 8,19 | 35 |
| 7,85 | 16 |
| 7,34 | 29 |
| 7,22 | 25 |
| 7,04 | 30 |
| 6, 87 | 18 |
| 6,77 | 11 |
| 6, 73 | 11 |
| 6, 65 | 21 |
| 6, 36 | 12 |
| 6, 26 | 26 |
| 5,76 | 31 |
| 5,58 | 79 |
| 5,53 | 100 |
| 5,45 | 61 |
| 5,32 | 42 |
| 5,19 | 39 |
| 5,02 | 55 |
| 4,91 | 69 |
| 4,87 | 51 |
| 4,85 | 57 | |
| 4,69 | 44 | |
| 4,61 | 68 | |
| 4,44 | 23 | |
| 4,34 | 14 | |
| 4,18 | 17 | |
| 4,07 | 36 | |
| 3, 99 | 28 | |
| 3,93 | 65 | |
| 3,81 | 23 | |
| 3,78 | 24 | |
| 3,77 | 20 | |
| 3, 65 | 23 | |
| 3,59 | 28 | |
| 3,45 | 13 | |
| 3,32 | 19 | |
| 3,25 | 26 | |
| Další obzvláště výhodný solvát | pamoátu | olanzapinu je |
| monohydrát bis(olanzapin)pamoátu, | který | má typickou |
rentgenovou práškovou difrakci představovanou následujícími interplanárními d-rozestupy a relativními intenzitami, jak je uvedeno v Tabulce 6.
« · »·<· β » • * · ·
Tabulka 6
Monohydrát bis(olanzapinu) dIntenzita rozestupy
| 15,77 | 26 |
| 10,44 | 23 |
| 9, 64 | 24 |
| 9, 31 | 13 |
| 8,27 | 23 |
| 8,17 | 14 |
| 8,13 | 14 |
| 7,84 | 27 |
| 7,81 | 30 |
| 7,41 | 60 |
| 7,12 | 40 |
| 7,00 | 13 |
| 6, 96 | 13 |
| 6, 55 | 45 |
| 6,18 | 53 |
| 5,87 | 38 |
| 5,80 | 19 |
| 5,59 | 89 |
| 5,25 | 26 |
| 5,00 | 34 |
| 4,96 | 31 |
| 4,88 | 61 |
| 4,85 | 73 |
| 4,71 | 34 |
| 4,52 | 19 |
| 4,33 | 11 |
| 4,19 | 100 |
| 4,12 | 48 |
| 4,05 | 39 |
| 3, 97 | 30 |
| 3,89 | 31 |
| 3,80 | 29 |
| 3,72 | 20 |
| 3,70 | 21 |
| 3,58 | 33 |
| 3,45 | 27 |
| 3,04 | 13 |
| 2,84 | 16 |
Rentgenové práškové difrakce pro pamoátové soli a solváty byly získány difraktometrem Siemens D5000, používajíce Cu Ka záření o vlnové délce 1,5406 Á. Pracovní podmínky: krok 0,01°; rychlost skanování 1,0 vteřiny/krok; rozsah 4°-35° 2Θ; divergenční štěrbina 0,6 mm; 1,0 mm rozptýlená radiační štěrbina; 0,2 mm přijímací štěrbina; 50 kV; 40 mA; detektor v pevné fázi. Vzorky byly pro analýzu uloženy v zapuštěných držácích vzorků.
Přípravky podle předloženého vynálezu mohou jako účinnou složku obsahovat v zásadě čistou Formu II. Jak je zde používán, výraz v zásadě čistá se vztahuje k Formě II,
obsahující méně než asi 15% nežádoucích polymorfních forem olanzapinu (které jsou dále označovány jako nežádoucí formy), výhodně méně než 5% nežádoucích forem a výhodněji méně než asi 2% nežádoucích forem. Kromě toho v zásadě čistá Forma II obsahuje méně než asi 5% nežádoucích chemických nečistot nebo residuálního rozpouštědla nebo vody. Obzvláště v zásadě čistá Forma II výhodně obsahuje méně než asi 0,05% acetonitrilu a výhodněji méně než asi 0,005% acetonitrilu.
Forma II je nejstabilnější známou bezvodou formou olanzapinu a je proto důležitá pro vývoj komerčně použitelných a farmaceuticky elegantních přípravků.
O-dihydrát znamená krystalický polymorf dihydrátu D olanzapinu (dále označovaný jako Dihydrát D) který má typickou rentgenovou práškovou difrakci představovanou následujícími interplanárními d-rozestupy a relativními intenzitami, jak je uvedeno v Tabulce 7:
• · · · • · · · • ·
Tabulka 7
Dihydrát D olanzapinu
| d-rozestupy | Intenzita |
| 9,4511 | 100,00 |
| 7,7098 | 14,23 |
| 7,4482 | 22,43 |
| 6,9807 | 5,73 |
| 6,5252 | 5,45 |
| 5,7076 | 4,24 |
| 5,5539 | 1,60 |
| 5,223 | 62,98 |
| 4,9803 | 22,21 |
| 4,8908 | 15,03 |
| 4,784 | 27,81 |
| 4,6947 | 5,15 |
| 4,4271 | 13,00 |
| 4,3956 | 16, 63 |
| 4,3492 | 34,43 |
| 4,2834 | 51,38 |
| 4,1156 | 18,32 |
| 3,7837 | 5,30 |
| 3,7118 | 1,56 |
| 3,5757 | 0,71 |
| 3,482 | 9, 39 |
| 3,3758 | 24,87 |
| 3,3274 | 13,49 |
| 3,2413 | 5, 97 |
3,1879
1,04
3,135
3,18
3,0979
1,43
3,016
1, 95
2,9637
0,48
2, 907
2,42
2,8256
7,46
2,7914
3,61
2,7317
2,6732
5,19
2,5863
10,62
Jiný obzvláště výhodný dihydrát je krystalický polymorf
Dihydrátu B olanzapinu (dále označovaný jako Dihydrát B), který má typickou rentgenovou práškovou difrakci představovanou následujícími interplanárními d-rozestupy a relativními intenzitami, jak je uvedeno v Tabulce 8:
Tabulka 8
Dihydrát B olanzapinu
| d-rozestupy | Intenzita |
| 9,9045 | 100,00 |
| 6,9985 | 0,39 |
| 6, 763 | 0,17 |
| 6, 4079 | 0, 13 |
| 6,1548 | 0,85 |
| 6,0611 | 0, 99 |
• · · ·
| 5,8933 | 0,35 |
| 5,6987 | 0,12 |
| 5,4395 | 1,30 |
| 5,1983 | 0,67 |
| 5,0843 | 0,24 |
| 4,9478 | 0,34 |
| 4,7941 | 6, 53 |
| 4,696 | 1,26 |
| 4,5272 | 2,65 |
| 4,4351 | 2,18 |
| 4,3474 | 1,85 |
| 4,2657 | 0,49 |
| 4,1954 | 0, 69 |
| 4,0555 | 0,42 |
| 3,9903 | 0,89 |
| 3,9244 | 1,52 |
| 3,8561 | 0, 99 |
| 3,8137 | 1,44 |
| 3,7671 | 0,92 |
| 3,6989 | 1,78 |
| 3,6527 | 0,60 |
| 3,5665 | 0,34 |
| 3,4879 | 1,41 |
| 3,3911 | 0,27 |
| 3,3289 | 0,20 |
| 3,2316 | 0,31 |
| 3,1982 | 0,19 |
| 3,1393 | 0,35 |
| 3,0824 | 0,18 |
• · · a
| 2,9899 | 0,26 |
| 2,9484 | 0,38 |
| 2,9081 | 0,29 |
| 2,8551 | 0,37 |
| 2,8324 | 0,49 |
| 2,751 | 0,37 |
| 2,7323 | 0, 64 |
| 2,6787 | 0,23 |
| 2,6424 | 0,38 |
| 2,5937 | 0,21 |
Jiný výhodný olanzapin dihydrát je krystalický polymorf Dihydrátu E olanzapinu (dále označovaný jako Dihydrát E), který má typickou rentgenovou práškovou difrakci představovanou následujícími interplanárními d-rozestupy a relativními intenzitami, jak je uvedeno v Tabulce 9:
Tabulka 9
Dihydrát E olanzapinu d-rozestupy
9.9178
9,6046
7,0163
6,1987
6,0971
5.9179
4,8087
Intenzita
100,00
16, 75
2,44
8,78
10,62
1,73
50,14
4,7140
4,5335
4,4531
4,3648
4,2760
4,0486
3,8717
3,8292
3,7053
3,5827
3,4935
3,3982
3,3294
3,2026
3,1450
3,1225
3,0880
2,9614
2,9014
2,8695
2,8359
2,7647
2,7582
2,7496
2,7421
2,7347
2,6427
10.24
14,20
7,80
3,04
4,50
2,76
5,09
13,39
17.24
4,82
13,22
2,01
1,30
0,98
2,66
1, 63
2,11
2,49
1,03
2,06
1, 63
1,95
1,68
1,84
1,03
1,36
2,01
Rentgenové práškové difrakce, uvedené v Tabulkách 7, 8 a 9 byly získány pomoci zářeni Cu K o vlnové délce 1,541 Á. Interplanární rozestupy ve sloupci označeném jako d jsou uváděny v Angstromech. Použitý detektor byl křemíkolithiový detektor Kevex v pevné fázi.
Dihydrát D olanzapinu se připraví extenzivním mícháním technického olanzapinu, jak je popsáno v Přípravě 9, za vodných podmínek. Výraz vodné podmínky označuje použití vodného rozpuštědla, kterým může být buď voda nebo směs rozpuštědel, obsahující vodu a organické rozpuštědlo, které je dostatečně mísitelné s vodou, aby dovolilo, aby ve směsi rozpuštědel bylo přítomno požadované stechiometrické množství vody. Pokud je použita směs rozpuštědel, musí potom být organická rozpuštědla odstraněna se zanecháním vody a/nebo nahražena vodou. Výraz extenzivní míchání označuje míchání po dobu od čtyř (4) hodin do asi šesti (6) dní; odborníkovi je však zřejmé, že tato doba se může měnit v závislosti na reakčních podmínkách, jako je teplota, tlak a rozpuštědlo. Je výhodné, aby vodné podmínky zahrnovaly vodné rozpuštědlo.
Ukončení reakce může být monitorováno pomocí rentgenové práškové difrakce a jiných podobných způsobů, známých šikovnému odborníkovi. Některé z takových způsobů jsou popsány dále.
Způsoby charakterizace sloučeniny zahrnují například rentgenovou práškovou analýzu, thermogravimetrickou analýzu (TGA), smáčecí charakteristiky, rozprašovací charakteristiky, diferenciální skanovací kalorimeterii • 9 · · (DSC), titrametrickou analýzu obsahu vody, a HX-NMR analýzu obsahu rozpuštědla. SEM, porozita, obsah reziduálních rozpuštědel (HPLC), použitelnost pro vstřiknuti, velikost částic určená pomoci světelného mikroskopu, velikost povrchu, IR (pro solvátovou/krystalickou formu), hustota a drolivost mohou být také použity pro charakterizaci sloučeniny.
Dihydráty olanzapinu, popsané dále v Přípravách 9, 10 a 11, jsou pravé dihydráty, obsahující dvě molekuly vody na jednu molekulu vody, kde molekuly vody jsou zabudovány do krystalické mřížky dihydrátové sloučeniny.
Nosiče, které podporují pomalou absorpci olanzapinu zahrnuji vodné a bezvodé kompozice.
Vodné suspenze olanzapinu, pamoátové soli olanzapinu nebo jejich solváty, obsahuji PLURONIC, jako například PLURONIC F68, které při vhodných koncentracích gelují při tělesné teplotě. Koncentrace PLURONIC v rozmezí 40-45% v přítomnosti olanzapinu gelují při tělesné teplotě a proto mohou být výhodnými kompozicemi pro toto použití.
Alternativně mohou vodné suspenze celulózových nebo pólysacharidových gum, včetně sodné soli nebo alginátu karboxymethylcelulózy prodloužené uvolňování olanzapinu nebo sodného, přinést pamoátu olanzapinu nebo jejich solvátu. Mohou být použity i další přirozené nebo syntetické biopolymery, jako jsou například chitosany, želatiny, kolageny, haluronové kyseliny a podobně. Kromě • · • · · toho může být přidáno až asi 30% hmot. činidel modifikujících uvolňování.
Bezvodé kompozices zahrnují neomezujícím způsobem hydrofobní PLURONIC, propylenglykoly, polyethylenglykoly a olejovité přípravky. Hydrofobní PLURONIC zahrnují ty, jejichž rovnováha hydrofil/lipofil je menší než 8 a mohou být zabudovány jednotlivě s olanzapinem, pamoátovými solemi olanzapinu nebo solváty nebo spolu s až asi 30% hmot, dalších činidel pro ovlivňování uvolňování, keré způmalují absorpci v těle.
Olejovité kompozice zahrnují olanzapin, pamoátové soli olanzapinu nebo solváty suspendované nebo rozpuštěné v olejích a olejích zahuštěných antihydratačními nebo gelujícími činidly. Tato antihydratční nebo gelující činidla dávají oleji větší viskoelasticitu (a proto větší strukturální stabilitu) a tím zpomalují pronikání tělesných tekutin do oleje a tím se zpomalují absorpci léčiva.
Olej je výhodně zvolen ze souboru, zahrnujícího oleje, které jsou snadno získatelné v dostatečně čisté formě a které jsou fyziologicky a farmaceuticky přijatelné. Přirozeně olej musí být dostatečně rafinovaný, aby byl stabilní při skladování, nesmí v klidu precipitovat, nesmí v něm probíhat pozorovatelné chemické reakce a nesmí způsobovat pozorovatelné fyziologické reakce, pokud je podán do těla. Výhodné oleje jsou rostlinné oleje jako je sójový olej, podzemnicový olej, sezamový olej, olej semen bavlníku, kukuřičný olej, olivový olej, ricínový olej, • · · ·
palmový olej, mandlový olej, rafinované frakcionované oleje jako je MIGLYOL 810, MIGLYOL 812 a podobně a derivatizované oleje jako je MIGLYOL 840 a podobně. Nejvýhodnějši olej je MIGLYOL 812 a frakcionovaný kokosový olej. Mohou být použity i další oleje, pokud splňují výše uvedené požadavky.
Příklady antihydratačních nebo gelujících činidel zahrnují různé soli organických kyselin, například mastných kyselin, obsahujících od asi 8 8 (výhodně alespoň 10) do asi 22 (výhodně do asi 20) atomů uhlíku, například soli hliníku, zinku, hořčíku nebo vápníku kyselina jako je kyselina laurová, kyselina palmitová, kyselina stearová a podobně. Takové soli moou být mono-, di- nebo trisubstituované v závislosti na mocenství kovu a stupni oxidace kovu kyselinou. Obzvláště užitečné jsou hlinité soli takových mastných kyselin. Monostearát a distearát hlinitý jsou výhodná antihydratační činidla. Další činidla, která mohou být užitečná, zahrnují tristearát hlinitý, mono- a distearát vápenatý, mono- a distearát hořečnatý a odpovídající palmitáty, lauráty a podobně. Koncentrace těchto antihydratačních činidel je obvykle založena na hmotnosti oleje a lékového činidla a je obvykle v rozmezí od 1% do 10%, a nej typičtěji mezi 2% a 5% hmot.
Případ od případu mohou být vhodné další koncentrace.
Přirozené a syntetické vosky, lecitiny, tokoferoly a jejich estery, jako je tokoferol acetát nebo tokoferol sukcinát, polyoxyethylenově derivatizovaný ricínový olej (například
CREMOPHOR polyoxyethylenově derivatizovaný hydrogenovaný ricinový olej (CREMOPHOR RH90, CREMOPHOR RH60), estery mastných kyselin (například ethyl- a methyloleát), cholesterol a jeho deriváty mohou být také obsaženy v oleji, aby mu propůjčily viskoelasticitu nebo účinek zeslabováni absorpce. Vosky jsou výhodně voleny z rostlinných, živočišných nebo syntetických zdrojů. Výhodné zdroje zahrnují rostlinné nebo syntetické zdroje. Použitelné vosky zahrnují například Carnaubský vosk a včelí vosk. Včelí vosk je dostupný v různých stupních čistoty, zahrnujících bílý vosk a žlutý včelí vosk. Mohou být použity další syntetické vosky nebo voskové deriváty jako je například CRODACOL CS-50, CROTHIX, POLAVAX, SYNCROVAX, polyoxyethylensorbitalové deriváty včelího vosku (například G-1726®) a podobně.
Do olejů mohou být přidána další činidla modifikující uvolňování buď pro zrychlení nebo zpomalení uvolňování léku. Tato činidla zahrnují neomezujícím způsobem kyselinu olejovou, estery kyseliny olejové, jako je ethyloleát, benzylalkohol, benzylbenzoát a podobně. Aditiva pro modifikaci uvolňování kompozic na lecitinové bázi zahrnují neomezujícím způsobem cholesterol, ethylcelulózu, tokoferoly, polyvinylpyrrolidon a polyethylenglykoly. Tato additiva mohou být pro ovlivnění uvolňování léku přidána v různých koncentracích až do asi 30% hmot.
Biodegradovatelný materiál, diacetát hexaisobutyrát sacharózy (SDHB), v roztoku s farmaceuticky přijatelným rozpuštědlem nebo rozpuštědly jako je ethanol • · · • · 4 · · polyethylenglykol, byly použity pro dosaženi prodlouženého uvolňováni olanzapinu. Další kompozice SDHB s činidly modifikujícími uvolňováni v koncentracíxh až do asi 20% hmot., jako je propylenglykol, PLURONIC, celulózy, lecitiny, oleje a podobně mohou být použity pro modifikaci nebo prodloužení uvolňování olanzapinu.
Výhodné olej ovité přípravky obsahují olanzapin nebo jeho pamoátové soli nebo solváty, olejový nosič a gelující činidlo nebo antihydrační činidlo. Ještě výhodnější je olejovitý přípravek obsahující monohydrát pamoátu olanzapinu, MIGLYOL 812 a bílý vosk.
Jak je zde používán, výraz mikročástice má svůj obvyklý význam, známý odborníkovi v oboru. Výraz proto zahrnuje neomezujícím způsobem mikrosféry,ve kterých účinná složka může být stejnoměrně distribuována v nosiči nebo mikrokapsle, kde účinná složka je obklopena dobře definovanou vnější obálkou a podobně. Mikročástice mohou být připraveny použitím technik jako je komplexní koacervace, polymer/polymer nekompatibilita, interfaciální polymerace, in šitu polymerace, odpařování/ extrakce rozpuštědla, tepelná a ionická gelace, sprejové zmrazování, fluidní lože, rotující disk, rotační suspenzní separace, sušení rozprašováním a další způsoby známé odborníkům.
Například mohou být vytvořeny cholesterolové mikrosféry použitím způsobu užívajícího odpařování rozpuštědla, které účinně zachycuje olanzapin nebo pamoátovou sůl olanzapinu nebo solvát a přináší trvalé uvolňování olanzapinu do těla.
Proces zachycováni spočívá v emulzifikaci organického roztoku cholesterolu, dispergované fáze a účinné složky ve vhodném prostředí, vodném roztoku povrchově aktivní látky.
Vodný roztok povrchově aktivní látky umožňuje vytvoření stabilní emulze a zabraňuje aglomeraci.
Emulzifikace může být dosažena obecným způsobem, který je znám odborníkům v oboru a zahrnuje neomezujícím způsobem míchání magnetickým míchadlem, mísičem, svrchním míchadlem, homogenizátorem, statickým mixérem a podobně.
Příklady kationtových, aniontových a neionických sloučenin, které mohou být použity jako povrchově aktivní činidla zahrnují neomezujícím způsobem polyvinylalkohol (PVA), karboxymethyl celulózu, želatinu, polyvinylpyrrolidon, TWEEN 80, TWEEN 20, laurylsulfát sodný a podobně. Koncentrace povrchově aktivního činidla by měla být dostatečná pro stabilizaci emulze. Koncentrace povrchově aktivního činidla ovlivňuje výslednou velikost cholesterolových mikrosfér. Obecně je množství povrchově aktivního činidla ve vodném médiu v rozmezí od 0,1% do asi 20% hmot. v závislosti na povrchově aktivním činidle, rozpuštědle použitém pro rozpuštění cholesterolu a použitém pracovním prostředí.
Alternativně může být pracovní prostředí tvořeno olejem, který je nemísitelný s cholesterolem. Příklady vhodných olejů zahrnují neomezujícím způsobem minerální oleje a silikonové oleje. Vhodná povrchově aktivní činidla pro olej ovité pracovní prostředí by měla být volena tak, aby *
stabilizovala emulzi a optimalizovala výslednou velikost cholesterolových mikrosfér. Kromě toho mohou být do disperzní fáze nebo cholesterolové fáze přidána povrchově aktivní činidla pro dosažení příznivého účinku na stabilitu emulze, velikost a vlastnosti mikrosfér.
Cholesterolové deriváty použité pro dosažení trvání uvolňování zahrnuji acetát cholesterolu, hemisukcinát cholesterolu, oleát cholesterolu, palmitan cholesterolu, stearan cholesterolu a podobně. Pro další ovlivnění uvolňování mohou být použita aditiva slučitelná s cholesterolem, jako je kyselina olejová, ethyloleát, methyloleát, tristearin a podobně.
Koncentrace emulzifikačního činidla, objem míchání, rychlost míchání a teplota míchané emulze ovlivňují rychlost odstraňování rozpuštědla a tím velikost a kvalitu výsledných cholesterolových mikrosfér. Pro získání injektovatelných mikrosfér musí obecně být tyto parametry kontrolovány. Obecně přijatelné rozmezí velikosti mikročástic je 1-5000 pm. Výhodné rozmezí velikosti mikročástic použitelných pro parenterální injekci je 20-500 pm. Nejvýhodnější rozmezí je 30 až 200 pm. Ještě výhodnější rozmezí je 40 až 100 pm.
Stručně uvedeno, vodný roztok polyvinylalkoholu (PVA) s povrchově aktivním činidlem se získá rozpuštěním PVA v deionizované vodě. Je známo, že koncentrace polyvinylalkoholu až do 6% jsou účinné, ale mohou být limitovány, pokud viskozita pracovního prostředí je příliš vysoká. Pro účely předloženého vynálezu výhodná koncentrace polyvinylalkoholu je 1%, (5 g PVA přidáno do 500 ml deionizované vody.) Roztok povrchově aktivního činidla se míchá magnetickým míchadlem a zahřívá se na teplotu 50-60°C po několik hodin, dokud se nerozpustí všechen PVA. Roztok se ponechá ochladnout na teplotu okolí. Roztok PVA s povrchově aktivním činidlem se vleje do čtvercové plastové nádoby a míchá vrchním míchadlem s 450 ot./min. Olanzapin a cholesterol se rozpustí v methylenchloridu. Dispergovaná fáze se přímo a okamžitě vleje do roztoku PVA za míchání a ponechá se za míchání po dobu 18 hodin při teplotě okolí, aby se methylenchlorid mohl odpařit a aby se mohly vytvořit cholesterolové mikrosféry.
Cholesterolové mikrosféry mohou mohou být izolovány na standardních sítech, promývány vodou nebo jiným vhodným médiem a sušeny na vzduchu.
Mohou být použity i další způsoby a farmaceuticky přijatelná zařízení pro izolaci a sušení, které jsou známy odborníkům v oboru.
Velikost částic olanzapinu, pamoátových solí olanzapinu nebo solvátů používaných v přípravcích podle předloženého vynálezu může být kontrolována a může jí být dosaženo použitím způsobů snižování velikosti částic způsoby, známými odborníkům, jako je například mletí proudem vzduchu. Mletá látka může mít velikost částic v rozmezí od hrubé k jemné v závislosti na typu použitého přípravku a
Φ · · Φ požadovaných vlastnostech týkajících se uvolňování látky.
Hrubé částice mají střední velikost částic od asi 20 do asi μιη; střední částice mají střední velikost částic od asi do asi 20 μπι; a jemné částice mají střední velikost částic méně než 5 μπι.
Jak je zde užíván, výraz savec se týká třídy Mammalia vyšších obratlovců. Výraz savec zahrnuje neomezujícím způsobem člověka. Výraz léčení, jak je zde užíván, zahrnuje profylaxi popisovaných stavů nebo zlepšení nebo odstranění stavu, pokud k nim došlo.
Olanzapin podávaná je účinný v dávka závisí širokém rozmezí dávek na stavu, který má a konkrétní být léčen.
Například dávky v rozmezí od mg a nej výhodněji 1 může být být dávku po při léčení dospělého člověka mohou asi 0,25 do 200 mg, výhodně od až 25 mg připraven dobu od několika dní použity do 30 denně. Depotní přípravek tedy tak, aby poskytoval požadovanou denní až do asi jednoho měsíce.
Pokud se uvažuje podávání vícedávkových přípravků, mohou být požadovány další excipienty, jako například konzervační činidla. Například mohou být použita konzervační činidla jako jsou neomezujícím způsobem tokoferol nebo propylgalát.
Další konzervační činidla zahrnují fenol, kresol, benzoát sodný a podobně.
Nej výhodněji se olanzapinový přípravek uchovává v obalových «· *·»· materiálech, které přípravek chrání před vlhkostí a světlem. Vhodné obalové materiály jsou například jantarově zabarvené nádoby z polyethylenu o vysoké hustotě, jantarově zabarvené skleněné lahvičky, polypropylenové stříkačky a další nádoby, zahrnující neomezujícím způsobem polštářkové obaly se sáčky, vyrobené z materiálu, který zabraňuje průchodu světla. Nejvýhodněji obal zahrnuje obal s desikantem.
Nádoba může být uzavřena aluminiovou fólií pro zajištění požadované ochrany a udržování stability produktu.
Materiály pro přípravu produktů podle předloženého vynálezu mohou být zakoupeny nebo připraveny řadou různých způsobů, které jsou známy odborníkům v oboru. Olanzapin může být připraven způsobem, který popsal Chakrabarti v U.S. patentu č. 5 229 382 (dále označovaném jako '382), který je zde zahrnut jako reference ve své celistvosti. Obecně mohou být pamoátové soli a solváty olanzapinu připraveny smícháním olanzapinu a kyseliny pamoové ve vhodném rozpuštědle a potom následuje promývání a sušení vzniklého produktu. Ekvimolární množství kyseliny pamoové a olanzapinu jsou nutná pro vytvoření (1:1) pamoátových solí olanzapinu. Bis(olanzapin)pamoátové soli (2:1) vyžadují dva molární ekvivalenty olanzapin na jeden mol kyseliny pamoové.
Přihlašovatel překvapivě zjistil, že rozpustnost pamoátu olanzapinu a solvátů je celkem nezávislé na pH, obzvláště v rozmezí od 4 do 8.
• · · · · · • »
Tento fakt dělá uvedené soli obzvláště vhodné pro intramuskulárni injekce, protože pH svalové tkáně se mění v závislosti na tělesné námaze, stresu, metabolickém stavu a hojení ran a to v rozmezí mezi 7,4 a 4. Kromě toho bis(olanzapin)ové soli mají další výhodu, spočívající v tom, že zlepšují účinek látky na jednotku hmotnosti, což umožňuje větší výsledná množství mikročástic a snížený injekční objem na jednotkovou dávku.
Výhodně má přípravek prodloužené trvalé uvolňování farmaceuticky účinného množství olanzapinu nebo jeho pamoátové soli nebo solvátu po časový interval delší než 7 dní, výhodněji alespoň 14 dní, nejvýhodněji až do 30 dní s okamžitým uvolněním méně než 15 % účinné složky. Výraz okamžité uvolnění je odborníky v oboru chápán jako uvolnění účinné složky bezprostředně po podání. Kromě toho výhodný přípravek je injektovatelný jehlou o kalibru 21 nebo menší s injektovaným objemem 2 ml nebo méně. Další žádoucí vlastnosti látky zahrnují použití excipientů, které jsou toxikologicky a farmaceuticky přijatelné. Přípravky jsou v jednotkové dávkové formě výhodně vhodné pro podkožní nebo nitrosvalové podávání.
Přípravky podle předloženého vynálezu mohou být používány samotné nebo v kombinaci s jinými přípravky. V závislosti na zvoleném nosiči mohou být přípravky podle předloženého vynálezu obzvláště užitečné pro rychlé intramuskulárni podávání nebo jako depotní přípravky. Přípravek olanzapinu s olej ovitým nosičem je užitečný v kombinaci s cholesterolem (až do 50% hmot, na jednotku objemu) ve formě mikrosfér nebo samotný bez použiti mikrosfér.
Cholesterolové mikrosféry mohou také být smíchány s olejovitými nosiči a vodou v množství až do a včetně 50% hmotnosti na jednotkový injekční objem, v závislosti na typu použitého excipientu.
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady jsou uvedeny pouze pro ilustraci předmětu vynález a nejsou podány jako omezení rozsahu předloženého vynálezu.
Příprava 1
Olanzapin technického stupně
Meziprodukt 1
Do vhodné třihrdlé baňky byly přidány následující látky:
e · • · • ·
Dimethylsulfoxid (analytický):
Meziprodukt 1:
N-Methylpiperazin (reagent):
objemů g
ekvivalentů
Meziprodukt 1 může být připraven použitím způsobů známých odborníkům v oboru. Příprava Meziproduktu 1 je je popsána například v patentu '382.
Byla přidána podpovrchová trubička vedení dusíku pro odstraňování amonia vzniklého v průběhu reakce. Reakční směs byla zahřívána na teplotu 120°C a udržována při této teplotě po celou dobu trvání reakce. Reakce byla sledována HPLC dokud nebylo méně než 5% meziproduktu 1 nezreagováno. Po ukončení reakce byla směs ponechána ochladnout pomalu na teplotu 20°C (přibližně 2 hodiny) . Reakční směs byla potom přenesena do vhodné tříhrdlé baňky s vodní lázní. Do tohoto roztoku bylo s mícháním přidáno 10 objemů methanolu a reakční směs byla míchána při teplotě 20 °C po dobu 30 minut. Tři objemy vody byl přidán pomalu v průběhu přibližně 30 minut. Reakční suspenze byla ochlazena na teplotu od nuly do 5°C a míchána po dobu 30 minut. Produkt byl filtrován a mokrý koláč byl promýván studeným methanolem. Mokrý koláč byl sušen ve vakuu při teplotě 45 °C přes noc. Produkt byl identifikován jako technický olanzapin.
Výtěžek: 76,7%; Koncentrace: 98,1%
Příprava 2
Forma II
270 g vzorek technického 2-methyl-4-(4-methyl-lpiperazinyl) -10H-thieno[2,3-b] [ 1,5]benzodiazepinu byl suspendován v bezvodém ethylacetátu (2,7 1). Směs byla zahřívána na teplotu 76°C a udržována při teplotě 76°C po dobu 30 minut. Směs byla ponechána ochladnout na teplotu 25°C. Výsledný produkt byl izolován vakuovou filtrací. Produkt byl identifikován jako Forma II použitím rentgenové práškové analýzy.
Výtěžek: 197 g.
Výše popsaný způsob přípravy Formy II přináší farmaceuticky elegantní produkt s koncentrací > 97%, celkovým množstvím příbuzných látek < 0,5% a izolovaným výtěžkem > 73%.
Příprava 3
Příprava pamoátu 2-methyl-4-(4-methyl-l-piperazinyl)-10Hthieno[2,3-b][1,5]benzodiazepinu (pamoátu olanzapinu)
A. Olanzapin (3,128, 0,01 mole) byl rozpuštěn v tetrahydrofuranu (50ml) se zahříváním. Kyselina pamoová (3,88 g, 0,01 molu) byla rozpuštěna v tetrahydrofuranu (lOOml) se zahříváním. Tyto dva roztoky byly smíchány a filtrován přes vrstvu celitu dokud ještě byla teplá. Žlutý roztok byl přenesen do Buchi baňky a odpařen za sníženého tlaku (teplota lázně 50°C). Po odebrání 50 ml rozpuštědla byl přidán ethanol (50 ml) a odpařování pokračovalo. Bylo přidáno dalších 50 ml ethanolu poté, co bylo odebráno • ·
dalších 50ml rozpuštědla. Odpařování pokračovalo, dokud nezačala krystalizace. Žluté krystaly byly izolovány filtrací a sušeny za vysokého vakua při teplotě
120°C.
Mp 203-205°C.
Struktura potvrzena pomocí 1H NMR, čistota 99,61%.
13C NMR a MS. HPLC
| Struktura potvrzena pomocí | 3H | NMR, | 13C NMR a MS | . HPLC |
| čistota 99,61%. | ||||
| Píky spektra 1H, 8,4, s, 2p, | s, | 8,2, | d, 2p, d, 7,9, | s, lp, |
| s, 7,8, d, 2p, d, 7,2, t, 2p, | t, | 7,1, | t, 2p, t, 6,9, | m, 2p, |
i 6,7, m, lp, t?, 6,4, s, lp, s, 4,8, s, 2p, s, 3,6, br,
4p, br, 3,3, br, 4p, br, 2,8, s, 3p, s, 2,3, s, 3p, s 13C Píky, 171,4, 156, 6, 154,6, 154,5, 143,7, 138,2, 135,1,
129,5, 128,9, 128,0, 126,9, 126,6, 125,8, 124,0, 123,1, 122,9, 121,8, 121,6, 119,3, 118,5, 117,8, 115,9, 51,9, 43,6, 42,0, 19,3, 14,4
Příprava 4
Příprava dimethanolátu pamoátu 2-methyl-4-(4-methyl-lpiperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepinu (dimethanolátu pamoátu olanzapinu)
Do 250 ml kádinky vybavené magnetickým míchadlem byl přidán dimethylsulfoxid (DMSO) (10 ml, 0,636 Μ) , kyselina pamoová (2,49 g, 6,41 mmolu) , a olanzapin (2,0 g, 6,40 mmolu) . Suspenze byla míchána při teplotě 20-25°C do rozpuštění. Roztok byl přidán v průběhu 10 minut do 250 ml tříhrdlé baňky vybavené mechanickým míchadlem a obsahující methanol • · · ♦
(100 ml) při teplotě 20-25°C. Krátce po započetí přidáváni do methanolu se roztok stal kalným, když se začaly tvořit krystaly. V průběhu přidávání množství pevných látek rostlo. Po ukončení přidávání byla teplota nastavena na 5°C v průběhu přibližně 15 minut a směs byla míchána po dobu 120 minut. Suspenze byla filtrována. Baňka a mokrý koláč byly promývány methanolem (25 ml). Produkt byl sušen ve vakuu přes noc při teplotě 50°C pro získání 4,61 g dimethanolátu pamoátu olanzapinu, který byl identifikován rentgenovou práškovou difrakcí (XRPD), TGA (8,2%), plynovou chromatografií (GC) (8,6% methanol) a nukleární magnetickou resonanční (NMR) analýzou (sůl 1:1).
Příprava 5
Příprava THF solvátu pamoátu 2-methyl-4-(4-methyl-lpiperazinyl) -10H-thieno [2, 3-b] [1,5]benzodiazepinu (THF solvátu pamoátu olanzapinu)
Do 250 ml tříhrdlé baňky vybavené magnetickým míchadlem byl přidán tetrahydrofuran (THF) (60 ml), kyselina pamoová (2,49 g, 6,41 mmolu) a olanzapin (2,0 g, 6,40 mmolu) . Suspenze byla míchána při teplotě 20-25°C do rozpuštění (přibližně 20 min). Do THF roztoku byl přidán methanol (30 ml) v průběhu 10 minut. Jakmile bylo přidávání do směsi ukončeno, polovina suspenze byla filtrována. Mokrý koláč (1) byl potom sušen ve vakuu přes noc při teplotě 50°C pro získání 2,07 g. Zbývající suspenze byla míchána po dobu 2 hodin při teplotě okolí a filtrována. Mokrý koláč (2) byl potom sušen ve vakuu přes noc při teplotě 50°C pro získání 2,16 g. V obou případech byl izolovaná materiál
identifikován jako THF solvát pamoátu olanzapinu pomocí XRPD, TGA (12,7-13,5%) a NMR analýzy (12,2-12,9% THF, sůl 1:1) .
Příprava 6
Příprava monohydrátu pamoátu 2-methyl-4-(4-methyl-lpiperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepinu (monohydrátu pamoátu olanzapinu)
Do vhodné kádinky vybavené magnetickým míchadlem byl přidán dimethylsulfoxid (22 ml), kyselina pamoová (2,49 g, 6,41 mmolu) a olanzapin (2,0 g, 6,40 mmolu) . Suspenze byla míchána při teplotě 20-25°C do rozpuštění (přibližně 20 minut) . Roztok byl přidán v průběhu 20 minut do 250 ml tříhrdlé baňky vybavené mechanickým míchadlem a obsahující vodu (96 ml) při teplotě 40°C. Po ukončení přidávání byla suspenze míchána přibližně 20 minut při teplotě 40°C, ochlazena na teplotu 20-25°C v průběhu přibližně 30 minut, filtrována a promývána vodou (25 ml) . Produkt byl sušen ve vakuu při teplotě 50°C pro získání 4,55 g monohydrátu pamoátu olanzapinu identifikovaného pomocí XRPD, TGA (3,0%) a titrimetrické (KF=3,2%) analýzy.
Příprava 7
A. Příprava acetonového solvátu bis(2-methyl-4-(4-methyl-lpiperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin)pamoátu (acetonového solvátu bis(olanzapin)pamoátu) • · • · ·
Do 100 ml třihrdlé baňky opatřené michadlem byl přidán aceton (10 ml), kyselina pamoová (1,25 g, 3,22 mmolu) a olanzapin (2,0 g, 6,4 mmolu). Suspenze byla míchána při teplotě 20-25°C přibližně 60 minut a filtrována. Mokrý koláč byl promýván acetonem (5 ml) . Produkt byl sušen ve vakuu při teplotě 40°C pro získání acetonového solvátu bis(olanzapin)pamoátu (3,24 g) identifikovaného pomocí XRPD, TGA (7,0%) a NMR (3,7% acetonu, sůl 2:1) analýzy.
B. Příprava acetonového solvátu bis(2-methyl-4-(4-methyl-lpiperazinyl)-10H-thieno[2,3-b] [1,5]benzodiazepin)pamoátu (acetonového solvátu bis(olanzapin)pamoátu)
Do 100 ml třihrdlé baňky opatřené michadlem byl přidán dimethylsulfoxid (10,8 ml) a kyselina pamoová (3,75 g, 9,65 mmolu). Suspenze byla míchána při teplotě 20-25°C do rozpuštění. Roztok byl přidán v průběhu 15-20 minut do 250 ml třihrdlé baňky vybavený mechanickým michadlem a obsahující aceton (150 ml) a olanzapin (6,0 g, 19,2 mmolu) při teplotě 50°C. Po ukončení přidávání byla suspenze míchána přibližně 20 minut při teplotě 50°C. Suspenze byla ochlazena na teplotu 20-25°C v průběhu přibližně 60 minut, míchána po dobu 60 minut a filtrována. Mokrý koláč byl promýván acetonem (15 ml). Polovina mokrý koláč byla resuspendována v acetonu (54 ml) po dobu 2 hodin při teplotě 20-25°C, filtrována a promývána acetonem (10 ml). Produkt byl sušen ve vakuu při teplotě 35-40°C pro získání acetonového solvátu bis(olanzapin)pamoátu (4,54 g) identifikovaného pomocí XRPD, TGA (5,8%), GC (5,57% acetonu) a NMR analýzy (sůl 2:1).
• · ♦ ♦
Příprava 8
Příprava monohydrátu bis(2-methyl-4-(4-methyl-1piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepinu)pamoátu (monohydrátu bis(olanzapin) pamoátu)
Do 200 ml tříhrdlé baňky opatřené míchadlem byl přidán dimethylsulfoxid (10,8 ml) a kyselina pamoová (3,75 g, 9,65 mmolu). Suspenze byla míchána při teplotě 20-25°C do rozpuštění. Roztok byl přidán v průběhu 15-20 minut do 250 ml tříhrdlé baňky vybavené mechanickým míchadlem a obsahující aceton (150 ml) a olanzapin (6,0 g, 19,2 mmolu) při teplotě 50°C. Po ukončení přidávání byla suspenze míchána přibližně 20 minut při teplotě 50°C. Suspenze byla ochlazena na teplotu 20-25°C v průběhu přibližně 60 minut,
| míchána | po dobu | 60 minut a | filtrována. | , Mokrý koláč byl |
| promýván | acetonem | (15 ml). | ||
| Polovina | mokrého | koláče byla | sušena ve | vakuu při teplotě |
35-40°C pro získání monohydrátu bis(olanzapin)pamoátu (5,01
g) identifikovaného pomocí XRPD, TGA (3,3%), GC, titrimetrické (KF=2,2%) a NMR analýzy (sůl 2:1).
Příprava 9
Příprava dihydrátu D 2-methyl-4-(4-methyl-l-piperazinyl)10H-thieno[2,3-b](1,5]benzodiazepinu
100 g vzorek technického olanzapinu (viz Příprava 1) byl suspendován ve vodě (500 ml). Směs byla míchána při teplotě přibližně 25°C po dobu přibližně 5 dní. Produkt byl
izolován vakuovou filtrací. Produkt byl identifikován jako dihydrát D olanzapinu použitím rentgenové práškové analýzy. Výtěžek: 100 g. TGA hmotnostní ztráta byla 10,2%.
Příprava 10
Příprava dihydrátu E 2-methyl-4-(4-methyl-l-piperazinyl)10H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepinu
0,5 g vzorek technického olanzapinu byl suspendován v ethylacetátu (10 ml) a toluenu (0,6 ml). Směs byla zahřívána na teplotu 80°C do rozpuštění všech pevných látek. Roztok byl ochlazen na teplotu 60°C a pomalu byla přidána voda (1 ml) . Když byl roztok ochlazen na teplotu okolí, vytvořila se suspenze krystalů. Produkt byl izolován vakuovou filtraci a sušen za teploty okolí. Produkt byl identifikován jako dihydrát E použitím rentgenové práškové analýzy a 13C NMR v pevné fázi. TGA hmotnostní ztráta byla 10,5%. Výtěžek: 0,3 g.
Příprava 11
Příprava dihydrátu B 2-methyl-4-(4-methyl-l-piperazinyl)10H-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepinu g vzorek technického olanzapinu byl suspendován ve vodě (88 ml). Směs byla míchána při teplotě přibližně 25°C po dobu 6 hodin. Produkt byl izolován vakuovou filtraci. Produkt byl identifikován jako dihydrát B olanzapinu použitím rentgenové práškové analýzy. Výtěžek: 10,86 g.
Následující zkratky jsou používány v příkladech uvedených v
tabulkách níže:
O
O-F
O-C
OPDM-C
OPDM-F
ΟΡΜΗ
OPMH-F
BOPM nebo BOP
BOPM-F nebo BOP= aq
PEG200
EtOH
CHITOSAN®
NaCMC
Wrt
BRIJ(c)-52
Carnauba
G-1726® olanzapin, velikost částic neurčena olanzapin jemně mletý; velikost částic méně než 5 μιη olanzapin hrubě mletý; velikost částic 2 0-60 μιη dimethanolát pamoátu olanzapinu hrubě mletý velikost částic from 20-60 μτη dimethanolát pamoátu olanzapinu jemně mletý; velikost částic méně než 5 μιη monohydrát pamoátu olanzapinu monohydrát pamoátu olanzapinu jemně mletý; velikost částic méně než 5 μτη monohydrát bis(olanzapin)pamoátu = monohydrát bis(olanzapin)pamoátu jemně mletý velikost částic méně než 5 μιη vodný polyethylenglykol se střední molekulovou hmotností 200 ethanol deacetylovaný chitin, nízká a vysoká molekulová hmotnost sodná sůl karboxymethylcelulózy wzhledem k polyoxoethylen(2)ketylether, povrchově aktivní činidlo vosk polyosythylen (20) serbitol, derivát ·« ···· « · · * · · · · · · • · · 4 · · * • 4 · · * · · · 4 4 ««··«·· 4 4 4 4 4
| PLURONIC | včelího vosku = neionická povrchově aktivní činidla, která jsou blokovými kopolymery propylenoxidu a ethylenoxidu. Propylenoxidový blok je sendvičován mezi dva ethylenoxidové bloky. Póly(oxyethylen)ové skupiny na obou stranách polyoxypropylenového řetězce. HO (CH2CH2O) a (CHCH3CH2O) b (CH2CH2O) cH |
Abecední označení vysvětluje fyzikální formu produktu:
'L' znamená kapalný, ’P’ znamená pastu (polotuhý produkt), ' F' znamená pevnou formu.
První číslice (nebo dvě číslice v třímístném čísle) číselného označení, násobené 300, označují přibližnou molekulovou hmotnost hydrofobu. Poslední číslice, vynásobená 10, označuje přibližný obsah ethylenoxidu v molekule.
| NF | = National Formulary = popisuje standardy pro polaxamery, což je obecné označení látek typu pluronic |
| LF a D | = nízkopěnivá verze zahrnuj e: PLURONICS F68 PLURONICS F 68NF PLURONICS L121 PLURONICS L092 |
MIGLYOL 810 triglyceridy fractionovaných rostlinných • * mastných kyselin C8 a C10 kaprylová (oktanová (dekanová))
MIGLOYOL 812 liší se od 810 pouze poměrem
C8/C10. Má vyšší obsah C10 a viskozita a bod zákalu je vyšší.
MIGLOYOL 840 propylenglykolový diester rostlinnch mastných nasycených kyselin s délkou
CREMAPHOR EL řetězce C8 a C10 kaprylová (oktanová)/kaprinová derivát ricínového (dekanová)).
olej e ethylenoxidově polyethoxylováného ricínového oleje.
Směs hydrofobní části obsahující estery kyseliny ricinolejové, glycerolu a polyglykol etherů a ricínový olej a hydrofilní části obsahující
CHREMAPHORE RH40
CHREMAPHORE RH60 polyethylenglykol ethoxylovaný glycerol.
= 40 molů ethylenoxidu hydrogenovaného ricínového molů ethylenoxidu na jeden mol oleje.
na jeden mol
POVIDON USP(K-30) hydrogenovaného ricínového = polyvinylpyrrolidon oleje.
United States
Pharmacopeia XXIII: k hodnota: 30 (vnitřní viskozita) α-tokoferol synonyma vitamin E, alfa tokoferol,
NMP
CROTHIX
2,5,7,8-tetramethyl-2-(4' , 8' , 12'trimethyltridecyl)-6-chromanol = l-methyl-2-pyrrolidinon = PEG 150 pentoarythrityl tetrasterát
| SYNCROVAX | - syntetický včelí vosk |
| POLAVAX | = emulzifikační vosk |
| Tween 20 | = polyoxyethylen 20 sorbitan monolaurát, |
| laurátový ester sorbitolu. 20 znamená 20 molů ethylenoxidu kopolymerovaných s jedním molem sorbitolu. | |
| • Tween 80 | = polyoxyethylen 80 sorbitan monooleát, oleátový ester sorbitolu. 80 znamená 80 molů ethylenoxidu kopolymerovaných s jedním molem sorbitolu. |
Přiklad 1
PLURONICS®: PLURONIC® F68NF (50 g) byl míchán v 111 ml vody HLCP stupně. Směs byla občas míchána stěrkou a ochlazena v ledničce. Pro usnadnění rozmělnění nerozpuštěného materiálu byl použit sonikátor. Směs byla ochlazena a míchána dokud nevznikl čirý roztok. Olanzapin (300 mg) byl míchán s 10 ml roztoku PLURONIC® stěrkou dokud nevznikla homogenní směs. Směs byla do použití uchovávána ve zmrazeném stavu.
Následující Příklady byly připraveny použitím v zásadě stejného způsobu jako je způsob popsaný v Příkladu 1.
| Př . č. | Účinná látka | Vehikulum | Konc. účinné látky ve vehikulu |
| 2 | O-F | 45% PLURONIC F68NF,aq | 30 mg/ml |
| 3 | O-F | 45% PLURONIC F68,a | 30 mg/g |
| 4 | O-F | 45% PLURONIC F68NF,aq | 90 mg/ml |
| 5 | O-F | 41% PLURONIC F68NF,aq | 30 mg/ml |
| 6 | O-F | 41% PLURONIC F68NF,aq | 90 m /ml |
| 7 | O-C | 40% PLURONIC F68,aq | 40 m /ml |
| 8 | O-F | 45% PLURONIC F68,aq | 31 m /ml |
| 9 | O-F | 41% PLURONIC F68, aq. | 30 mg/ml |
| 10 | O-F | 41% PLURONIC F68, aq. | 90 m /ml |
| 11 | O-F | 45% PLURONIC F68, aq. | 120 m /ml |
| 12 L | O-F | 41% PLURONIC F68, aq. | 120 mg/ml |
PŘÍKLAD 13
Sacharóza, diacetát hexaisobutyrát (SDHB): Roztok 10% ethanolu a 90% SDHB byl míchán stěrkou v kádince, dokud se nestal homogenim. Do kádinky byl odvážen olanzapin (150 mg) . SDHB roztok (5 ml) byl přidán a míchán stěrkou dokud olanzapin nebyl stejnoměrně vmíchán do vehikula.
Následující Příklady byly připraven použitím v zásadě stejného způsobu jako je způsob popsaný v Příkladu 13.
| Př. č. | Účinná látka | Vehikulum | Konc. účinné látky ve vehikulu |
| 14 | O-F | 90% SDHB, 10% EtOH | 30 mg/ml |
| 15 | O-F | 75% SDHB, 16,7% PEG 200, 8,3% EtOH | 30 mg/ml |
| 16 | O-F | 75% SDHB, 10% PEG 200, 15% EtOH | 30 mg/ml |
| 17 | O-F | 90% SDHB, 10% EtOH | 30 mg/ml |
| 18 | O-F | PEG200 (10% hmot.), ethanol-200 (15% hmot.), SDHB (75%) | 29 mg/g |
♦ » « ♦
PŘÍKLAD 19
Chitosan®: Voda (70 g) byla odvážena do kádinky. Byla přidána kyselina mléčná (1 g), potom 2 g Chitosanu a nakonec 300 mg olanzapinu. Směs byla míchána stěrkou, dokud nebyla stejnoměrná.
Následující Příklady byly připraven použitím v zásadě stejného způsobu jako je způsob popsaný v Příkladu 19.
| Př. č. | Účinná látka | Vehikulum | Konc. účinné látky ve vehikulu |
| 20 | O-C | 96% H2O, 1,4% kyselina mléčná, 2,7% nízkomol. CHITOSAN | 30 mg/g |
| 21 | o-c | 96% H2O, 1,4% kyselina mléčná, 2,7% vysokomol. CHITOSAN | 30 mg/g |
PŘÍKLAD 22
CHITOSAN: Voda (25 g) byla odvážena do kádinky. Byla přidána kyselina mléčná (0,5 g), potomn 765 mg olanzapinu a nakonec 1 g CHITOSANu. Směs byla míchána stěrkou, dokud nebyla stejnoměrná.
Následující Příklady byly připraveny použitím stejného způsobu jako je způsob popsaný v Příkladu 22.
| Př. č. | Účinná látka | Vehikulum | Konc. účinné látky ve vehikulu |
| 23 | O-C | 96% H2O, 1,4% Lactic acid, 2,7% low MW Chitosan | 30 mg/g |
| 24 | o-c | 96% H2O, 1,4% Lactic acid, 2,7% high MW Chitosan | 30 mg/g |
PŘÍKLAD 25
Různé: NaCMC (2 g) byl odměřen do kádinky a bylo přidáno 100 ml vody. Směs byla míchána při teplotě okolí magnetickým míchadlem na míchací desce, dokud všechny pevné látky nebyly rozpuštěny. Olanzapin (150 mg) byl odvážen do kádinky a bylo přidáno 4,85 ml NaCMC vehikula. Směs byla míchána stěrkou, dokud nebyla homogenně promíchána. Přípravek byl resuspendován třepáním nebo mícháním těsně před použitím.
Následující Příklady byly připraveny použitím stejného způsobu jako je způsob popsaný v Příkladu 25.
• · ·» » • » · ··
| Př. č. | Účinná látka | Vehikulum | Konc. účinné látky ve vehikulu |
| 26 | O-F | 2% NaCMC, vodný | 30 mg/ml |
| 27 | 0 | Na Aginát, H2O | 10% |
PŘÍKLAD 28
Olej: Mletý olanzapin (120 mg) byl odvážen do kádinky a bylo přidáno 3,88 ml oleje MIGLYOL® 812. Směs byla míchána stěrkou dokud nebyla homogenní. Pevné složky v přípravku snadno sedaly, proto byl přípravek resuspendován třepáním nebo mícháním těsně před použitím.
Následující Příklady byly připraveny použitím stejného způsobu jako je způsob popsaný v Příkladu 28.
| Př. č. | Účinná látka | Vehikulum | Konc. účinné látky ve vehikulu |
| 29 | O-F | MIGLYOL 812 | 30 mg/ml |
| 30 | OPDM-C | Sezamový olej | 30 mg/ml |
| 31 | OPDM-F | MIGLYOL 812 | 30 mg/ml |
| 32 | OPDM-C | MIGLYOL 812 | 30 mg/ml |
| 33 | O-F | Sezamový olej | 30 mg/ml |
| 34 | O-F | Sezamový olej | 30 mg/ml |
| 35 | O-dihydrátd | Sezamový olej | 30 mg/ml |
| 36 | O-C | Sezamový olej | 30 mg/ml |
| 37 | 0 | Sezamový olej, | 30 mg/ml |
| 0,5 g Al-monostearát negelovaný | |||
| 38 | 0 | Sezamový olej; Al-monostearát (30 mg/ml) negelovaný | 30 mg/ml |
| 39 | O-C | 95% MIGLYOL® 840, 5% Kyselina olejová | 30 mg/ml |
| 40 | O-C | 90% Sezamový olej, 10% Kyselina olejová | 30 mg/ml |
Přiklad 41
Kyselina olejová: Kyselina olejová (0,54 ml) a 300 mg olanzapin byly společně zahřívány. Potom byl přidán olej MIGLYOL 840 (9,2 ml) a všechny pevné složky byly rozpuštěn mírným zahříváním.
Následující Příklady byly připraven použitím v zásadě stejného způsobu jako je způsob popsaný v Příkladu 41.
| Př. č. | Účinná látka | Vehikulum | Konc. účinné látky ve vehikulu |
| 42 | O-C | Kyselina olejová (2M wrt 0), MIGLYOL 840 | 30 mg/ml |
| 43 | O-C | Kyselina olejová (2M wrt 0) in MIGLYOL 840 | 40 mg/ml |
| 44 | O-C | Kyselina olejová (2M wrt O) in MIGLYOL 840 | 30 mg/ml |
| 45 | O-C | Kyselina olejová (2M wrt 0) in MIGLYOL 840 | 31 mg/ml |
| 46 | O-F | Kyselina olejová (100 ml/ml); Sezamový olej | 30 mg/ml |
| 47 | O-C | CREMAPHOR EL | 40 mg/ml |
| 48 | O-C | CREMAPHOR EL | 31 mg/ml |
| 49 | 0-C | CREMAPHOR EL | 30 mg/ml |
| 50 | 0-F | CREMAPHOR EL | 30 mg/ml |
| 51 | 0-C | Ethyl oleáte | 30 mg/ml |
| 52 | O-C | Benzylalkohol | 30 mg/ml |
| 53 | O-C | Benzylbenzoát | 30 mg/ml |
| 54 | 0 | PLURONIC L121 | 30 mg/g |
| 55 | O-F | PLURONIC L092 | 30 mg/ml |
| 56 | 0-F | PLURONIC L121 | 30 mg/ml |
PŘÍKLAD 57
Gelovaný olej: Pro vytvořeni gelovaného oleje bylo 25 g mono-stearátu hlinitého přidáno do 475 g sezamového oleje v baňce. Olej byl míchán ve statickém mixéru s lopatkami z nerezové
155°C po ponechán oceli za zahřívání v olejové lázní na dobu 20 minut. Systémem byl v průběhu dusík. Olej byl
Mletý olanzapin (120 procházet plynný ochladnout na teplotu okolí.
teplotu procesu ponechán mg) byl odvážen do kádinky a bylo sezamového oleje. Směs byla dobře míchána stěrkou, dokud se přidáno 3,88 ml gelovaného nestala homogenní.
Následující Příklady byly připraven použitím v zásadě stejného způsobu jako je způsob popsaný v Příkladu 57.
| Př. č. | Účinná látka | Vehikulum | Konc. účinné | |
| látky vehikulu | ve | |||
| 58 | O-F | 95% gelovaný Sezamový olej , 5% monostearát hlinitý | 30 mg/ml | |
| 59 | O-C | 95% gelovaný Sezamový olej , 5% monostearát hlinitý | 30 mg/ml | |
| 60 | 0- dihydrát | 95% gelovaný Sezamový olej , 5% monostearát hlinitý | 30 mg/ml |
·· ·· • · • · • · · • · ·· · · • · • · · · • ·
PŘÍKLAD 61
Vosk/Olej: Bílý vosk (400 mg) byl odměřen do kádinky a bylo přidáno 3,6 g oleje MIGLYOL(c) 812. Směs byla zahřívána ve vodní lázni na teplotu okolo 80°C, dokud vosk neroztál. Potom byl míchán stěrkou, dokud směs nebyla homogenní. Do kádinky byl přidán mletý olanzapin (1 g) a směs byla míchána stěrkou dokud nebyla homogenně rozmíchána. Směs byla ponechána za míchání ochladnout na teplotu okolí.
Následující Příklady byly připraveny použitím v zásadě stejného způsobu jako je způsob popsaný v Příkladu 61. V některých případech směs byla homogenizována ručním homogenizátorem pro snížení velké velikost částic a agregátů účinné složky.
| Př. č. | Účinná látka | Vehikulum | Konc. účinné látky ve vehikulu |
| 62 | O-F | 90% MIGLYOL 812, 10% Bílý vosk | 200 mg/ml |
| 63 | O-F | 90% MIGLYOL 812, 10% G- 1726 | 300 mg/ml |
| 64 | O-F | 90% MIGLYOL 812, 10% G- 1726 | 400 mg/ml |
| 65 | O-F | 90% MIGLYOL 812, 10% Bílý vosk | 300 mg/ml |
| 66 | O-F | 90% MIGLYOL 812, 10% G- | 200 mg/ml |
| 1726 | |||
| 67 | O-F | 57,5% MIGLYOL 812, 2,5% ethyloleát, 10% Bílý vosk | 300 mg/ml |
| 68 | O-F | 90% MIGLYOL 812, 10% Bílý vosk | 400 mg/ml |
| 69 | O-F | 50% MIGLYOL 812, 50% BRIJ 52 | 300 mg/ml |
| 70 | O-F | 80% MIGLYOL 812, 20% Polawax | 300 mg/ml |
| 71 | OPDM-F | 90% MIGLYOL 812, 10% G- 1726 | 200 mg/ml |
| 72 | O-F | 95% MIGLYOL 812, 5% G-1726 | 300 mg/ml |
| 73 | O-F | 95% MIGLYOL 812, 5% Bílý vosk | 300 mg/ml |
| 74 | OPDM-F | 90% MIGLYOL 812, 10% G- 1726 | 150 mg/ml |
| 75 | O-F | 90% MIGLYOL 812, 10% syncrovax | 300 mg/ml |
| 76 | O-F | 65% MIGLYOL 812, 35% Crothix | 300 mg/ml |
| 77 | OPMH-F | 90% MIGLYOL 812, 10% Bílý vosk | 300 mg/ml |
| 78 | OPMH-F | 90% MIGLYOL 812, 10% Polawax | 300 mg/ml |
| 79 | OPMH-F | 80% MIGLYOL 812, 20% Bílý vosk | 300 mg/ml |
| 80 | OPMH-F | 90% MIGLYOL 812, 10% Bílý vosk | 400 mg/ml |
• ·
| 81 | OPMH-F | 90% MIGLYOL 812, 10% Polawax | 400 mg/ml |
| 82 | OPMH-F | 95% MIGLYOL 812, 5% Bílý vosk | 400 mg/ml |
| 83 | OPMH-F | 90% MIGLYOL 812, 10% Polawax | 350 mg/ml |
| 84 | OPMH-F | 95% MIGLYOL 812, 5% Bílý vosk | 350 mg/ml |
| 85 | OPMH-F | 95% MIGLYOL 812, 5% Bílý vosk | 350 mg/ml |
| 86 | OPMH-F | 85% MIGLYOL 812, 15% Polawax | 300 mg/ml |
| 87 | OPMH-F | 90% MIGLYOL 812, 10% G- 1726 | 300 mg/ml |
| 88 | OPMH-F | 90% MIGLYOL 812, 10% Bílý vosk | 300 mg/ml |
| 89 | BOPM-F | 90% MIGLYOL 812, 10% Bílý vosk | 300 mg/ml |
| 90 | BOPM-F acetoneový solvát | 90% MIGLYOL 812, 10% Bílý vosk | 300 mg/ml |
| 91 | BOPM-F DMSO nečistoty | 90% MIGLYOL 812, 10% Bílý vosk | 300 mg/ml |
| 92 | 0 | 90% MIGLYOL 812, 10% G- 1726 | 300 mg/g |
| 93 | 0 | 90% MIGLYOL 812, 10% G- 1726, 0,03% Propylgalát | 300 mg/g |
• · • · · · • · • · · ·
| 94 | OPDM-F | 90% MIGLYOL 812, 10% G- 1726 | 200 mg/g |
| 95 | BOPM-F | 90% MIGLYOL 812, 10% bílý vosk | 30% |
| 96 | OPMH-F | 90% MIGLYOL 812, 10% bílý vosk | 30% |
PŘÍKLAD 97
Lecitin: Olanzapin (500 mg) plus 12,0 g lecitinu byly dobře míchány stěrkou po dobu přibližně 15 minut pro dosažení homogenity.
PŘÍKLAD 98
Lecitin + α-tokoferol: Lecitin (8,9972 g) plus 1,0204 g atokoferol byly dobře míchán a uuchovány přes noc v ledničce. Směs byla dobře míchána, potom bylo přidáno 300,7 mg olanzapinu a dobře mícháno.
PŘÍKLAD 99
Lecitin/NMP: Olanzapin (500 mg) byl rozpuštěn v 3 ml Nmethyl pyrrolidonu (NMP). Lecitin (9 ml) byl přidán a dobře míchán stěrkou po dobu přibližně 15 minut pro získání homogenní směsi.
• ·
- 57 «
PŘÍKLAD 100
Cholesterol/POVIDON USP (K-30)/ethylcelulóza/NMP: Olanzapin (500 mg), ethylcelulóza (0,062 g) a NMP (5 ml) byly dobře míchány a něžně zahřívány po dobu 2-3 minut, dokud nebyl získán roztok. Potom byly přidány POVIDON USP (K-30) (0,309
g) a cholesterol (2,475 g) pro získání hustého gumovitého přípravku suché konzistence.
PŘÍKLAD 101
Cholesterol/POVIDON USP (K-30)/ethylcelulóza/NMP:
Cholesterol (2,475 g), 0,3098 g POVIDON
USP (K-30), 0,0622 g ethylcelulózy a 9,1686 g NMP byly odváženy do 25 ml kádinky. Materiály obsažené v kádince byly důkladně promíchány a mírně zahřívány do rozpuštění všech nerozpuštěných materiálů. Zahřívání bylo prováděno opatrně, aby byla minimalizována expozice teplu. Čirý roztok byl ochlazen a bylo do něj přidáno 500 mg olanzapinu, který byl sůkladně promíchán, čímž vznikl čirý bledě žlutý roztok.
PŘÍKLAD 102
Lecitin /Cholesterol/POVIDON USP (K-30)/ethylcelulóza/NMP:
0,2511 g POVIDON USP (K-30) bylo odváženo do kádinky. Do ní potom bylo přidáno 300,5 mg hrubého olanzapinu, 28,5 mg ethylcelulózy a 2,008 g cholesterolu. Tato suchá směs byla dobře míchána. Do této suché směsi bylo přidáno 0,7463 g a• · tokoferolu a tato směs byla dobře míchána. Poté bylo přidáno 3,3806 g lecitin a dobře mícháno. Poté bylo přidáno dalších 3,0825 g lecitinu a znovu dobře mícháno.
PŘÍKLAD 103
Lecitin/Cholesterol/POVIDON USP (K-30) /ethylcelulóza/NMP:
Hrubý olanzapin (300,7 mg), 2,5821 ethylcelulózy byly dobře míchány.
g NMP a
25,4 mg
Do směsi byly přidány
248,0 mg POVIDON USP (K-30), 2,0008 g cholesterolu a 2,6020 g lecitinu.
rozdělila do
Tento přípravek byl vrstev a byla zahřívána v lázni 37°C po dobu 5 dobře míchán.
Směs se minut. Měkká kusovitá formace koagulovala na hustý roztok.
Lecitin (2,5074 g) byl přidán a dobře míchán. Nakonec se zdálo, že přípravek pozbyl gelovitou koagulaci a vytvořil suspenzi olanzapin.
Následující příklady byly připraven použitím v zásadě stejného způsobu, jaký byl popsán v Příkladech 97-103 uvedených výše.
| Př. č. | Účinná látka | Vehikulum | Konc. účinné látky ve vehikulu | Způsob z příkladu |
| 104 | O-C | Lecitin | 41,6 m/g | 95 |
| 105 | O-C | 10% a-tokoferol, 90% Lecitin | 30 mg/ml | 96 |
| 106 | 0 | 25% NMP, 75% Lecitin | 41,6 mg/ml | 97 |
| 107 | 0 | 75% Lecitin, 25% NMP | 30 mg/ml | 97 |
| 108 | O-C | 25% NMP, 75% Lecitin | 41 mg/g | 97 |
| 109 | O-C | 27,8% NMP, 72,2% Lecitin | 30 mg/ml | 97 |
| 110 | 0 | 31,5% Cholesterol, 3,9% POVIDON USP (K-30), 0, 8% Ethylcelulóza, 63,7% NMP | 63,7 mg/g | 98 |
| 111 | 0 | 20,6% Cholesterol, 2,6% POVIDON USP (K-30), 0,5% Ethylcelulóza, 42,70 NMP, 34,6% Lecitin | 15,0 mg/g | (a) 98 (b) následovaný zředěním lecitinem |
| 112 | O-C | 2,6% POVIDON USP (K-30), 20,6% | 41,6 mg/g | 99 |
• · • ♦ ·
| Cholesterol, 0,5% ethylcelulóza, 76,3% NMP | ||||
| 113 | o-c | 19,7% Cholesterol, 2,46% POVIDON USP (K-30), 0,54% Ethylcelulóza, 39,8% NMP, 33,5% Lecitin | 39,8 mg/g | 99 |
| 114 | o-c | 7,9% a-tokoferol, 0,3% Ethylcelulóza, 2,63% POVIDON USP (K-30), 21% Cholesterol, 68,1% Lecitin, | 31,55 mg/g | (a) 100 (b) následovaný zředěním lecitinem |
| 115 | o-c | 0,25% Ethylcelulóza, 2,5% PVP, 20% Cholesterol, 7,7% a-tokoferol, 69,5% Lecitin | 29 mg/g | 103 |
| 116 | 0 | 66,8% Lecitin, 0,25% ethylcelulóza, 2,5% POVIDONE, USP(K-30), 20% Cholesterol, 20% a-tokoferol | 30 mg/ml | 100 |
• ·
| 117 | o-c | 25,9% NMP, 0,26% Ethylcelulóza, 2,49% POVIDON USP (K-30), 20,1% Cholesterol, 51,3% Lecitin | 30 mg/ml | 101 |
PŘÍKLAD 128
Mikročástice olanzapinu a cholesterolu g (1%) polyvinylalkohol (PVA) byl přidán do 500 ml deionizované vody. Roztok byl míchán magnetickým míchadlem a zahříván po dobu několika hodin dokud nebyl veškerý PVA rozpuštěn. Směs byla ponechána ochladnout na teplotu okolí. Roztok byl vlit do čtvercové plastové nádoby a míchán vrchním míchadlem při 450 ot./min. 1,2 g olanzapinu a 8,8 g cholesterolu bylo rozpuštěno v 100 ml methylenchloridu. Byl přidán PVA roztok a směs byla míchána po dobu 18 hodin.
Izolace mikročástic:
Způsob 1: PVA/olanzapinový roztok byl vlit přes síta 100 respektive 230 mesh (USA standard). Hrubá a jemná část byly vyhozeny. Částice byly promývány přes síto 230 vodou do Buchnerovy nálevky s filtračním papírem Whatman #4 a podtlakově filtrovány. Částice byly přeneseny na odvažovací talíř a ponechány schnout na vzduchu. Velikost získaných částic: >63 μιη - <150 μιη.
Způsob 2: PVA/olanzapinový roztok byl podtlakově filtrován v Buchnerově nálevce přes filtrační papír Whatman #4 a promýván vodou. Částice byly přeneseny na odvažovací talíř a ponechány schnout na vzduchu. Částice byly za sucha prosívány přes síto 30 mesh (USA standard) pro odstranění velkých částic.
Způsob 3: PVA/olanzapinový roztok byl přelit přes síto 230 mesh (USA standard). Částice byly smývány ze síta vodou do Buchnerovy nálevky s filtračním papírem Whatman #4 a podtlakově filtrovány. Částice byly přeneseny na odvažovací talíř a ponechány schnout na vzduchu. Velikost získaných částic: >63 μπι.
Způsob 4: PVA/olanzapinový roztok byl přelit přes síto 230 mesh (USA standard). Částice byly smývány ze síta vodou do Buchnerovy nálevky s filtračním papírem Whatman #4 a podtlakově filtrovány. Částice byly přeneseny na odvažovací talíř a ponechány schnout na vzduchu. Suché částice byly prosívány přes síto 100 mesh (USA standard). Velikost získaných částic: >63 μπι - <150 μπι.
Způsob 5: PVA/olanzapinový roztok byl přelit přes síto 100 mesh (USA standard). Částice byly smývány ze síta vodou do Buchnerovy nálevky s filtračním papírem Whatman #4 a podtlakově filtrovány. Částice byly přeneseny na odvažovací talíř a ponechány schnout na vzduchu. Velikost získaných částic: >150 μπι. Prosátý PVA/olanzapinový roztok byl • · v · centrifugován a dekantován. Pelet byl podtlakově filtrován přes Buchnerovu nálevku s filtračním papírem Whatman #4, přenesen na odvažovací talíř a sušen na vzduchu. Velikost získaných částic <150 μπι.
Způsob 6: PVA/olanzapinový roztok byl podtlakově filtrován Buchnerovou nálevkou s filtračním papírem Whatman #4 a promýván vodou. Částice byly přeneseny na odvažovací talíř a ponechány schnout na vzduchu.
Produkt byl testován na koncentraci vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií.
• · • · · ·
• · · • · · · • ♦ ·
I
I
| Izolace mikročástic | Gravitační filtr; sušení vzduch; prosívání přes 30 mesh síto | Způsob 2 | Způsob 1 | Způsob 1 | Způsob 1 j | Způsob 1 | rH -Q O V) Oj čO | |
| Doba míchání | 18 hodin | 4 hodin | 3 hodin | 3, 5 hodin | 16 hodin | 16 hodin | 16 hodin | 7 hodin |
| Rychlost míchání | 450 ot./min. | 500 ot./min. | 500 ot./min. | 260 ot./min. | 450 ot./min. | 250 ot./min. | 250 ot./min. | 428 ot./min. 1_____________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________________ |
| Extrakční lázeň | 500 ml 1% PVA | 500 ml 1% PVA ochlazen na teplotu 20 °C | 100 ml 1% PVA ochlazen na teplotu 20 °C | 50 ml 1% PVA | 250 ml 1% PVA | 750 ml 1% PVA | 750 ml 1% PVA | 0,5% PVA |
| Rozpouštědlo účinné látky | OJ i—1 O Ol O i—1 £ o o rH | Ol i—1 CJ K o <—1 £ O o i—1 | z102H0 tw OT | OJ i—1 u OJ E O i—1 £ m t—1 | i—1 CJ CJ <—1 £ o ID | OJ ·—1 o E o i—1 £ o o CN | i—1 O OJ CJ 1—1 £ o o CN | Ol 1—1 O Ol K o <—1 £ o kD |
| Konc. účinné látky (teoretická) | %6 '6 | 10,2% | 8,1% | o\o CTi CO CN | <100230 15%* | <100230 26, 4% | II o co CN * Λ o\° O O rH «—1 V CN | 17,2% |
| Další excip./konc | 1 | 1 | ethyloleát | |||||
| Excip. | Choles. | Choles. | Choles. | Choles . | Choles. | Choles. | Choles. | Choles. |
| Účinná látka | 0-F | 0-F | 1 o | 0-F | 0-F | 0-F | 1 o | O 1 o |
| Q-ι >υ | 119 | 120 | 121 | 122 | 123 | 124 | 125 | 126 |
I ιΓ)
CO
I
9
| 5—1 | t-1 |
| X) | Λ |
| 0 | 0 |
| w | cn |
| »3 | »3 |
| a | CL |
| 393 ot./min | 397 ot./min | 430-481 | ot./min. | 453 ot./min | 457 ot./min | 400 ot./min | 400 ot./min | 400 ot./min | 400 ot./min. | 380 ot./min. | 250 ot./min. | 300 ot./min. | |
| > | |||||||||||||
| CL | > | > | > | > | > | > | > | ||||||
| CL | CL | Cli | CL | CL | CL | CL | |||||||
| dP | |||||||||||||
| t—1 | cA° | dP | dP | oW | cAO | o\° | ο\θ | ||||||
| t— | t—1 | T—1 | t—1 | r—I | t—1 | ||||||||
| > | > | <—1 | |||||||||||
| CL | CL | g | eC | r—1 | «—1 | 1—1 | 1—1 | 1—1 | r—1 | ||||
| > | > | g | g | g | g | g | g | g | |||||
| o\o | o\o | 0 | CL | CL | |||||||||
| LO | lo | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | ||||
| Cxl | 0*0 | o\° | LO | lT) | Lf) | Lf) | LO | LO | lf) | ||||
| O | 0 | v—1 | r—1 | rH | CXJ | Cx| | CXJ | Cxl | Γ | o- | 0- | ||
| (XI | CM | CM | CM | ||||||||||
| CM | CM | 1—1 | (X) | CM | CM | (XI | CM | 1— | 1— | <—1 | |||
| ·—1 | 1—1 | O | >—1 | r—I | 1— | 1—1 | <—1 | 1—1 | c | O | O | ||
| O | o | (XI | O | O | CJ | o | O | 0 | CM | (XI | |||
| CM | CM | X | (XI | CM | CM | CM | CM | CM | 31 | K | rc | ||
| X | X | u | x | X | £ | X | X | CC | O | o | u | ||
| 0 | CJ | O | 0 | u | u | o | o | ||||||
| 1—1 | 1—1 | ||||||||||||
| 1—1 | <—1 | g | «—1 | 1—1 | 1—1 | 1—1 | g | g | £ | ||||
| £ | g | g | g | g | g | g | g | ||||||
| O | O | O | 0 | ||||||||||
| 0 | 0 | kD | lO | LO | 0 | LO | Lf) | 0 | 0 | O | 0 | ||
| kD | kD | Cx] | Cxl | Cxl | CO | co | CXJ | O) | Cx] | Cxl | Cxl |
·· ···· • « • · * 9 · ·
I <Ό
I
| Způsob 4 | Způsob 4 | Způsob 4 | Způsob 4 | Způsob 4 | Způsob 4 | Způsob 6 | Způsob 2 | Způsob 2 | Způsob 6 | » 1* «- 1 1 04 Λ O ω a tS3 | Způsob 2 ' |
| 16 hodin | 16 hodin | 16 hodin | 16 hodin | 16 hodin | 16 hodin | 3 hodin | 6 hodin | 3 hodin | přes noc | ||
| 400 ot./min. | 400 ot./min. | 400 ot./min. | 400 ot./min. | 380 ot./min. | 375 ot./min. | 346 ot./min. | 260 ot./min. | 400 ot./min. | 353 ot./min. | 400 ot./min. | 400 ot./min. |
| 750 ml 1% PVA | 200 ml 1% PVA | 200 ml 1% PVA | 200 ml 1% PVA | 200 ml 1% PVA | 200 ml 1% PVA | 320 ml 1% PVA | > Oj ο’Ρ r-4 ™ č o OJ O X ko O | 200 ml 1% PVA 190 | 300 ml 1% PVA | 100 ml 1% PVA | 500 ml 1% PVA |
| r-4 O X o i—1 £ o o 04 | OJ r—| O X o 1—1 £ o m | i—1 O X o i—1 £ o Lf) | OJ r—i O OJ X o 1------1 £ o ď) | <—1 u X o i—1 £ o lT) | Ol <-1 O OJ X o i—1 £ o LO | OJ i—1 O OJ X o 1— £ o co | O) <—1 O OJ X o r—1 £ o i—1 | r—| O OJ X O i—1 £ iD | OJ r—1 O OJ X o r—1 £ o co | r—4 O X o r—1 £ | «—1 o X o i—1 £ iD 04 |
| 31,8% | 25,3% 1 ______1 | oV 04 | 24,7% | 19, 3% | 28,9% | ο'Ρ O co | 04 lT) | 4,3% | (30%) | 8,8% | 9, 3% |
| 1 | 2,5% ethyloleát | 10% ethyloleát | 20% ethyloleát | 2,5% ethyloleát | 10% ® G-1726 | 1 | 1 | ||||
| Choles. | Choles. | Choles. | Choles. | Choles. | Choles. | Pcholes. | Choles. | p2holes. acetát | Choles. hemisukcinát | Choles . hemisukcinát | Choles. hemisukcinát |
| 1 o | bq 1 o | Uj i O | bq 1 o | 0-F | 0-F | bq 1 o | &M 1 O | 0-F | 1 o | 0-F | bu l O |
| 139 | 140 | 141 | 142 | 143 | 144 | 145 | 146 | 147 | 148 | r-1 | 150 |
·· -··· • Φ
I rI
| Ponechán v klidu přes noc v PVA, Způsob 1 | Způsob 1 | Způsob 5 | Způsob 1, Způsob 5 | Způsob 1 | Způsob 2 | Způsob 1 » | Způsob 6 · • • • | Způsob 2 tr __________________________5 |
| 4 hodin | 15 hodin | 15 hodin | 15 hodin | 15 hodin | 3, 5 hodin | 3 hodin | přes noc | |
| H β -P 0 o LD ’ζΓ | 600 ot./min. | 650 ot./min. | 650 ot./min. | 650 ot./min. | 400 ot./min. | 260 ot./min. | 350 ot./min. | |
| 250 ml 1% PVA čtvercová plastová nádoba | 250 ml CH2C12 1% PVA čtvercová plastová nádoba | 250 ml 1% PVA čtvercová plastová nádoba | 250 ml 1% PVA čtvercová plastová nádoba | 250 ml 1% PVA čtvercová plastová nádoba | 200 ml 1% PVA | 60 ml 1% PVA | 300 ml 1% PVA | 250 ml 1% PVA |
| i—1 Q CM E O <—1 £ LO cn | CM —1 O E O f—1 £ o lD | CM i—1 O υ i—1 £ o LT) | CM i—1 O CM u r—1 o LD | CM 1—1 O CM K O i—1 £ o L0 | CM 1—1 u CM K o i—1 e | i—1 O CM O r—i £ o T—1 | CM <—1 O CM K o <—1 £ o | OJ r—| O X o f—1 £ o m |
| 10% | %6 '6 | >150=8,4% <150=8,9% | >150=9,0%, <150>63=8,2%, <63=7,8%** | %6 '6 | 2,3% | dP O CO | (30%) | 12,0% |
| Choles. hemisukcinát | Choles. hemisukcinát | Choles. hemisukcinát | Choles . hemisukcinát | Choles. hemisukcinát | Choles. oleát | Choles. oleát | Choles . palmitát | Choles. palmitát |
| ÍJ-I 1 O | O-F | O-F | O-F | O-F | O-F | H-0 | 0-F | 0-F |
| 151 | 152 | 153 | 154 | 155 | 156 | 157 | 158 | 159 |
I ' LD
I
| Způsob 2 i | Způsob 1 | Způsob 5 | Způsob 2 | |
| 3, 5 hodin | 15 hodin | 15 hodin | 3, 5 hodin | přes noc |
| 400 ot./min. | 350 ot./min. | 350 ot./min. | 400 ot./min. | |
| 1 200 ml 1% PVA _ | 250 ml 1% PVA | 250 ml 1% PVA | 250 ml 1% PVA | |
| OJ <—1 o CD 1—1 g o V—1 | OJ rH O £ o i—1 g o lO | Ol r—1 ω OJ E o rH g O uD | OJ r—| O Ol tc o i—1 g lD | Ol <—1 O E o rH g O |
| 7,3% | 10,8% | 11, 9% | 7,4% | (13%) |
| Choles. palmitát | Choles. palmitát | Choles. palmitát | Choles. stearát | Choles. stearát |
| 0-F | 0-F | 1 o | 0-F | 1 o |
| 160 | 161 | 162 | 163 | 164 |
o -P β 0) E-<
Λ ω φ g φ u <d μ β Φ υ β ο 44
| ο | ||
| XI | ΙΓ) | |
| cn | ι—1 | |
| Φ | ||
| g | >β | |
| 0 | ||
| o | ÍX | |
| o | η | |
| rH | Φ | |
| r—1 | ||
| >N | cd | |
| Φ | ||
| β | υ | |
| Η | ||
| >Φ | Ρ | |
| β | η | |
| 'Φ | '(d | |
| g | >υ | |
| Ο | Ή | |
| •Η | Ρ | |
| μ W | Μ 0 44 | |
| >υ Ή | ,β 0 φ | •Η rH Φ > |
| +J | Ρ | |
| (Π | β | η |
| 0 | Φ | |
| 44 | 0 | |
| •Η | 0 | rH |
| rH | Ρ | Ή |
| Φ | α | Ό |
| > | 0 | |
| > | α | |
| cn | <d | '>1 |
| Ό | ρ | κ· Ή | υ |
| 0 | Μ | •Η | |
| α | φ | 0 | Ρ |
| •m | Μ | W | |
| 'ί>Ί | Λ | 'fd | |
| β | Oj | >0 | |
| ctí | Μ | 'Cd | |
| > | Φ | ρ | Ή |
| Ή | Ρ | φ | Ρ |
| 44 | g | W | |
| 0 | cd | Ο | |
| Μ | ρ | 44 | |
| Φ | Ν | •Η | |
| Ο | ι—1 | ||
| 'ίΰ | <d | s | Φ S. |
PŘÍKLAD 165
Sušeni rozprašováním: Olanzapin (0,5 g mletý) a 4,5 g cholesterolu byly rozpuštěn v 50 ml methylenchloridu.
roztok byl sušen rozprašováním v laboratorním měřítku rozprašovací sušičkou Yamato s cm dlouhou sušicí kolonou. Podmínky sušení byly nastaveny následujícím sušením: vstupní teplota = 50°C, výstupní teplota = 33°C, objem vzduchového proudu = 55 m3, sprejový atomizační objem = 0,55 Kgf/cm3. Mikročástice byly shromažďovány do nádobky na výstupu, prosívány velikost částic 63-150 μιη a testovány na koncentraci vysokovýkonnou kapalinovou chromatografií.
Následující příklady byly připraveny použitím v zásadě stejného způsobu jak je popsáno v Příkladu 164.
I • o
Γ~ . I
| Ή C ,. >U on '> Π3 g > Ν Ο Ο -Η g \ ι-i g α> m φ 0 ·π cn ÍX +J Λ OT (Ό Ο — | 0,5 to 0,6 | 0,2 | 0,2 | 0,1 to 0,4 | 0,1 to 0,4 • • · • · |
| Obj em vzduchu (m3/min) | 0,55 | 0,53 | 0,55 | 0, 65 | 0, 65 |
| Výstupní teplota (°C) | 33 | 29 | O | 25 | 25 |
| Vstupní teplota (°C) | 50 | 50 | 60 | O | 40 |
| Rozpouštědlo účinné látky | l-----------1 o OJ O i—1 o LD | i----------- o oj o 1-----------1 £ o o rH | OJ l-------1 o OJ K o •—1 o o i—1 | on rH o BC O | on i—1 O Ή U |
| Konc. účinné látky (teoretická) | o\o to CO | 29,5% | 29,5% | (33,3%) | (50%) |
| Další excip./konc. | 2,5% Ethyl oleát | 33,3% Tristearát | |||
| Excip. | Choles. | Choles. | Choles. | Choles. Acetát | Choles . Acetát |
| Účinná látka | O | 0-F | 0-F | O | O |
| Cu >U | 166 | 167 | 168 | 169 | 170 |
Souhrn způsobů
Přípravky byly promíchány a vloženy do 5 ml stříkaček. Z plastové pipety pro jedno použití byla odříznuta špička a byla nasazena na stříkačku. Dialyzační trubice byla odstřihnuta na délku 5-6 cm a udržována vlhká v kádince vody. Jeden konec trubice byl připevněn trubicovou svorkou. Trubice byla zvážena na váhách a ze stříkačky byl odměřen jeden ml přípravku do trubice. Otevřený konec byl upevněn svorkou a byla zaznamenána konečná hmotnost. Naplněná dialyzační trubice byla umístěna do 900 ml rozpouštěcí nádoby s 250 ml Dulbeccova fosfátového solného roztoku s pH
7,4 při teplotě 37°C. Nádoby byly umístěny do Vankelova rozpouštěcího přístroje s lopatkami otáčejícími se rychlostí 50 ot./min. Vzorky byly odebírány ručně zastavením rotace lopatek a odebráním 2 ml alikvotních vzorků pipetou. Vzorky byly odebírány po 2, 4, 8, 12, 24 a 48 hodinách a v následujících 24 hodinových intervalech od 48 hodin do 4 týdnů po začátku pokusu. Po uplynutí 2, 4, 8 a 12 hodin byly vzorky média nahrazeny 2 ml čerstvého pufru. Po každých 24 hodinách byl veškerý objem média nahrazen čerstvým médiem předem zahřátým na teplotu 37 °C. Vzorky byly byly vloženy přímo do HPLC nádobek a testovány na koncentraci vysokovýkonou kapalinovou chromatografií.
Přípravky byly testovány použitím testu uvolňování popsaného výše a bylo zjištěno, že mají přijatelně prodloužené trvalé uvolňováni účinné látky v rozmezí od 48 hodin do až 4 týdnů.
Králičí test
Novozélandští bílí králíci byli zvoleni pro test uvolňování depotního přípravku, protože velikost svalů na jejich nohou usnadňuje podávání dávky a hodnocením místa injekce.
Tři králíci stejného pohlaví byli použiti pro každý přípravek s volbou založenou na dostupnosti. Králíci byli alespoň 5 měsíců staří a měli hmotnost mezi 2,5 a 5 kg. Králíkům byla podána jedna injekce pomocí jehly kalibru 20 nebo 21 do biceps femoris. Objem dávky závisel na koncentraci přípravku, ale nepřekročil 2 ml na jednu injekci. Králíkům bylo podáno 10 mg olanzapinu na jeden kilogram tělesné hmotnosti.
ml vzorek krve byl odebrán z mediální ušní artérie nebo z jugulární cévy do heparinizovaných odběrných zkumavek jednou před podáním dávky a potom denně po 1, 2, 7, 10 a 14 dnech. Plasma byla shromažďována a plasmová koncentrace olanzapinu byla určována pomocí HPLC.
Přípravky podle předloženého vynález byly testovány v králičím testu a bylo prokázáno, že podávají účinné koncentrace olanzapinu po dobu až do 14 dní.
Testy se psy
Pes beagle byl zvolen protože je známo hodně poznatků o farmakokinetice olanzapinu u psů. Vzhledem k tomu, že nejsou farmakokinetické rozdíly pro olanzapin v závislosti na pohlaví, výběr psů nebyl založen na pohlaví. Tři psi (samci nebo samice) byli použiti pro každý přípravek. Psi byli dospělí (stáří alespoň šest měsíců) a měli hmotnost od 8 do 21 kg. Psům byla podána jediná injekce jehlou kalibru 20 nebo 21 do hýždě nebo biceps femoris. Objem dávky závisel na koncentraci přípravku, ale nepřekročil 2 ml na jednu injekci. Psům bylo podáno 10 mg olanzapinu na jeden kg tělesné hmotnosti.
V každém časovém okamžiku byl odebrán 2 ml vzorek krve z jugulární cévy do heparanizovaných odběrních zkumavek. Krevní vzorky byly odebírány jednou před podáním dávky a pak v různých dobách po podání dávky v průběhu 28 dní. Typické okamžiky byly 0,5, 1, 2, 4, 8, a 24 hodin po podání dávky a jednou denně po 2, 4, 7, 14, 21 a 28 dnech. Plasma byla shromažďována a plasmová koncentrace olanzapinu byla určována pomocí HPLC.
Přípravky podle předloženého vynálezu byly testovány na psech a prokázaly dosažení účinných koncentrací olanzapiní až po 28 dní.
Zastupuj e:
dr. 0. Švorčík
JUDr. Otakar Švorčík advokát Hálkova 2,120 00 Praha 2
Claims (7)
1. Sloučenina kterou je pamoátová sůl olanzapinu nebo její solváty.
2. Sloučenina podle nároku 1, kde pamoátová sůl je dimethanolát pamoátu olanzapinu, který má typickou rentgenovou práškovou difrakci reprezentovanou následujícími interplanárními rozestupy:
d-rozestupy Intenzita
• · • · · • ·
následujícími interplanárními rozestupy:
d-rozestupy Intenzita
• « · • · · ·
3. Sloučenina podle pamoátu nároku 1, kde monohydrát olanzapinu, pamoátová sůl je který má typickou rentgenovou práškovou difrakci reprezentovanou následujícími interplanárnimi rozestupy:
d-rozestupy Intenzita
• · · ·
3,13
3,29
3,54
3, 62
3,89
4,03
4,12
4,28
4,35
následujícími interplanárními rozestupy:
d-rozestupy
Intenzita
6. Sloučenina podle nároku 1, kde pamoátová sůl je THF solvát pamoátu olanzapinu, který má typickou rentgenovou práškovou difrakci interplanárními rozestupy:
reprezentovanou následuj ícími
Λ náchylných úzkosti,
7. Způsob
množství sloučeniny podle některého farmaceuticky účinného z nároků 1, 2, 3, 4, 5 nebo 6.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US16376898A | 1998-09-30 | 1998-09-30 | |
| US09/163,769 US6169084B1 (en) | 1997-09-30 | 1998-09-30 | 2-methyl-thieno-benzodiazepine formulation |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20011149A3 true CZ20011149A3 (cs) | 2002-01-16 |
| CZ302367B6 CZ302367B6 (cs) | 2011-04-13 |
Family
ID=26859927
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20011149A CZ302367B6 (cs) | 1998-09-30 | 1999-03-24 | 2-Methylthienobenzodiazepinový prípravek |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1119359B1 (cs) |
| JP (1) | JP4551988B2 (cs) |
| CN (1) | CN1146422C (cs) |
| AT (2) | ATE359793T1 (cs) |
| AU (1) | AU759751B2 (cs) |
| BR (1) | BR9914156A (cs) |
| CA (1) | CA2344873A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ302367B6 (cs) |
| DE (2) | DE69935873T2 (cs) |
| DK (2) | DK1468689T3 (cs) |
| EA (1) | EA002580B1 (cs) |
| ES (2) | ES2221376T3 (cs) |
| GE (1) | GEP20094818B (cs) |
| HK (1) | HK1041199B (cs) |
| HR (1) | HRP20010238B1 (cs) |
| HU (1) | HU227400B1 (cs) |
| ID (1) | ID29574A (cs) |
| IL (2) | IL141766A0 (cs) |
| MY (1) | MY126476A (cs) |
| NO (1) | NO328243B1 (cs) |
| NZ (1) | NZ510208A (cs) |
| PL (1) | PL196821B1 (cs) |
| PT (2) | PT1119359E (cs) |
| SK (1) | SK285944B6 (cs) |
| TR (1) | TR200100885T2 (cs) |
| TW (1) | TW577890B (cs) |
| UA (1) | UA66872C2 (cs) |
| WO (1) | WO2000018408A1 (cs) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US7022698B2 (en) | 1999-12-28 | 2006-04-04 | U & I Pharmaceuticals, Ltd. | Pharmaceutical compositions containing new polymorphic forms of olanzapine and uses thereof |
| DE60019461T2 (de) * | 1999-12-28 | 2005-09-22 | Cipla Ltd., Bombay | Neue polymorphe formen von olanzapin |
| PL196814B1 (pl) * | 2002-05-17 | 2008-02-29 | Inst Farmaceutyczny | Sposób wytwarzania odmiany polimorficznej I olanzapiny i jej solwaty |
| HU226410B1 (en) * | 2003-04-22 | 2008-11-28 | Egis Gyogyszergyar Nyilvanosan | Novel polymorphous forms of olanzapine hydrochlorides, process for producing them, use thereof and pharmaceutical compositions containing them |
| US6987111B2 (en) * | 2003-08-06 | 2006-01-17 | Alkermes Controlled Therapeutics, Ii | Aripiprazole, olanzapine and haloperidol pamoate salts |
| US20080009481A1 (en) * | 2004-07-14 | 2008-01-10 | Shasun Chemicals And Drugs Limited | Process For Making Form I Of Olanzapine |
| ES2253091B1 (es) * | 2004-07-27 | 2007-02-01 | Inke, S.A. | Solvato mixto de olanzapina, procedimiento para su obtencion y procedimiento de obtencion de la forma i de olanzapina a partir del mismo. |
| US7910577B2 (en) * | 2004-11-16 | 2011-03-22 | Elan Pharma International Limited | Injectable nanoparticulate olanzapine formulations |
| US20090155331A1 (en) * | 2005-11-16 | 2009-06-18 | Elan Pharma International Limited | Injectable nanoparticulate olanzapine formulations |
| PL1838716T3 (pl) * | 2005-01-05 | 2011-09-30 | Lilly Co Eli | Dihydrat embonianu olanzapiny |
| CZ2006697A3 (cs) * | 2006-11-07 | 2008-05-21 | Zentiva, A. S. | Kompozice depotních olanzapinových injekcních systému |
| FR2927965B1 (fr) * | 2008-02-22 | 2010-06-04 | Valeo Materiaux De Friction Sa | Procede de fabrication d'un materiau de friction et notamment d'une couronne de friction d'embrayage. |
| RU2548753C2 (ru) * | 2009-11-16 | 2015-04-20 | Ипсен Фарма С.А.С. | Фармацевтические композиции лигандов рецепторов меланокортинов |
| WO2011091142A2 (en) * | 2010-01-20 | 2011-07-28 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystalline and amorphous forms of olanzapine pamoate |
| KR101936968B1 (ko) | 2010-10-18 | 2019-01-09 | 다이닛본 스미토모 세이야꾸 가부시끼가이샤 | 주사용 서방형 제제 |
| WO2014125500A1 (en) | 2013-02-13 | 2014-08-21 | Neuland Laboratories Limited | A process for preparation of olanzapine pamoate |
| CN105044231B (zh) * | 2015-06-27 | 2022-09-13 | 万特制药(海南)有限公司 | 一种分离测定奥氮平双羟萘酸盐一水合物有关物质的方法 |
| WO2018172850A1 (en) * | 2017-03-20 | 2018-09-27 | Teva Pharmaceuticals International Gmbh | Sustained release olanzapine formulaitons |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2095499A1 (en) * | 1992-05-08 | 1993-11-09 | Petrus J. M. Van Den Oetelaar | Depot preparation |
| DE669128T1 (de) * | 1992-11-17 | 1996-03-14 | Yoshitomi Pharmaceutical | Ein antipsychotikum enthaltende mikrokugel zur verzögerten freisetzung und verfahren für ihre herstellung. |
| TW376319B (en) * | 1993-04-28 | 1999-12-11 | Janssen Pharmaceutica Nv | Pharmaceutical composition containing risperidone pamoate and having a long acting activity for treating psychoses induced by the release of dopamine |
| EG23659A (en) * | 1995-03-24 | 2007-03-26 | Lilly Co Eli | Process and crystal forms of methyl-thieno-benzodiazepine |
| US5891461A (en) * | 1995-09-14 | 1999-04-06 | Cygnus, Inc. | Transdermal administration of olanzapine |
| KR100516088B1 (ko) * | 1996-09-23 | 2005-09-22 | 일라이 릴리 앤드 캄파니 | 올란자핀 이수화물 ｄ |
| EA002825B1 (ru) * | 1997-09-30 | 2002-10-31 | Эли Лилли Энд Компани | Препарат 2-метилтиенобензодиазепина |
-
1999
- 1999-03-24 DE DE69935873T patent/DE69935873T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-24 PT PT99915009T patent/PT1119359E/pt unknown
- 1999-03-24 AT AT04005832T patent/ATE359793T1/de active
- 1999-03-24 GE GEAP199911232A patent/GEP20094818B/en unknown
- 1999-03-24 AU AU33627/99A patent/AU759751B2/en not_active Expired
- 1999-03-24 PT PT04005832T patent/PT1468689E/pt unknown
- 1999-03-24 DK DK04005832T patent/DK1468689T3/da active
- 1999-03-24 HK HK02100774.0A patent/HK1041199B/en not_active IP Right Cessation
- 1999-03-24 SK SK416-2001A patent/SK285944B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1999-03-24 PL PL346981A patent/PL196821B1/pl unknown
- 1999-03-24 AT AT99915009T patent/ATE267602T1/de active
- 1999-03-24 ES ES99915009T patent/ES2221376T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-24 DK DK99915009T patent/DK1119359T3/da active
- 1999-03-24 WO PCT/US1999/006417 patent/WO2000018408A1/en active IP Right Grant
- 1999-03-24 TR TR2001/00885T patent/TR200100885T2/xx unknown
- 1999-03-24 CA CA002344873A patent/CA2344873A1/en not_active Withdrawn
- 1999-03-24 HU HU0103636A patent/HU227400B1/hu unknown
- 1999-03-24 NZ NZ510208A patent/NZ510208A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-03-24 EP EP99915009A patent/EP1119359B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-24 JP JP2000571926A patent/JP4551988B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-24 IL IL14176699A patent/IL141766A0/xx active IP Right Grant
- 1999-03-24 UA UA2001032118A patent/UA66872C2/uk unknown
- 1999-03-24 ES ES04005832T patent/ES2285294T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-24 CZ CZ20011149A patent/CZ302367B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-03-24 BR BR9914156-6A patent/BR9914156A/pt not_active Application Discontinuation
- 1999-03-24 CN CNB998115355A patent/CN1146422C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-24 DE DE69917663T patent/DE69917663T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-03-24 ID IDW20010679A patent/ID29574A/id unknown
- 1999-03-24 HR HR20010238A patent/HRP20010238B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-03-24 EA EA200100406A patent/EA002580B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1999-03-30 MY MYPI99001217A patent/MY126476A/en unknown
- 1999-04-02 TW TW088105028A patent/TW577890B/zh not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-03-01 IL IL141766A patent/IL141766A/en not_active IP Right Cessation
- 2001-03-28 NO NO20011583A patent/NO328243B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6169084B1 (en) | 2-methyl-thieno-benzodiazepine formulation | |
| CZ20011149A3 (cs) | 2-methyl-thieno-benzodiazepinový přípravek | |
| US6617321B2 (en) | 2-methyl-thieno-benzodiazepine formulation | |
| EP1468689B1 (en) | 2-methyl-thieno-benzodiazepine formulation | |
| MXPA01003288A (en) | 2-methyl-thieno-benzodiazepine formulation | |
| MXPA00003040A (en) | 2-methyl-thieno-benzodiazepine formulation |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MK4A | Patent expired |
Effective date: 20190324 |