PT1468689E - Formulação de 2-metil-tieno-benzodiazepina. - Google Patents

Description

ΡΕ1468689 1 DESCRIÇÃO "FORMULAÇÃO DE 2-METIL-TIENO-BENZODIAZEPINA"

Este pedido reivindica o beneficio do Pedido Provisório U.S. n° 60/060 493, apresentado em 30 de Setembro de 1997.

Esta invenção proporciona um composto o qual é um sal de pamoato de olanzapina ou um seu solvato para ser utilizado num método para tratamento do organismo de um ser humano ou animal por terapia. A olanzapina demonstrou ser muito promissora no tratamento de doentes psicóticos e é presentemente comercializada para esse fim. Estes doentes psicóticos são frequentemente não aderentes à terapêutica, o que torna dificil de avaliar se um doente recebeu a dosagem de medicação apropriada. Os requerentes descobriram que pode ser especialmente desejado formular a olanzapina numa formulação de depósito ou como uma formulação intramuscular rápida para garantir uma dosagem consistente e adequada do fármaco e para presumir a adesão à terapêutica. A WO-A-9709985 descreve, por exemplo, a utilização transdérmica de olanzapina para o tratamento da psicose ou delirio agudo. 2 ΡΕ1468689

Uma tal formulação tem de ser cuidadosamente concebida e seleccionada devido à tendência da olanzapina para ser metaestável, para sofrer descoloração farmaceu-ticamente indesejável e à potência surpreendente da olanzapina a qual requer cuidado para qarantir a homoqeneidade e estabilidade da formulação acabada.

Tipicamente, o técnico prepararia um éster da substância active para proporcionar uma libertação prolongada. Infelizmente, a molécula de olanzapina não é susceptível à formação do produto éster.

Além disso, os Requerentes descobriram que a olanzapina sofre descoloração indesejada quando posta em contacto com determinados excipientes incluindo misturas em pó. A descoloração é exacerbada por condições ambientais, a temperaturas elevadas e por meios húmidos. Embora o fenómeno de descoloração possa não produzir um aumento no número de substâncias relacionadas totais, a alteração de cor geralmente não é considerada farmaceuticamente aceitável para fins comerciais.

Além disso sabe-se que o pH do tecido muscular pode variar com o exercício, stress e lesão o que pode afectar a solubilidade do fármaco e, desse modo, a velocidade de absorção de fármacos injectáveis. Por conseguinte é desejável encontrar uma formulação de libertação prolongada injectável na qual a velocidade de libertação do ingrediente activo seja minimamente dependente do pH. 3 ΡΕ1468689

Os requerentes descobriram que uma formulação compreendendo um sal de pamoato de olanzapina ou solvato deste como uma substância activa, e um ou mais veículos, pode preencher a necessidade sentida há muito tempo de uma tal formulação farmacêutica elegante, estável com uma velocidade de libertação controlável a qual pode ser útil como uma formulação de depósito ou para utilização intramuscular ou subcutânea de actuação rápida. A presente invenção proporciona um composto o qual é um sal de pamoato de olanzapina ou um seu solvato para ser utilizado num método para tratamento do organismo de um ser humano ou animal por terapia. Estes sais são especialmente úteis na preparação de uma formulação de libertação prolongada na qual a velocidade de libertação é minimamente dependente do pH do meio.

Os requerentes descobriram que os sais de pamoato de olanzapina podem ser preferidos para afectar a duração de libertação das composições anteriores. Também podem ser úteis várias formas de solvato dos sais de pamoato de olanzapina, incluindo, for exemplo, pamoato de olanzapina, e os solvatos de mono-hidrato, dimetanolato, THF (tetra-hidrofurano) e acetona de pamoato de olanzapina. 0 pamoato de bis(olanzapina) e os seus solvatos também podem ser úteis na presente invenção. Um sal preferido é pamoato de olanzapina mono-hidratado. 0 pamoato de bis(olanzapina) mono-hidratado é também um sal preferido. 4 ΡΕ1468689 A formulação pode conter a forma anidra mais estável da olanzapina, aqui referida como Forma II; no entanto são contempladas outras formas de olanzapina.

Um exemplo típico de um padrão de difracção de raios X para a Forma II é como se segue em que d representa a distância interplanar e intensidade representa as intensidades relativas típicas como indicadas no Quadro 1:

Quadro 1

Distância (d) Intensidade 100,00 7,96 1, 41 6,50 3.12 5.12 0. 52 6,86 2, 47 7, 41 4, 03 6,80 14, 72 1, 48 23,19 11,28 9, 01 14, 04 2,27 4, 85 10,2689 8,577 7,4721 7,125 6,1459 6,071 5,4849 5,2181 5,1251 4,9874 4,7665 4,7158 4,4787 4,3307 4,2294 4,141 3,9873 3,7206 3,5645 3,5366 ΡΕ1468689 5 (continuação)

Distância (d) Intensidade 3,3828 3,47 3,2516 1,25 3,134 0,81 3,0848 0, 45 3,0638 1,34 3,0111 3,51 2,8739 0, 79 2,8102 1, 47 2,7217 0,20 2,6432 1,26 2,6007 0, 77

Os padrões de difracção de raios X descritos acima foram obtidos utilizando um difractómetro de raios X Siemens D5000 com uma fonte de radiação Ka em cobre de comprimento de onda, 1 =1-541Á.

Um solvato de pamoato de olanzapina especialmente preferido é o pamoato mono-hidratado com um padrão de difracção de raios X típico como representado pelas distâncias (d) interplanares e intensidades relativas seguintes como indicadas no Quadro 2

Quadro 2

Pamoato de Olanzapina Mono-hidratado

Distância (d) Intensidade 10, 76 98 9,20 62 8,38 85 ΡΕ1468689 6 (cotuuação)

Pamoato de Olanzapina Mono-hidratado Distância (d) Intensidade 8,18 24 7, 62 20 6,67 18 6,56 18 6,51 20 6,44 20 6,11 26 5, 88 22 5,64 15 5,38 100 4, 90 11 4, 72 12 4,64 17 4, 48 18 4,35 23 4,29 31 4,24 32 4, 09 71 4, 02 84 3, 98 73 3, 81 23 3, 62 14 3,52 30 3,39 11 3,25 12 2,90 15 2, 85 13

Um outro solvato de pamoato de olanzapina especialmente preferido é o pamoato dimetanolato possuindo 7 ΡΕ1468689 um padrão de difracção de raios X típico como representado pelas distâncias (d) interplanares e intensidades relativas seguintes como indicadas no Quadro 3.

Quadro 3

Pamoato e Dimetanolato de Olanzapina Distância (d) Intensidade 11, 17 73 9,37 17 8, 73 40 8,29 23 7, 77 14 7,22 24 6,84 31 6,66 54 6,42 11 6,40 11 6,17 26 5,87 12 5,56 100 4, 84 11 4,66 17 4,57 26 4, 48 22 4,35 19 4,28 19 4,12 94 4, 03 91 3, 89 52 3, 62 44 3,54 11 3,29 16 3,13 16 ΡΕ1468689

Ainda um outro solvato de pamoato de olanzapina preferido é solvato de THF do pamoato possuindo um padrão de difracção de raios X típico como representado pelas distâncias (d) interplanares e intensidades relativas seguintes como indicadas no Quadro 4.

Quadro 4

Solvato de THF da Olanzapina Distância (d) Intensidade 14,59 100 7, 78 16 7,24 56 7,00 19 6,37 12 6,04 11 6,01 11 4, 85 19 4,69 42 4,39 25 4,28 19 3, 95 13 3, 84 20

Ainda outro solvato de pamoato de olanzapina especialmente preferido é o solvato de acetona do pamoato de bis(olanzapina) possuindo um padrão de difracção de raios X típico como representado pelas distâncias (d) interplanares e intensidades relativas seguintes como indicadas no Quadro 5. ΡΕ1468689 9

Quadro 5

Solvato de Acetona do Pamoato de Olanzapina

Distância (d) Intensidade 16,87 32 9,58 35 8,88 80 8, 40 16 8,19 35 7, 85 16 7,34 29 7,22 25 7, 04 30 6,87 18 6,77 11 6,73 11 6,65 21 6,36 12 6,26 26 5, 76 31 5,58 79 5,53 100 5, 45 61 5,32 42 5,19 39 5, 02 55 4, 91 69 4,87 51 4, 85 57 4,69 44 4,61 68 4, 44 23 4,34 14 4,18 17 ΡΕ1468689 10 (continuação)

Solvato de Acetona do Pamoato de Olanzapina

Distância (d) Intensidade 4,07 36 3,99 28 3,93 65 3, 81 23 3, 78 24 3, 77 20 3, 65 23 3,59 28 3, 45 13 3,32 19 3,25 26

Um solvato de pamoato de olanzapina adicional es pecialmente preferido é o pamoato de bis(olanzapina) mono hidratado possuindo um padrão de difracção de raios X tipi co como representado pela distâncias (d) interplanares e in tensidades relativas seguintes como indicadas no Quadro 6.

Quadro 6

Bis(Olanzapina) Mono-hidratada Distância (d) Intensidade 15, 77 26 10,44 23 9,64 24 9,31 13 8,27 23 8,17 14 14 8,13 ΡΕ1468689 11 (continuação)

Bis(Olanzapina) Mono-hidratada Distância (d) Intensidade 7, 84 27 7, 81 30 7, 41 60 7,12 40 7, 00 13 6,96 13 6,55 45 6,18 53 5,87 38 5, 80 19 5,59 89 5,25 26 5, 00 34 4, 96 31 4, 88 61 4, 85 73 4, 71 34 4,52 19 4,33 11 4,19 100 4,12 48 4, 05 39 3,97 30 3, 89 31 3, 80 29 3, 72 20 3, 70 21 3,58 33 3, 45 27 3, 04 13 2, 84 16 12 ΡΕ1468689

Os padrões de difracção de raios X para os sais e solvatos de pamoato foram obtidos Num Difractómetro Siemens D5000, utilizando radiação ka de Cu a um comprimento de onda de 1,5406 À. Condições instrumentais: incremento 0,01°; velocidade de varrimento 1,0 segundos/passo; gama 4°-35° 2Θ; fenda divergente de 0,6 mm; fenda de radiação dispersa 1,0 mm; fenda receptora 0,2 mm; 50 kV; 40 mA; detector de estado sólido Kevex. As amostras foram empacotadas em suportes de amostra encastrados para análise. A formulação da invenção pode conter a Forma II substancialmente pura como substância activa. Como aqui utilizado "substancialmente pura" refere-se à Forma II associada a menos do que cerca de 15% da forma polimórfica indesejada da olanzapina (aqui referida como "Forma Indesejada"), preferencialmente menos do que cerca de 5% de Forma Indesejada, e mais preferencialmente menos do que cerca de 2% de Forma Indesejada. Além disso, Forma II "substancialmente pura" conterá menos do que cerca de 5% de impurezas químicas indesejadas ou solvente residual ou água. Em particular, Forma II "substancialmente pura" contém preferencialmente menos do que cerca de 0,05% de teor de acetonitrilo, mais preferencialmente, menos do que cerca de 0,005% de teor de acetonitrilo. A Forma II é a forma anidra mais estável conhecida da olanzapina e é, por conseguinte, importante para o desenvolvimento comercial de formulações farma-ceuticamente elegantes. 13 ΡΕ1468689 0 O-di-hidrato refere-se ao polimorfo D da olanzapina di-hidratado (aqui referido como "Di-hidrato D") possuindo um padrão de difracção de raios X típico como representado pelas distâncias (d) interplanares e intensidades relativas seguintes como indicadas no Quadro 7:

Quadro 7

Di-hidrato D de Olanzapina Distância (d) Intensidade 9,4511 100,00 7,7098 14,23 7,4482 22, 43 6,9807 5, 73 6,5252 5, 45 5,7076 4, 24 5,5539 1, 60 5,223 62, 98 4,9803 22, 21 4,8908 15, 03 4, 784 27, 81 4,6947 5,15 4,4271 13, 00 4,3956 16,63 4,3492 34, 43 4,2834 51, 38 4,1156 18, 32 3,7837 5,30 3,7118 1, 56 3,5757 0, 71 3, 482 9,39 3,3758 24, 87 3,3274 13,49 14 ΡΕ1468689 (continuação)

Di-hidrato Distância (d) D de Olanzapina Intensidade 3,2413 5, 97 3,1879 1, 04 3,135 3,18 3,0979 1, 43 3,016 1, 95 2,9637 0, 48 2,907 2, 42 2,8256 7, 46 2,7914 3, 61 2,7317 1, 47 2,6732 5,19 2,5863 10, 62

Um outro di-hidrato especialmente preferido é o Di-hidrato do polimorfo B da olanzapina cristalino (aqui referido como "Di-hidrato B") possuindo um padrão de difracção de raios X tipico como representado pelas distân- cias (d) interplanares e intensidades relativas seguintes como indicadas no Quadro 8: Quadro 8 Di-hidrato B da Olanzapina Distância (d) Intensidade 9,9045 100,00 6,9985 0,39 6,763 0,17 6,4079 0,13 6,1548 0, 85 6,0611 0, 99 ΡΕ1468689 15 (continuação)

Di-hidrato B da Olanzapina Distância (d) Intensidade 5,8933 0, 35 5,6987 0, 12 5,4395 1, 30 5,1983 0,67 5,0843 0, 24 4,9478 0, 34 4,7941 6,53 4,696 1, 26 4,5272 2, 65 4,4351 2, 18 4,3474 1, 85 4,2657 0, 49 4,1954 0, 69 4,0555 0, 42 3,9903 O co 3,9244 1, 52 3,8561 0, 99 3,8137 1, 44 3,7671 0, 92 3,6989 1, 78 3,6527 0, 60 3,5665 0, 34 3,4879 1, 41 3,3911 0, 27 3,3289 0, 20 3,2316 0,31 3,1982 0, 19 3,1393 0, 35 3,0824 0, 18 2,9899 0, 26 2,9484 0, 38 16 ΡΕ1468689 (continuação)

Di-hidrato Distância (d) B da Olanzapina Intensidade 2,9081 0, 29 2,8551 0, 37 2,8324 0, 49 2, 751 0, 37 2,7323 0, 64 2,6787 0, 23 2,6424 0, 38 2,5937 0, 21

Um outro di-hidrato de olanzapina preferido é o Di-hidrato do polimorfo E da olanzapina cristalino (aqui referido como "Di-hidrato E") possuindo um padrão de difracção de raios X tipico como representado pelas distân- cias (d) interplanares e intensidades relativas seguintes como indicadas no Quadro 9: Quadro 9 Di-hidrato E de Olanzapina Distância (d) Intensidade 9,9178 100,00 9,6046 16, 75 7,0163 2, 44 6,1987 co -J co 6,0971 10, 62 5,9179 1, 73 4,8087 50, 14 4,7140 10, 24 4,5335 14, 20 4,4531 CO o ΡΕ1468689 17 (continuação)

Di-hidrato E de Olanzapina

Distância (d) 4,3648 4,2760 4,0486 3,8717 3,8292 3,7053 3,5827 3,4935 3,3982 3,3294 3,2026 3,1450 3,1225 3,0880 2,9614 2,9014 2,8695 2,8359 2,7647 2,7582 2,7496 2,7421 2,7347 2,6427

Intensidade 3, 04 4, 50 2, 76 5, 09 13, 39 17, 24 4, 82 13, 22 2, 01 1,30 0, 98 2, 66 1, 63 2,11 2,49 1, 03 2, 06 1, 63 1, 95 1, 68 1, 84 1, 03 1,36 2, 01

Os padrões de difracção de raios X aqui indicados nos Quadros 7, 8 e 9 foram obtidos com um k de cobre de comprimento de onda = 1,541 Á. As distâncias interplanares na coluna marcada "d" são indicadas em Angstroms. O detector foi um detector de estado sólido de silicio, litio Kevex. 18 ΡΕ1468689 0 Di-hidrato D de olanzapina é preparado por agitação prolongada de olanzapina técnica, como se descreve na Preparação 9, em condições aquosas. 0 termo "condições aquosas" refere-se a um solvente aquoso que pode ser água ou uma mistura solvente compreendendo água e um solvente orgânico que seja suficientemente miscivel com a água para permitir que esteja presente a quantidade estequiométrica necessária de água na mistura solvente. Se for utilizada uma mistura solvente, o solvente orgânico tem de ser eliminado, deixando ficar a água e/ou substituído por água. 0 termo "agitação prolongada" deverá ser desde cerca de quatro (4) horas até cerca de seis (6) dias; no entanto, o técnico compreenderá que o tempo variará com as condições reaccionais tais como temperatura, pressão e solvente. Prefere-se que as condições aquosas incluam um solvente aquoso. A conclusão da reacção pode ser seguida utilizando difracção de raios X e outros métodos desse tipo familiares ao especialista. Várias técnicas desse tipo são descritas abaixo.

Os métodos de caracterização de compostos incluem, por exemplo, análise do padrão de difracção de raios X, análise termogravimétrica (TGA), características de molhabilidade, características de pulverização, calorimetria de varrimento diferencial (DSC), análise titrimétrica do teor de água e análise de RMN de para o 19 ΡΕ1468689 teor de solvente. Os SEMs, porosidade, solventes residuais (HPLC), seringabilidade, tamanho de partícula por micros-copia óptica, área superficial, IV (para a forma solva-to/cristal), densidade aparente, friabilidade também podem ser utilizados para caracterizar o composto.

Os di-hidratos de olanzapina aqui descritos nas Preparações 9, 10 e 11 são di-hidratos verdadeiros possuindo duas moléculas de água por molécula de fármaco, em que as moléculas de água estão incorporadas na matriz cristalina do di-hidrato do composto.

Os veículos que promovem a absorção lenta de olanzapina incluem composições aquosas e não aquosas.

As suspensões aquosas de olanzapina, sais de pamoato de olanzapina ou seus solvatos incluem os PLURONICS, tal como PLURONIC F68, o qual às concentrações apropriadas gelifica à temperatura do organismo. Concentrações de PLURONIC na gama de 40-45% na presença de olanzapina gelificam à temperatura do organismo e seriam uma composição preferida para esta utilização.

Alternativamente, as suspensões aquosas de gomas celulósicas e de polissacáridos, incluindo carboximetil-celulose de sódio ou alginato de sódio, podem proporcionar libertação prolongada de olanzapina, pamoato de olanzapina ou seus solvatos. Podem ser utilizados outros biopolímeros naturais ou sintéticos tais como, quitosanos, gelatinas, 20 ΡΕ1468689 colagénios, ácidos halurónicos e semelhantes. Além disso pode ser adicionado até cerca de 30% em peso dos agentes modificadores de libertação.

As composições não aquosas incluem mas não se limitam aos PLURONICS hidrófobos, propileno glicóis, polietileno glicóis e formulações oleaginosas. Os PLURONICS hidrófobos incluem aqueles com um balanço hidrófilo/lipó-filo menos do que 8 e podem ser incorporados individualmente com olanzapina, sais de pamoato de olanzapina ou seus solvatos ou em conjunto com até cerca de 30% em peso de outros agentes modificadores da libertação que retardam a absorção no organismo.

As composições oleaginosas incluem olanzapina, sais de pamoato de olanzapina ou seus solvatos suspendidos ou solubilizados em óleos e óleos pesados com agentes anti-hidratação ou gelificantes. Estes agentes anti-hidratação ou gelificantes dão uma maior viscoelasticidade ao corpo do óleo (e por conseguinte uma maior estabilidade estrutural) e por conseguinte abrandam a penetração do óleo nos fluidos orgânicos, prolongando a absorção do fármaco. O óleo é preferencialmente escolhido de óleos que são facilmente obtidos numa forma razoavelmente pura e que são fisiológica e farmaceuticamente aceitáveis. Evidentemente, o óleo tem de ser suficientemente refinado para que seja estável durante a armazenagem, não produza um precipitado em repouso, não desenvolva quaisquer reacções químicas 21 ΡΕ1468689 observáveis e não tenha quaisquer reacções fisiológicas observáveis quando administrado no organismo. Os óleos preferidos são óleos vegetais tais como óleo de soja, óleo de amendoim, óleo de sésamo, óleo de semente de algodão, óleo de milho, azeite, óleo de ricino, óleo de palma, óleo de amêndoa, óleos fraccionados refinados, tais como MIGLYOL 810, MIGLYOL 812 e semelhantes e óleos derivatizados, tais como MIGLYOL 840, e semelhantes. Um óleo muito preferido é o MIGLYOL 812, um óleo de coco fraccionado. Podem utilizar-se outros óleos desde que eles satisfaçam os requisitos especificados acima.

Os agentes anti-hidratação ou gelificantes ilustrativos incluem vários sais de ácidos orgânicos, por exemplo ácidos gordos possuindo desde cerca de 8 (preferencialmente pelo menos 10) até cerca de 22 (preferencialmente até cerca de 20) átomos de carbono, e.g., sais de aluminio, zinco, magnésio ou cálcio de ácido láurico, ácido palmitico, ácido esteárico e semelhantes. Estes sais podem estar mono-, di- ou trissubstituidos, dependendo da valência do metal e o grau de oxidação do metal pelo ácido. São particularmente úteis os sais de aluminio destes ácidos gordos. O monoestearato e dieste-arato de aluminio são agentes anti-hidratação preferidos. Outros que podem ser úteis incluem triestearato de aluminio, mono- e diestearato de cálcio, mono- e diestea-rato de magnésio e os palmitatos, lauratos e semelhantes correspondentes. A concentração destes agentes de anti-hidratação é geralmente com base no peso do óleo e do 22 ΡΕ1468689 fármaco e está geralmente entre 1% e 10%, e muito tipicamente entre 2% e 5% em peso. Outras concentrações podem ser adequadas numa análise caso a caso.

Ceras, lecitinas naturais e sintéticas, tocofe-róis e seus ésteres, tal como acetato de tocoferol ou succinato de tocoferol, óleo de rícino derivatizado com polioxietileno (e.g., CREMOPHOR EL), óleo de rícino hidrogenado derivatizado com polioxietileno, (CREMOPHOR RH40, CREMOPHOR RH60), ésteres de ácido gordo (e.g., oleato de etilo e metilo), colesterol e seus derivados também podem ser incluídos em óleos para conferir viscoelasti-cidade ou efeitos atenuadores da absorção. As ceras são preferencialmente escolhidas de fontes vegetais, animais ou sintéticas. As fontes preferidas incluem fontes vegetais ou sintéticas. Por exemplo, as ceras úteis incluem cera de Carnaúba e cera de abelha. A cerca de abelha está disponível em vários graus de purificação diferentes, incluindo cera branca e cera amarela de abelha. Pode utilizar-se outras ceras sintéticas ou derivados de ceras, tais como, CRODACOL CS-50, CROTHIX, POLAWAX, SYNCROWAX, derivados de cerca de abelha e polioxietileno (e.g., G-1726®) e semelhantes.

Podem ser adicionados outros agentes modificadores da libertação nos óleos quer para acelerar ou retardar a libertação do fármaco. Estes incluem mas não se limitam ao ácido oleico, aos ésteres de ácido oleico, tais como oleato de etilo, álcool benzílico, benzoato de benzilo 23 ΡΕ1468689 e semelhantes. Os aditivos modificadores de libertação de composições à base de lecitina incluem mas não se limitam ao colesterol, etilcelulose, tocoferóis, polivinil-pirrolidona e polietileno glicóis. Estes aditivos podem ser adicionados em concentrações variáveis de até cerca de 30% em peso de modo a afectar a libertação do fármaco. O material biodegradável, hexaisobutirato diace-tato de sacarose (SDHB), em solução com um solvente ou solventes farmaceuticamente aceitáveis tais como etanol e polietileno glicol, tem sido utilizado para proporcionar libertação prolongada da olanzapina. Pode utilizar-se outras composições de SDHB com agentes modificadores da libertação em concentrações de até cerca de 20% em peso, tais como propileno glicol, PLURONICS, celuloses, lecitinas, óleos e semelhantes para modificar ou prolongar a libertação de olanzapina.

Uma formulação oleaginosa preferida compreende olanzapina, ou sais de pamoato ou solvatos destes, um veiculo oleoso e um agente de gelificação ou agente anti-hidratação. Ainda mais preferida é uma formulação oleaginosa compreendendo pamoato de olanzapina mono-hidratado, MIGLYOL 812 e cera branca.

Como aqui utilizado, o termo "micropartícula" deverá ter o significado corrente conhecido do especialista. Deste modo, o termo inclui, mas não se limita de modo algum às microsferas em que a substância activa pode 24 ΡΕ1468689 estar uniformemente distribuída no veículo, ou micro-cápsulas em que a substância activa está rodeada por uma camada externa bem definida e semelhantes. As micropar-tículas podem ser preparadas utilizando técnicas, tais como coacervação complexa, incompatibilidade polímero/polímero, polimerização interfacial, polimerização in situ, evapora-ção/extracção de solvente, gelificação térmica e iónica, refrigeração por aspersão, leito fluidizado, disco de rotação, separações rotacionais de suspensão, secagem por pulverização e outros métodos conhecidos do técnico.

Por exemplo, as microsferas de colesterol podem ser preparadas utilizando um procedimento de evaporação de solvente que retenha eficazmente a olanzapina, ou um sal de pamoato de olanzapina ou solvato deste e proporcione a libertação prolongada de olanzapina no organismo. 0 procedimento de retenção consiste em emulsionar uma solução orgânica de colesterol, a fase dispersa e a substância activa de interesse no meio de processamento, uma solução aquosa de tensioactivo. A solução aquosa de tensioactivo permite a formação de uma emulsão estável e evita a aglomeração. A emulsificação pode ser conseguida por processos gerais conhecidos dos especialistas na técnica, os quais incluem mas não se limitam a agitação com barra magnética, misturador, agitador suspenso, homogeneizador em linha, misturador estático e semelhantes. 25 ΡΕ1468689

Exemplos de compostos catiónicos, aniónicos e não iónicos que podem ser utilizados como tensioactivos incluem, mas não se limitam a, poli(álcool vinilico) (PVA), carboximetilcelulose, gelatina, polivinilpirrolidona, TWEEN 80, TWEEN 20, laurilsulfato de sódio e semelhantes. A concentração do tensioactivo deveria ser suficiente para estabilizar a emulsão. A concentração do tensioactivo afectará o tamanho final das microsferas de colesterol. Duma maneira geral, o tensioactivo no meio aquoso será desde 0,1% até cerca de 20% em peso dependendo do tensioactivo, do solvente utilizado para dissolver o colesterol e o meio de processamento utilizado.

Alternativamente, o meio de processamento pode ser um óleo imiscivel com colesterol. Exemplos de óleos adequados incluem, mas não se limitam a, óleo mineral e óleo de silicone. Os tensioactivos adequados para o meio de processamento oleoso deveriam ser escolhidos de modo a estabilizar a emulsão e a optimizar o tamanho final das microsferas de colesterol resultantes. Além disso pode adicionar-se tensioactivos à fase dispersa ou fase de colesterol para afectar beneficamente a estabilidade da emulsão, tamanho da microsfera e desempenho.

Os derivados de colesterol utilizados para afectar a duração da libertação, incluem acetato de colesterol, hemissuccinato de colesterol, oleato de colesterol, palmitato de colesterol, estearato de colesterol e semelhantes. Pode utilizar-se aditivos compatíveis com 26 ΡΕ1468689 colesterol para afectar adicionalmente a libertação, tais como ácido oleico, oleato de etilo, oleato de metilo, tri-estearina e semelhantes. A concentração de emulsionante, quantidade de agitação, velocidade e agitação e temperatura da emulsão agitada afectará a velocidade de remoção do solvente, tamanho e qualidade das microsferas de colesterol resultantes . Duma maneira geral estes têm de ser controlados para se conseguir microsferas injectáveis. A gama de tamanho geralmente aceite para as microparticulas é 1-5.000 μπι. Uma gama de tamanho de microparticulas preferido útil para injecção parentérica é 20-500 um. Uma gama muito preferida é 30 até 200 um. Ainda mais preferida é 40 até 100 um·

Abreviadamente, uma solução aquosa de tensio-activo de poli(álcool vinilico) (PVA) é preparada dissolvendo o PVA em água desionizada. Concentrações de poli (álcool vinilico) de até 6% são conhecidas como sendo eficazes, mas podem ser limitadas se a viscosidade do meio de processamento for demasiado alta. Para esta invenção, uma concentração de poli(álcool vinilico) preferida é de 1%, (5 g de PVA adicionados a 500 ml de água desionizada.) A solução de tensioactivo é agitada com uma barra de agitação magnética e aquecida a 50-60°C durante várias horas até todo o PVA se ter dissolvido. Deixa-se a solução arrefecer até à temperatura ambiente. A solução de tensioactivo de PVA é vertida para um recipiente plástico quadrado e agitada com um agitador suspenso a 450 RPM. 27 ΡΕ1468689

Dissolve-se olanzapina e colesterol em cloreto de metileno. Verte-se, directa e imediatamente, a fase dispersa para a solução de PVA sob agitação e deixa-se agitar durante 18 horas à temperatura ambiente, para permitir que o cloreto de metileno evapore e se formem as microsferas de colesterol.

As microsferas de colesterol podem ser recolhidas isolando as microsferas em peneiros de malha corrente, lava-se com água ou outro meio apropriado, e seca-se ao ar. Pode utilizar-se outros métodos de recolha e secagem e equipamentos farmaceuticamente aceitáveis, os quais são conhecidos dos especialistas na técnica. 0 tamanho de partícula de olanzapina, sais de pamoato de olanzapina ou seus solvatos utilizado nas formulações desta invenção pode ser controlado e obtido por métodos de redução de tamanho de partícula conhecidos dos especialistas na técnica, tal como através de moagem por jacto de ar. 0 fármaco moído pode variar de tamanho de partícula desde grosseiro até fino, dependendo do tipo de formulação utilizada e das propriedades de libertação de fármaco desejadas. As partículas grosseiras têm um tamanho de partícula médio desde cerca de 20 até cerca de 60 μιη; partículas médias desde cerca de 5 até cerca de 20 μιη; e partículas finas menores do que 5 μιη.

Como aqui utilizado, o termo "mamífero" refere-se à classe de Mamíferos dos vertebrados superiores. O termo 28 ΡΕ1468689 "mamífero" inclui, mas não se limita a um ser humano. 0 termo "tratamento" como aqui utilizado inclui a profilaxia da patologia mencionada ou o melhoramento ou eliminação da patologia uma vez estabelecida. A olanzapina é eficaz ao longo de uma gama de dosagem lata, sendo a dose efectiva administrada dependente da patologia a ser tratada. Por exemplo, no tratamento de seres humanos adultos pode utilizar-se dosagens desde cerca de 0,25 até 200 mg, preferencialmente desde 1 até 30 mg, e muito preferencialmente 1 até 25 mg por dia. Assim, a formulação de depósito pode ser ajustada para proporcionar a dosagem desejada por dia ao longo de um período desde vários dias até cerca de um mês.

Se se considerar uma formulação de dose múltipla podem ser necessário excipientes adicionais tal como um conservante. Por exemplo pode utilizar-se conservantes tais como, mas não se limitando a tocoferal ou galhato de propilo. Outros conservantes incluem fenol, cresol, benzoato de sódio e semelhantes.

Muito preferencialmente, a formulação de olanzapina está contida em materiais de embalagem que protegem a formulação da humidade e luz. Por exemplo, os materiais de embalagem adequados incluem recipientes em polietileno de alta densidade de cor âmbar, frascos em vidro de cor âmbar, seringas em polipropileno e outros recipientes, incluindo mas não se limitando a uma embalagem 29 ΡΕ1468689 de blister com saquetas, feita de um material que iniba a passagem da luz. Muito preferencialmente, a embalagem incluirá um pacote de dessecante. 0 recipiente pode ser selado com um blister em folha de alumínio para proporcionar a protecção desejada e manter a estabilidade do produto.

Os materiais para a presente invenção podem ser adquiridos ou preparados por uma variedade de procedimentos bem conhecidos dos técnicos médios na matéria. A olanzapina pode ser preparada como descrito por Chakrabarti na Patente U.S. n° 5 229 382 ('382), aqui incorporada por referência na sua totalidade. Duma maneira geral, os sais e solvatos de pamoato de olanzapina podem ser preparados misturando olanzapina e ácido pamóico num solvente adequado seguido de lavagem e secagem do produto resultante. São necessárias quantidades equimolares de ácido pamóico e olanzapina para sais pamóicos (1:1) de olanzapina. Os sais de pamoato bis(olanzapina) (2:1) requerem dois equivalentes molares de olanzapina por cada mole ácido pamóico.

Os requerentes descobriram, surpreendentemente, que a solubilidade do pamoato de olanzapina e solvatos é um tanto independente do pH, em particular na gama de 4 até 8. Isto torna esses sais especialmente adequados para injecções intramusculares uma vez que o pH do músculo modifica com o exercício, stress, estado metabólico e cicatrização de feridas, em gamas geralmente entre 7,4 e 4. Além disso os sais de bis(olanzapina) têm a vantagem 30 ΡΕ1468689 adicional de melhorar a actividade do fármaco por unidade de massa, permitindo maiores cargas das micropartículas resultantes e menor volume de injecção por dose unitária.

Preferencialmente, a formulação tem uma libertação prolongada de uma quantidade farmaceuticamente eficaz de olanzapina, ou um sal de pamoato ou solvato deste por um período superior a 7 dias, mais preferencialmente pelo menos 14 dias, muito preferencialmente até 30 dias com um impulso de libertação inferior a 15% de substância activa. O termo "impulso" é compreendido pelos especialistas na técnica como significando a libertação imediata da substância activa. Além disso, uma formulação preferida é injectável através de uma agulha de calibre 21 ou menos com um volume de injecção de 2 ml ou menos. Outras caracte-rísticas desejáveis incluem a utilização de excipientes que são toxicologica e farmaceuticamente aceitáveis. As formulações são desejadas numa forma de dosagem unitária adequada, preferencialmente, para administração subcutânea ou intramuscular.

As formulações aqui reivindicadas podem ser utilizadas sozinhas ou combinadas umas com as outras. Dependendo do veículo seleccionado, as formulações aqui reivindicadas podem ser especialmente úteis para administração intramuscular de actuação curta ou como uma formulação de depósito. A formulação de olanzapina com veículo oleaginoso é útil quer em combinação com microsferas de colesterol (até 50% de massa por volume unitário) ou por si só sem a utilização de microsferas. As microsferas de 31 ΡΕ1468689 colesterol também podem ser misturadas com um veículo oleaginoso e água numa quantidade de até e incluindo 50% de massa por volume de injecção unitário, dependendo do tipo de excipiente utilizado.

Os exemplos que se seguem são proporcionados para efeitos de ilustração e não são para serem interpretados como restringindo o âmbito da invenção reclamada.

Preparação 1

Olanzapina Técnica

Num balão de três tubuladuras adequado adicionou-se o seguinte: 6 volumes 75 g 6 equivalentes

Sulfóxido de dimetilo (analítico) Intermediário 1: N-Metilpiperazina (reagente): O intermediário 1 pode ser preparado utilizando 32 ΡΕ1468689 métodos conhecidos do especialista. Por exemplo, a preparação do Intermediário 1 é ensinada na patente '382.

Adicionou-se uma linha de purga subsuperficial para eliminar o amoníaco produzido durante a reacção. Aqueceu-se a reacção até 120°C e manteve-se àquela temperatura ao longo da duração da reacção. As reacções foram seguidas por HPLC até cerca de 5% do intermediário 1 permanecer por reagir. Uma vez concluída a reacção, deixou-se que a mistura arrefecesse lentamente até 20°C (cerca de 2 horas). Em seguida transferiu-se a mistura reaccional para um balão de fundo redondo de três tubuladuras apropriado e para um banho de água. A esta solução adicionou-se sob agitação 10 volumes de metanol de pureza reagente e agitou-se a reacção a 20°C durante 30 minutos. Adicionou-se lentamente três volumes de água ao longo de cerca de 30 minutos. Arrefeceu-se a suspensão reaccional até zero a 5°C e agitou-se durante 30 minutos. Filtrou-se o produto e lavou-se o bolo húmido com metanol gelado. Secou-se o bolo in vacuo a 45°C dum dia para o outro. O produto foi identificado como olanzapina técnica.

Rendimento: 76,7%; Potência: 98,1%

Preparação 2

Forma II

Suspendeu-se uma amostra de 270 g de 2-metil-4-(4-metil-l-piperazinil)-lOH-tieno[2,3 —b] [1,5]benzodiazepina técnica em acetato de etilo anidro (2,7 L) . Aqueceu-se a 33 ΡΕ1468689 mistura até 76°C e manteve-se a 76°C durante 30 minutos. Deixou-se que a mistura arrefecesse até 25°C. Isolou-se o produto resultante utilizando filtração sob vácuo. O produto foi identificado como a Forma II utilizando análise de raios X.

Rendimento: 197 g. O processo descrito acima para preparara a Forma II proporciona um produto farmaceuticamente elegante com uma potência > 97%, substâncias relacionadas totais < 0,5% e um rendimento isolado de > 73%.

Preparação 3

Preparação de pamoato de 2-metil-4-(4-metil-l-piperazinil)-lOH-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepina (pamoato de olanzapina) A. Dissolveu-se olanzapina (3,12 g, 0,01mole) em tetra-hidrofurano (50 ml) com aquecimento. Dissolveu-se ácido pamóico (3,88 g, 0,01 mole) em tetra-hidrofurano (100 ml) com aquecimento. Misturou-se as duas soluções e filtrou-se através de um tampão de celite enquanto ainda estava quente. Transferiu-se a solução amarela para um balão de Buchi e evaporou-se sob pressão reduzida (temperatura do banho 50°C). Depois de ter sido eliminado cerca de 50 ml de solvente adicionou-se etanol (50 ml) e prosseguiu-se a evaporação. Adicionou-se mais 50 ml de etanol depois de terem sido recolhidos mais 50 ml de solvente. Prosseguiu-se a evaporação até começar a cristalização. Recolheu-se os 34 ΡΕ1468689 cristais amarelos por filtração e secou-se sob alto vácuo a 120°C. P.f. 203-205°C. Concordante por RMN de 1H, RMN de 13C e MS. Pureza por HPLC 99,61%

Concordante por RMN de 1H, RMN de 13C e MS. Pureza por HPLC 99,61% . Picos do Espectro de 1H, 8 ,4, s, 2p, s, 8,2, , d, 2p, d, 7,9 t S f lp, s, 7 ,8, d, 2p, d, 7 ,2, t, 2p, t, 7,1 , t, 2p, t, 6,9 , m, 2p, 6,7, m, ip, t? , 6,4, s, r IP, s, 4,8, s , 2p, s, i—1 kQ OO , 4p, 1/ 3,3, 1, 4p, 1, 2,8, s, 3p, s, 2 , 3, s, 3p, £ Picos de 13C, 171, 4, 156 ,6, 154, 6, 154 ,5, 143,7, 138 ,2, 135,1, 129 ,5, 128, 9, 128 ,0, 126, 9, 126 ,6, 125,8, 124 ,0, 123,1, 122 ,9, 121, 8, 121 ,6, 119, 3, 118 ,5, 117,8, 115 ,9, 51,9, 43,6, 42 ,0, 19,3 , 14 ,4

Preparação 4

Preparação de pamoato e dimetanolato de 2-metil-4-(4-metil-l-piperazinil)-10H-tieno[2,3-b][1,5]-benzodia-zepina (pamoato e dimetanolato de olanzapina)

A um copo de vidro de 250 ml munido com um agitador magnético adicionou-se sulfóxido de dimetilo (DMSO) (10 ml, 0,636 M), ácido pamóico (2,49 g, 6,41 mmol), e olanzapina (2,0 g, 6,40 mmol). Agitou-se a suspensão a 20-25°C para dissolver. Adicionou-se a solução ao longo de 10 minutos para um balão de três tubuladuras de 250 ml munido com um agitador mecânico contendo metanol (100 ml) a 20-25°C. Pouco depois de se iniciar a adição ao metanol, a solução ficou turva já que se começaram a formar cristais. Os sólidos aumentaram à medida que a adição prosseguia. Uma vez concluída a adição, acertou-se a temperatura para 5°C 35 ΡΕ1468689 ao longo de cerca de 15 minutos e agitou-se durante mais 120 minutos. Filtrou-se a suspensão. Lavou-se o balão e bolo húmido com metanol (25 ml) . Secou-se o produto in vacuo dum dia para o outro a 50°C para dar 4,61 g de pamoato e dimetanolato de olanzapina como identificado através de análise por difracção de raios x (XRPD), tga (8,2%), cromatografia em fase gasosa (GC) (8,6% de metanol) e ressonância magnética nuclear (RMN) (sal 1:1).

Preparação 5

Preparação de solvato de THF do pamoato de 2-metil-4- (4-metil-l-piperazinil)-10H-tieno[2,3-b][1,5]-benzodiazepina (solvato de THF do pamoato de olanzapina) A um balão de três tubuladuras de 250 ml munido com um agitador magnético adicionou-se tetra-hidrofurano (THF) (60 ml), ácido pamóico (2,49 g, 6,41 mmol), e olanzapina (2,0 g, 6,40 mmol). Agitou-se a suspensão a 20-25°C até dissolver (cerca de 20 min) . À solução de THF adicionou-se metanol (30 ml) ao longo de 10 minutos. Assim que se concluiu a adição à mistura, filtrou-se metade da suspensão. Secou-se então o bolo húmido (1) in vacuo dum dia para o outro a 50°C para dar 2,07 g. Agitou-se a suspensão remanescente durante 2 horas à temperatura ambiente e filtrou-se. Secou-se então o bolo húmido (2) in vacuo dum dia para o outro a 50°C para dar 2,16 g. Em ambos os casos, o material isolado foi identificado como solvato de THF do pamoato de olanzapina através de análise por XRPD, TGA (12,7-13,5%) e RMN (12,2-12,9% de THF, sal 1:1). 36 ΡΕ1468689

Preparação 6

Preparação de pamoato de 2-metil-4-(4-metil-l-piperazinil)-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepina mono- hidratado (pamoato de olanzapina mono-hidratado) A um copo adequado munido com um agitador magnético adicionou-se sulfóxido de dimetilo (22 ml), ácido pamóico (2,49 g, 6,41 mmol) e olanzapina (2,0 g, 6,40 mmol). Agitou-se a suspensão a 20-25°C até dissolver (cerca de 20 minutos). Adicionou-se a solução ao longo de 20 minutos a um balão de três tubuladuras de 250 ml munido com um agitador mecânico e contendo água (96 ml) a 40°C. Uma vez concluída a adição, agitou-se a suspensão cerca de 20 minutos a 40°C, arrefeceu-se até 20-25°C ao longo de cerca de 30 minutos, filtrou-se e lavou-se com água (25 ml) . Secou-se o produto in vacuo a 50°C para dar 4,55 g de pamoato de olanzapina mono-hidratado através de análise por XRPD, TGA (3,0%) e titrimetria (KF=3,2%).

Preparação 7 A. Preparação de solvato de acetona do pamoato de bis(2-metil-4-(4-metil-l-piperazinil)-10H-tieno[2,3-b]-[1,5]benzodiazepina) (solvato de acetona do pamoato de bis(olanzapina)) A um balão de três tubuladuras de 100 ml munido com um agitador adicionou-se acetona (10 ml), ácido pamóico 37 ΡΕ1468689 (1,25 g, 3,22 mmol) e olanzapina (2,0 g, 6,4 mmol). Agitou-se a suspensão a 20-25°C durante cerca de 60 min e filtrou-se. Lavou-se o bolo húmido com acetona (5 ml). Secou-se o produto in vacuo a 40°C para dar o solvato de acetona do pamoato de bis(olanzapina) (3,24 g) através de análise por XRPD, TGA (7,0%) e RMN (3,7% de acetona, sal 2:1). B. Preparação de solvato de acetona do pamoato de bis(2-metil-4-(4-metil-l-piperazinil)-10H-tieno[2,3-b]-[1,5]benzodiazepina) (solvato de acetona do pamoato de bis(olanzapina)) A um balão de três tubuladuras de 100 ml munido com um agitador adicionou-se sulfóxido de dimetilo (10,8 ml) e ácido pamóico (3,75 g, 9,65 mmol). Agitou-se a suspensão a 20-25°C até dissolver. Adicionou-se a solução ao longo de 15-20 minutos a um balão de três tubuladuras de 250 ml munido com um agitador mecânico e contendo acetona (150 ml) e olanzapina (6,0 g, 19,2 mmol) a 50°C. Uma vez concluída a adição, agitou-se a suspensão durante cerca de 20 minutos a 50°C. Arrefeceu-se a suspensão até 20-25°C ao longo de cerca de 60 minutos, agitou-se durante 60 minutos e filtrou-se. Lavou-se o bolo húmido com acetona (15 ml). Ressuspendeu-se metade do bolo húmido em acetona (54 ml) durante 2 horas a 20-25°C, filtrou-se e lavou-se com acetona (10 ml). Secou-se o produto in vacuo a 35-40°C para dar o solvato de acetona do pamoato de bis(olanzapina) (4,54 g) através de análise por XRPD, TGA (5,8%), GC (5,57% acetona) e RMN (sal 2:1). 38 ΡΕ1468689

Preparação 8

Preparação de bis(2-metil-4-(4-metil-l-pipe-razinil)-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepina) (pamoato de bis(olanzapina) mono-hidratado) A um balão de três tubuladuras de 100 ml munido com um agitador adicionou-se sulfóxido de dimetilo (10,8 ml) e ácido pamóico (3,75 g, 9,65 mmol). Agitou-se a suspensão a 20-25°C até dissolver. Adicionou-se a solução ao longo de 15-20 minutos a um balão de três tubuladuras de 250 ml munido com um agitador mecânico e contendo acetona (150 ml) e olanzapina (6,0 g, 19,2 mmol) a 50°C. Uma vez concluída a adição, agitou-se a suspensão durante cerca de 20 minutos a 50°C. Arrefeceu-se a suspensão até 20-25°C ao longo de cerca de 60 minutos, agitou-se durante 60 minutos e filtrou-se. Lavou-se o bolo húmido com acetona (15 ml). Secou-se metade do bolo húmido in vacuo a 35-40°C para dar pamoato de bis(olanzapina) mono-hidratado (5,01 g) através de análise por XRPD, TGA (3,3%), GC, titrimetria (KF=2,2%) e RMN (sal 2:1).

Preparação 9

Preparação de Di-hidrato D de (2-metil-4-(4-metil-l-piperazinil)-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepina)

Suspendeu-se uma amostra de 100 g de olanzapina técnica (ver Preparação 1) em água (500 mL) . Agitou-se a 39 ΡΕ1468689 mistura a cerca de 25°C durante cerca de 5 dias. Isolou-se o produto utilizando filtração sob vácuo. 0 produto foi identificado como o Di-hidrato D de olanzapina utilizando análise de raios X. Rendimento: 100 g. A perda de massa por TGA foi de 10,2%.

Preparação 10

Preparação de Di-hidrato E de (2-metil-4-(4-metil-l-piperazinil)-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepina)

Suspendeu-se uma amostra de 0,5 g de olanzapina técnica em acetato de etilo (10 mL) e tolueno (0,6 mL) . Aqueceu-se a mistura até 80°C até se dissolverem todos os sólidos. Arrefeceu-se a solução até 60°C e adicionou-se lentamente água (1 mL). À medida que a solução arrefecia até à temperatura ambiente formou-se uma suspensão cristalina. Isolou-se o produto utilizando filtração sob vácuo e secou-se sob condições ambientais. O produto foi identificado como o Di-hidrato E utilizando análise de raios X e RMN de 13C de estado sólido. A perda de massa por TGA foi de 10,5%. Rendimento: 0,3 g.

Preparação 11

Preparação de Di-hidrato B de (2-metil-4-(4-metil-l-piperazinil)-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepina)

Suspendeu-se uma amostra de 10 g de olanzapina técnica em água (88 mL) . Agitou-se a mistura a cerca de 40 ΡΕ1468689 25°C durante 6 horas. Isolou-se o produto utilizando filtração sob vácuo. O produto foi identificado como Di-hidrato B de olanzapina utilizando análise de raios X. Rendimento: 10,86 g.

As abreviaturas seguintes são utilizadas nos exemplos tabulados abaixo: O = olanzapina de tamanho de partícula indeterminado O-F = olanzapina triturada fina; tamanho de partícula menor do que 5 μιη O-C = olanzapina triturada grosseira; tamanho de partícula de 20-60 pm OPDM-C = pamoato e dimetanolato de olanzapina triturado grosseiro tamanho de partícula de 20-60 μιη OPDM-F = pamoato e dimetanolato de olanzapina triturado fino; tamanho de partícula menor do que 5 μιη ΟΡΜΗ = pamoato de olanzapina mono-hidratado OPMH-F = pamoato de olanzapina mono-hidratado triturado fino; tamanho de partícula menor do que 5 pm BOPM ou BOP = pamoato de bis(olanzapina) mono-hidratado BOPM-F ou BOP=F = pamoato de bis(olanzapina) mono-hidratado triturado fino tamanho de partícula menor do que 5 pm aq = aquosa PEG200 = polietileno glicol com uma massa molecular média de 200

EtOH = etanol QUITOSANO® PM baixo, PM alto = quitina desacetilada, massa molecular baixa e alta

NaCMC = carboximetilcelulose de sódio, sal de sódio Wrt = relativamente a 41 ΡΕ1468689 BRIJ®-52 = tensioactivo éter cetílico de polioxoetileno(2) Carnaúba = cera G-1726® = derivado de cerca de abelha de poliositileno (20)serbitol

PLURONIC = tensioactivos não iónicos os quais são copolimeros de bloco de óxido de propileno e óxido de etileno. O bloco de óxido de propileno está encaixado entre dois blocos de óxido de etileno. Grupos poli(oxietileno) em ambas as extremidades da cadeia de polioxipropileno. HO (CH2CH20) a (CHCH3CH20) bCH2CH20) CH A designação alfabética explica a forma física do produto: 'L' para líquidos, 'P' para pastas, Έ' para formas sólidas. O primeiro dígito (dois dígitos num número de três dígitos) na designação numérica, multiplicado por 300, indica a massa molecular aproximada do hidrófobo). O último dígito, quando multiplicado por 10, indica o teor aproximado de óxido de etileno na molécula. NF = Formulário Nacional = vai ao encontro dos padrões para polaxâmeros o qual é a designação genérica para Pluronics LF e D = versão de pouca espuma Inclui: PLURONICS F68 PLURONICS F 68NF PLURONICS L121 PLURONICS L092 MIGLYOL 810 = triglicéridos dos ácidos gordos vegetais fraccionados C8 e CIO (ácidos caprílico/cáprico) MIGLOYOL 812 = difere do 810 apenas na proporção C8/C10. 42 ΡΕ1468689

Tem uma maior proporção CIO e a viscosidade e o ponto de turvação são mais elevados. MIGLOYOL 840 = diéster de propileno glicol de ácidos gordos vegetais saturados com comprimentos de cadeia de C8 e CIO (ácidos cáprico/caprilico). CREMAPHOR EL = um derivado de óleo de rícino e óxido de etileno, óleo de ricino polietoxilado. Uma mistura de uma porção hidrófoba contendo ésteres de ácido ricinoleico, glicerol e éteres de poliglicol, e óleo de rícino e uma porção hidrófila contendo polietileno glicol e glicerol etoxilado. CHREMAPHORE RH40 = 40 moles de óxido de etileno por mole de óleo de rícino hidrogenado. CHREMAPHORE RH60 =60 moles de óxido de etileno por mole de óleo de ricino hidrogenado. POVIDONA USP(K-30) = polivinilpirrolidona Farmacopeia dos Estados Unidos XXIII: valor k: 30 (viscosidade intrínseca) sinónimos de a-tocopherol = vitamina E, alfa tocoferol, 2,5,7,8-tetrametil-2-(4',8',12'-trimetiltrideei1) - 6-cromanol NMP = l-metil-2-pirrolidinona CROTHIX = PEG 150 tetraestearato de pentoaritritilo SYNCROWAX = cera de abelha sintética POLAWAX = cera emulsionante

Tween 20 = monolaurato de polioxietileno 20 sorbitano, um éster de laurato de sorbitol. O 20 indica 20 moles de óxido de etileno copolimerizado com uma mole de sorbitol.

Tween 80 = monooleato de polioxietileno 80 sorbitano, um éster de oleato de sorbitol. O 80 indica 80 moles de óxido de etileno copolimerizado com uma mole de sorbitol. 43 ΡΕ1468689

Exemplo 1 PLURONICS®: misturou-se PLURONIC® F68NF (50 g) em 111 ml de água de pureza HLCP. Agitou-se intermitentemente a mistura com uma espátula e arrefeceu-se no congelador. Utilizou-se um equipamento de ultra-sons para ajudar a destruir o material não dissolvido. Arrefeceu-se a mistura e agitou-se até se obter uma solução transparente. Misturou-se a olanzapina (300 mg) com 10 ml da solução de PLURONIC® com uma espátula até ficar homogéneo. Manteve-se a mistura refrigerada até ser utilizada.

Os Exemplos seguintes foram preparados utilizando essencialmente o mesmo procedimento descrito no Exemplo 1. N2 Ex. Subs. Activa Veículo Cone. de Subs. Activa no veículo 2 O-F PLURONIC F68NF, aq. a 45% 30 mg/ml 3 O-F PLURONIC F68, aq. a 45% 30 mg/g 4 O 1 VI PLURONIC F68NF, aq. a 45% 90 mg/ml 5 O-F PLURONIC F68NF, aq. a 41% 30 mg/ml 6 1 o PLURONIC F68NF, aq. a 41% 90 mg/ml 7 0 1 o PLURONIC F68, aq. a 40% 40 mg/ml 8 0 1 PLURONIC F68, aq. a 45% 31 mg/ml 9 1 o PLURONIC F68, aq. a 41% 30 mg/ml 10 1 o PLURONIC F68, aq. a 41% 90 mg/ml 11 1 o PLURONIC F68, aq. a 45% 120 mg/ml 12 l-M 1 o PLURONIC F68, aq. a 41% 120 mg/ml ΡΕ1468689 44 EXEMPLO 13

Diacetato hexaisobutirato de Sacarose (SDHB):

Misturou-se uma solução de etanol a 10% e SDHB a 90% em conjuntamente com uma espátula num copo até à homogeneidade. Pesou-se a olanzapina moída (150 mg) para um copo. Adicionou-se solução de SDHB (5 ml) e agitou-se com uma espátula até a olanzapina estar uniformemente misturada no veículo.

Os Exemplos seguintes foram preparados utilizando essencialmente o mesmo procedimento descrito no Exemplo 13. NS Ex. Subs. Activa Veículo Cone. de Subs. Activa no veículo 14 1 o 90% de SDHB, 10% de EtOH 30 mg/ml 15 0 1 ^d 75% de SDHB, 16,7% de PEG 200, 8,3% de EtOH 30 mg/ml 16 O 1 ^d 75% de SDHB, 10% de PEG 200, 15% de EtOH 30 mg/ml 17 O 1 90% de SDHB, 10% de EtOH 30 mg/ml 18 1 o PEG200 (10% p/p), etanol absoluto (15% p/p), SDHB (75%) 29 mg/g 29 mg/g EXEMPLO 19

Quitosano®: Pesou-se água (70 g) para um copo. Adicionou-se ácido láctico (1 g) depois 2 g de Quitosano® e por último 300 mg de olanzapina. Agitou-se a mistura com uma espátula até à uniformidade. 45 ΡΕ1468689

Os Exemplos seguintes foram preparados utilizando essencialmente o mesmo procedimento descrito no Exemplo 19. NB Ex. Subs. Activa Veículo Cone. de Subs. Activa no veículo 20 0 1 o 96% de H20, 1,4% de Ácido láctico, 2,7% de QUITOSANO de PM baixo 30 mg/g 21 0 1 o 96% de H20, 1,4% de Ácido láctico, 2,7% de QUITOSANO de PM alto 30 mg/g EXEMPLO 22 QUITOSANO: Pesou-se água (25 g) para um copo. Adicionou-se ácido láctico (0,5 g), depois 765 mg de olanzapina e por último 1 g de QUITOSANO. Agitou-se a mistura com uma espátula até à uniformidade.

Os Exemplos seguintes foram preparados utilizando o procedimento descrito no Exemplo 22. NB Ex. Subs. Activa Veículo Cone. de Subs. Activa no veículo 23 0 1 o 96% de H20, 1,4% de Ácido láctico, 2,7% de Quitosano de PM baixo 30 mg/g 24 0 1 o 96% de H20, 1,4% de Ácido láctico, 2,7% de Quitosano de PM alto 30 mg/g ΡΕ1468689 46 EXEMPLO 25

Diversas: Mediu-se NaCMC (2 g) para um copo e adicionou-se 100 ml de água. Agitou-se a mistura à temperatura ambiente com uma barra de agitação magnética numa placa de agitação até se dissolverem todos os sólidos. Pesou-se olanzapina (150 mg) para um copo e adicionou-se 4,85 ml de veiculo NaCMC. Agitou-se a mistura com uma espátula até estar misturada homogeneamente. Ressuspendeu-se a formulação sacudindo-a ou agitando-a imediatamente antes de ser utilizada. Os Exemplos seguintes foram preparados utilizando o procedimento descrito no Exemplo 25. N& Ex. Subs. Activa Veículo Cone. de Subs. Activa no veículo 26 O-F NaCMC a 2%, aquosa 30 mg/ml 27 0 Alginato de Na, H20 10% EXEMPLO 28 Óleo: Pesou-se olanzapina moida (120 mg) para um copo e adicionou-se 3,88 ml de óleo MIGLYOL® 812. Agitou-se a mistura com uma espátula até à homogeneidade. Os sólidos na formulação depositaram-se facilmente pelo que a formulação foi ressuspendida sacudindo-a ou agitando-a imediatamente antes de ser utilizada. 47 ΡΕ1468689

Os Exemplos seguintes foram preparados utilizando o procedimento descrito no Exemplo 28. NB Ex. Subs. Activa Veículo Cone. de Subs. Activa no veículo 29 O-F MIGLYOL 812 30 mg/ml 30 OPDM-C Óleo de sésamo 30 mg/ml 31 OPDM-F MIGLYOL 812 30 mg/ml 32 OPDM-C MIGLYOL 812 30 mg/ml 33 O-F Óleo de sésamo 30 mg/ml 34 O-F Óleo de sésamo 30 mg/ml 35 o-di- hidratado Óleo de sésamo 30 mg/ml 36 O-C Óleo de sésamo 30 mg/ml 37 0 Óleo de sésamo, 0,5 g de monoestearato de AI não gelifiçado 30 mg/ml 38 0 Óleo de sésamo; monoestearato de AI (30 mg/ml) não gelifiçado 30 mg/ml 39 O-C 95% de MIGLYOL® 840, 5% de Ácido oleico 30 mg/ml 40 O-C 90% de Óleo de sésamo, 10% de Ácido oleico 30 mg/ml

Exemplo 41 Ácido oleico: Aqueceu-se em conjunto ácido oleico (0,54 ml) e 300 mg de olanzapina. Adicionou-se então óleo MIGLYOL® 840 (9,2 ml) e dissolveu-se todos os sólidos por aquecimento suave.

Os Exemplos seguintes foram preparados utilizando essencialmente o mesmo procedimento descrito no Exemplo 41. 48 ΡΕ1468689 NS Ex. Subs. Activa Veículo Cone. de Subs. Activa no veículo 42 o-c Ácido oleico (2M wrt 0), MIGLYOL 840 30 mg/ml 43 o-c Ácido oleico (2M wrt 0) em MIGLYOL 840 40 mg/ml 44 o-c Ácido oleico (2M wrt 0) em MIGLYOL 840 30 mg/ml 45 o-c Ácido oleico (2M wrt 0) em MIGLYOL 840 31 mg/ml 46 O-F Ácido oleico (100 ml/ml); Óleo de sésamo 30 mg/ml 47 o-c CREMAPHOR EL 40 mg/ml 48 o-c CREMAPHOR EL 31 mg/ml 49 o-c CREMAPHOR EL 30 mg/ml 50 O-F CREMAPHOR EL 30 mg/ml 51 O-C Oleato de etilo 30 mg/ml 52 O-C Álcool benzílico 30 mg/ml 53 o-c Benzoato de benzilo 30 mg/ml 54 0 PLURONIC L121 30 mg/g 55 O-F PLURONIC L092 30 mg/ml 56 O-F PLURONIC L121 30 mg/ml EXEMPLO 57 Óleo Gelificado: Para gelificar o óleo, adicionou-se 25 g de monoestearato de alumínio a 4 75 g de óleo de sésamo num balão. Misturou-se o óleo com um misturador estático com um propulsor em aço inoxidável, enquanto se aquecia num banho de óleo a 155°C durante 20 minutos. Deixou-se que uma corrente de azoto flui-se sobre o sistema durante o processo. Deixou-se então que o óleo 49 ΡΕ1468689 arrefece-se até à temperatura ambiente. Pesou-se olanzapina triturada (120 mg) para um copo e adicionou-se 3,88 ml de óleo de sésamo gelifiçado. Agitou-se bem a mistura com uma espátula até à ficar homogénea.

Os Exemplos seguintes foram preparados utilizando essencialmente o mesmo procedimento descrito no Exemplo 57.

Ns Ex. Subs. Activa Veículo Cone. de Subs. Activa no veículo 58 O-F 95% de Óleo de sésamo gelificado, 5% de monoestearato de alumínio 30 mg/ml 59 O 1 o 95% de Óleo de sésamo gelificado, 5% de monoestearato de alumínio 30 mg/ml 60 O-di- hidratada 95% de Óleo de sésamo gelificado, 5% de monoestearato de alumínio 30 mg/ml EXEMPLO 61

Cera/Óleo: Mediu-se cera branca (400 mg) para um copo e adicionou-se 3,6 g de óleo MIGLYOL® 812. Aqueceu-se a mistura num banho de água a cerca de 80°C até a cera ficar fundida. Agitou-se então com uma espátula até ficar homogénea. Adicionou-se olanzapina triturada (1 g) ao copo e agitou-se com uma espátula até ficar homogeneamente misturada. Deixou-se que a mistura arrefecesse até à temperatura ambiente enquanto se misturava. 50 ΡΕ1468689

Os Exemplos seguintes foram preparados utilizando essencialmente o mesmo procedimento descrito no Exemplo 61. Nalguns casos a mistura foi homogeneizada com um homogeneizador manual para reduzir os tamanhos de partícula maiores e os agregados da substância activa. N2 Ex. Subs. Activa Veículo Cone. de Subs. Activa no veículo 62 O-F 90% de MIGLYOL 812, 10% de Cera branca 200 mg/ml 63 O-F 90% de MIGLYOL 812, 10% de G-1726 300 mg/ml 64 O-F 90% de MIGLYOL 812, 10% de G-1726 400 mg/ml 65 O-F 90% de MIGLYOL 812, 10% de Cera branca 300 mg/ml 66 O-F 90% de MIGLYOL 812, 10% de G-1726 200 mg/ml 67 O-F 57,5% de MIGLYOL 812, 2,5% de Oleato de etilo, 10% de Cera branca 300 mg/ml 68 1 O 90% de MIGLYOL 812, 10% de Cera branca 400 mg/ml 69 O-F 50% de MIGLYOL 812, 50% de BRIJ 300 mg/ml 70 O-F 80% de MIGLYOL 812, 20% de Polawax 300 mg/ml 71 OPDM-F 90% de MIGLYOL 812, 10% de G-1726 200 mg/ml 72 O-F 95% de MIGLYOL 812, 5% de G-1726 300 mg/ml 73 O-F 95% de MIGLYOL 812, 5% de Cera branca 300 mg/ml 74 OPDM-F 90% de MIGLYOL 812, 10% de G-1726 150 mg/ml 75 0 1 90% de MIGLYOL 812, 10% de syncrowax 300 mg/ml 51 ΡΕ1468689 (continuação) NS Ex. Subs. Activa Veículo Cone. de Subs. Activa no veículo 76 1 o 65% de MIGLYOL 812, 35% de Crothix 300 mg/ml 77 OPMH-F 90% de MIGLYOL 812, 10% de Cera branca 300 mg/ml 78 OPMH-F 90% de MIGLYOL 812, 10% de Polawax 300 mg/ml 79 OPMH-F 80% de MIGLYOL 812, 20% de Cera branca 300 mg/ml 80 OPMH-F 90% de MIGLYOL 812, 10% de Cera branca 400 mg/ml 81 OPMH-F 90% de MIGLYOL 812, 10% de Polawax 400 mg/ml 82 OPMH-F 95% de MIGLYOL 812, 5% de Cera branca 400 mg/ml 83 OPMH-F 90% de MIGLYOL 812, 10% de Polawax 350 mg/ml 84 OPMH-F 95% de MIGLYOL 812, 5% de Cera branca 350 mg/ml 85 OPMH-F 95% de MIGLYOL 812, 5% de Cera branca 350 mg/ml 86 OPMH-F 85% de MIGLYOL 812, 15% de Polawax 300 mg/ml 87 OPMH-F 90% de MIGLYOL 812, 10% de G-1726 300 mg/ml 88 OPMH-F 90% de MIGLYOL 812, 10% de Cera branca 300 mg/ml 89 BOPM-F 90% de MIGLYOL 812, 10% de Cera branca 300 mg/ml 90 BOPM-F solvato de acetona 90% de MIGLYOL 812, 10% de Cera branca 300 mg/ml 91 BOPM-F impurezas de DMSO 90% de MIGLYOL 812, 10% de Cera branca 300 mg/ml 52 ΡΕ1468689 (continuação) N2 Ex. Subs. Activa Veiculo Cone. de Subs. Activa no veiculo 92 0 90% de MIGLYOL 812, 10% de G-1726 300 mg/ml 93 0 90% de MIGLYOL 812, 10% de G-1726, 0,03% de Galhato de Propilo 300 mg/g 94 OPDM-F 90% de MIGLYOL 812, 10% de G-1726 200 mg/g 95 BOPM-F 90% de MIGLYOL 812, 10% de Cera branca 30% 96 OPMH-F 90% de MIGLYOL 812, 10% de Cera branca 30% EXEMPLO 97

Lecitina: Agitou-se bem olanzapina (500 mg) com 12,0 g de lecitina com espátula durante aproximadamente 15 minutos para garantir homogeneidade. EXEMPLO 98

Lecitina + α-tocoferol: Agitou-se bem a lecitina (8,9972 g) com 1,0204 g de α-tocoferol e manteve-se dum dia para o outro num frigorifico. Agitou-se bem a mistura, adicionou-se então 300,7 mg de olanzapina e misturou-se bem. EXEMPLO 99

Lecitina/NMP: Dissolveu-se olanzapina (500 mg) em 53 ΡΕ1468689 3 ml de N-metilpirrolidona (9 ml) e agitou-se bem aproximadamente 15 minutos homogénea. (NMP) . Adicionou-se lecitina com uma espátula durante para se obter uma mistura EXEMPLO 100

Colesterol/POVIDONA USP (K-30)/etilcelulose/NMP:

Agitou-se bem olanzapina (500 mg), etilcelulose (0,062 g) e NMP (5 ml) e aqueceu-se suavemente durante 2-3 minutos até se obter uma solução transparente. Adicionou-se então POVIDONA USP (K-30) (0,309 g) e colesterol (2,475 g) para se obter uma formulação espessa tipo goma, de consistência seca. EXEMPLO 101

Colesterol/POVIDONA USP (K-30)/etilcelulose/NMP:

Pesou-se colesterol (2,475 g), 0,3098 g de POVIDONA USP (K-30), 0,0622 g de etilcelulose e 9, 1686 g NMP para um copo de 25 ml. Misturou-se minuciosamente os materiais contidos no copo e aqueceu-se ligeiramente até dissolver quaisquer materiais insolúveis. Teve-se cuidado para utilizar a mínima exposição ao calor para efeitos de solubilização. Arrefeceu-se a solução transparente e adicionou-se 500 mg de olanzapina que se misturou minuciosamente, para dar uma solução amarela pálida transparente. ΡΕ1468689 54 EXEMPLO 102

Lecitina/Colesterol/POVIDONA USP (K-30)/etilce-lulose/NMP: Pesou-se 0,2511 g de POVIDONA USP (K-30) para um copo. A este adicionou-se 300,5 mg de olanzapina grosseira, 28,5 mg de etilcelulose e 2,008 g de colesterol. Agitou-se bem esta mistura seca. A esta mistura seca adicionou-se 0,7463 g de α-tocoferol e agitou-se bem esta mistura. A esta adicionou-se 3,3806 g de lecitina, misturou-se bem. Adicionou-se então mais 3,0825 g de lecitina e misturou-se. EXEMPLO 103

Lecitina/Colesterol/POVIDONA USP (K-30)/etilce-lulose/NMP: Agitou-se bem olanzapina grosseira (300,7 mg), 2,5821 g de NMP e 25,4 mg de etilcelulose. A estas adicionou-se 248,0 mg de POVIDONA USP (K-30), 2,0008 g de colesterol e 2,6020 g de lecitina. Agitou-se bem esta formulação. Separou-se a mistura em camadas e aqueceu-se num banho a 37°C durante 5 minutos. Na solução espessa coagulou uma formação de massa mole. Adicionou-se lecitina (2,5074 g) e misturou-se bem. Eventualmente a formulação pareceu perder a coagulação de tipo gel e formou uma suspensão de olanzapina.

Os Exemplos seguintes foram preparados utilizando essencialmente os mesmos procedimentos descritos nos Exemplos 97-103, acima. 55 ΡΕ1468689 NS Ex. Subs. Activa Veículo Cone. de Subs. Activa no Veículo Proc. Exemplo 104 0 1 o Lecitina 41,6 mg/g 95 105 0 1 o 10% de alfa-tocoferol, 90% de Lecitina 30 mg/ml 96 106 0 25% de NMP, 75% de Lecitina 41,6 mg/ml 97 107 0 75% de Lecitina, 25% de NMP 30 mg/ml 97 108 0 1 o 25% de NMP, 75% de Lecitina 41 mg/g 97 109 0 1 o 27,8% de NMP, 72,2% de Lecitina 30 mg/ml 97 110 0 31,5% de Colesterol, 3,9% de POVIDONA USP (K-30), 0,8% de Etilcelulose, 63,7% de NMP 63,7 mg/g 98 111 0 20,6% de Colesterol, 2,6% de POVIDONA USP (K-30), 0,5% de Etilcelulose, 42,7% de NMP, 34,6% de Lecitina 15,0 mg/g (a) 98 (b) seguida de diluição com lecitina 112 0 1 o 2,6% de POVIDONA USP (K-30), 20,6% de Colesterol, 0,5% de etilcelulose, 76,3% de NMP 41,6 mg/g 99 56 ΡΕ1468689 (continuação) NS Ex. Subs. Activa Veículo Cone. de Subs. Activa no Veículo Proc. Exemplo 113 0 1 o 19,7% de Colesterol, 2,46% de POVIDONA USP (K-30), 0,54% de Etilcelulose, 39,8% de NMP, 33,5% de Lecitina 39,8 mg/g 99 114 0 1 o 7,9% de alfa-tocoferol, 0,3% de Etilcelulose, 2,63% de POVIDONA USP (K-30), 21% de Colesterol, 68,1% de Lecitina, 31,55 mg/g (a) 100 (b) seguida de diluição com lecitina 115 0 1 o 0,25% de Etilcelulose, 2,5% de PVP, 20% de Colesterol, 7,7% de alfa-tocoferol, 69,5% de Lecitina 29 mg/g 103 116 0 66,8% de Lecitina, 0,25% de etilcelulose, 2,5% de POVIDONA, USP(K-30), 20% de Colesterol, 20% alfa-tocoferol 30 mg/ml 100 57 ΡΕ1468689 (continuação) NS Ex. Subs. Activa Veículo Cone. de Subs. Activa no Veículo Proc. Exemplo 117 o-c 25,9% de NMP, 30 mg/ml 101 0,26% de Etilcelulose, 2,49% de POVIDONA USP (K-30), 20,1% de 51,3% de Colesterol, Lecitina EXEMPLO 118

Micropartícula de Olanzapina-Colesterol

Adicionou-se 5 g (1%) de poli(álcool vinilico) (PVA) a 500 ml de água desionizada. Agitou-se a solução com uma barra de agitação magnética e aqueceu-se durante várias horas até se dissolver todo o PVA. Deixou-se que a mistura arrefecesse até à temperatura ambiente. Verteu-se a solução para um recipiente em plástico quadrado e agitou-se com um agitador suspenso a 450 RPM. Dissolveu-se 1,2 g de olanzapina e 8,8 g de colesterol em 100 ml de cloreto de metileno. Adicionou-se a solução de PVA e agitou-se a mistura durante 18 horas.

Recolha de micropartículas: 58 ΡΕ1468689 Método 1: Verteu-se uma solução de PVA/olanzapina através de peneiros de malha 100 e 230 (padrão EUA) respectivamente. Rejeitou-se as secções grande e fina. Lavou-se as partículas do peneiro 230 com água para um funil de Buchner com um papel de filtro Whatman #4 e filtrou-se em vácuo. Transferiu-se as partículas para uma placa de pesagem e deixou-se secar ao ar. O tamanho de partícula recolhido: >63 μιη - <150 μπι. Método 2: Filtrou-se em vácuo uma solução de PVA/olanzapina com um funil de Buchner através de um papel de filtro Whatman #4 e lavou-se com água. Transferiu-se as partículas para uma placa de pesagem e deixou-se secar ao ar. As partículas foram peneiradas a seco através de um peneiro de malha 30 (padrão EUA) para eliminar quaisquer partículas grandes. Método 3: Verteu-se uma solução de PVA/olanzapina através de um peneiro de malha 230 (padrão EUA). Lavou-se as partículas do peneiro com água para um funil de Buchner com um papel de filtro Whatman #4 e filtrou-se em vácuo. Transferiu-se as partículas para uma placa de pesagem e deixou-se secar ao ar. O tamanho de partícula recolhido: >63 pm. Método 4: Verteu-se uma solução de PVA/olanzapina através de um peneiro de malha 230 (padrão EUA). Lavou-se as partículas do peneiro com água para um funil de Buchner 59 ΡΕ1468689 com um papel de filtro Whatman #4 e filtrou-se em vácuo. Transferiu-se as partículas para uma placa de pesagem e deixou-se secar ao ar. Peneirou-se as partículas secas através de um peneiro de malha 100 (padrão EUA). O tamanho de partícula recolhido: >63 pm - <150 pm. Método 5: Verteu-se uma solução de PVA/olanzapina através de um peneiro de malha 100 (padrão EUA). Lavou-se as partículas do peneiro com água para um funil de Buchner com um papel de filtro Whatman #4 e filtrou-se em vácuo. Transferiu-se as partículas para uma placa de pesagem e deixou-se secar ao ar. O tamanho de partícula recolhido: >150 μπι. A solução peneirada de PVA/olanzapina foi centrifugada e decantada. O sedimento foi filtrado em vácuo com um funil Buchner através de um papel de filtro Whatman #4, transferido para uma placa de pesagem e seco ao ar. Tamanho de partícula recolhido <150 pm. Método 6: Filtrou-se sob vácuo uma solução de PVA/olanzapina com um funil de Buchner através de um papel de filtro Whatman #4 e lavou-se com água. Transferiu-se as partículas para uma placa de pesagem e deixou-se secar ao ar. O produto foi doseado para a potência por cromatografia líquida de alta eficiência. ΡΕ1468689

Ne Ex. Subs. Activa Excip. Outros excip./ Cone. Cone. Subs. Activa (teórica) Solvente subs. activa Banho de extraeção Veloc. agitação Tempo de agitação Recolha micro- partícula 119 O-F Colest. 9,9¾ 100 ml CH2C12 500 ml de PVA a 1¾ 450 rpm 18 h Filtro gravidade, seco ao ar; peneiração através de peneiro de malha 30 120 O-F Colest. 10,2¾ 100 ml CH2C12 500 ml PVA a 1¾ arrefecido a 20°C 500 rpm 4 h Método 2 121 O-não triturado Colest. 8,1¾ 10 ml CH2C12 100 ml PVA a 1¾ arrefecido a 20°C 500 rpm 3 h Método 6 122 O-F Colest. 28,9¾ 15 ml CH2C12 50 ml PVA a 1¾ 260 rpm 3,5 h Método 1 123 O-F Colest. <100)230= 15¾4 50 ml CH2C12 250 ml PVA a 1¾ 450 rpm 16 h Método 1 124 O-F Colest. <100)230= 26,4¾ 200 ml CH2C12 750 ml PVA a 1¾ 250 rpm 16 h Método 1 125 O-F Colest. <100)230= 21,4¾4 200 ml CH2C12 750 ml PVA a 1¾ 250 rpm 16 h Método 1 126 O-C Colest. Oleato de etilo (10¾) 17,2¾ 60 ml CH2C12 PVA 0,5¾ 428 rpm 7 h Método 1 127 O-C Colest. Oleato de etilo (15¾) 15,4¾ 60 ml CH2C12 PVA 0,5¾ 393 rpm 7 h Método 1 128 O-C Colest. Oleato de etilo (5¾) 16,9¾ 60 ml CH2C12 PVA 0,5¾ 397 rpm 7 h Método 1 - 61 - ΡΕ1468689 ρ Εχ. Subs. Activa Excip. Outros excip./ Cone. Cone. Subs. Activa (teórica) Solvente subs. activa Banho de extraeção Veloc. agitação Tempo de agitação Recolha micro- partícula 129 O-F Colest. Oleato de etilo (10¾) (25¾) 260 ml CH2C12 1200 ml PVA a 1¾ 430-481 rpm 18 h Método 1 130 O-F Colest. (50¾) 25 ml CH2C12 PVA 1¾ 453 rpm 14,5 h Método 1 131 O-F Colest. Oleato de etilo (2,5¾) (50¾) 25 ml CH2C12 PVA 1¾ 457 rpm 14,5 h Método 3 132 O-F Colest. - 23,9¾ 30 ml CH2C12 250 ml PVA a 1¾ 400 rpm 16 h Método 4 133 O-F Colest. - 29,6¾ 35 ml CH2C12 250 ml PVA a 1¾ 400 rpm 16 h Método 4 134 O-F Colest. ácido oleico a 10¾ 34,5¾ 25 ml CH2C12 250 ml PVA a 1¾ 400 rpm 16 h Método 4 135 O-F Colest. ácido oleico a 10¾ 32,3¾ 30 ml CH2C12 250 ml PVA a 1¾ 400 rpm 16 h Método 4 136 O-F Colest. - 20,5¾ 200 ml CH2C12 750 ml PVA a 1¾ 380 rpm 16 h Método 4 137 O-F Colest. - 37,3¾ 200 ml CH2C12 750 ml PVA a 1¾ 250 rpm 16 h Método 4 138 O-F Colest. - 23,5¾ 200 ml CH2C12 750 ml PVA a 1¾ 300 rpm 16 h Método 4 139 O-F Colest. - 31,8¾ 200 ml CH2C12 750 ml PVA a 1¾ 400 rpm 16 h Método 4 140 O-F Colest. oleato de etilo 2,5¾ 25,3¾ 50 ml CH2C12 200 ml PVA a 1¾ 400 rpm 16 h Método 4 - 62 - ΡΕ1468689 ρ Εχ. Subs. Activa Excip. Outros excip./ Cone. Cone. Subs. Activa (teórica) Solvente subs. activa Banho de extraeção Veloc. agitação Tempo de agitação Recolha micro- partícula 141 O-F Colest. oleato de etilo 10¾ 24,6¾ 50 ml CH2C12 200 ml PVA a 1¾ 400 rpm 16 h Método 4 142 O-F Colest. oleato de etilo 20¾ 24,7¾ 50 ml CH2C12 200 ml PVA a 1¾ 400 rpm 16 h Método 4 143 O-F Colest. oleato de etilo 2,5¾ 19,3¾ 50 ml CH2C12 200 ml PVA a 1¾ 380 rpm 16 h Método 4 144 O-F Colest. G-1726® 10¾ 28,9¾ 50 ml CH2C12 200 ml PVA a 1¾ 375 rpm 16 h Método 4 145 O-F Acetato colest. - (30¾) 30 nl CH2C12 320 ml PVA a 1¾ 346 rpm Método 6 146 O-F Acetato colest. - 5,2¾ 10 ml CH2C12 60 ml PVA a 1¾ 260 rpm 3 h Método 2 147 O-F Acetato colest. 4,3¾ 5 ml CH2C12 200 ml PVA a 1¾ 20°C recipiente quadrado 400 rpm 6 h Método 2 148 O-F Hemi- succinato colest. (30¾) 30 ml CH2C12 300 ml PVA a 1¾ 353 rpm Método 6 149 O-F Hemi- succinato colest. 8,8¾ 5 ml CH2C12 100 ml PVA a 1¾ 400 rpm 3 h Método 2 150 O-F Hemi- succinato colest. 9,3¾ 25 ml CH2C12 500 ml PVA a 1¾ 20°C recipiente quadrado 400 rpm durante a noite Método 2 - 63 - ΡΕ1468689 ρ Εχ. Subs. Activa Excip. Outros excip./ Cone. Cone. Subs. Activa (teórica) Solvente subs. activa Banho de extraeção Veloc. agitação Tempo de agitação Recolha micro- partícula Ρ Εχ. Subs. Activa Excip. Outros excip./ Cone. Cone. Subs. Activa (teórica) Solvente subs. activa Banho de extraeção Veloc. agitação Tempo de agitação Recolha micro- partícula 151 0-F Hemi- succinato colest. 10¾ 35 ml CH2C12 250 ml PVA a 1¾ recipiente quadrado em plástico 450 rpm 4 h Deixou-se repousar durante a noite em PVA, Método 1 152 0-F Hemi- succinato colest. 9,9¾ 50 ml CH2C12 250 ml PVA a 1¾ recipiente quadrado em plástico 600 rpm 15 h Método 1 153 0-F Hemi- succinato colest. )150=8,4¾ <150=8,9^* 50 ml CH2C12 250 ml PVA a 1¾ recipiente quadrado em plástico 650 rpm 15 h Método 5 154 0-F Hemi- succinato colest. >150=9,0^ <150)63= 8,2¾ <63 = 7,8^* 50 nl CH2C12 250 ml PVA a 1¾ recipiente quadrado em plástico 650 rpm 15 h Método 1, Método 5 155 0-F Hemi- succinato colest. 9,9¾ 50 nl CH2C12 250 ml PVA a 1¾ recipiente quadrado em plástico 650 rpm 15 h Método 1 156 0-F Oleato de colest. 2,3¾ 4 ml CH2C12 200 ml PVA a 1¾ 400 rpm 3,5 h Método 2 - 64 - ΡΕ1468689 r- Ex. Subs. Activa Excip. Outros excip./ Cone. Cone. Subs. Activa (teórica) Solvente subs. activa Banho de extraeção Veloc. agitação Tempo de agitação Recolha micro- partícula 157 O-F Oleato de colest. 8,0¾ 10 ml ch2ci2 60 ad PVA a 1¾ 260 rpm 3 h Método 1 158 O-F Palmitato de colest. (30¾) 40 ml ch2ci2 300 ml PVA a 1¾ 350 rpm Método 6 159 O-F Palmitato de colest. 12,0¾ 50 ml ch2ci2 250 ml PVA a 1¾ dum dia para o outro Método 2 160 O-F Palmitato de colest. 7,3¾ 10 ml CH2C12 200 ml PVA a 1¾ 400 rpm 3,5 h Método 2 161 O-F Palmitato de colest. 10,8¾ 50 ml CH2C12 250 ml PVA a 1¾ 350 rpm 15 h Método 1 162 O-F Palmitato de colest. 11,9% 50 ml CH2C12 250 ml PVA a 1¾ 350 rpm 15 h Método 5 163 O-F Estearato de colest. 7,4¾ 5 ml CH2C12 3,5 h 164 O-F Estearato de colest. (13¾) 40 ml CH2C12 250 ml PVA a 1¾ 400 rpm dum dia para o outro Método 2 * "<100.>230 = (XXX%)" indica um lote peneirado com uma gama de tamanho de partícula menor do que malha 100 e maior do que malha 230. Esta fracção peneirada foi doseada em relação à potência a qual é a percentagem relatada. ** ">150 = (XXX%) <150 (XXX%)" indica a fracção peneirada maior do que 150 μ = concentração doseada de olanzapina e a fracção peneirada menor do que 150 pm = concentração doseada de olanzapina ΡΕ1468689 65 EXEMPLO 165

Secagem por pulverização:

Dissolveu-se olanzapina (0,5 g trituradas) e 4,5 g de colesterol em 50 ml de cloreto de metileno. Secou-se esta solução por pulverização com um secador por pulverização à escala laboratorial Yamato com uma coluna de secagem de 60 cm. As condições do secador foram ajustadas como se segue: temp. entrada = 50 °C, temperatura de saída = 33 °C, caudal = 55 m3, volume do atomizador = 0,55 Kgf/cm3. Recolheu-se as micropartículas num frasco à saída e peneirou-se até 63-150 μιη de tamanho de partícula e doseou-se em termos de potência por cromatografia líquida de alta eficiência.

Os Exemplos seguintes foram preparados utilizando essencialmente o mesmo procedimento como descrito no Exemplo 164. ΡΕ1468689 Ρ Εχ. Subs. Activa Excip. Outros excip./ Cone. Cone. Subs. Activa (teórica) Solvente subs. activa Temp. entrada ("C) Temp. saída (sc) Caudal de Ar (m2/min) Volume de atomização (Kgf/cm3) 166 0 Colest. 8,6¾ 50 ml CH2CL2 50 33 0,55 0,5 até 0,6 167 O-F Colest. 29,5¾ 100 ml CH2CL2 50 29 0,53 0,2 168 O-F Colest. Oleato de etilo a 2,5¾ 29,5¾ 100 ml CH2CL2 60 40 0,55 0,2 169 0 Acetato colest. Tristearn 33,3¾ (33,3¾) CHC13 40 25 0,65 0,1 até 0,4 170 0 Acetato colest. (50¾) CHCI3 40 25 0,65 0,1 até 0,4 67 ΡΕ1468689

Sumário de Métodos

Misturou-se as formulações e introduziu-se em seringas de 5 ml. Cortou-se uma ponta de uma pipeta de plástico descartável e adaptou-se à seringa. Cortou-se o tubo de diálise em comprimentos de 5-6 cm e manteve-se húmido num copo de água. Uma extremidade do tubo foi apertada com um clip de tubo. 0 tubo foi tarado numa escala e a partir da seringa forneceu-se um ml de formulação para o tubo. Apertou-se a extremidade aberta e registou-se o peso final. Colocou-se o tubo de diálise fechado num recipiente de dissolução de 900 ml cheio com 250 ml de soro fisiológico de Dulbecco tamponado com fosfato pH 7,4 a 37°C. Colocou-se os recipientes num aparelho de dissolução Vankel com pás a rodar a 50 RPM. Tirou-se amostras manualmente parando a rotação das pás e retirando alíquotas de 2 ml de amostra com pipetas. Retirou-se amostras às 2, 4, 8, 12, 24, 48 e intervalos consecutivos de 24 horas desde as 48 horas até às 4 semanas de duração. Nas amostras às 2, 4, 8 e 12 horas subs-titui-se os meios por 2 ml de tampão fresco. A cada período de 24 horas os volumes totais dos meios foram substituídos por meio fresco pré-aquecido a 37°C. Colocou-se as amostras directamente em frascos de HPLC e doseou-se em relação à potência por cromatografia líquida de alta eficiência.

Avaliou-se as formulações utilizando o ensaio de libertação descrito acima e constatou-se que tinham uma velocidade de libertação prolongada aceitável de substância activa desde as 48 horas até às 4 semanas. ΡΕ1468689 68

Ensaio com Coelhos

Seleccionou-se coelhos brancos da Nova Zelândia para a avaliação das formulações de depósito porque o tamanho dos músculos das pernas facilita a administração da dose e a avaliação do sitio de injecção.

Para cada formulação utilizou-se três coelhos do mesmo sexo com base na disponibilidade. Os coelhos tinham pelo menos 5 meses de idade e pesavam entre 2,5 até 5 kg. Administrou-se aos coelhos uma única injecção com uma agulha de calibre 20 ou 21 nos bicipites femorais. O volume da dose variou com a concentração da formulação mas não excedeu os 2 mL por injecção. Administrou-se aos coelhos 10 mg de olanzapina/kg de peso corporal.

Colheu-se uma amostra de 2 mL de da artéria média da orelha ou veia jugular para tubos de colheita com heparina uma vez antes da administração da dose e às 4 horas após administração da dose e ainda diariamente após 1, 2, 7, 10 e 14 dias. Recolheu-se o plasma e determinou-se a concentração de olanzapina no plasma por HPLC.

Avaliou-se as formulações da presente invenção no ensaio com coelhos e constatou-se que apresentavam concentrações eficazes de olanzapina de até 14 dias.

Ensaio com Cães

Seleccionou-se o cão de raça bigle porque se sabe 69 ΡΕ1468689 muito da farmacocinética da olanzapina em cães. Uma vez que não há qualquer diferença na farmacocinética da olanzapina entre sexos, a selecção dos cães não se baseou no género. Utilizou-se três cães (macho ou fêmea) para cada formulação. Os cães eram adultos (com idade > 6 meses) e pesavam entre 8 e 21 kg. Administrou-se aos cães uma única injecção com uma agulha de calibre 20 ou 21 no músculo glúteo ou bicipites femorais. O volume da dose variou com a concentração da formulação mas não excedeu os 2 mL por injecção. Administrou-se aos cães 10 mg de olanzapina/kg de peso corporal.

Em cada ponto no tempo colheu-se uma amostra de 2 mL de sangue a partir da veia jugular para tubos de colheita com heparina. Colheu-se amostras de sangue uma vez antes da administração da dose e em vários pontos no tempo após administração da dose ao longo do período de 28 dias. Os pontos típicos no tempo são às 0,5, 1, 2, 4, 8 e 24 horas após administração da dose e uma vez diariamente após 2, 4, 7, 14, 21 e 28 dias. Recolheu-se o plasma e determinou-se a concentração de olanzapina no plasma por HPLC.

Avaliou-se as formulações da presente invenção no ensaio com cães e constatou-se que apresentam concentrações eficazes de olanzapina até aos 28 dias.

Lisboa, 26 de Junho de 2007

Claims (7)

1. ΡΕ1468689 1 REIVINDICAÇÕES 1. Composto que é um sal de pamoato de olanzapina ou um seu solvato para ser utilizado num método para tratamento do organismo de um ser humano ou animal por terapia.
2. 2. Composto como reivindicado na reivindicação 1 em que o sal de pamoato é pamoato e dimetanolato de olanzapina possuindo um padrão de difracção de raios x tipico como representado pela distância interplanar seguinte: Distância (d) Intensidade 11, 17 73 9,37 17 8, 73 40 8,29 23 7, 77 14 7,22 24 6,84 31 6,66 54 6,42 11 6,40 11 6,17 26 5,87 12 5,56 100 4,84 11 4,66 17 4,57 26 ΡΕ1468689 2 (continuação) Distância (d) Intensidade 4, 48 22 4,35 19 4,28 19 4,12 94 4, 03 91 3, 89 52 3, 62 44 3,54 11 3,29 16 3,13 16
3. 3. Composto como reivindicado na reivindicação 1 em que o sal de pamoato é pamoato de olanzapina mono-hidratado possuindo um padrão de difracção de raios X tipico como representado pela distância interplanar seguinte: Distância (d) Intensidade 10, 76 98 9,20 62 8,38 85 8,18 24 7, 62 20 6,67 18 6,56 18 6,51 20 6,44 20 6,11 26 5, 88 22 5,64 15 5,38 100 ΡΕ1468689 3 (continuação) Distância (d) Intensidade 4,90 11 4, 72 12 4,64 17 4,48 18 4,35 23 4,29 31 4,24 32 4, 09 71 4, 02 84 3,98 73 3,81 23 3,62 14 3,52 30 3,39 11 3,25 12 2,90 15 2, 85 13
4. 4. Composto como reivindicado na reivindicação 1 em que o sal de pamoato é o solvato de acetona do pamoato de bis(olanzapina) possuindo um padrão de difracção de raios X tipico como representado pela distância interplanar seguinte: Distância (d) Intensidade 16,87 32 9,58 35 8,88 80 8,40 16 8,19 35 7, 85 16 ΡΕ1468689 4 (continuação) Distância (d) Intensidade 7,34 29 7,22 25 7, 04 30 6,87 18 6,77 11 6,73 11 6,65 21 6,36 12 6,26 26 5, 76 31 5,58 79 5,53 100 5, 45 61 5,32 42 5,19 39 5, 02 55 4, 91 69 4,87 51 4, 85 57 4,69 44 4,61 68 4, 44 23 4,34 14 4,18 17 4,07 36 3, 99 28 3, 93 65 3, 81 23 3, 78 24 3, 77 20 3, 65 23 3,59 28 ΡΕ1468689 5 (continuação) Distância (d) Intensidade 3,45 13 3,32 19 3,25 26
5. 5. Composto como reivindicado na reivindicação 1 em que o sal de pamoato é pamoato de bis(olanzapina) mono-hidratado possuindo um padrão de difracção de raios X típico como representado pela distância interplanar seguinte: Distância (d) 15, 77 10, 44 9,64 9,31 8,27 8.17 8,13 7, 84 7,81 7, 41 7,12 7, 00 6,96 6,55 6.18 5,87 5,80 5, 59 5,25 5, 00 4, 96 Intensidade 26 23 24 13 23 14 14 27 30 60 40 13 13 45 53 38 19 89 26 34 31
6. 6 ΡΕ1468689 (continuação) Distância (d) Intensidade 4, 88 61 4,85 73 4, 71 34 4,52 19 4,33 11 4,19 100 4,12 48 4, 05 39 3,97 30 3,89 31 3,80 29 3, 72 20 3, 70 21 3,58 33 3, 45 27 3,04 13 2,84 16 6 Composto como reivindicado na reivindicação 1 em que o sal de pamoato é o solvato de THF do pamoato de olanzapina possuindo um padrão de difracção de raios X típico como representado pela distância interplanar seguinte: Distância (d) Intensidade 14,59 100 7, 78 16 7,24 56 7,00 19 6,37 12 6,04 11 ΡΕ1468689 7 (continuação) Distância (d) Intensidade 6,01 11 4, 85 19 4,69 42 4,39 25 4,28 19 3, 95 13 3, 84 20
7. 7. Composto da reivindicação 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 para ser utilizado num método de tratamento de um animal, incluindo um ser humano, que sofre ou é susceptivel a psicose, delirio agudo ou estados de ansiedade moderada. Lisboa, 26 de Junho de 2007