CZ299247B6 - Olanzapin dihydrát D - Google Patents
Olanzapin dihydrát D Download PDFInfo
- Publication number
- CZ299247B6 CZ299247B6 CZ0098999A CZ98999A CZ299247B6 CZ 299247 B6 CZ299247 B6 CZ 299247B6 CZ 0098999 A CZ0098999 A CZ 0098999A CZ 98999 A CZ98999 A CZ 98999A CZ 299247 B6 CZ299247 B6 CZ 299247B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- dihydrate
- olanzapine
- medicament
- polymorphic
- nanometers
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
- A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
- C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D243/38—[b, e]- or [b, f]-condensed with six-membered rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Neurology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Predložený vynález se týká nového dihydrátu 2-methyl-thieno-benzodiazepinu a složení jeho lékových forem a zpusob prípravy.
Description
Oblast techniky
Tento vynález se týká krystalického dihydrátu D 2-methyl-4-(4-methyl-l-piperazinyl)-10Hthieno[2,3-b] [l,5]benzodiazepinu (zde uváděného jako „olanzapin“). Vynález se obzvláště týká nové krystalické formy, která je zvláště vhodná pro přípravu vodných olanzapinových léčiv.
Dosavadní stav techniky
Stabilní krystalický dihydrát D je zvláště důležitý pro komerční vývoj nových složení léčiv obsahujících jako účinnou složku olanzapin. Olanzapin je vhodný pro léčbu psychotických pacientů. Často je žádoucí vodná forma nebo forma, která se připravuje za použití vodných směsí. Přihlašovatelé zjistili, že forma II olanzapinu je nejstálejší bezvodá forma olanzapinu zajišťující stabilní bezvodé formy s farmaceuticky žádoucími charakteristikami. Pro vytvoření farmaceuticky atraktivní vodné formy byl požadován stabilní dihydrát.
Podstata vynálezu
Nyní byla syntetizována a charakterizována nová krystalická forma dihydrátu olanzapinu mající jasné výhody nad dříve známými formami tam, kde se vyžaduje vodná forma nebo stabilní vodný meziprodukt, která je vyrobena za použití způsobů popsaných v patentu US 5 299 382 (zde na něj bude odkazováno jako na „patent“ '382“). Tato nová krystalická forma dihydrátu olanzapinu je jasně odlišitelná práškovou metodou rentgenové difraktometrické analýzy. Patent US 5 229 382 je zde uveden jako odkaz pro úplnost.
Přihlašovatelé zjistili, že dihydrát D olanzapinu je nezbytný k vytvoření atraktivní vodné lékové formy. Přihlašovatelé zjistili, že olanzapin vytváří dihydrát B; tato forma se však jeví vzhledem k dihydrátu D jako zcela nestabilní. Dihydrát D při své přípravě vyžaduje řízené podmínky k tomu, aby se vyrobila značně čistá látka jako dihydrát D; přesto, jakmile již jednou vznikl, je překvapivě odolný a stabilní. Dihydrát D olanzapinu je proto nejvhodnější a jeví se jako nepostradatelný pro využití při přípravě odpovídajících stabilních a komerčně farmaceuticky atraktivních vodných olanzapinových lékových forem, rovněž tak jako pro atraktivní lékové formy připravované s použitím mnohých vodných směsí.
Zde nárokovaný vynález se týká stabilního krystalického polymorfního dihydrátu D olanzapinu (zde uváděného jako „dihydrát D“) s typickými hodnotami rentgenového difraktogramu získaného práškovou metodou, s mezirovinnými vzdálenostmi (d) v nanometrech uvedenými v následující tabulce 1:
Tabulka 1 d [nm]
0,94511
0,77098
0,74482
0,69807
0,65252
0,57076
0,55539
0,5223
0,49803
0,48908
0,4784
0,46947
0,44271
0,43956
0,43492
0,42834
0,41156
0,37837
0,37118
0,35757
0,3482
0,33758
0,33274
0,32413
0,31879
0,3135
0,30979
0,3016
0,29637
0,2907
0,28256
0,27914
0,27317
0,26732
0,25863
Zde uvedený soubor hodnot získaných práškovou metodou difrakční rentgenové analýzy byl získán s použitím záření mědi o vlnové délce A = 0,1541 nm. Mezirovinná vzdálenost ve sloupci označeném „d“ je uvedena v nanometrech. Detektorem byl křemíkolithiový polovodičový detektor Kevex.
Předkládaný vynález dále předkládá složení vodné formy sestávající z dihydrátu D jako účinné složky s jedním nebo více nosiči nebo ředidly.
Přihlašovatelé zjistili, že 2-methyl-4-(4-methyl-l-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b] [l,5]benzodiazepin, který je sloučeninou vzorce:
H existuje ve dvou dihydrátových formách rozlišitelných práškovou metodou rentgenové difrakční analýzy. Méně stálý a tudíž méně žádoucí dihydrát byl označen jako dihydrát B. Přihlašovatelé zjistili, že pro přípravu odpovídající stabilní farmaceuticky atraktivní vodné formy je nutný stabilní dihydrát. Obě dihydrátové formy jsou snadno rozlišitelné od polymorfní formy uváděné v patentu '382.
Polymorfní forma, kterou lze získat postupem podle patentu '382 je bezvodá forma, která není tak stabilní, jak by bylo zapotřebí a nehodí se tak dobře pro lékové formy. Bezvodá forma, která se získá podle postupu patentu '382 bude označována jako forma I a má dále uvedený typický rentgenový difraktogram získaný pomocí rentgenového difraktometru používajícího práškovou metodu Siemens D5000, kde d představuje mezirovinné vzdálenosti v nanometrech:
d [tun]
0,99463
0,85579
0,82445
0,68862
0,63787
0,62439
0,55895
0,53055
-3 CZ 299247 B6
0,49815
0,48333
0,47255
0,46286
0,4533
0,44624
0,42915
0,42346
0,40855
0,38254
0,37489
0,36983
0,35817
0,35064
0,33392
0,32806
0,32138
0,31118
0,30507
0,2948
0,28172
0,27589
0,26597
0,26336
0,25956
Typickým příkladem rentgenového práškového difraktogramu formy I jsou hodnoty uvedené dále, kde d představuje mezirovinné vzdálenosti v nanometrech a I/I, typické relativní intenzity:
d [nm] I/Ix
0,99463 100,00
0,85579 15,18
0,82445 1,96
0,88862 14,73
0,63787 4,25
0,62439 | 5,21 |
0,55895 | 1,10 |
0,53055 | 0,95 |
0,49815 | 6,14 |
0,48333 | 68,37 |
0,47255 | 21,88 |
0,46286 | 3,82 |
0,4533 | 17,83 |
0,44624 | 5,02 |
0,42915 | 9,19 |
0,42346 | 18,88 |
0,40855 | 17,29 |
0,38254 | 6,49 |
0,37489 | 10,64 |
0,36983 | 14,65 |
0,35817 | 3,04 |
0,35064 | 9,23 |
0,33392 | 4,67 |
0,32806 | 1,96 |
0,32138 | 2,52 |
0,31118 | 4,81 |
0,30507 | 1,96 |
0,2948 | 2,40 |
0,28172 | 2,89 |
0,27589 | 2,27 |
0,26597 | 1,86 |
0,26336 | 1,10 |
0,25956 | 1,73 |
Zde uvedený soubor hodnot získaných difrakční rentgenovou práškovou metodou byl získán s použitím čáry mědi k a o vlnové délce Λ - 0,1541 nm. Mezirovinná vzdálenost ve sloupci ozna5 čeném „d“ je uvedena v nanometrech. Typické relativní intenzity jsou ve sloupci označeném „I/Ii“
Typickým příkladem rentgenového difraktogramu získaného práškovou metodou bezvodé polymorfní formy II (viz EP 733 635) jsou hodnoty uvedené dále, kde d představuje mezirovinné ío vzdálenosti v nanometrech a I/Ii typické relativní intenzity:
- 5 CZ 299247 B6
d [nm] | I/Ii |
1,02689 | 100,00 |
0,8577 | 7,96 |
0,74721 | 1,41 |
0,7125 | 6,50 |
0,61459 | 3,12 |
0,6071 | 5,12 |
0,54849 | 0,52 |
0,52181 | 6,86 |
0,51251 | 2,47 |
0,49874 | 7,41 |
0,47665 | 4,03 |
0,47158 | 6,80 |
0,44787 | 14,72 |
0,43307 | 1,48 |
0,42294 | 23,19 |
0,4141 | 11,28 |
0,39873 | 9,01 |
0,37206 | 14,04 |
0,35645 | 2,27 |
0,35366 | 4,85 |
0,33828 | 3,47 |
0,32516 | 1,25 |
0,3134 | 0,81 |
0,30848 | 0,45 |
0,30638 | 1,34 |
0,30111 | 3,51 |
0,28739 | 0,79 |
0,28102 | 1,47 |
0,27217 | 0,20 |
0,26432 | 1,26 |
0,26007 | 0,77 |
Pokud je zde použito termínu „značně čistý“, odpovídá to dihydrátu D obsahujícím méně než 5 20 % dihydrátu B, zvláště méně než 5 % dihydrátu B a nejlépe méně než 2 % dihydrátu B.
„Značně čistý“ Dihydrát D dále obsahuje méně než 0,5 % příbuzných látek, kde termín „příbuzné látky“ odkazuje na chemické nečistoty nebo zbytkové organické rozpouštědlo.
Předností nové polymorfní látky podle vynálezu je to, že je prostá chemických solvátů a existuje ío například jako značně čistý dihydrát D.
-6CZ 299247 B6
Lékové formy obsahující dihydrát D musejí obsahovat méně než kolem 20 % polymorfního dihydrátu B, přednostně méně než 10 % polymorfního dihydrátu B. Olanzapin se používá pro jeho účinek na centrální nervový systém. Tento účinek byl demonstrován na dobře zavedených metodách, uvedených například v popisu patentu '382. Ukazuje se, že dihydrát podle tohoto vynálezu má stejný profil účinnosti na receptory a stejné terapeutické využití jako olanzapin popsaný v patentu '382. Dihydrát D je proto vhodný pro léčbu schizofrenie, různých forem schizofrenických poruch, psychóz, stavů mírné úzkosti a poruchami funkcí vnitřností. Dihydrát D je účinný za daných podmínek léčby v širokém rozsahu dávek a skutečně podávaná dávka závisí ío na stavu, který se léčí. při léčbě dospělých osob se například použité dávky pohybují od přibližně 0,25 do 50 mg, přednostně od 1 do 30 mg a nejlépe od 1 do 25 mg denně. Běžně je dostatečná jednorázová denní dávka, i když je možno podávané dávky rozdělit. Pro léčení onemocnění centrálního nervového systému jsou vhodné dávky v rozsahu od 1 do 30 mg, přednostně od 2,5 do mg denně.
Typický příklad rentgenového difraktogramu dihydrátu D je v následující tabulce, kde d představuje mezirovinné vzdálenosti v nanometrech a I/I, typické relativní intenzity:
d [nm] 0/94511 0r77098 0/74482 0,69807 0,65252 0,57076 0,55539 0,5223 0,49803 0,48908 0,4784 0,46947 0,44271 0,43956 0,43492 0,42834 0,41156 0,37837 0,37118 0,35757 0,3482 0,33758 0,33274
I/Ii
100,00
14,23
22.43 5,73 5,45 4,24 1,60 62,98 22,21 15,03 27,81 5,15 13,00 16,63
34.43 51,38 18,32 5,30 1,56 0,71 9,39 24,87 13,49
7CZ 299247 B6
0,32413 | 5,97 |
0,31879 | 1,04 |
0,3135 | 3,18 |
0,30979 | 1,43 |
0,3016 | 1,95 |
0,29637 | 0,48 |
0,2907 | 2,42 |
0,28256 | 7,46 |
0,27914 | 3,61 |
0,27317 | 1,47 |
0,26732 | 5,19 |
0,25863 | 10,62 |
Zde uvedený soubor hodnot získaných práškovou metodou difrakční rentgenové analýzy byl získán s použitím čáry mědi K. a o vlnové délce Λ = 0,1541 nm. Mezirovinná vzdálenost ve sloupci označeném „d“ je uvedena v nanometrech. Typické relativní intenzity jsou ve sloupci označeném „I/Ii“.
Typickým příkladem rentgenového difraktogramu získaného práškovou metodou méně stabilního polymorfního dihydrátu B jsou hodnoty uvedené dále, kde d představuje mezirovinné vzdálenosti ío v nanometrech a I/I| typické relativní intenzity:
d [nm] | I/Ii |
0,99045 | 100,00 |
0,69985 | 0,39 |
0,6763 | 0,17 |
0,64079 | 0,13 |
0,61548 | 0,85 |
0,60611 | 0,99 |
0,58933 | 0,35 |
0,56987 | 0,12 |
0,54395 | 1,30 |
0,51983 | 0,67 |
0,50843 | 0,24 |
0,49478 | 0,34 |
0,47941 | 6,53 |
0,4696 | 1,26 |
0,45272 | 2,65 |
0,44351 | 2,18 |
8CZ 299247 B6
0,43474 | 1,85 |
0,42657 | 0,49 |
0,41954 | 0,69 |
0,40555 | 0,42 |
0,39903 | 0,89 |
0,39244 | 1,52 |
0,38561 | 0,99 |
0,38137 | 1,44 |
0,37671 | 0,92 |
0,36989 | 1,78 |
0,36527 | 0,60 |
0,35665 | 0,34 |
0,34879 | 1,41 |
0,33911 | 0,27 |
0,33289 | 0,20 |
0,32316 | 0,31 |
0,31982 | 0,19 |
0,31393 | 0,35 |
0,30824 | 0,18 |
0,29899 | 0,26 |
0,29484 | 0,38 |
0,29081 | 0,29 |
0,28551 | 0,37 |
0,28324 | 0,49 |
0,2751 | 0,37 |
0,27323 | 0,64 |
0,26787 | 0,23 |
0,26424 | 0,38 |
0,25937 | 0,21 |
Typickým příkladem rentgenového difraktogramu bezvodé polymorfní formy II jsou hodnoty uvedené dále, kde d představuje mezirovinné vzdálenosti v nanometrech a I/Γ, typické relativní intenzity:
-9CZ 299247 B6
d [nm] | I/Ii |
1,02689 | 100,00 |
0,8577 | 7,96 |
0,74721 | 1,41 |
0,7125 | 6,50 |
0,61459 | 3,12 |
0,6071 | 5,12 |
0,54849 | 0,52 |
0,52181 | 6,86 |
0,51251 | 2,47 |
0,49874 | 7,41 |
0,47665 | 4,03 |
0,47158 | 6,80 |
0,44787 | 14,72 |
0,43307 | 1,48 |
0,42294 | 23,19 |
0,4141 | 11,28 |
0,39873 | 9,01 |
0,37206 | 14,04 |
0,35645 | 2,27 |
0,35366 | 4,85 |
0,33828 | 3,47 |
0,32516 | 1,25 |
0,3134 | 0,81 |
0,30848 | 0,45 |
0,30638 | 1,34 |
0,30111 | 3,51 |
0,28739 | 0,79 |
0,28102 | 1,47 |
0,27217 | 0,20 |
0,26432 | 1,26 |
0,26007 | 0,77 |
Zde používaným termínem „savec“ je míněna třída savců vyšších obratlovců. Termín „savec“ 5 zahrnuje i člověka, není však pouze na něj omezen. Zde používaný termín „léčba“ zahrnuje profylaxi jmenovaného způsobu nebo zlepšování nebo eliminaci tohoto způsobu, pokud už nastal.
Sloučeniny a postupy předloženého vynálezu jsou vhodné pro přípravu sloučenin majících prospěšný vliv na činnost centrální nervové soustavy. V rozsahu tohoto vynálezu se dává přednost ío určitým sloučeninám a způsobům. Dále uvedený seznam způsobů, formy vynálezu a charakte- 10CZ 299247 B6 ristik sloučenin uvedených v tabelární formě se ukazují rozmanité možnosti využití vhodných sloučenin i postupů, které lze nezávisle kombinovat. Dále uvedený seznam využití tohoto vynálezu žádným způsobem neomezuje rozsah tohoto vynálezu.
Mezi některé důležité charakteristiky tohoto vynálezu patří:
A) Sloučenina, která je polymorfním dihydrátem D 2-methyl-4-(4-methyl-l-piperazinyl)10H-thieno[2,3-b] [1,5] benzodiazepinu (polymorfní Dihydrát D);
B) Sloučenina, která je značně čistým polymorfním dihydrátem D;
C) Složení vodné suspenze obsahující dihydrát D;
D) Tabletová směs obsahující značně čistý dihydrát D, vložený za vlhka do zpryšťovací náplasti;
E) Velmi stabilní atraktivní léková vodná forma obsahující značně čistý dihydrát D;
F) Značně čistý dihydrát D je obsažen ve formě dávkové jednotky;
G) Značně čistý dihydrát D je upraven pro rychlé rozpuštění;
H) Značně čistý dihydrát D se použije pro léčbu stavů volených ze skupiny, do níž patří psychóza, schizofrenie, formy schizofrenických poruch, mírné a akutní stavy mánie;
I) Složení vodné suspenze obsahující dihydrát D jako účinnou látku tam, kde je taková léková forma vhodná pro injekční podání;
J) Složení tablet obsahující značně čistý dihydrát D balený v obalu chráněném před vzduchem.
V závislosti na způsobu podávání může být lékovou formou pro léčbu centrálního nervového systému tableta, kapsle, gel nebo suspenze pro transdermální podávání, suspenze nebo elixír pro orální použití nebo čípky. Pokud je touto lékovou formou tableta nebo kapsle, je potom nejlepší, pokud je balena za vlhka a uzavřena v sáčku nebo blistrech, které jsou nepropustné pro vzduch. Směs je upravována jako jednotlivá dávková forma, kde každá dávka obsahuje od 0,25 do 100 mg, častěji od 1 do 30 mg účinné složky. Pokud se vyžaduje zvýšené uvolňování účinné látky, může jednotková dávková forma obsahovat od 0,25 do 200 mg účinné látky. Lékovou formou podle tohoto vynálezu, jíž se dává přednost je vodná suspenze sestávající z 0,25 až 75 mg nebo z 1 až 30 mg účinné složky společně s farmaceuticky přijatelným nosičem.
Výchozí látky pro předložený vynález mohou být připraveny různými způsoby odborníkům dobře známými. Látky použité podle tohoto vynálezu jako výchozí mohou být připraveny podle obecného postupu uvedeného Chakrabartim v patentu US 5 229 382 ('382), který je zde uveden jako odkaz na patent jako celek. Dihydrát D se připravuje vydatným mícháním technického olanzapinu, který se může připravit postupem podle odstavce Příprava 1, ve vodném prostředí. Termín „vodné prostředí“ odkazuje na vodné rozpouštědlo, kterým může být voda nebo směs rozpouštědel sestávající z vody a organického rozpouštědla dostatečně mísitelného s vodou tak, aby umožnilo přítomnost vody v odpovídajícím stechiometrickém poměru ve směsi. Pokud se použije rozpouštědlová směs, musí se potom organické rozpouštědlo odstranit a ponechat voda, a/nebo být vodou nahrazeno.
Termínem „vydatné míchání“ se musí rozumět doba od jedné hodiny do asi šesti dnů; odborníci budou přesto uvážlivě volit čas podle reakčních podmínek jako je teplota, tlak a rozpouštědlo. Přednost lze dávat míchání po dobu nejméně okolo čtyř hodin. Dává se přednost tomu, aby podmínka vodného prostředí byla dodržena tím, že je přítomno vodné rozpouštědlo. Je nutno poznamenat, že pro vznik polymorfního dihydrátu D, oproti ostatním polymorfním dihydrátům, je zapotřebí vydatnějšího míchání a/nebo promíchávání, zvláště alespoň 12 hodin, lépe 24 hodiny.
- 11 CZ 299247 Β6
Dále lze k vodné směsi přidávat zvlhčovači činidla, aby se urychlila tvorba stabilního dihydrátu D.
Dihydrát D lze sušit na vzduchu nebo sušit jinými standardními technologiemi, které jsou dostatečně mírné, aby se zabránilo desolvataci dihydrátu D.
Ukončení reakce lze sledovat práškovou metodou rentgenové difrakční analýzy a jinými metodami odborníkům známými. Několik takových technik je dále popsáno. Mezi metody charakterizující sloučeninu patří například prášková metoda rentgenové difrakční analýzy, termogravimetrická metoda (TGA), diferenční skenovací kalorimetrie (OSC), titrační metody pro stanovení vody a Η'-NMR analýza pro stanovení obsahu rozpouštědla.
Dále lze připravit farmaceutickou směs sestávající z dihydrátu D jako účinnou látku s farmaceuticky přijatelným nosičem. Při přípravě směsí podle tohoto vynálezu lze použít konvenční technologie pro přípravu farmaceutických směsí. Účinná složka se například může smísit s nosičem, nebo nosičem zředit, nebo do nosiče uzavřít, což může být forma kapsle, sáčku, papírového nebo jiného zásobníku. Pokud nosič působí jako zřeďovací látka, může to být pevná, polotuhá nebo kapalná látka, která působí jako vehikulum, excipient nebo médium pro účinnou složku. Účinná složka může být absorbována v granulovaném tuhém zásobníku, například ve váčku. Příklady některých nosičů jsou laktóza, dextróza, sacharóza, sorbitol, manitol, škroby, akaciová guma, fosforečnan vápenatý, algináty, tragakant, želatina, sirup, methylcelulóza, methyl- a propylhydroxybenzoát, talek, stearát hořečnatý nebo minerální olej. Pokud se to vyžaduje, může být směs podle vynálezu vytvořena tak, aby pacientovi po podání zajistila rychlé, trvající nebo zpožděné uvolňování účinné složky. Jedno takové složení s rychlým uvolňováním je například popsáno v patentu US 4 305 502 a US 4 371 516 zde uvedených jako odkaz.
Přednost se zvláště dává tomu, aby tyto formy obsahovaly farmaceuticky přijatelnou aromatizační přísadu nebo kombinaci takových přísad včetně přírodních a syntetických aromatizačních přísad jako je ASPARTANE® a aromaticitu zvyšující látky jako je komerční výrobek VALTOL® (Pfitzer); dále se dává přednost ochranným látkám jako je methylparaben, propylparaben a jejich kombinaci.
Další formou, které se podle tohoto vynálezu dává přednost jsou způsoby přípravy popsané v patentu US 4 758 598, zde uvedeném jako odkaz na patenty jako celek. Způsob, kterému se pro léčbu trpícím pacientům nebo náchylným k psychotickým stavům dává zvláště přednost, sestává v podávání léčiva ve vodné orální suspenzi sestávající z dihydrátu D olanzapinu a farmaceuticky přijatelného nosiče a/nebo excipientu.
Dále uvedené příklady jsou uvedeny pouze pro ilustraci a nesmějí být považovány za omezující pro rozsah nároků vynálezu.
- 12 CZ 299247 B6
Příprava 1
Olanzapin technické čistoty
Meziprodukt 1
Do vhodné tříhrdlé baňky bylo přidáno
Dimethylsulfoxid (p.a.):
Meziprodukt 1:
N-methylpiperazin (ch.č. [reagent]):
objemů 75 g ekvivalentů
Meziprodukt je možno připravit způsoby odborníkům známým. Příprava meziproduktu 1 je například popsána v patentu 382.
K odstranění amoniaku vznikajícího během reakce byla pod hladinu vložena probublávací trubička pro dusík. Reakění směs se zahřála na 120 °C a při této teplotě udržováno po celou reakční dobu. Průběh reakce byl sledován kapalinovou chromatografií do té doby, kdy zůstalo < 5% meziproduktu nezreagovaného. Po ukončení reakce byla směs ponechána pomalu zchladnout na 20 °C (asi 2 hodiny). Potom byla reakční směs převedena do vhodné tříhrdlé baňky s kulatým dnem ve vodní lázni. K. tomuto roztoku bylo za promíchávání přidáno 10 objemů methanolu ch.č. [reagent grade] a reakční směs míchána při 20 °C po dobu 30 minut. Během 30 minut byly pomalu přidávány tři objemy vody. Reakční kaše byla ochlazena k nule na 5 °C a mícháno po dobu 30 minut. Produkt byl zfiltrován a vlhký filtrační koláč promyt vychlazeným methanolem. Potom byl vlhký filtrační koláč přes noc sušen ve vakuu při 45 °C. Produkt byl označen jako technický olanzapin.
Výtěžek: 76,7%; Čistota 98,1%
Příklad 1
Dihydrát D
100 g vzorku olanzapinu technické čistoty (viz Příprava 1) bylo suspendováno ve vodě (500 ml). Směs byla míchána při přibližně 25 °C po dobu 5 dnů. Produkt byl oddělen filtrací odsátím. Produkt byl práškovou metodou rentgenové difrakční analýzy identifikován jako olanzapin dihydrát D. Výtěžek: 100 g. Ztráta hmotnosti metodou TGA byla 10,2 %.
- 13 CZ 299247 B6
Příklad 2
Vzorek želatinového prášku (1 g) byl smísen s maltodextranem (2 g), želatinou A (0,5 g), sacharózou (2 g) a ASPARTANEm® (1 g). Ke směsi byla přidána destilovaná voda k získání celkového objemu 100 ml. Směs byla míchána a zahřívána přibližně na 60 °C. Směs se musí míchat až do vzniku čirého roztoku. Potom se směs ochladí na přibližně 37 °C. Zpuchýřovaná tavenina byla připravena promytím roztokem lecitinu (asi 10%) v asi 190 čistého obilného alkoholu. Tavenina takto připravená byla vysušena při laboratorní teplotě. Do každého dílu taveniny byla přidána alikvótní část zchlazené směsi. Tavenina obsahující směs na dobu okolo 40 minut ochlazena na teplotu okolo -10 °C nebo níže. Tavenina obsahující směs byla vyjmuta z prostředí o teplotě nižší než -10 °C a na povrch každé tablety v tavenině přidáno asi 20 mg bezvodého olanzapinu. Tavenina musí zůstat chráněna před roztátím. Tavenina obsahující směs olanzapinu byla opět asi na 40 minut ochlazována na přibližně -10 °C.
Tavenina je z prostředí teploty -10 °C vyjmuta a na povrch každého dílu vyrobené taveniny přidána další alikvótní část směsi obsahující želatinu (ke které nebyl přidán žádný olanzapin) stejně jako je popsáno výše. Tavenina se opět ochladí na dobu asi 40 minut na teplotu přibližně -10 °C.
Tablety se vyjmou z taveniny do síťovaného plastového sáčku. Sáček a jeho obsah se hermeticky uzavře do kontejneru s bezvodým ethanolem a udržuje na teplotě -20 °C. Tablety se ponechají v hermeticky uzavřeném sáčku až do jejich úplné dehydratace. V dehydrataci se pokračuje až do doby, kdy není z tablet cítit nebo nejeví žádné známky alkoholu. Pro ujištění, že jde o dostatečně čistý dihydrát D se zkouší složení metodou práškové rentgenové difrakční analýzy.
Příklad 3
Suspenze obsahující 5 mg léčiva na 5 ml dávku má toto složení:
Na 5 ml suspenze
Dihydrát D 5 mg
Sodná sůl karboxymethylcelulózy 50 mg
Sirup 1,25 ml
Roztok kyseliny benzoové 0,10 ml
Aromatická přísada dle potřeby
Barva dle potřeby
Voda do 5 ml
Léčivo se proseje sítem č. 45 (US mesh) a smísí se sodnou solí karboxymethylcelulózy a sirupem ke vzniku jemné pasty. Roztok kyseliny benzoové, aromatická přísada a barva se zředí trochou vody a za míchání přidají k pastě. Potom se přidá dostatek vody, aby se obdržel požadovaný objem.
- 14CZ 299247 B6
Příklad 4
Suspenze obsahující 20 mg léčiva na 5 ml dávku má toto složení:
Na 5 ml suspenze
Dihydrát D 20 mg
Sodná sůl karboxymethylcelulózy 50 mg
Sirup 1,25 ml
Roztok kyseliny benzoové 0,10 ml
Aromatická přísada dle potřeby
Barva dle potřeby
Voda do 5 ml
Léčivo se proseje sítem č. 45 (US mesh) a smísí se sodnou solí karboxymethylcelulózy a sirupem ke vzniku jemné pasty. Roztok kyseliny benzoové, aromatická přísada a barva se zředí trochou vody a za míchání přidají k pastě. Potom se přidá dostatek vody, aby se obdržel požadovaný objem.
Claims (17)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Polymorfní dihydrát D olanzapinu, vyznačující se tím, že má charakteristický rentgenový difraktogram stanovený práškovou metodou představovaný mezirovinnými vzdálenostmi (d) v nanometrech v dále uvedené tabulce I:Tabulka 1 d [nm]0,945110,770980,744820,698070,652520,570760,555390,52230,498030,489080,4784- 15 Cl 299247 B60,469470,442710,439560,434920,428340,411560,378370,371180,357570,34820,337580,332740,324130,318790,31350,309790,30160,296370,29070,282560,279140,273170,267320,25863 *5
- 2. Polymorfní dihydrát D podle nároku 1, vy znač uj ící se t í m , že je charakterizovaný v podstatě dále uvedenými rentgenovými difraktogramy získanými práškovou metodou, kde d představuje mezirovinné vzdálenosti v nanometrech a I/Ii typické relativní intenzity:
d [nm] I/Ii 0,94511 100,00 0,77098 14,23 0,74482 22,43 0,69807 5,73 0,65252 5,45 0,57076 4,24 0,55539 1,60 0,5223 62,98 0,49803 22,21 0,48908 15,03 0,4784 27,81 0,46947 5,15 0,44271 13,00 0,43956 16,63 0,43492 34,43 0,42834 51,38 0,41156 18,32 0,37837 5,30 0,37118 1,56 0,35757 0,71 0,3482 9,39 0,33758 24,87 0,33274 13,49 0,32413 5,97 0,31879 1,04 0,3135 3,18 0,30979 1,43 0,3016 1,95 0,29637 0,48 0,2907 2,42 0,28256 7,46 0,27914 3,61 0,27317 1,47 0,26732 5,19 0,25863 10,62 - 3. Olanzapin dihydrát D, v y z n a č uj í c í se t í m , že má rentgenový difraktogram stano5 vený práškovou metodou představovaný mezirovinnými vzdálenostmi (d) v nanometrech: 0,945,0,745, 0,522, 0,440, 0,435 a 0,428.
- 4. Olanzapin dihydrát D, vyznačující se tím, že má rentgenový difraktogram stanovený práškovou metodou představovaný mezirovinnými vzdálenostmi (d) v nanometrech: 0,945, ío 0,771, 0,745, 0,522, 0,498, 0,478, 0,440, 0,435, 0,428 a 0,338.- 17CZ 299247 B6
- 5. Dihydrát D podle nároků 1, 2, 3 nebo 4, vyznačující se tím, že obsahuje méně než 2 % dihydrátu B.5
- 6. Dihydrát D podle nároku 5, vyznačující se tím, že dihydrát B je charakterizován následujícími rentgenovými difraktogramy získanými práškovou metodou, kde d představuje mezirovinné vzdálenosti v nanometrech:
d [nm] I/Ii 0,99045 100,00 0,69985 0,39 0,6763 0,17 0,64079 0,13 0,61548 0,85 0,60611 0,99 0,58933 0,35 0,56987 0,12 0,54395 1,30 0,51983 0,67 0,50843 0,24 0,49478 0,34 0,47941 6,53 0,4696 1,26 0,45272 2,65 0,44351 2,18 0,43474 1,85 0,42657 0,49 0,41954 0,69 0,40555 0,42 0,39903 0,89 0,39244 1,52 0,38561 0,99 0,38137 1,44 0,37671 0,92 0,36989 1,78 0,36527 0,60 -18 CZ 299247 B60,35665 0,34 0,34879 1,41 0,33911 0,27 0,33289 0,20 0,32316 0,31 0,31982 0,19 0,31393 0,35 0,30824 0,18 0,29899 0,26 0,29484 0,38 0,29081 0,29 0,28551 0,37 0,28324 0,49 0,2751 0,37 0,27323 0,64 0,26787 0,23 0,26424 0,38 0,25937 0,21 - 7. Léčivo, vyznačující se tím, že sestává z účinné složky sloučeniny podle nároků 1, 2, 3 nebo 4, 5 a 6 spojené s jedním nebo více farmaceuticky přijatelnými nosiči, ředidly nebo excipienty.
- 8. Léčivo podle nároku 7, vyznačující se tím, že lékovou formou je vodná suspenze.
- 9. Léčivo podle nároku 7, v y z n a č u j í c í se t í m , že lékovou formou je tableta.
- 10. Použití účinného množství sloučeniny podle nároků 1, 2, 3 nebo 4, 5 a 6 pro výrobu léčiva pro léčbu psychotických stavů savců.
- 11. Použití účinného množství sloučeniny podle nároků 1, 2, 3 nebo 4, 5 a 6 pro výrobu léčiva pro léčbu stavů vybraných ze skupiny onemocnění sestávající z úzkosti, schizofrenie, onemocnění schizofrenickými formami, funkčními střevními poruchami a psychózami u savců.
- 12. Způsob výroby krystalického olanzapin dihydrátu D, vyznačující se tím, že se technický olanzapin míchá ve vodném rozpouštědle jednu hodinu až 6 dní do vzniku olanzapin dihydrátu D.
- 13. Způsob podle nároku 12, vyznačující se tím, že se olanzapin míchá nejméně 12 hodin.
- 14. Způsob podle nároku 13, vyznačující se tím, že se olanzapin míchá nejméně 24 hodin.- 19CZ 299247 B6
- 15. Způsob podle nároku 14, vyznačující se tím, že se olanzapin míchá nejméně 5 dní.5
- 16. Způsob podle nároku 12, vyznačující se tím, že rozpouštědlo obsahuje zvlhčovači činidlo.
- 17. Způsob podle nároku 12, vyznačující se tím, že se dále olanzapin dihydrát D suší šetrnou technikou aby nedošlo k desolvataci olanzapin dihydrátu D.
Applications Claiming Priority (2)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US2648696P | 1996-09-23 | 1996-09-23 | |
PCT/US1997/016586 WO1998011893A1 (en) | 1996-09-23 | 1997-09-18 | Olanzapine dihydrate d |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ98999A3 CZ98999A3 (cs) | 1999-08-11 |
CZ299247B6 true CZ299247B6 (cs) | 2008-05-28 |
Family
ID=21832112
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ0098999A CZ299247B6 (cs) | 1996-09-23 | 1997-09-18 | Olanzapin dihydrát D |
Country Status (35)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6251895B1 (cs) |
EP (1) | EP0831097B1 (cs) |
JP (1) | JP2001500878A (cs) |
KR (1) | KR100516088B1 (cs) |
CN (1) | CN1146567C (cs) |
AR (1) | AR009801A1 (cs) |
AT (1) | ATE221074T1 (cs) |
AU (1) | AU720366B2 (cs) |
BR (1) | BR9711541A (cs) |
CA (1) | CA2266444C (cs) |
CO (1) | CO4900057A1 (cs) |
CZ (1) | CZ299247B6 (cs) |
DE (1) | DE69714165T2 (cs) |
DK (1) | DK0831097T3 (cs) |
EA (1) | EA001881B1 (cs) |
EG (1) | EG23815A (cs) |
ES (1) | ES2180899T3 (cs) |
HK (1) | HK1009809A1 (cs) |
HU (1) | HU226167B1 (cs) |
ID (1) | ID21924A (cs) |
IL (1) | IL128956A0 (cs) |
MY (1) | MY125467A (cs) |
NO (1) | NO323979B1 (cs) |
NZ (1) | NZ334346A (cs) |
PE (1) | PE110298A1 (cs) |
PL (1) | PL194074B1 (cs) |
PT (1) | PT831097E (cs) |
RS (1) | RS49597B (cs) |
SI (1) | SI0831097T1 (cs) |
SV (1) | SV1997000079A (cs) |
TR (1) | TR199900639T2 (cs) |
TW (1) | TW518335B (cs) |
UA (1) | UA56184C2 (cs) |
WO (1) | WO1998011893A1 (cs) |
ZA (1) | ZA978512B (cs) |
Families Citing this family (68)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
ZA978515B (en) * | 1996-09-23 | 1999-03-23 | Lilly Co Eli | Intermediates and process for preparing olanzapine |
US6617321B2 (en) | 1997-09-30 | 2003-09-09 | Eli Lilly And Company | 2-methyl-thieno-benzodiazepine formulation |
TR200100885T2 (tr) * | 1998-09-30 | 2001-08-21 | Eli Lilly And Company | 2-Metil-tieno-benzodiazepin formülasyonu |
US7022698B2 (en) | 1999-12-28 | 2006-04-04 | U & I Pharmaceuticals, Ltd. | Pharmaceutical compositions containing new polymorphic forms of olanzapine and uses thereof |
NZ519926A (en) * | 1999-12-28 | 2004-02-27 | Cipla Ltd | New polymorphic forms of olanzapine |
BR0114031A (pt) * | 2000-08-31 | 2003-09-09 | Reddy S Lab Ltd | Processo para a preparação de hidratos de olanzapina e sua conversão em formas cristalinas de olanzapina |
US6740753B2 (en) | 2001-01-04 | 2004-05-25 | Geneva Pharmaceuticals, Inc. | Olanzapine crystal modification |
EP1440074A1 (en) * | 2001-10-29 | 2004-07-28 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Olanzapine dihydrate-ii a process for its preparation and use thereof |
AU2003237305A1 (en) * | 2002-05-31 | 2003-12-19 | Geneva Pharmaceuticals, Inc. | Process of preparation of olanzapine form i |
SI21270A (sl) | 2002-07-15 | 2004-02-29 | Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto | Kristalne oblike olanzapina in postopki za njihovo pripravo |
US7407955B2 (en) | 2002-08-21 | 2008-08-05 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg | 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions |
US7323459B2 (en) * | 2002-12-24 | 2008-01-29 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Crystal forms, methods for their preparation and method for preparation of olanzapine |
US6861422B2 (en) | 2003-02-26 | 2005-03-01 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Dihydropteridinones, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions |
WO2005049090A2 (en) * | 2003-11-18 | 2005-06-02 | 3M Innovative Properties Company | Olanzapine containing transdermal drug delivery compositions |
WO2005070938A1 (en) | 2004-01-27 | 2005-08-04 | Synthon B.V. | Stable salts of olanzapine |
DE102004029784A1 (de) | 2004-06-21 | 2006-01-05 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue 2-Benzylaminodihydropteridinone, Verfahren zur deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
DE102004030502A1 (de) | 2004-06-24 | 2006-01-12 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Imidazole und Triazole, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel |
DE102004033670A1 (de) | 2004-07-09 | 2006-02-02 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Neue Pyridodihydropyrazinone, Verfahren zu Ihrer Herstellung und Ihre Verwendung als Arzneimittel |
ES2289974T1 (es) * | 2004-07-14 | 2008-02-16 | Shasun Chemicals And Drugs Limited | Metodo mejorado para producir la forma i de la olanzapina. |
US7759485B2 (en) | 2004-08-14 | 2010-07-20 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Process for the manufacture of dihydropteridinones |
US20060074088A1 (en) | 2004-08-14 | 2006-04-06 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Dihydropteridinones for the treatment of cancer diseases |
US20060058311A1 (en) | 2004-08-14 | 2006-03-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation |
US20060035903A1 (en) | 2004-08-14 | 2006-02-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Storage stable perfusion solution for dihydropteridinones |
US7728134B2 (en) | 2004-08-14 | 2010-06-01 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Hydrates and polymorphs of 4[[(7R)-8-cyclopentyl-7-ethyl-5,6,7,8-tetrahydro-5-methyl-6-oxo-2-pteridinyl]amino]-3-methoxy-N-(1-methyl-4-piperidinyl)-benzamide, process for their manufacture and their use as medicament |
EP1630163A1 (de) | 2004-08-25 | 2006-03-01 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | Dihydropteridinonderivative, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
US7829700B2 (en) | 2004-09-06 | 2010-11-09 | Shasun Chemicals And Drugs Limited | Process for preparation of a pharmaceutically pure polymorphic form I of Olanzapine |
SG155996A1 (en) | 2004-09-29 | 2009-10-29 | Bayer Schering Pharma Ag | Thermodynamically stable form of bay 43-9006 tosylate |
DE102004054054A1 (de) | 2004-11-05 | 2006-05-11 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine |
AU2005307797B2 (en) * | 2004-11-16 | 2011-06-02 | Alkermes Pharma Ireland Limited | Injectable nanoparticulate olanzapine formulations |
DE102004058337A1 (de) | 2004-12-02 | 2006-06-14 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Herstellung von annelierten Piperazin-2-on Derivaten |
EP1838716B1 (en) | 2005-01-05 | 2011-06-01 | Eli Lilly And Company | Olanzapine pamoate dihydrate |
DE102005035891A1 (de) | 2005-07-30 | 2007-02-08 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
US8551986B2 (en) * | 2005-12-08 | 2013-10-08 | The Mclean Hospital Corporation | Treatment of sequelae of psychiatric disorders |
US7834176B2 (en) * | 2006-01-26 | 2010-11-16 | Sandoz Ag | Polymorph E of Olanzapine and preparation of anhydrous non-solvated crystalline polymorphic Form I of 2-methyl-4(4-methyl-1-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][1,5] benzodiazepine (Olanzapine Form I) from the polymorphic Olanzapine Form E |
US7439358B2 (en) | 2006-02-08 | 2008-10-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Specific salt, anhydrous and crystalline form of a dihydropteridione derivative |
PE20110235A1 (es) | 2006-05-04 | 2011-04-14 | Boehringer Ingelheim Int | Combinaciones farmaceuticas que comprenden linagliptina y metmorfina |
JP5323684B2 (ja) | 2006-05-04 | 2013-10-23 | ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング | 多形体 |
EP1852108A1 (en) | 2006-05-04 | 2007-11-07 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | DPP IV inhibitor formulations |
AR062927A1 (es) | 2006-10-11 | 2008-12-17 | Bayer Healthcare Ag | 4- [4-( [ [ 4- cloro-3-( trifluorometil) fenil) carbamoil] amino] -3- fluorofenoxi) -n- metilpiridin-2- carboxamida monohidratada |
US7718649B1 (en) | 2006-11-10 | 2010-05-18 | Pisgah Labs, Inc. | Physical states of a pharmaceutical drug substance |
US8039461B1 (en) | 2006-11-10 | 2011-10-18 | Pisgah Laboratories, Inc. | Physical states of a pharmaceutical drug substance |
CA2695406A1 (en) | 2007-08-03 | 2009-02-12 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Crystalline form of a dihydropteridione derivative |
US8883863B1 (en) | 2008-04-03 | 2014-11-11 | Pisgah Laboratories, Inc. | Safety of psuedoephedrine drug products |
PE20091730A1 (es) | 2008-04-03 | 2009-12-10 | Boehringer Ingelheim Int | Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4 |
CA2724533C (en) * | 2008-07-24 | 2014-07-29 | Handa Pharmaceuticals, Llc | Stabilized atypical antipsychotic formulation |
UY32030A (es) | 2008-08-06 | 2010-03-26 | Boehringer Ingelheim Int | "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina" |
KR20200118243A (ko) | 2008-08-06 | 2020-10-14 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 메트포르민 요법이 부적합한 환자에서의 당뇨병 치료 |
CN102149407A (zh) | 2008-09-10 | 2011-08-10 | 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 | 治疗糖尿病和相关病症的组合疗法 |
US20200155558A1 (en) | 2018-11-20 | 2020-05-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug |
CN107011345A (zh) | 2008-12-23 | 2017-08-04 | 勃林格殷格翰国际有限公司 | 有机化合物的盐形式 |
AR074990A1 (es) | 2009-01-07 | 2011-03-02 | Boehringer Ingelheim Int | Tratamiento de diabetes en pacientes con un control glucemico inadecuado a pesar de la terapia con metformina |
EP2504002B1 (en) | 2009-11-27 | 2019-10-09 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Treatment of genotyped diabetic patients with dpp-iv inhibitors such as linagliptin |
MX341025B (es) | 2010-05-05 | 2016-08-04 | Boehringer Ingelheim Int Gmbh * | Terapia de combinacion. |
NZ603319A (en) | 2010-06-24 | 2015-04-24 | Boehringer Ingelheim Int | Diabetes therapy |
US8546566B2 (en) | 2010-10-12 | 2013-10-01 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Process for manufacturing dihydropteridinones and intermediates thereof |
AR083878A1 (es) | 2010-11-15 | 2013-03-27 | Boehringer Ingelheim Int | Terapia antidiabetica vasoprotectora y cardioprotectora, linagliptina, metodo de tratamiento |
US9358233B2 (en) | 2010-11-29 | 2016-06-07 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Method for treating acute myeloid leukemia |
US9370535B2 (en) | 2011-05-17 | 2016-06-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Method for treatment of advanced solid tumors |
PL2731947T3 (pl) | 2011-07-15 | 2019-07-31 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Podstawiona dimeryczna pochodna chinazoliny, sposób jej wytwarzania i jej zastosowanie w kompozycjach farmaceutycznych do leczenia cukrzycy typu I i II |
US9555001B2 (en) | 2012-03-07 | 2017-01-31 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition and uses thereof |
US20130303462A1 (en) | 2012-05-14 | 2013-11-14 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Use of a dpp-4 inhibitor in podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome |
WO2013174767A1 (en) | 2012-05-24 | 2013-11-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference |
JP6440625B2 (ja) | 2012-11-14 | 2018-12-19 | ザ・ジョンズ・ホプキンス・ユニバーシティー | 精神分裂病を処置するための方法および組成物 |
JP2016027003A (ja) * | 2012-11-20 | 2016-02-18 | 大蔵製薬株式会社 | 長期間安定なオランザピンの水性医薬製剤 |
WO2015011236A1 (en) | 2013-07-26 | 2015-01-29 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Treatment of myelodysplastic syndrome |
ES2950384T3 (es) | 2014-02-28 | 2023-10-09 | Boehringer Ingelheim Int | Uso médico de un inhibidor de DPP-4 |
US9867831B2 (en) | 2014-10-01 | 2018-01-16 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combination treatment of acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndrome |
EP4233840A3 (en) | 2016-06-10 | 2023-10-18 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Combinations of linagliptin and metformin |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0454436A1 (en) * | 1990-04-25 | 1991-10-30 | Lilly Industries Limited | Pharmaceutical compounds |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5302716A (en) * | 1986-01-16 | 1994-04-12 | Schering Corporation | Fused benzazepines |
US5229382A (en) * | 1990-04-25 | 1993-07-20 | Lilly Industries Limited | 2-methyl-thieno-benzodiazepine |
TW268005B (cs) * | 1992-05-29 | 1996-01-11 | Lilly Industries Ltd | |
AU699134B2 (en) | 1994-06-28 | 1998-11-26 | Cryovac, Inc. | Bag having protective patches |
EG24221A (en) * | 1995-03-24 | 2008-11-10 | Lilly Co Eli | Process for preparing olanzapine |
US5631250A (en) * | 1995-03-24 | 1997-05-20 | Eli Lilly And Company | Process and solvate of 2-methyl-thieno-benzodiazepine |
EP0733368A1 (en) * | 1995-03-24 | 1996-09-25 | Eli Lilly And Company | Granule fomulation for olanzapine |
EG23659A (en) * | 1995-03-24 | 2007-03-26 | Lilly Co Eli | Process and crystal forms of methyl-thieno-benzodiazepine |
-
1997
- 1997-09-18 EA EA199900325A patent/EA001881B1/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-09-18 IL IL12895697A patent/IL128956A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-09-18 WO PCT/US1997/016586 patent/WO1998011893A1/en not_active Application Discontinuation
- 1997-09-18 JP JP10514881A patent/JP2001500878A/ja not_active Withdrawn
- 1997-09-18 CN CNB971981213A patent/CN1146567C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-09-18 UA UA99031634A patent/UA56184C2/uk unknown
- 1997-09-18 CA CA002266444A patent/CA2266444C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-09-18 TR TR1999/00639T patent/TR199900639T2/xx unknown
- 1997-09-18 ID IDW990059A patent/ID21924A/id unknown
- 1997-09-18 AU AU44241/97A patent/AU720366B2/en not_active Ceased
- 1997-09-18 KR KR10-1999-7002423A patent/KR100516088B1/ko not_active IP Right Cessation
- 1997-09-18 CZ CZ0098999A patent/CZ299247B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-09-18 HU HU0000065A patent/HU226167B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1997-09-18 BR BR9711541A patent/BR9711541A/pt not_active IP Right Cessation
- 1997-09-18 RS YUP-154/99A patent/RS49597B/sr unknown
- 1997-09-18 NZ NZ334346A patent/NZ334346A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-09-18 PL PL97332541A patent/PL194074B1/pl unknown
- 1997-09-22 MY MYPI97004393A patent/MY125467A/en unknown
- 1997-09-22 ES ES97307379T patent/ES2180899T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-22 PT PT97307379T patent/PT831097E/pt unknown
- 1997-09-22 SI SI9730408T patent/SI0831097T1/xx unknown
- 1997-09-22 CO CO97055058A patent/CO4900057A1/es unknown
- 1997-09-22 DE DE69714165T patent/DE69714165T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-22 EP EP97307379A patent/EP0831097B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-09-22 ZA ZA978512A patent/ZA978512B/xx unknown
- 1997-09-22 DK DK97307379T patent/DK0831097T3/da active
- 1997-09-22 AT AT97307379T patent/ATE221074T1/de active
- 1997-09-22 SV SV1997000079A patent/SV1997000079A/es active IP Right Grant
- 1997-09-23 US US08/935,883 patent/US6251895B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-09-23 EG EG98597A patent/EG23815A/xx active
- 1997-09-23 PE PE1997000853A patent/PE110298A1/es not_active Application Discontinuation
- 1997-09-23 AR ARP970104361A patent/AR009801A1/es not_active Application Discontinuation
-
1998
- 1998-02-27 TW TW086113833A patent/TW518335B/zh not_active IP Right Cessation
- 1998-09-21 HK HK98110803A patent/HK1009809A1/xx not_active IP Right Cessation
-
1999
- 1999-03-19 NO NO19991339A patent/NO323979B1/no not_active IP Right Cessation
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
EP0454436A1 (en) * | 1990-04-25 | 1991-10-30 | Lilly Industries Limited | Pharmaceutical compounds |
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ299247B6 (cs) | Olanzapin dihydrát D | |
KR100399688B1 (ko) | 2-메틸-티에노-벤조디아제핀의결정형및그의제조방법 | |
JP2000506860A (ja) | 自閉症の処置方法 | |
HUT77907A (hu) | 2-Metil-4-(4-metil-piperazino)-1OH-tieno[2,3-b][1,5] benzodiazepin alkalmazása kognitiv diszfunkció kezelésére gyógyszerkészítmények előállítására | |
EP0900085B1 (en) | Treatment of excessive aggression with olanzapine | |
JPH08325151A (ja) | 食欲不振を治療する方法 | |
US20020177590A1 (en) | Method for treating cognitive dysfunction | |
US6071902A (en) | Method for treating excessive aggression |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20150918 |