UA56184C2

UA56184C2 - Поліморфна модифікація оланзапіну дигідрату d, фармацевтична композиція та спосіб лікування психотичного стану

Info

Publication number: UA56184C2
Application number: UA99031634A
Authority: UA
Inventors: Семюель Дін ЛАРСЕН; Джон Р. Ніколз; Сюзан Марія Рутцель; Сюзан Мария Рутцель; Грегорі А. Стефенсон
Original assignee: Елі Ліллі Енд Компані; Эли Лилли Энд Компани
Priority date: 1996-09-23
Filing date: 1997-09-18
Publication date: 2003-05-15
Also published as: CA2266444C; PL194074B1; HUP0000065A3; ZA978512B; AU4424197A; EP0831097B1; HK1009809A1; EP0831097A3; SI0831097T1; CN1146567C; PL332541A1; AR009801A1; TW518335B; DE69714165T2; TR199900639T2; DE69714165D1; NZ334346A; SV1997000079A; IL128956A0; NO991339L

Abstract

Винахід стосується нового дигідрату D 2-метилтієнобенздіазепіну та його лікарської форми.

Description

Опис винаходу

Цей винахід має відношення до кристалічного дигідрату р 2 2-метил-4-(4-метил-1-піперазиніл)-10Н-тієно|(2,3-5111,5)бенздіазепіну (який у подальшому описі згадується, як "оланзапін"). Цей винахід, зокрема, має відношення до нової кристалічної форми, яка є безпосередньо придатною для одержання водної оланзапінової лікарської форми.

Згаданий стійкий кристалічний Дигідрат О є особливо важливим для комерційної розробки нових лікарських форм фармацевтично активного оланзапіну. Оланзапін є придатним для лікування психотичних пацієнтів. Часто 70 виникає потреба у водній лікарській формі або лікарській формі, яку було одержано шляхом змішування з водою.

Заявники встановили, що оланзапін Форми І! є найбільш стійкою безводною формою оланзапіну, яка забезпечує одержання стійкої безводної лікарської форми з фармацевтично необхідними характеристиками. Однак для одержання фармацевтично похватних водних лікарських форм існувала необхідність у стійкому дигідраті.

Синтезували та визначили характеристики нової дигідратної кристалічної форми оланзапіну, яка має 72 безсумнівні переваги над попередньо відомими формами, тобто над матеріалом, який було одержано за способами, опис яких наведено у патенті США Мо 5,299,382 (який у подальшому буде згадуватись, як "патент "382"), коли виникає необхідність у водних лікарських формах або стійкому водному проміжному продукті. Ця нова дигідратна кристалічна форма чітко розрізняється від згаданих форм засобами рентгенівської порошкової дифрактометрії. Патент США Мо 5,229,382 включено до цього опису у повному об'ємі як посилання. 20 Заявники встановили, що оланзапіну Дигідрат О є обов'язковою складовою для одержання фармацевтично похватної водної лікарської форми. Заявники встановили, що оланзапін утворює Дигідрат В; ця форма, однак, здається, зовсім нестійка порівняно до Дигідрату Ю. Для одержання по суті чистого Дигідрату Ю необхідні контрольовані умови; після одержання, однак, Дигідрат О демонструє подиву гідну тривкість та стійкість. Таким чином, оланзапіну Дигідрат Ю є найнеобхіднішим та обов'язковим для використання з метою одержання с 25 послідовно стійких комерційних фармацевтично похватних водних лікарських форм оланзапіну, а також для Ге) одержання фармацевтично похватних лікарських форм, які одержують з застосуванням екстенсивного змішування з водою.

Цей винахід забезпечує одержання стійкої кристалічної поліморфної модифікації оланзапіну Дигідрату О (яка у подальшому буде згадуватись, як "Дигідрат О"), яка має типову порошкову рентгенівську дифрактограму, З 30 представлену наведеними далі у Таблиці 1 міжплощинними відстанями (4): с

Таблиця 1 а «- 9,4511 Ге) 7,1098 35 тААВ2 юю 6,9807 6,5252 5,7076 « 5,5539 5,223 не с 4,9803 з» 4,8908 4,784 4,6947 35 421

Мн 4,3956

Ге»! 4,3492 щщ 4,2834 4,1156 бо о 3,7837 3,7118

Т» 35757 3,482 3,3758 3,3274 о завт о 3,1353 3,0979 60 3,016 2,9637 2,907 2,8256 2,1914 бо 2,7317

2,6732 2,5863

Наведені порошкові рентгенівські дифрактограми було одержано за допомогою мідного джерела випромінювання Кк з довжиною хвилі -1,541 А. Міжплощинні відстані у колонці з позначкою "а" надано у

Ангстремах. Було використано кремнієво-літієвий кристалічний детектор компанії Кемех.

Цей винахід додатково надає водну лікарську форму, до складу якої, як активний інгредієнт, входить

Дигідрат О з одним або декількома носіями або розріджувачами.

Заявники встановили, що 2-метил-4-(4-метил-1-піперазиніл)-лОН-тієно(2,3-51(1,5|бенздіазепін, який є 7/0 бполукою Формули (1):

Ї"

М

: (7)

М-- (ХЛ. у з існує у двох різних дигідратних формах, які розрізняються засобами рентгенівської порошкової і) дифрактометрії. Менш стійкий і, завдяки цьому, менш бажаний дигідрат було позначено, як Дигідрат В. Заявники відкрили, що стійкий дигідрат є необхідним для одержання послідовно стійкої фармацевтично похватної водної лікарської форми. Обидві дигідратні форми чітко відрізняються від поліморфної модифікації, яка розкривається «г зо У згаданому патенті 382.

Згадана поліморфна модифікація, яку одержують за способом, який розкривається у згаданому патенті "382, со є безводною формою, яка не має необхідної стійкості і є не дуже придатною для фармацевтичних лікарських «- форм. Згадана безводна модифікація, яку одержують за способом патенту "382, буде позначатись як Форма |, і вона має наведену далі типову рентгенівську порошкову дифрактограму, яку було одержано за допомогою ісе) рентгенівського порошкового дифрактометру Зіетепез Ю5000, де а означає міжгоющинну відстань. ю а 9,9463 8,5579 8,2445 « 6,8862 в 6,3787 с 6,2439 :» 5,585 5,3055 4,9815 с 4,8333 4,71255

Ме 4,6286 - 4,533 4,4624

Фо 4,2915 ї» 4,2346 4,0855 3,8254 5Б 3,7489 3,6983 іФ) 3,5817 ка 3,5064 3,3392 60 3,2806 3,2138 3,1118 3,0507 2,948 65 2,8172 2,1589

2,6597 2,6336 2,5956

Типовий приклад рентгенівської дифрактограми Форми І! наведено далі, де а означає міжплощинну відстань,

ІЛ/ - типову відносну інтенсивність рентгенівського випромінювання. 4 ЩЕ 9,9463 100,00 70 8,5579 15,18 82445 1,96 68862 14,73 6,3787. 4,25 6,2439 5,21 5БВОБ 1,10 53055 0,95 49815. 614 4,8333 68,37 47255 21,88 4,6286 3,82 4,533 17,83 44624 5,02 42915 9,19 4,2346 18,88 с 40855 17,29 3,8254 6,49 о 3,7489 10,64 3,983 14,65 зБВІТ 3,04 « 3,5064 9,23 со 3,3392. 4,67 32806 1,96 - 3,2138 2,52 «я 31118. 4,81 3о зоБОТ 1,96 о 2,948 2,40 2,8172 2,89 2,1589. 2,27 « 2,8597 1,86 70 2,336 .1,10 не с 2,5956 1,73 ;»

Наведені у цьому описі порошкові рентгенограми було одержано за допомогою мідного джерела випромінювання Ко з довжиною хвилі 5. - 1,541А. Міжплощінні відстані у колонці з позначкою "а" надано у 15 Ангстремах. Типову відносну інтенсивність рентгенівського випромінювання наведено у колонці з позначкою і-й "ІЛ". (Ге) Типовий приклад порошкової рентгенівської дифрактограми для безводної поліморфної модифікації Форми ІЇ з (див. ЕР 733635) наведено далі, де й означає міжплощинну відстань, ІЛ- - типову відносну інтенсивність рентгенівського випромінювання. о 50 4 ІЙ

Т» 10,2689 100,00 8,577 7,96 7Ат21 1 59 7125 вБО

ГФ) 61459. 312 7 6,071. 512 54849 0,52 во 52181 6,86 51251. 2Ат 49874 ТА 4,71665 4,03 47158. 6,80 65 ААТВТ 14,72 43307. 1,48

4,2294 23,19 4,141. 11,28 3,873 9,01 3,7206 14,04 3,5645 2,27 3,5366 4,85 3,3828. ЗАТ 3,2516 1,25 3,134 0,81 3,848 045 3,0638 1,34 3,0111 3,51 2,8739. 0,79 2,8102. 147 2,1217. 0,20 2,432. 1,26 2,8007. 0,77

Термін "по суті, чистої"? який використано у цьому описі, означає Дигідрат ЮО, пов'язаний з менше ніж приблизно 2095 Дигідрату В, у переважному випадку з менше ніж приблизно 595 Дигідрату В і, у більш переважному випадку з менше ніж приблизно 295 Дигідрату В. Додатково, до складу "по суті, чистого" Дигідрату

О буде входити менше ніж приблизно 0,595 споріднених речовин, де термін "споріднені речовини" означає небажані хімічні домішки або залишкові кількості органічного розчиннику. Ге

За переважним варіантом згадана нова поліморфна модифікація за цим винаходом буде вільною від хімічних сольватів, та існувати, наприклад, у формі по суті чистого Дигідрату Ю. о

Лікарські форми, до складу яких входить Дигідрат О, повинні включати менше ніж приблизно 2095 Дигідрату

В, у більш переважному варіанті менше ніж приблизно 1095 поліморфної модифікації Дигідрату В.

Оланзапін має корисну активність відносно центральної нервової системи. Згадану активність було чф продемонстровано за допомогою добре відомих процедур, наприклад, як описано у патенті "382. Дигідрат 0, який надається цим винаходом, має такий же самий профіль рецепторної активності та такі ж самі варіанти 09 терапевтичної придатності, як і оланзапін, що описано у патенті "382. Таким чином, Дигідрат ЮО є придатним для ч- лікування шизофренії, розладів, які нагадують шизофренію, психозів, станів легкої безпредметної тривоги та функціональних розладів кишечнику. шо

Дигідрат О є ефективним у широкому діапазоні дозувань, причому фактична введена доза буде залежати від 1 стану, який піддається лікуванню Наприклад, під час лікування дорослих людей можуть бути застосовані дози від приблизно 0,25мг/день до БОмг/день, у переважному варіанті від О7мг/день до ЗОмг/день, та у найпереважнішому варіанті, від їмг/день до 25мг/день. Одна доза на день є, як правило, достатньою, хоча « можуть вводитись і подрібнені дози. Для лікування розладів центральної нервової системи придатним є діапазон 470 дозувань від 1Імг/день до ЗОмг/день, у переважному варіанті від 2,5мг/день до 2Омг/день. - с Типовий приклад порошкової рентгенівської дифрактограми для Дигідрату Ю наведено далі, де а означає з» міжплощинну відстань, ІЛ. - типову відносну інтенсивність рентгенівського випромінювання. п 4 ЩЕ 9,511 100,00 1 7,7098 14,23

Ф 7,ААВ2 22,А3 6,9807 5,73 -й 6,5252 5АБ со 50 5,7076 4,24 55539 1,60

Я» 5,223 62,98 4,9803 22,21 4,8908 15,03 4,184 27,81 о 4,6947 515 44271 13,00 де 4,3956 16,63 4,3492 34А,АЗ 60 42834 51,38 41156 18,32 3,7837 5,30 3,7118 1,56 3,5757. 0,71 65 3,482 9,39

3,3758 24,87 3,3274 13,49 3,213 5,97 31879. 1,04 31353 3,18 0979. 1,43 3,016 1,95 2,9637 048 2,907. 2,42 2,8256 7,6 2,71914. 3,61 21317. 147 2,8732 519 2,5863 10,62

Наведені у цьому описі порошкові рентгенівські дифрактограми було одержано за допомогою було одержано за допомогою мідного джерела випромінювання Ко з довжиною хвилі у, - 1,541А. Міжплощинні відстані у колонці з позначкою "а" надано у Ангстремах. Типову відносну інтенсивність рентгенівського випромінювання наведено у колонці з позначкою "1/4".

Типовий приклад порошкової рентгенівської дифрактограми для менш стійкої поліморфної модифікації

Дигідрату В наведено далі, де а означає міжплощинну відстань, ІЛ. - типову відносну інтенсивність рентгенівського випромінювання. с 4 ЩЕ 9,9045 100,00 о 69985 0,39 6,763 017 64079 013 « 61548 0,85 60611 0,99 со 58933 0,35 «- 58987. 0,12 со 5АЗОБ 1,30 51983 0,67 іт) 5,0843 0,24 4,9478 0,34 4,71941 6,53 « 4,696 1,26 45272 2,85 З с ААЗБІ 28 ч 43474 1,85 що 42651 049 4,1954 0,69 4БББ 0,42

Мн 3,9903 0,89 (22) 3,9244 1,52 з 3,8561 0,99 3,8137. 144

Ге. Шк 3,7671. 0,92

Т» 3,8989. 1,78 3,6527 0,60 3,5665 0,34 5 3,879. 1,41 3,3911. 0,27 (Ф. 3,3289. 0,20

ГІ 3,2316 0,31 31982. 0,19 во 31393 0,35 3,0824. 0,18 2,9899. 0,26 2,9484 0,38 2,9081. 0,29 65 2,8551. 0,37 2,8324 049

2,151. 0,37 2,1323 0,64 2,6787. 0,23 2,8424 0,38 2,5937. 0,21

Типовий приклад порошкової рентгенівської дифрактограми для безводної модифікації Форми ІІ! наведено далі, де 4 означає міжплощинну відстань, І/Л4 - типову відносну інтенсивність рентгенівського випромінювання. то а ММ 10,2689 100,00 8,577 7,96 7АТ21 141 7,125 6БО 61459. 3,12 6,071. 512 54849 0,52 52181 6,86 51251. 2А7 4,9874 71 41665 4,03 47158. 6,80 4АТ87 14,72 Га 4,3307 148 4,2294 23/19 о 4,141. 11,28 3,9873 9,01 3,1206. 14,04 «І 3,5645 2,27 3,5366 4,85 со 3,828 ЗА? - 32516 1,25 с 3,134 081 30848 045 т) 3,638 1,34 3,0111 351 2,8739. 0,79 « 2,8102.. 1,47 212171. 020 в с 2,6432. 1,26 з» 2,007. 0,77

Термін "ссавець", який використано у цьому описі, означає клас Ссавців вищих хребетних. До обсягу терміну "ссавець" входить (але їм не обмежується) поняття людина. Термін "лікування", який використано у цьому описі, о означає профілактику згаданого стану, поліпшення або ліквідування згаданого стану після його появи.

Ф Згадані сполуки та способи за цим винаходом є придатними для одержання сполук, які мають благодійний вплив на центральну нервову систему. Певним сполукам та станам, які входять до об'єму цього винаходу, - надається перевага. Наведені далі у табличній формі стани, варіанти втілення цього винаходу та характеристики со 20 сполук можуть бути незалежно комбіновані для одержання різноманітних переважних сполук та технологічних умов. Наведений далі перелік варіантів втілення цього винаходу не призначено для будь-якого обмеження їз» об'єму цього винаходу.

До деяких переважних характеристик цього винаходу належать наведені далі:

А) Сполука, якою є поліморфна модифікація Дигідрат р го 2-метил-4-(4-метил-1-піперазиніл)-1ОН-тієно(2,3-51(11,5|бенздіазепіну (поліморфна модифікація Дигідрат 0);

ГФ! В) Сполука, яка є по суті чистою поліморфною модифікацією, Дигідратом 0;

С) Водна суспензійна лікарська форма, до складу якої входить Дигідрат О; ю р) Таблетована лікарська форма, до складу якої входить по суті чистий Дигідрат О, запакована до витяжної прозорої упаковки за умов підвищеної вологості; бо Е) Послідовно стійка фармацевтично похватна водна лікарська форма, до складу якої входить по суті чистий

Дигідрат Ю;

Е) По суті чистий Дигідрат 0, який введено до стандартної дозованої лікарської форми; б) По суті чистий Дигідрат О, який введено до лікарської форми для прискореного розчинення;

Н) По суті чистий Дигідрат 0, який використовують для лікування стану, який вибирають з групи, до складу бо якої входить психоз, шизофренія, розлад, який нагадує шизофренію, стан легкої безпредметної тривоги та гострий маніакальний синдром;

І) Водна суспензійна лікарська форма, до складу якої, як активний інгредієнт, входить Дигідрат 0, придатна для впорскування.

У) Таблетована лікарська форма, до складу якої входить по суті чистий Дигідрат О, запакована до повітрястійкої упаковки.

У залежності від способу введення згадані композиції для лікування захворювань центральної нервової системи можуть виготовлятись у формі таблеток, капсул, гелю або суспензії для трансдермального введення, суспензій або еліксирів для перорального застосування або супозиторіїв. У разі, якщо такою лікарською формою є таблетка або капсула, таку лікарську форму у найпереважнішому варіанті герметично запаковують за умов 7/0 підвищеної вологості до повітрянепроникного саше або витяжної прозорої упаковки. У переважному варіанті згадані композиції виготовляють у стандартній дозованій формі, причому до складу кожної дози входить від 0,25мг до 10Омг, частіше від їмг до ЗОмг згаданого активного інгредієнту. Коли необхідною є лікарська форма пролонгованого виділення, стандартна доза може включати від 0,25мг до 200мг згаданого активного інгредієнту.

Переважною лікарською формою за цим винаходом є водна суспензія, до складу якої входить від 0,25мг до 75мМг або від 1мг до ЗОмг активного інгредієнту разом з його фармацевтично прийнятним носієм.

Вихідні матеріали для цього винаходу можна одержувати різноманітними процедурами, добре відомими пересічним фахівцям у цій галузі. Матеріали, призначені для використання, як вихідні у згаданому способі за цим винаходом, можна одержати за загальною процедурою, яка розкривається Чакрабарті (Спакгабагії) у патенті

США Мо 5,229,382 (382), який включено до цього опису у повному об'ємі як посилання.

Згаданий Дигідрат ОС одержують шляхом екстенсивного перемішування оланзапіну технічно чистого сорту, який може бути одержано, як описано у Препараті 1, за водних умов. Згаданий термін "водні умови" означає водний розчинник, яким може бути вода або суміш розчинників, До складу якої входить вода та органічний розчинник, який змішується з водою у достатній мірі для забезпечення присутності необхідної стехіометричної кількості води у згаданій суміші розчинників. У разі застосування суміші розчинників, згаданий органічний сч г розчинник повинен видалятись, внаслідок чого залишається тільки вода, та/або замінятись водою. Згаданий термін "екстенсивне перемішування" означає перемішування впродовж від приблизно однієї (1) години до і) приблизно шести (б) днів; фахівцю, однак, зрозуміло, що цей час буде змінюватись у залежності від умов здійснення реакції, наприклад, температури, тиску та розчиннику. Перевага може надаватись перемішуванню впродовж як мінімум приблизно чотирьох (4) годин. Перевага надається тому, щоб згадані водні умови включали «г зо водний розчинник. Слід, однак, звернути увагу на те, що для одержання поліморфної модифікації О, на відміну від інших дигідратних поліморфних модифікацій, необхідним є більш екстенсивне перемішування та/або со збовтування, у переважному варіанті впродовж більше 12 годин, у більш переважному варіанті впродовж більше -" де 24 годин. Додатково до згаданої водної суміші необхідно додавати зволожувальний агент для прискорення одержання згаданого стійкого Дигідрату 0. ре)

Дигідрат ОЮ може сушитись на повітрі або за допомогою інших стандартних методів, які є достатньо м'якими ю для запобігання десольватації згаданого Дигідрату 0.

Завершення згаданої реакції може відслідковуватись за допомогою рентгенівської порошкової дифрактометрії та інших подібних методів, відомих досвідченому фахівцю. Далі наведено опис декількох таких методів. «

До методів визначення характеристик сполуки належить, наприклад, аналіз порошкових рентгенівських в с дифрактограм, термогравіметричний аналіз (ТА), диференційна сканувальна калориметрія (0505), ц титрометричний аналіз на вміст води та аналіз даних ядерного магнітного резонансу (Н -ММЕ) на вміст "» розчиннику.

Відповідно можна одержувати фармацевтичні композиції, до складу яких входить Дигідрат ЮО як активний інгредієнт, пов'язаний з фармацевтично прийнятним носієм. З метою одержання згаданих композицій за цим с винаходом можна застосовувати традиційні способи одержання фармацевтичних композицій. Наприклад, активний інгредієнт, звичайно, змішують з носієм або розбавляють носієм, або розміщують у носії, який може б мати форму капсули, саше, поємнику, виготовленого з паперу або іншого матеріалу. У разі, якщо носій - використовують як розріджувач, він може бути твердим, напівтвердим або рідким матеріалом, який виступає у ролі носія, наповнювача або середовища для активного інгредієнту. Активний інгредієнт може бути со адсорбованим на гранульованому твердому поємнику, наприклад, у саше. Деякими прикладами придатних носіїв

Чл» є лактоза, декстроза, цукроза, сорбіт, маніт, крохмалі, аравійська камедь, фосфат кальцію, альгінати, трагакант, желатина, сироп, метилцелюлоза, метил- та пропілгідроксибензоат, тальк, стеарат магнію або мінеральне масло. Композиції за цим винаходом у разі потреби можуть формулюватись таким чином, щоб забезпечити швидке, тривале або пролонговане виділення активного інгредієнту після введення пацієнту. Опис однієї такої лікарської форми швидкого виділення, наприклад, наведено у патентах США МоМо 4,305,502 та іФ) 4,371,516, які включено до цього опису як посилання. ко Перевага, як правило, надається тому, щоб до складу такої лікарської форми входив фармацевтично прийнятний коригент або комбінація таких агентів, у тому числі природні та синтетичні коригенти, наприклад, 6о АЗРАВТАМЕ?З, та інтенсифікатори коригентів, наприклад, комерційний продукт МЕ! ТОІ 9 (компанія Ріїгег); перевага додатково надається включенню до їх складу консервантів, наприклад, метилпарабену, пропілпарабену та їх комбінацій.

Іншим переважним варіантом втілення цього винаходу є способи одержання лікарських форм, опис яких наведено у патенті США Мо 4,758,598, який включено до цього опису у повному об'ємі як посилання. 65 Особливо переважний спосіб лікування суб'єкту, який страждає або є сприйнятливим до психотичного захворювання, включає введення лікарської форми у вигляді водної пероральної суспензії, до складу якої входить оланзапіну Дигідрат О та фармацевтично прийнятні носії та/або наповнювачі.

Наведені далі приклади представлені з ілюстративною метою і вони не повинні розглядатись як такі, що обмежують обсяг винаходу, який заявлено у пунктах формули винаходу, яка додається.

Препарат 1

Оланзапін технічної чистоти с-м -ш- н, У

ВАТУ що то МОНСІ --ннеяю 5

М

Нн 4

Н

Проміжна речовина 1

До придатної тригорлої колби додавали наведене далі:

Диметилсульфоксид (аналітична чистота): 6 об'ємів

Проміжна речовина 1: 75г

М-метилпіперазин (реактив): 6 еквівалентів

Проміжну речовину 1 можна одержати за допомогою способів, відомих досвідченому фахівцю. Одержання

Проміжної речовини 1 розкривається, наприклад, у згаданому патенті "382.

Для видалення аміаку, який утворюється під час реакції, було додано підповерхневий азотний барботажний трубопровід. Реакційну суміш нагрівали до 1207"С і цю температуру підтримували впродовж проходження сч згаданої реакції. Проходження реакції контролювали засобами високоефективної рідинної хроматографії, докиї (3 непрореагованим залишилось «595 проміжної речовини 1. Після завершення реакції суміш повільно охолоджували до 20"С (приблизно впродовж 2 годин). Після цього реакційну суміш переносили до відповідної тригорлої колби з круглим дном, яку ставили на водяну баню. До цього розчину з перемішуванням додавали 10 « 20 об'ємів метанолу аналітичної чистоти і реакційну суміш перемішували при 207С впродовж 30 хвилин. Впродовж

ЗО хвилин повільно додавали три об'єми води. Реакційну суспензію охолоджували до нуля -57С і перемішували (ее) впродовж 30 хвилин. Утворений продукт фільтрували і вологий фільтрпресний коржик промивали охолодженим «- метанолом. Вологий фільтрпресний коржик сушили іп масо при 457"С впродовж ночі. Згаданий продукт було визначено як оланзапін технічної чистоти. (Се)

Вихід: 76,79; Вміст активної речовини: 98,190 ю

Приклад 1

Дигідрат О 100г зразок оланзапіну технічної чистоти (див. Препарат 1) суспендували у воді (50Омл). Одержану суміш перемішували при температурі приблизно 25" впродовж приблизно 5 днів. Одержаний продукт видаляли « 20 шляхом фільтрування під вакуумом. Згаданий продукт за допомогою порошкового рентгенографічного аналізу -в було визначено як Дигідрат Ю. Вихід: 100г. Втрата маси за даними термогравіметричного аналізу становила с 10,290. :з» Приклад 2

Зразок порошку желатини (1г) змішують з мальтодекстраном (2г), желатиною А (0,5г), цукрозою (2г) та

АЗРАВТАМЕ З (1г). До згаданої суміші додають дистильовану воду до кінцевого об'єму 100мл. Одержану суміш г перемішують та нагрівають до температури приблизно 60"С. Згадану суміш необхідно нагрівати доти, доки вона не перетвориться на прозорий розчин. Згадану суміш охолоджують до температури приблизно 3770.

Ме Прес-форми для виготовлення витяжних прозорих упаковок готують шляхом промивання розчином лецітину - (приблизно 1095) у етиловому спирті міцністю приблизно 190". Приготовані таким чином прес-форми сушать при кімнатній температурі. До кожного відділення згаданої прес-форми вносять аліквотну пробу згаданої бо охолодженої суміші. Прес-форму зі згаданою сумішшю охолоджують до температури приблизно -107С або нижче

Їх» впродовж приблизно 40 хвилин. Згадану форму з сумішшю видаляють з середовища, яке має температуру «-107С, і на поверхню кожної таблетки у прес-формі додають приблизно по 20мг безводного оланзапіну. Згадана прес-форма повинна захищатись від розморожування. Згадану форму, у який знаходиться суміш та оланзапін, знову охолоджують до температури приблизно -107С впродовж приблизно 40 хвилин.

Згадану форму видаляють з середовища, яке має температуру -107С, і на поверхню кожного відділення (Ф. форми наносять додаткову аліквотну пробу суміші на основі желатини (до якої оланзапін не додавався), яку ко було одержано, як описано перед тим. Згадану форму знову охолоджують до температури приблизно -107С впродовж приблизно 40 хвилин. во Таблетки виймають зі згаданої форми до сітчастої пластикової сумки. Згадану сумку та її вміст герметично закривають у контейнері з безводним етиловим спиртом та витримують при температурі -20"7С. Згадані таблетки витримують у герметично закритій сумці до їх повного зневоднення. Процес зневоднення продовжують доти, доки на таблетках не залишається ніяких слідів та запаху спирту. Одержану лікарську форму досліджують засобами рентгенівської порошкової дифрактометрії для одержання доказів присутності по суті чистого 65 Дигідрату 0.

Приклад З

Суспензії, 5мл доза кожної з яких вміщує 5мг медикаменту, виготовляють таким чином:

На Бмл суспензії

Дигідрат 0 Бмг

Натрійкарбоксиметильована целюлоза Бомг

Сироп 1,25мл

Розчин бензойної кислоти О1Омл

Коригент за потребою

Барвник за потребою

Вода додати до бмл

Згаданий медикамент пропускають Через сито Мо 45 (0,353мм) і змішують з натрійкарбоксиметильованою целюлозою та сиропом до утворення гомогенної пасти. Згаданий розчин бензойної кислоти, коригент та барвник 75 розбавляють деякою кількістю води і додають до одержаної пасти з перемішуванням. Після цього додають воду у кількості, достатній для одержання кінцевого об'єму.

Приклад 4

Суспензії, 5мл доза кожної з яких вміщує 20мг медикаменту, виготовляють таким чином:

На Бмл суспензії

Дигідрат 0 20мг

Натрійкарбоксиметильована целюлоза Бомг

Сироп 1,25мл

Розчин бензойної кислоти О1Омл

Коригент за потребою сч

Барвник скільки завгодно о

Вода додати до бмл

Згаданий медикамент пропускають Через сито Мо 45 (0,353мм) і змішують з натрійкарбоксиметильованою целюлозою та сиропом до утворення гомогенної пасти. Згаданий розчин бензойної кислоти, коригент та барвник т розбавляють деякою кількістю води і додають до одержаної пасти з перемішуванням. Після цього додають воду Ге у кількості, достатній для одержання кінцевого об'єму. -

Фо і рмула винаходу

ІФ) 1. Поліморфна модифікація оланзапіну дигідрату О, яка має типову порошкову рентгенівську дифрактограму, представлену наведеними далі у Таблиці 1 міжплощинними відстанями (4):

Таблиця 1 « а 70 9,4511 8 с 7,7098 ч 7,4482 з 6,9807 6,5252 5,7076 і-й 5, 5539

Ге») 5,223 4,9803 - 4,8908 бо о 4,784 4,6947

Т» Ат 4,3956 4,3492 25 4,2834

ГФ) 4,1156 3,7837 о 3,7118 3,5757 60 3,482 3,3758 3,3274 3,2413 3,1879 бо 3,135

Claims

3,0979 3,016 2,9637 2,907 2,8256 2,1914 2,71317 2,6732 70 2,5863.
2. Поліморфна модифікація дигідрату О за п. 1, яка додатково характеризується по суті наведеною нижче порошковою рентгенівською дифрактограмою, де й означає міжплощинну відстань, ІЛ - типову відносну інтенсивність рентгенівського випромінювання: 75 4 І 9,511 100,00 7,7098 14,23 7,ААВ2 22,А3 6,9807 5,73 20 6,5252 5АБ 5,7076 4,24 55539 1,60 5,223 62,98 4,9803 22,21 Га 25 4,8908 15,03 4,184 27,81 о 4,6947 515 44271 13,00 43956 16,63 « 30 4,3492 34А,АЗ 4,2834 51,38 со 41156 18,32 «- 3,7837 5,30 с 3,7118 1,56 35 3,55. От іт) 3,482 9,39 3,3758 24,87 3,3274 13,49 « 3,213 5,97 40 3и8т9 1,04 но) с зизБ 38 з» 3,0979. 1,43 3,016 1,95 2,9637 048 2,907. 2,42 й 2,8256 7,6 (22) 2,1914.
3,61 - 21317. 147 2,8732 519

Ге. Шк 2,5863 10,62. с» : - : .

З. Дигідрат О за п. 1 або п. 2, де згаданий дигідрат О є по суті чистим.
4. Дигідрат О за п. 3, де "по суті чистий" означає "менш ніж 295 дигідрату В", де дигідрат В має типову порошкову рентгенівську дифрактограму, представлену наведеними далі у Таблиці 2 міжплощинними відстанями (а): ГФ) Таблиця 2 де 4 І 9,9045 100,00 60 69985 0,39 6,763 017 64079 013 61548 0,85 60611 0,99 бо 58933 0,35
58987. 0,12 5АЗОБ 1,30 51983 0,67 50843 0,24 4,9478 0,34 4,71941 6,53 4,696 1,26 45272 2,65 ААЗБІ 2,18 43474 1,85 42657. 0,49 4,1954 0,69 4БББ 0,42 3,9903 0,89 3,9244 1,52 3,8561 0,99 3,8137. 144 3,7671. 0,92 3,8989. 1,78 3,6527 0,60 3,5665 0,34 3,879. 1,41 33911. 0,27 с 29 33289. 0,20 о 3,2316 0,31 31982. 0,19 31393 0,35 3,0824. 0,18 З 2,9899. 0,26 ее) 2,9484 0,38 2,9081. 0,29 - 2,8551. 0,37 (Се) 2,8324 049 ю 2,151. 0,37 2,71323 0,64 2,8787 0,23 2,8424 0,38 « 20 2,5937 0,21. -в с 5. Оланзапіну дигідрат О, який має порошкову рентгенівську дифрактограму з нижченаведеними :з» міжплощинними відстанями (4), у ангстремах: 9,45, 7,45, 5,22, 4,40, 4,35 і 4,28.
6. Дигідрат О за п. 5, де згаданий дигідрат О є по суті чистим. 395
7. Оланзапіну дигідрат О, який має порошкову рентгенівську дифрактограму з нижченаведеними й міжплощинними відстанями (4), у ангстремах: (22) 9,45, 7,71, 7,45, 5,22, 4,98, 4,78, 4,40, 4,35, 4,28 і 3,38.

-
8. Дигідрат О за п. 7, де згаданий дигідрат О є по суті чистим.
9. Фармацевтична композиція, яка містить активний інгредієнт у поєднанні з одним або декількома (ее) 50 фармацевтично прийнятними носіями, розріджувачами або наповнювачами, яка відрізняється тим, що І» зазначеним активним інгредієнтом є сполука за будь-яким з пп. 1-8.
10. Фармацевтична композиція за п. 9, яка відрізняється тим, що вона є у формі водної суспензії.
11. Фармацевтична композиція за п. 9, яка відрізняється тим, що вона є у формі таблетки.
12. Спосіб лікування психотичного стану у ссавця, який відрізняється тим, що ссавцю вводять ефективну 59 кількість сполуки за будь-яким з пп. 1-8. ГФ) 13. Спосіб лікування стану, який вибирають з групи, до складу якої входять стан легкої безпредметної т тривоги, шизофренія, розлад, який нагадує шизофренію, функціональний розлад кишечнику та психоз, у ссавця, який відрізняється тим, що вказаному ссавцю вводять ефективну кількость сполуки за будь-яким з пп. 1-8. бо Офіційний бюлетень "Промислоава власність". Книга 1 "Винаходи, корисні моделі, топографії інтегральних мікросхем", 2003, М 5, 15.05.2003. Державний департамент інтелектуальної власності Міністерства освіти і науки України. б5