EA029060B1

EA029060B1 - Способ получения солей вортиоксетина

Info

Publication number: EA029060B1
Application number: EA201691538A
Authority: EA
Inventors: Иштван Линг; Дьердь Йегеш; ЛАКС Дьёрдьи КОВАНЬИНЕ; Балаж Вольк; Петер Грегор; Енё Петер Шереш; Андраш Данчо; Зольтан Варга; Эва Сабо
Original assignee: Эгиш Дьёдьсердьяр Зрт.
Priority date: 2014-01-31
Filing date: 2015-01-30
Publication date: 2018-02-28
Also published as: WO2015114395A1; US20170114034A1; EA201691538A1; WO2015114395A9; US9822086B2; CN106103418A; EP3099669A1

Abstract

Изобретение относится к улучшенному способу получения фармацевтически активных ингредиентов и также к солям высокой чистоты и фармацевтическим композициям, полученным с помощью указанного способа. В частности, изобретение относится к экономически выгодному способу получения соединения, имеющего международное непатентованное наименование (МНН) вортиоксетин и название по химической номенклатуре 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазин. Вортиоксетин соответствует следующей формулеВ частности, изобретение относится к получению L-(+)-манделатной соли вортиоксетина высокой чистоты формулы IX, превращению этой соли в другие соли высокой чистоты и также к формулированию указанных солей.

Description

Изобретение относится к улучшенному способу получения фармацевтически активных ингредиентов и также к солям высокой чистоты и фармацевтическим композициям, полученным с помощью указанного способа. В частности, изобретение относится к экономически выгодному способу получения соединения, имеющего международное непатентованное наименование (МНН) вортиоксетин и название по химической номенклатуре 1-[2-(2,4диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазин. Вортиоксетин соответствует следующей формуле

В частности, изобретение относится к получению Ь-(+)-манделатной соли вортиоксетина высокой чистоты формулы IX, превращению этой соли в другие соли высокой чистоты и также к формулированию указанных солей.

029060

Область техники

Изобретение относится к солям вортиоксетина и полиморфам и способу их получения. В частности, данное изобретение касается экономически выгодного способа получения манделата вортиоксетина вы-

и превращения его в другие соли высокой чистоты. Манделатная соль формулы IX является солью соединения, имеющего МНН (международное непатентованное наименование) вортиоксетин и название по химической номенклатуре 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазин.

Уровень техники

Известно, что 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазин, имеющий МНН вортиоксетин, является фармацевтически активным ингредиентом, ингибирующим обратный захват серотонина, являющимся частичным агонистом 5-НТ_1А рецепторов, антагонистом 5-НТ_1В рецепторов, антагонистом 5НТ₇ рецепторов. Этот активный ингредиент пригоден для лечения депрессии, генерализованного тревожного расстройства (ГТР), панической болезни и мономании.

Вортиоксетин может также быть неожиданным образом использован для лечения нескольких других заболеваний. XVО 2008/1112259 (ЕР 2142193) относится к применению вортиоксетина и его фармацевтически приемлемых солей для лечения боли. В соответствии с νθ 2009/062517 вортиоксетин пригоден также для лечения сложностей при засыпании.

В соответствии с νθ 2012/025123 вортиоксетин может быть предпочтительно использован при длительном лечении заболеваний центральной нервной системы.

Вортиоксетин был впервые описан КиЫапй и др. в νθ 03/029232. В указанном описании патента среди остального описан широкий диапазон производных фенилпиперазина, включая вортиоксетин. Способы получения указанных соединений раскрыты и проиллюстрированы посредством примеров. Указанное описание патента не содержит раскрытия получения и физико-химических характеристик вортиоксетина. В одном описанном способе на вортиоксетин дана ссылка в качестве соединения, полученного аналогичным образом. Вортиоксетин идентифицирован с помощью масс-спектрометрического анализа. Раскрыты также хроматографическая чистота продукта и выход. В соответствии со способом пиперазин связывается с п-нитрофенилкарбонатной смолой в присутствии Ν-метилмалеинимида в диметилформамида в качестве растворителя. Этот продукт вводят в реакцию с п⁶-1,2-дихлорбензол-п⁵циклопентадиенил-Ре(11)-гексафторфосфатом в присутствии карбоната калия. Ν-Ν-дизамещенный пиперазиновый комплекс вводят в реакцию с диметилтиофенолом, затем комплекс разрушают фотолитическими средствами, после чего продукт удаляют из смолы в присутствии трифторуксусной кислоты в дихлорметане в качестве растворителя. Однако этот способ неприменим для получения большего количества соединения и может быть использован только для синтеза библиотеки соединения. В описании патента способ получения аналогов также изложен; в соответствии со способом, раскрытым в предшествующем уровне техники, производное 2-(фенилсульфанил)анилина получают реакцией 2фторнитробензола с производным тиофенола и на следующей стадии этот продукт вводят в реакцию с Ν(трет-бутоксикарбонил)иминодиуксусной кислотой с получением соответствующего производного 3,5диоксопиперазина. Полученный таким образом продукт восстанавливают комплексом бор/тетрагидрофуран в тетрагидрофуране в качестве растворителя и соответствующее производное (фенилсульфанил)фенилпиперазина выделяют в форме гидрохлоридной соли с выходом 31-100%. Однако вышеуказанный способ используют только для получения аналогов, а не для получения вортиоксетина.

В ходе разработки фармацевтических композиций были получены несколько кристаллических солей и кристаллическое основание. Получение таких кристаллических солей и кристаллического основания раскрыто в νθ 2007/144005. В этой патентной публикации описано получение кристаллического основания, α-β-γ полиморфов гидробромидной соли и их гидратов и сольватов, а также следующих 10 новых солей: гидрохлорида, мезилата, фумарата, малеата, мезотартрата, Ь-(+)-тартрата, Э-(+)-тартрата, сульфата, фосфата и нитрата. Дополнительно хорошо растворимые в воде соли описаны в ЕР 2421534. Эти соли явным образом подходят для применения в жидких фармацевтических композициях.

В νθ 2010/094285 изложена очистка вортиксетина гидробомида с помощью кристаллического сольвата изопропанола. Авторы изобретения неожиданно обнаружили, что в ходе образования сольвата изопропанола примеси удаляются или их количество существенно снижается.

В примерах νθ 09/062517, νθ 01/2025123 и νθ 2007/144005, относящихся к получению фармацевтических композиций, использованы гидробромидные соли. Более того, п.13 и п.14 в νθ 2007/144005 относятся непосредственно к фармацевтическим композициям, содержащим вортиоксетин гидробромид.

- 1 029060

В \νϋ 2007/144005 описаны два варианта реакций для получения вортиоксетина из одинаковых исходных компонентов. Желаемое соединение получают из 2,4-диметилтиофенола, 1,2-дигалогенбензола и защищенного или свободного пиперазина в реакциях в гомогенной фазе, катализируемых палладием.

В соответствии с νθ 02/01312573 1-галогено-2,4-диметилбензол и 2-галогенотиофенол использованы в качестве исходных компонентов.

Способ, раскрытый в ΟΝ 103788019, использует дешевые исходные компоненты и обеспечивает получение вортиоксетина относительно простым образом Так о-нитротиофенол вводят в реакцию с 2,6диметилхлорбензолом и нитросоединение формулы IV

восстанавливают, или ключевой интермедиат, а именно 2-(2,4-диметилфенилсульфанил)анилин формулы V

прямо получают реакцией 2,6-диметилхлорбензола с 2-аминотиофенолом; интермедиат формулы V преобразуют в вортиоксетин формулы I

в одну стадию.

В соответствии с ΟΝ 103788020 2-(2,4-диметилфенилсульфанил)анилин формулы V получают реакцией 2-галонитробензола с 2,4-диметилтиофенолом формулы III

и восстановлением полученного таким образом нитросоединения формулы IV.

В соответствии с обеими китайскими публикациями патентов, процитированными выше, полученное производное анилина вступает в реакцию с бис-(2-хлорэтил)амином или бис-(2-бромметил)амином. При воспроизведении этой реакции было обнаружено, что побочный продукт формулы VIII

образуется в нежелательно большом количестве. Эта примесь имеет очень близкие к вортиоксетину свойства, и ее удаление является очень сложным и дорогим.

Способы, описанные в ΟΝ 103788019 и ΟΝ 103788020 сопровождаются дополнительным недостатком, заключающемся в том, что во время получения интермедиата формулы IV используют медьсодержащий катализатор и очень сильное основание, а также дополнительно применяют световой катализ. Применение медного катализатора может загрязнять продукт и остаточные растворители, удаление

- 2 029060

медной примеси повышает стоимость способа. Более того, медный катализатор является дорогим, и это также является нежелательным фактором. При использовании условий реакции, изложенных в указанных публикациях патентов, для формирования пиперазинового кольца авторы изобретения не смогли воспроизвести получение вортиоксетина.

В ΟΝ 103936694 раскрыт способ, уже описанный в вышеприведенных китайских публикациях патентнов (ΟΝ 103788019 и ΟΝ 103788020). Вортиоксетина гидрохлорид получают путем взаимодействия 2-(2,4- диметилфенилсульфанил)анилина формулы V с бис-(2-хлорэтил)амин гидрохлоридом и основание вортиоксетина высвобождают на отдельной стадии путем щелочной обработки. Этот способ имеет важный недостаток, поскольку используемые растворители очень вредны для здоровья. 2-(2,4Диметилфенилсульфанил)анилин получают также реакцией 2-галогенонитробензола с 2,4диметилтиофенолом формулы III и восстановлением полученного таким образом соединения формулы IV. В соответствии с примерами восстановление нитросоединения формулы IV проводят либо в присутствии катализатора хлорида железа на активированном угле, а в качестве источника водорода используют гидразин-гидрат, либо в присутствии порошка железа и концентрированной соляной кислоты. Недостаток первого способа заключается в хорошо известных карциногенных свойствах гидразин-гидрата, в то время как на использование в промышленных масштабах второго способа нежелательно влияют очень агрессивные свойства металла, оказываемые на конструкционные материалы.

В фармацевтической промышленности существенным является не только промышленный масштаб производства активного ингредиента, но также выбор подходящей соли. Фундаментальным требованием является то, что продукт, полученный воспроизводимым образом, должен быть химически чистым и морфологически единообразным. Только такие продукты соответствуют высоким требования фармацевтической промышленности. Хорошо известно, что различные соли и полиморфы значительно различаются по свойствам, например скорости растворения, биодоступности, химической устойчивости, свойствам фильтрации и сушки, растворимости, характеристикам таблетирования.

С точки зрения экономической выгоды промышленные масштабы производства очень важны. Подходящий способ должен на выходе давать морфологически единообразную соль свободную от примесей легко воспроизводимым образом. Активный ингредиент рассматривается как морфологически единообразный, если его полиморфизм представляет собой определенную кристаллическую форму в большей степени, чем смесь большого количества кристаллических форм. Морфологически единообразная природа активного ингредиента является основным требованием современной фармацевтической промышленности, поскольку различные полиморфы имеют различные свойства (например, текучесть, плотность, характеристики таблетирования), которые влияют на производственный процесс и качество продукта. Более того, если полиморфизм изменяется в готовой к употреблению фармацевтической композиции или при хранении, то это оказывает существенное влияние на доставку активного ингредиента. Это оказывает влияние на эффективность активного ингредиента и не может быть допущено. По этой причине не только единообразная морфология, но также полиморфология, т.е. морфологическая устойчивость, являются очень важными, по меньшей мере, в процессе полного времени хранения фармацевтической композиции.

Из уровня техники ясно видно, что из известных солей гидробромид и, в частности, его β-полиморф являются наиболее подходящими для получения твердых фармацевтических композиций. Однако применение гидробромидной соли является компромиссом, поскольку гидробромидная и гидрохлоридная соли как правило являются очень коррозионными. По этой причине в ходе получения активного ингредиента эти активные ингредиенты могут атаковать инструменты, и прессующие поверхности могут стать неровными, в худшем случае таблеточный пресс станет заедать. Дополнительно из-за коррозии соли металлов (например, галиды железа) могут попадать в фармацевтические композиции, которые превращаются в оксиды в процессе хранения, и это может вызвать нарушение окраски композиции.

Целью настоящего изобретения является получение вортиоксетина из легкодоступных производных нитрогалобензола путем использования диметилтиофенола при более предпочтительных условиях реакции, чем условия, описанные в китайских публикациях патентов, посредством чего формирование примесей подавляют или указанные примеси удаляют синтетическим способом. Дополнительной целью изобретения является получение вортиоксетина или солей вортиоксетина высокой чистоты из производных нитрогалобензола. Еще одной дополнительной целью настоящего изобретения является получение новых солей вортиоксетина высокой чистоты, которые обладают преимущественными свойствами устойчивости и физико-химическими свойствами, являются химически устойчивыми и пригодными для получения устойчивых фармацевтических композиций и могут быть получены в промышленном масштабе воспроизводимым образом. В соответствии с уровнем техники гидробромидня соль вортиоксетина является наиболее стабильной солью для получения твердых фармацевтических композиций. Таким образом, еще одной дополнительной целью настоящего изобретения является получение солей или полиморфов солей, соответственно, которые являются, по меньшей мере, такими же устойчивыми и, по меньшей мере, такими же пригодными для применения в фармацевтических композициях, как гидробромидная соль вортиоксетина. Таким образом, описанные выше проблемы преодолеваются. В соответствии с ЕР 2439201 гидробромидную соль вортиоксетина очищают как сольват изопропанола гидробро- 3 029060

мида. Однако когда в процессе получения гидробромидной соли используют спирты, продукт может быть загрязнен алкилбромидами. Известно, что алкилбромиды являются генотоксичными веществами и поэтому в зависимости от дозы активного ингредиента количество указанных примесей должно быть сведено к порядку величины мд (миллионных долей).

Цель изобретения

Целью настоящего изобретения является обеспечение способа синтеза, более экономически выгодного, чем известные способы, в котором используются кристаллические и/или легкоочищаемые интермедиаты, который может быть осуществлен в промышленных масштабах и который дает на выходе соли вортиоксетина или основание вортиоксетина высокой чистоты.

Термин "соли высокой чистоты" в контексте настоящего описания патента относится к вортиоксетину, имеющему чистоту выше 99,5% или его солям, содержащим указанное основание.

Продукт в соответствии с настоящим изобретением может также быть охарактеризован содержанием примеси формулы VIII менее 0,5%, предпочтительно менее 0,2%.

Вышеуказанная цель может быть достигнута реакцией 2-(2,4-диметилфенилсульфанил)анилина формулы V с бис-(галогеналкил)амином общей формулы VI

с последующим отделением соли Ь-(+)-миндальной кислоты и вортиоксетина формулы IX из реакционной смеси. Неожиданно было обнаружено, что при отделении других солей соль миндальной кислоты в отличие от других солей содержит очень маленькое количество примесей. Полученная таким образом соль Ь-(+)-миндальной кислоты неожиданным образом имеет содержание менее 0,5%, предпочтительно менее 0,2% примеси формулы VIII, измеренное с помощью метода высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ), описанного ниже.

Вышеуказанной цели достигают следующим способом: соединение формулы V вводят в реакцию с соединением общей формулы VI, где X обозначает хлор, бром, иод, ОМ (метансульфонилокси), ОТ (паратолуолсульфонилокси) или гидроксил; Н_ПА представляет собой органическую или неорганическую одно- или многоосновную кислоту и η представляет собой число атомов водорода, предпочтительно 1, 2 или 3; после чего полученный продукт превращают в соль Ь-(+)-миндальной кислоты и вортиоксетина. Из полученной соли необязательно основание высвобождают и/или соль необязательно превращают в

где Н_ПА обозначает одно- или многоосновную органическую или неорганическую кислоту; η представляет собой 1, 2 или 3, а А представляет собой ион кислотного остатка.

В соответствии с еще одним аспектом настоящего изобретения предложены морфологически единообразные соли вортиоксетина формулы I, образованные с салициловой кислотой, лимонной кислотой, малоновой кислотой, щавелевой кислотой, Ь-яблочной кислотой, бензолсульфоновой кислотой, уксусной кислотой, янтарной кислотой или Ь-миндальной кислотой, в частности вортиоксетина Ь-(+)-манделат формулы IX, вортиоксетина монооксалат формулы X

и вортиоксетина гемицитрат формулы XI

- 4 029060

В соответствии с настоящим изобретением предложены морфологически единообразные соли вортиоксетина, образованные с салициловой кислотой, лимонной кислотой, малоновой кислотой, щавелевой кислотой, Ь-яблочной кислотой, бензолсульфоновой кислотой, уксусной кислотой, янтарной кислотой или Ь-миндальной кислотой, которые имеют чистоту более 99,5%, предпочтительно более 99,8%, измеренную способом ВЭЖХ, и содержат менее 0,5%, предпочтительно менее 0,2% примеси формулы VIII. Такие соли высокой чистоты, которые имеют чистоту выше 99,5%, предпочтительно выше 99,8% и содержат менее 0,5%, предпочтительно менее 0,2% примеси формулы VIII, могут быть предпочтительно получены с помощью способа по настоящему изобретению.

В соответствии с настоящим изобретением могут быть получены морфологически единообразные

соли.

Подробное описание изобретения

Ключевым признаком настоящего изобретения является то, что соединение формулы V реагирует с соединением общей формулы VI, где X обозначает хлор, бром, иод, ОМ (метансульфонилокси), ОТ (паратолуолсульфонилокси) или гидроксил; Н_ПА представляет собой органическую или неорганическую одно- или многоосновную кислоту и η представляет собой число атомов водорода, предпочтительно 1, 2 или 3; полученный таким образом вортиоксетин превращают в соль с Ь-(+)-миндальной кислотой, после чего при необходимости основание высвобождают из полученной соли и/или соль превращают в другую соль общей формулы VII, где Н_ПА обозначает одно- или многоосновную органическую или неорганическую кислоту; η представляет собой 1, 2 или 3 и А представляет собой ион кислотного остатка.

В соответствии с предпочтительным аспектом изобретения Н_ПА обозначает лимонную кислоту, щавелевую кислоту или Ь-(+)-миндальную кислоту.

В частности, настоящее изобретение относится к следующему способу: соединение формулы V вводят в реакцию с соединением общей формулы VI, где X обозначает хлор, бром, иод, ОМ (метансульфонилокси), ОТ (паратолуолсульфонилокси) или гидрокси; Н_ПА представляет собой органическую или неорганическую одно- или многоосновную кислоту, А представляет собой кислотный остаток, η представляет собой число атомов водорода, предпочтительно 1, 2 или 3; необязательно в присутствии вещества, связывающего кислоту, в апротонном растворителе или их смеси и с последующим отделением основания вортиоксетина от реакционной смеси и превращением его в соль, образованную с Ь-(+)миндальной кислотой. Отделение может быть выполнено путем выделения основания в твердой форме или путем экстрагирования основания из реакционной смеси в виде раствора. Последнее воплощение способа позволяет получать соль миндальной кислоты без отделения твердого основания.

В частности, предложен способ, включающий реакцию соединения формулы V с соединением общей формулы VI, где X обозначает хлор, бром, иод, метансульфонилокси, паратолуолсульфонилокси или гидроксил; Н_ПА представляет собой органическую или неорганическую одно- или многоосновную кислоту, А является остатком кислоты, η является числом атомов водорода, предпочтительно 1, 2 или 3; необязательно в присутствии вещества, связывающего кислоту, в апротонном растворителе или их смеси с последующим

a) отделением основания вортиоксетина от реакционной смеси, растворением отделенного основания вортиоксетина в диполярном апротонном растворителе и превращением в соль добавлением Ь-(+)миндальной кислоты; или

b) добавлением к реакционной смеси неполярного апротонного растворителя, предпочтительно ароматического растворителя и водного раствора щелочи, перемешиванием смеси, разделением фаз и промыванием водой, при необходимости высушиванием органической фазы и выделением манделатной соли с помощью добавления миндальной кислоты.

Полученная таким образом манделатная соль высокой чистоты имеет содержание активного ингредиента выше 99,5%, измеренное с помощью ВЭЖХ, и/или содержание менее 0,2% примеси формулы VIII, измеренное с помощью ВЭЖХ. Таким образом, соль может быть либо напрямую использована в

- 5 029060

качестве активного ингредиента фармацевтических композиций или может быть превращена в основание или другую соль.

Реакция между соединениями формулы V и VI, где X и Н_ПА являются такими, как указано выше, может быть проведена также в отсутствие вещества, связывающего кислоту. В соответствии с дополнительной формой реализации способа по изобретению взаимодействие проводят в присутствии вещества, связывающего кислоту. Для этой цели могут быть использованы органические или неорганические вещества, связывающие кислоту, такие как третичные амины (например, триэтиламин (ТЭА), Ν,Νдиизопропилэтиламин (ДИПЭА), трибутиламин (ТБА), Ν,Ν-диметилэтил амин) или ароматические амины, например пиридин и его производные. В качестве неорганического вещества, связывающего кислоту, могут быть использованы карбонаты или гидрокарбонаты щелочных или щелочно-земельных металлов, предпочтительно карбонаты щелочных металлов, в частности карбонат калия.

В качестве апротонного растворителя могут быть использованы ароматические или алифатические углеводороды, простые эфиры, амиды кислот, нитрилы, сложные эфиры или их смеси. В качестве ароматического растворителя могут быть использованы, например, толуол, ксилол или этилбензол; в качестве алифатического растворителя, например, пентан, гексан, циклогексан, октан или петролейный эфир; в качестве простого эфира, например, алифатические или циклические эфиры, такие как диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, дибутиловый эфир, трет-бутилметиловый эфир, диметиловый эфир диэтиленгликоля, моноэтиловый эфир диэтиленгликоля; в качестве амида кислоты - амиды карбоновых кислот, например диметил- или диэтилформамид, диметил- или диэтилацетамид или пропионамид; производные мочевины, например 1,3-диметил-2-имидазолидинон (ДМИ); в качестве сложного эфира, например, эфиры уксусной кислоты или пропионовой кислоты, образованные с С_1-4 спиртами, например этилацетат, пропилацетат, этилпропионат или бутилацетат.

Реакция также может быть проведена в смеси растворителей, а именно в смеси растворителя ароматического и амидного типа, в частности смеси толуола и ДМИ. Массовое соотношение толуола и ДМИ составляет 5:1-1:5, предпочтительно 2:1-1:2, более преимущественно 1:1.

Способ может быть осуществлен при температуре между 100 и 200°С, предпочтительно 150 и 200°С, в частности при 170-180°С. Проведение реакции возможно при температуре кипения растворителя или смеси растворителей или в закрытом устройстве.

В соответствии с предпочтительной формой реализации способа по изобретению основание вортиоксетина выделяют из реакционной смеси, когда реакция завершена. Основание вортиоксетина может также быть выделено путем фильтрования и осветления реакционной смеси, если необходимо удалением растворителя полностью или частично, предпочтительно путем отгонки. К остатку добавляют водный раствор щелочи, осажденное твердое вещество отфильтровывают с получением основания вортиоксетина. Указанное основание выделяют, растворяют в диполярном апротонном растворителе, например в растворителе кетонного или нитрильного типа, после чего добавляют рассчитанное количество Ь-(+)миндальной кислоты, предпочтительно в виде раствора, образованного с диполярным апротонным растворителем. Далее возможно предпочтительно растворение основания вортиоксетина в горячем ацетоне и добавление рассчитанного количества Ь-(+)-миндальной кислоты, растворенной в ацетоне. Осажденный вортиоксетина Ь-(+)-манделат отфильтровывают из охлажденной смеси и при необходимости продукт перекристаллизовывают из алифатического спирта, предпочтительно метанола или 2-пропанола.

Далее возможно еще более предпочтительно взаимодействие соединений формул V и VI, где X и Н_ПА являются такими, как указано выше, предпочтительно в смеси толуола и ДМИ (1,3-диметил-2имидазолидинона), наиболее предпочтительно в смеси толуола и ДМИ 1:1 с обратным холодильником или в закрытом сосуде при 150-200°С, преимущественно при 170-180°С в течение 6-20 ч, предпочтительно 9-15 ч. Реакционная смесь может быть отфильтрована и осветлена (с углем), толуола отогнан из реакционной смеси и оставшийся раствор обработан водным раствором щелочи. Твердое вещество отделяют, растворяют в горячем ацетоне и добавляют рассчитанное количество Ь-(+)-миндальной кислоты. Таким образом получают соединение формулы IX.

В соответствии с еще одной предпочтительной формой реализации указанного способа по настоящему изобретению основание вортиоксетина выделяют из реакционной смеси после завершения реакции. Основание может быть выделено путем добавления неполярного апротонного растворителя, предпочтительно ароматического растворителя, более преимущественно толуола и водного раствора щелочи. Органическую фазу отделяют и вортиоксетина Ь-(+)-манделат осаждают из раствора основания вортиоксетина путем добавления Ь-(+)-миндальной кислоты. Соль отфильтровывают и при необходимости перекристаллизовывают из алифатического спирта, предпочтительно метанола или 2-пропанола.

Далее возможно еще более предпочтительно взаимодействие соединений формул V и VI, где X и Н_ПА являются такими, как указано выше, предпочтительно в смеси толуола и ДМИ (1,3-диметил-2имидазолидинона), в частности в смеси 1:1 ароматического растворителя, предпочтительно толуола и ДМИ, с обратным холодильником или в закрытом сосуде при 150-200°С, предпочтительно при 170180°С в течение 6-20 ч, предпочтительно 9-15 ч. В реакционную смесь может быть добавлен неполярный апротонный растворитель, предпочтительно ароматический растворитель, в частности толуол, и полученная таким образом смесь может быть обработана водным раствором щелочи. Фазы полученной таким

- 6 029060

образом двухслойной смеси разделяют. Органическую фазу, которая содержит основание вортиоксетина, сушат, при необходимости нагревают до 50-100°С, предпочтительно 50-80°С, в частности 55-65°С, после чего добавляют рассчитанное количество Ь-(+)-миндальной кислоты, смесь оставляют охлаждаться и выпавшие кристаллы отфильтровывают и сушат.

Далее возможно еще более предпочтительно взаимодействие соединений формул V и VI, где X и Н_ПА являются такими, как указано выше, предпочтительно в смеси толуола и ДМИ (1,3-диметил-2имидазолидинона), наиболее предпочтительно в смеси 1:1 толуола и ДМИ, с обратным холодильником или в закрытом сосуде при температуре 150-200°С, предпочтительно при 170-180°С в течение 6-20 ч, предпочтительно 9-15 ч. В реакционную смесь может быть добавлено 2-15-кратное, предпочтительно 312-кратное, в частности 5-кратное объемное количество толуола относительно объема реакционной смеси и полученная смесь может быть обработана водным раствором щелочи. Слои полученной двухслойной смеси разделяют. Органическую фазу, содержащую основание вортиоксетина, сушат, при необходимости нагревают до 50-100°С, предпочтительно до 50-80°С, в частности до 55-65°С, после чего добавляют рассчитанное количество Ь-(+)-миндальной кислоты, смесь оставляют охлаждаться и осажденные кристаллы отфильтровывают и сушат. При необходимости продукт перекристаллизовывают из протонного растворителя, предпочтительно этанола или 2-пропанола, чтобы получить продукт, который отвечает требованиям фармацевтической промышленности.

ВЭЖХ чистота соли Ь-(+)-миндальной кислоты формулы IX, полученной таким способом, выше 99,5%. Эта соль Ь-(+)-миндальной кислоты содержит менее 0,5%, предпочтительно менее 0,2% примеси формулы VIII.

Если вортиоксетин, полученный в реакции, отделяют в форме соли, отличной от соли миндальной кислоты, чистота продукта не удовлетворяет фармацевтическим требованиям. Результаты замещения миндальной кислоты другими кислотами в ходе обработки реакционной смеси, обобщены в следующей таблице:

Использованная кислота	Продукт	ВЭЖХ чистота
Ь-(+)-миндальная кислота	Соль Ь-(+)-миндальной кислоты	99,9%
Щавелевая кислота	Монооксалатная соль	97,85%
Лимонная кислота	Гемицитратная соль	98,93%
НВг	Гидробромидная соль	97,72%

Соль, образованная с миндальной кислотой, может быть использована для получения основания вортиоксетина или солей высокой чистоты. В этом случае далее возможно высвобождение основания вортиоксетина из соли миндальной кислоты и превращение основания в желаемую соль.

Основание, пригодное для получения чистых солей, может быть получено суспендированием соли миндальной кислоты и вортиоксетина в воде с добавлением растворителя, который не растворим в воде, например дихлорметана, с последующим добавлением к суспензии карбоната натрия в количестве, достаточном для создания щелочного рН водной фазы. Смесь интенсивно перемешивают. Органическую фазу отделяют, сушат над сульфатом магния и выпаривают досуха. Оставшееся бесцветное масло оставляют кристаллизоваться. Полученное таким образом масло растворяют в горячем ацетонитриле, раствор охлаждают, осажденные кристаллы фильтруют, промывают и сушат.

Далее возможно суспендирование соли вортиоксетина, образованной с Ь-(+)-миндальной кислотой, в дихлорметане с добавлением 1М раствора гидроксида натрия и перемешиванием смеси до образования прозрачных слоев. Фазы разделяют, органический слой промывают водой, сушат и выпаривают. Кристаллический осадок суспендируют в воде, фильтруют, промывают водой и сушат.

Полученное таким образом чистое основание вортиоксетина растворяют в подходящем растворителе, предпочтительно в апротонном растворителе, в частности этилацетате или ацетоне, после чего добавляют 0,4-5,0 молярное, предпочтительно 0,5-3,0 молярное количество кислоты как таковой или в форме раствора при температуре между 0°С и температурой кипения растворителя. Если соль осаждается при температуре добавления или после охлаждения раствора, то соль фильтруют, при необходимости очищают путем перекристаллизации и окончательно фильтруют, промывают и сушат. Если соль не осаждается самопроизвольно, растворитель выпаривают под вакуумом, остаток кристаллизуют путем добавленитя подходящего растворителя или смеси растворителей, при необходимости продукт очищают перекристаллизацией, окончательно фильтруют, промывают и сушат. Чистота полученных таким образом солей отвечает требованиям фармацевтической промышленности.

- 7 029060

Примеры

Использованная кислота	Продукт	ВЭЖХ чистота
Щавелевая кислота	Монооксалатная соль	99,99%

Лимонная кислота	Г емицитратная соль	99,90%
НВг	Моногидробромидная соль	99,81%

В соответствии с настоящим изобретением соединение формулы V получают за счет взаимодействия соединения общей формулы II

где Ζ обозначает фтор, хлор, бром или иод, с соединением формулы III в диполярном апротонном растворителе, предпочтительно диметилформамиде, при 60-120°С, предпочтительно 80-120°С. Интермедиат формулы IV получают с практически количественным выходом. На второй стадии способа нитрогруппу соединения формулы IV восстанавливают до аминогруппы. Предпочтительно применять каталитическую гидрогенизацию, преимущественно на палладиево-угольном катализаторе. Гидрогенизацию проводят в протонном растворителе, преимущественно этаноле. Соединение формулы V получают с приблизительно количественным выходом.

В соответствии с еще одним дополнительным аспектом настоящего изобретения предложены фармацевтические композиции, содержащие терапевтически эффективное количество соли вортиоксетина в соответствии с настоящим изобретением и при необходимости фармацевтически приемлемого носителя. В соответствии с еще одним аспектом настоящего изобретения предложено применение солей вортиоксетина по настоящему изобретению в качестве лекарств и также применение солей вортиоксетина в соответствии с настоящим изобретением для получения фармацевтических композиций.

Фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением могут быть предпочтительно получены в форме дозированных единиц. Указанные дозированные единицы могут быть выпущены в продажу в форме упаковки, которая содержит отдельные количества композиции (например, упакованные таблетки, капсулы, пастилки или ампулы, содержащие порошок). Термин "дозированная единица" относится к капсуле, таблетке, мешочку или пастилке, а также к упаковке, содержащей желаемое количество дозированных единиц.

Фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением могут быть предпочтительно введены перорально или парентерально. Пероральные композиции могут представлять собой, например, таблетки, капсулы, драже, растворы, эликсиры, суспензии или эмульсии. Парентеральные композиции могут быть преимущественно внутривенными или внутримышечно вводимыми инъекциями или инфузиями.

Соли по настоящему изобретению могут быть введены наиболее преимущественно в форме таблеток немедленного высвобождения.

Фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением могут содержать стандартные фармацевтические носители и/или вспомогательные вещества. В качестве носителя могут быть использованы, например карбонат магния, стеарат магния, тальк, сахар, лактоза, пектин, декстрин, крахмал, желатин, трагакант, метилцеллюлоза, натриевая карбоксиметилцеллюлоза, легкоплавкий воск, полиэтиленгликоль (ПЭГ), какао масло и т.д. Стенки капсул часто служат в качестве носителя и в таких случаях не требуется отдельный носитель. Для перорального введения могут также быть использованы мешочки и пастилки. Особенно предпочтительными твердыми пероральными композициями являются таблетки, порошки, капсулы, пилюли, мешочки и пастилки.

Фармацевтические композиции по настоящему изобретению содержат предпочтительно морфологически единообразные соли вортиоксетина, образованные с салициловой кислотой, лимонной кислотой, малоновой кислотой, щавелевой кислотой, Ь-яблочной кислотой, бензолсульфоновой кислотой, уксусной кислотной, янтарной кислотой и Ь-миндальной кислотой. Предпочтительно использовать следующие соли: вортиоксетина салицилат (1:1) формулы XIII

- 8 029060

моноцитрат безводный формулы XX

моноцитрат гидрат формулы XIV

гемицитрат формулы XI, малонат формулы XV

- 9 029060

монооксалат формулы X, малат формулы XVII

бензолсульфонат формулы XVIII

соль уксусной кислоты формулы XIX

соль янтарной кислоты формулы XII

и Ь-(+)манделат формулы IX и их полиморфы.

В фармацевтических композициях по настоящему изобретению предпочтительно могут быть использованы соли вортиоксетина, которые имеют ВЭЖХ чистоту выше 99,5%, предпочтительно выше 99,8% и содержат менее 0,5%, предпочтительно менее 0,2% примеси формулы VIII. Следующие полиморфы солей могут быть в частности преимущественно использованы:

полиморф соли вортиоксетина и янтарной кислоты (1:1) формулы XII, который обладает следующими характеристическими пиками рентгеновской порошковой дифракции: 2Θ (±0,2° 2Θ): 11,33; 15,32; 17,03; 17,91; 23,44; 24;

полиморф салицилатной соли вортиоксетина (1:1) формулы XIII, который обладает следующими характеристическими пиками рентгеновской порошковой дифракции: 2Θ (±0,2° 2Θ): 13,73; 14,39; 16,60; 16,84; 18,61;

полиморф моногидратной моноцитратной соли вортиоксетина (1:1) формулы XIV, который обладает следующими характеристическими пиками рентгеновской порошковой дифракции: 2Θ (±0,2° 2Θ): 11,66; 13,89; 16,36; 17; 22,65; 24,09;

полиморф безводной моноцитратной соли вортиоксетина (1:1) формулы XX, который обладает следующими характеристическими пиками рентгеновской порошковой дифракции: 2Θ (±0,2° 2Θ): 5,52; 12,38; 16,26; 16,61; 18,12; 20;89;

- 10 029060

полиморф малонатной соли вортиоксетина (1:1) формулы XV, который обладает следующими характеристическими пиками рентгеновской порошковой дифракции: 2Θ (±0,2° 2Θ): 5,11; 10,46; 11,93; 15,21; 18,71; 20;42;

полиморф гемиоксалатной соли вортиоксетина (2:1) формулы XVI, который обладает следующими характеристическими пиками рентгеновской порошковой дифракции: 2Θ (±0,2° 2Θ): 15,43; 16,32; 16,96; 17,48; 22,85; 25,14;

полиморф Ь-малатной соли вортиоксетина (1:1) формулы XVI, который обладает следующими характеристическими пиками рентгеновской порошковой дифракции: 2Θ (±0,2° 2Θ): 12,08; 13,4; 13,58; 16,97; 19,58; 24,26;

полиморф бензолсульфонатной соли вортиоксетина формулы XII, который обладает следующими характеристическими пиками рентгеновской порошковой дифракции: 2Θ (±0,2° 2Θ): 14,79; 15,63; 17,61; 18,51; 19,54; 23,53

полиморф ацетатной соли вортиоксетина формулы XIX, который обладает следующими характеристическими пиками рентгеновской порошковой дифракции: 2Θ (±0,2° 2Θ): 15,68; 22,44; 21,06; 13,08; 14,06; 18,26

полиморф Ь-(+)-манделатной соли вортиоксетина, который обладает следующими характеристическими пиками рентгеновской порошковой дифракции: 2Θ (±0,2° 2Θ): 11,86; 13,29; 16,52; 16,93; 17,17; 23,46;

полиморф Ь-(+)-манделатной соли вортиоксетина, который обладает следующими характеристическими пиками рентгеновской порошковой дифракции: 2Θ (±0,2° 2Θ): 4,25; 11,69; 11,86; 13,29; 16,52; 16,93; 17,17; 18,47; 23,46; 24,29; 26,21;

полиморф гемицитратной соли вортиоксетина (2:1), который обладает следующими характеристическими пиками рентгеновской порошковой дифракции: 2Θ (±0,2° 2Θ): 5,24; 13,79; 16,52; 17,31; 18,15; 20,35;

полиморф монооксалатной соли вортиоксетина (1:1), который обладает следующими характеристическими пиками рентгеновской порошковой дифракции: 2Θ (±0,2° 2Θ): 14,48; 17,8; 18,97; 20,38; 23,87; 27,57.

Фармацевтические композиции по настоящему изобретению содержат предпочтительно полиморфы Ь-(+)-манделатной, гемицитратной (2:1) и монооксалатной солей, подробный способ их получения и их физические константы, дифракционные линии рентгенографии, точка плавления, ЯМР (ядерный магнитный резонанс) и другие аналитические данные раскрыты. Устойчивые фармацевтические композиции, которые показывают, по существу, постоянное растворение в процессе хранения, могут быть успешно получены из этих солей. В соответствии с наиболее предпочтительным воплощением настоящего изобретения фармацевтическая композиция содержит Ь-(+)-манделатную соль.

Фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением могут содержать стандартные вспомогательные вещества, как правило используемые в фармацевтической промышленности. Для этой цели могут быть использованы, например, наполнители, вещества, способствующие скольжению, антиадгезивные вещества, связующие вещества, разрыхлители и смазки. Фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением могут содержать наполнитель в количестве 20-90 мас.%, предпочтительно 40-80 мас.%, в частности 60-80 мас.% относительно массы фармацевтической композиции.

Может быть использован любой стандартный наполнитель, который не влияет на устойчивость активного ингредиента. Так, могут быть использованы органические полимеры, например микрокристаллическая целлюлоза, органические моно-, ди- или полисахариды или сахарные спирты, например лактоза, маннит, сахароза или неорганические соли, например трикальцийфосфат, фосфат кальция, карбонат кальция или хлорид натрия. В соответствии с наиболее предпочтительным воплощением настоящего изобретения композиция содержит микрокристаллическую целлюлозу и/или маннит в качестве наполнителя.

Фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением могут также содержать разрыхлители для ускорения растворения активного ингредиента. Эти вещества как правило набухают в присутствии влаги и таким образом разрушают таблетку или капсулу. Так, высвобождаются частицы активного ингредиента композиции. Разрыхлители обычно являются органическими полимерами. Количество разрыхлителей в композиции составляет предпочтительно 1-30 мас.%, предпочтительно 10-25 мас.%, в частности 10-20 мас.%. Может быть использован любой разрыхлитель, обычно используемый в фармацевтической промышленности, который не взаимодействует с активным ингредиентом. Для этой цели предпочтительно могут быть использованы органические полимеры, например поперечно-сшитый поливинилпирролидон (Ро1ур1а8Йои, предпочтительно Ро1ур1а8Йои КЬ-Ю), микрокристаллическая целлюлоза, крахмал, например кукурузный или пшеничный, предварительно желатинизированный крахмал, модифицированный крахмал, такой как натриевый карбоксиметилкрахмал (Рпшо]е1). В соответствии с наиболее преимущественным воплощением настоящего изобретения композиция содержит натриевый карбоксиметилкрахмал (Рпшо]е1).

- 11 029060

Фармацевтические композиции могут содержать связующее вещество при необходимости. Могут быть применены стандартные связующие вещества, как правило используемые в фармацевтической промышленности, которые не взаимодействуют с активным ингредиентом. Так, могут быть использованы, например, органические полимеры, такие как гидроксипропилметилцеллюлоза (гипромеллоза - далее указана как ГПМЦ), предпочтительно в водном растворе, имеющая вязкость ниже 10000 мПа, предпочтительно 3000-6000 мПа в 2% водном растворе при 20°С. Такими типами ГПМЦ являются, например, Рйагшсоа! 602 или 606. Для этой цели может также быть использован поливинилпирролидон - далее указанный как ПВП, предпочтительно продукты, имеющие низкую степень полимеризации, например продукты, обозначенные как К-15 или К-30. Весьма предпочтительно использовать гидроксипропилцеллюлозу. Количество связующего вещества в фармацевтической композиции составляет предпочтительно 110 мас.%, более предпочтительно 1-5 мас.%, в частности 1-3 мас.%.

В соответствии с предпочтительным воплощением настоящего изобретения фармацевтические композиции содержат смазку и вещество, способствующее скольжению. Количество смазки составляет 0,1-10 мас.%, предпочтительно 0,1-5 мас.%, в частности 0,2-2 мас.% относительно массы фармацевтической композиции. В качестве смазки могут быть использованы органические или неорганические вещества, как правило используемые в фармацевтической промышленности, например стеараты, предпочтительно стеарат магния, стеарилфумарат натрия, глицерилбегенат (например, СошргИо1 888) или неорганические вещества, такие как тальк.

Могут быть использованы вещества, способствующие скольжению, как правило применяемые в фармацевтической промышленности, такие как тальк, коллоидный кремнезём или трикальцийфосфат. Количество вещества, способствующего скольжению, может быть 0,1-10 мас.%, предпочтительно 0,1-5 мас.%, в частности 0,1-2 мас.%.

Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут иметь покрытие при необходимости. Покрытие может быть эстетическим или функциональным, например, оно может модифицировать растворение. Может быть использовано любое покрытие, как правило используемое в фармацевтической промышленности, например органические полимеры, которые не взаимодействуют с активным ингредиентом. Предпочтительно используют полимеры, которые набухают в воде или являются водорастворимыми и таким образом способствуют быстрому растворению активного ингредиента. В качестве полимера может быть использован ГПМЦ, в частности продукт низкой вязкости, который имеет вязкость ниже 10000 мПа, предпочтительно 3000-6000 мПа в 2% водном растворе при 20°С. Такими продуктами являются Рйагшсоа! 603 и 606. В качестве покрытия также может быть использован поливинилпирролидон. В соответствии с предпочтительным воплощением представленного изобретения использованы продукты, имеющие низкую степень полимеризации, такие как К-15 или К-30. Количество покрытия составляет предпочтительно 1-10 мас.%, более предпочтительно 1-5 мас.%, в частности 1-3 мас.% относительно массы фармацевтической композиции.

Соли вортиоксетина в соответствии с настоящим изобретением могут также быть сформированы как композиции с замедленным высвобождением. Такие композиции покрыты функциональным, предпочтительно энтеросолюбильным полимерным покрытием. Для этого могут быть использованы, например, сополимеры метилакрилат-метакриловой кислоты, ацетосукцинатцеллюлоза, фталат гидроксипропилметилцеллюлозы, ацететосукцинат гидроксипропилметилцеллюлозы (ацетосукцинат гипромеллозы), поливинилацетатофталат (ПВАФ), сополимеры метилметакрилат-метакриловой кислоты, шеллак, ацетат-тримеллитат целлюлозы или полимеры на основе альгината натрия.

Суппозитории содержат в качестве носителя легкоплавкий воск (например, смесь глицеридов жирных кислот, ПЭГ или какао масло). Воск плавят и активный ингредиент гомогенно распределяют в расплаве. Гомогенный расплав выливают в коническую форму подходящего размера и отверждают путем охлаждения.

Фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением могут быть наиболее предпочтительно капсулами или таблетками.

В соответствии с дополнительным аспектом настоящего изобретения предлагается способ получения фармацевтических композиций, который включает смешивание соли вортиоксетина, образованной с сальциловой кислотой, лимонной кислотой, малоновой кислотой, щавелевой кислотой, Ь-яблочной кислотой, бензолсульфоновой кислотой, уксусной кислотой, янтарной кислотой и Ь-миндальной кислотой, предпочтительно вортиоксетина монооксалата формулы X, вортиоксетина Ь-(+)-манделата формулы IX, вортиоксетина гемицитрата формулы IX или вортиоксетина гидробромида или смеси таких солей с фармацевтически приемлемым твердым веществом или жидкими разбавителями и/или вспомогательными веществами и приведение смеси к галеновой форме.

Фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением могут быть получены хорошо известными способами фармацевтической промышленности.

Таблетки могут быть получены путем смешивания активного ингредиента с желаемым количеством подходящих носителей и прессования смеси в таблетки желаемой формы и размера. Капсулы могут быть получены любым способом, используемым для получения таблеток, за исключением того, что полученную порошкообразную смесь или гранулы и дополнительные вспомогательные вещества, содержащие

- 12 029060

смесь или гомогенизированную смесь, не прессуют в таблетки, а наполняют ею капсулы, предпочтительно мягкие желатиновые капсулы.

Капсулы или таблетки могут также быть получены путем сухого (например, посредством уплотнителя) или влажного гранулирования (например, путем замешивания, экструзии или влажного гранулирования) активного ингредиента и части вспомогательных веществ, при необходимости высушивания полученных таким образом гранул и прессования смеси в таблетки или наполнения капсул.

Далее возможно предпочтительно смешивание морфологически единообразной соли вортиоксетина в соответствии с настоящим изобретением с одним или более наполнителем(ями) и разрыхлителем(ми), гранулирование указанной полученной таким образом смеси с помощью связующего вещества, предпочтительно с водным раствором или суспензией связующего вещества, высушивание гранул, при необходимости окатывание, перегранулирование и затем смешивание со вспомогательными веществами и прессование смеси в таблетки или наполнение ею гранул.

Грануляция может быть осуществлена предпочтительно в устройстве для влажного гранулирования. В качестве наполнителя могут быть использованы предпочтительно маннит и/или микрокристаллическая целлюлоза, при этом в качестве связующего вещества может быть использована гидроксипропилцеллюлоза. Перед прессованием в таблетки гранулы смешивают с дополнительными наполнителями, предпочтительно микрокристаллической целлюлозой, и со смазками, предпочтительно стеаратом магния.

В качестве активного ингредиента могут быть использованы соли вортиоксетина, образованные с салициловой кислотой, лимонной кислотой, малоновой кислотой, щавелевой кислотой, Ь-яблочной кислотой, бензолсульфоновой кислотой, уксусной кислотой, янтарной кислотой и Ь-миндальной кислотой и бромоводородом, предпочтительно вортиоксетина салицилат формулы XIII, вортиоксетина моноцитрат безводный формулы XX, гидратная моноцитратная соль формулы XIV, гемицитратная соль формулы XI, малонатная соль формулы XV, гемиоксалатная соль формулы XVI, монооксалатная соль формулы X, малатная соль формулы XVII, бензолсульфонатная соль формулы XVIII, соль уксусной кислоты формулы XIX, соль янтарной кислоты формулы XIX и Ь-(+)-манделатная соль формулы IX или их полиморфы.

В соответствии с настоящим изобретением предпочтительно используют соли вортиоксетина, которые имеют ВЭЖХ чистоту выше 99,5%, предпочтительно выше 99,85 и/или содержат менее 0,5%, предпочтительно менее 0,2% примеси формулы VIII. Следующие полиморфы солей могут быть в частности преимущественно использованы:

полиморф монооксалатной соли вортиоксетина (1:1), который обладает следующими характеристическими пиками рентгеновской порошковой дифракции: 2Θ (±0,2° 2Θ): 14,48; 17,80; 18,97; 20,38; 23,87; 27,57.

Соли в соответствии с настоящим изобретением являются морфологически устойчивыми. Размер частиц приведен к желаемому предпочтительному значению путем размола при необходимости. Для этой цели пригодно любое размалывающее устройство, как правило используемое в фармацевтической промышленности. Соли вортиоксетина в соответствии с настоящим изобретением могут быть размолоты в вихревой мельнице.

Соли вортиоксетина соли в соответствии с настоящим изобретением могут быть при необходимости предпочтительно размолоты в вихревой мельнице. Такие активные ингредиенты, размолотые в вихревой мельнице, использованы в фармацевтических композициях в примерах 20-23. Данные некоторых начальных солей и данные размолотых солей приведены в следующей таблице:

- 13 029060

Образец	Диспергирующее давление(бар)	Характерный размер частиц (мкм)
010	Й50	0во
Вортиоксетина Ь-манделат	2,0	8.6 (±0,2%)	41,5 (±0,2%)	114 (±0,9%)
Вортиоксетина [.-манделат размолотый	2,0	0.5 (±0,6%)	2,1 (±0,2%)	5,0 (±0,9%)
Вортиоксетина ί-монооксалат	2,0	2,0( ±0,3%)	6,8 (±0,5%)	21.14 (±0,7%)
Вортиоксетина 1_монооксалат размолотый	2,0	0.7 (±0,5%)	2,2 (±0.7%)	5,9 (±0,9%)
Вортиоксетина I.-геми цитрат	2,0	5,3 (±0.4%)	25,9 (±0,7%)	83.6 (±0.4%)
Вортиоксетина	2,0	0.6 (±0,7%)	2,9 (±0,2%)	9,1 (±1,1%)
1.-гемицитрат размолотый
Вортиоксетина ί-гидробромид	2,0	1.4 (±2.2%)	10,8 (±1.6%)	98,6 (±4,3%)
Вортиоксетина ί-гидробромид размолотый	2,0	0.4 (±0.5%)	2.1 (±0.7%)	6.2 (±1.0%)

Полиморфный характер солей в соответствии с настоящим изобретением устойчив и не меняется в ходе процесса размола.

Получение таблеток и капсул может быть осуществлено с помощью способов и оборудования, как правило используемых в фармацевтической промышленности. Выбор устройства и оптимизация производственного процесса относится к общим знаниям специалиста в данной области.

Далее возможно особенно предпочтительно смешивание 2-23 мас.%, предпочтительно 5-20 мас.% относительно массы композиции Ь-(+)-мандалатной соли, гемицитратной соли или оксалатной соли в соответствии с настоящим изобретением с 40-90 мас.%, предпочтительно 60-80 мас.% маннита, 5-15 мас.%, предпочтительно 9-12 мас.% микрокристаллической целлюлозы, 1-4 мас.%, предпочтительно 2-3 мас.% натриевого карбоксиметилкрахмала (Рпто_)е1) и гранулирование смеси в устройстве для влажного гранулирования с 3-10 мас.%, предпочтительно 4-8 мас.%, в частности 6 мас.% раствора гидроксипропилцеллюлозы (К1исе1 ΕXΡ). Полученные таким образом гранулы сушат в устройстве псевдоожижения, регранулируют на 1 мм вибросите, после чего добавляют оставшиеся 2-5 мас.% микрокристаллической целлюлозы и 0,5-1,5 мас.% стеарата магния и полученную таким образом смесь прессуют в таблетки на роторной таблеточной машине.

Порошки получают путем смешивания мелко измельченного активного ингредиента с мелко измельченными носителями. Жидкими композициями могут быть растворы, суспензии или эмульсии, которые могут также быть пригодны для доставки активного ингредиента с замедленным высвобождением. Водные растворы или водные растворы пропиленгликоля являются предпочтительными.

Жидкие композиции, пригодные для парентерального введения, могут быть предпочтительно получены в форме водного раствора полиэтиленгликоля.

Водные растворы для перорального введения могут быть получены путем растворения активного ингредиента в воде и последующего добавления подходящего красителя, ароматизатора, стабилизатора и загустителя. Перорально вводимые водные суспензии могут быть приготовлены путем суспендирования активного ингредиента в воде в присутствии вязкого вещества (например, натуральной или искусственной камеди, метилцеллюлозы, натриевой карбоксиметилцеллюлозы или другого известного суспендирующего агента).

Другую группу твердых фармацевтических композиций непосредственно перед применением переводят в жидкую композицию, которую перорально вводят в организм. Указанные жидкие композиции могут быть растворами, суспензиями или эмульсиями, которые могут содержать в дополнение к активному ингредиенту краситель, ароматизатор, консервант, буфер, искусственный или натуральный подсластитель, диспергирующее вещество, загуститель и т.д.

Фармацевтические композиции в соответствии с настоящим изобретением содержат соли вортиок- 14 029060

сетина, образованные с салициловой кислотой, лимонной кислотой, малоновой кислотой, щавелевой кислотой, Ь-яблочной кислотой, бензолсульфоновой кислотой, уксусной кислотой, янтарной кислотой и Ьминдальной кислотой, предпочтительно вортиоксетина монооксалат формулы X, вортиоксетин-Ь-(+)манделат формулы IX, вортиоксетина гемицитрат формулы XI или их смесь и совместимые дополнительные фармацевтически активные ингредиенты.

В соответствии с настоящим изобретением предложено применение соли вортиоксетина, образованной с салициловой кислотой, лимонной кислотой, малоновой кислотой, щавелевой кислотой, Ьяблочной кислотой, бензолсульфоновой кислотой, уксусной кислотой, янтарной кислотой и Ьминдальной кислотой, предпочтительно вортиоксетина монооксалата формулы X, вортиоксетина Ь-(+)манделата формулы IX и вортиоксетина гемицитрата формулы XI в качестве фармацевтически активного ингредиента.

В соответствии в настоящим изобретением предложено применение солей вортиоксетина в соответствии с настоящим изобретением для лечения или профилактики меланхолии, старческих депрессивных расстройств, генерализованного тревожного расстройства (ГТР), панического расстройства, посттравматических стрессовых расстройств, ухудшения когнитивных функций, связанного с депрессией, болезни Альцгеймера или остаточных симптомов депрессии, хронической боли, расстройств питания или компульсивного расстройства пищевого поведения.

Наиболее важные воплощения настоящего изобретения могут быть обобщены следующим образом.

Изобретение относится к улучшенному способу получения солей вортиоксетина путем взаимодействия соединения формулы V с соединением общей формулы VI, где X обозначает хлор, бром, иод, ОМ (метансульфонилокси), ОТ(паратолуолсульфонилокси) или гидроксил; Н_ПА представляет собой органическую или неорганическую одно- или многоосновную кислоту, А представляет собой кислотный остаток и η представляет собой число атомов водорода, предпочтительно 1, 2 или 3. Основание вортиоксетина формулы I, образованное в ходе реакции, превращают в соль, образованную с Ь-(+)-миндальной кислотой формулы IX, при необходимости основание высвобождают из соли и/или превращают в другую соль общей формулы VII, где Н_ПА представляет собой одно- или многоосновноую органическую или неорганическую кислоту, η составляет 1, 2 или 3 и А представляет собой ион кислотного остатка.

Реакцию соединения формулы V и соединения общей формулы VI, где X и Н_ПА являются такими, как указано выше, проводят в растворителе, предпочтительно апротонном растворителе. В качестве апротонного растворителя могут быть использованы ароматические или алифатические углеводороды, простые эфиры, амиды кислот, нитрилы, сложные эфиры или их смеси.

В качестве ароматического растворителя могут быть использованы предпочтительно толуол, ксилол, этилбензол; в качестве алифатического растворителя - предпочтительно пентан, гексан, циклогексан, октан или петролейный эфир; в качестве растворителя эфирного типа - предпочтительно алифатические и/или циклические простые эфиры, в частности диэтиловый эфир, диизопропиловый эфир, дибутиловый эфир, трет-бутилметиловый эфир, диметиловый эфир диэтиленгликоля, моноэтиловый эфир диэтиленгликоля; в качестве амида кислоты - предпочтительно амиды карбоновых кислот, в частности диметил или диэтил формамид, диметил или диэтил ацетамид или пропионамид; производные мочевины, предпочтительно 1,3-диметил-2-имидазолидинон (ДМИ), сложные эфиры, предпочтительно эфиры уксусной кислоты или пропионовой кислоты, образованные с С_1-4 спиртами, в частности этилацетат, пропилацетат, этилпропионат, бутилацетат или их смеси. Весьма предпочтительно использовать в качестве растворителя смесь растворителей ароматического и амидного типа, еще более предпочтительно смесь толуола и ДМИ, при этом отношение толуола и ДМИ составляет 5:1, предпочтительно 2:1-1:2, более предпочтительно 1:1.

Взаимодействие соединения формулы V и соединения общей формулы VI, где X и Н_ПА являются такими, как указано выше, может быть осуществлено предпочтительно в отсутствие или в присутствии органического или неорганического основания. Если реакцию проводят в присутствии вещества, связывающего кислоту, можно использовать органическое основание, предпочтительно третичный амин и/или ароматический амин. В качестве третичного амина могут быть использованы предпочтительно триэтиламин (ТЭА), Ν,Ν-диизопропилэтиламин (ДИПЭА), трибутиламин (ТБА), Ν,Ν-диметиламин; в качестве ароматического амина может быть использован пиридин или производное пиридина. В качестве неорганического основания могут быть использованы карбонаты или гидрокарбонаты щелочных или щелочноземельных металлов, в частности карбонат калия. Реакция между соединением формулы V и соединением общей формулы VI, где X и Н_ПА такие, как указано выше, может быть проведена при 100-200°С, предпочтительно при 150-200°С, более преимущественно при 170-180°С, при температуре кипения растворителя или смеси растворителей или в закрытом сосуде. Время реакции составляет 6-20 ч, предпочтительно 9-15 ч.

Как только реакция между соединением формулы V и соединением общей формулы VI, где X и Н_ПА такие, как указано выше, завершается, выделяют основание вортиоксетина формулы I. Эта стадия может быть осуществлена путем выпаривания реакционной смеси частично или полностью, взаимодействия остатка с водным раствором щелочи, предпочтительно с раствором гидроксида аммония или гидроксида калия или гидроксидов натрия, более преимущественно с раствором гидроксида аммония, отде- 15 029060

ления осажденного основания вортиоксетина от жидкой фазы, растворения основания в диполярном апротонном растворителе, предпочтительно в ацетоне, и добавления Ь-(+)-миндальной кислоты или ее раствора, образованного с апротонным растворителем, выделения полученной таким образом соли и необязательно перекристаллизация Ь-(+)-манделатной соли формулы IX из протонного растворителя, предпочтительно этанола или изопропанола.

Чистое основание может быть получено путем суспендирования полученного таким образом кристаллического вортиоксетина Ь-(+)-манделата формулы I в воде, добавления к смеси несмешивающегося с водой растворителя, предпочтительно ароматического растворителя, в частности толуола; или галогенированного растворителя, предпочтительно дихлорметана; или растворителя эфирного типа, предпочтительно диэтилового эфира или диизопропилового эфира; и добавления к полученной таким образом смеси неорганического основания, например гидроксида или карбоната щелочного или щелочноземельного металла в количестве, достаточном для получения щелочной водной фазы, после чего отделения органической фазы, ее высушивания и выпаривания.

При необходимости полученное таким образом основание вортиоксетина формулы I

А) перекристаллизовывают или

Б) растворяют или суспендируют в диполярном апротонном растворителе, предпочтительно растворителе нитрильного, кетонного или эфирного типа, более преимущественно в ацетонитриле в качестве нитрила; ацетоне в качестве кетона или этилацетате в качестве эфира, и вводят в реакцию с органической кислотой, предпочтительно салициловой кислотой, лимонной кислотой, малоновой кислотой, щавелевой кислотой, Ь-яблочной кислотой, бензолсульфоновой кислотой, уксусной кислотой, янтарной кислотой и Ь-миндальной кислотой или ее раствором, образованным с органическим растворителем, или с неорганической кислотой, предпочтительно бромоводородом, еще более предпочтительно с лимонной кислотой, щавелевой кислотой или ее раствором, образованным с органическим растворителем, предпочтительно ацетоном или этилацетатом, или с водным бромоводородом и при необходимости с перекристаллизацией полученных таким образом солей.

В соответствии с еще одним более предпочтительным воплощением настоящего изобретения соединение формулы V и соединение общей формулы VI, где X и Н_ПА такие, как указано выше, реагируют в смеси толуола и ДМИ 1:2-2:1, предпочтительно 1:1 в присутствии карбоната калия или натрия, предпочтительно карбоната калия, при 150-200°С, предпочтительно 170-180°С в течение 10-16 ч, предпочтительно 12 ч. Реакционную смесь охлаждают, осажденные неорганические соли отфильтровывают, промывают, объединенные органические фазы выпаривают до освобождения от толуола, остаток выливают в водный раствор гидроксида аммония, осажденные кристаллы основания вортиоксетина формулы I отфильтровывают и суспендируют в ацетоне. Таким образом полученную суспензию нагревают до 60°С и добавляют рассчитанное количество Ь-(+)-миндальной кислоты, растворенной в ацетоне. Смесь охлаждают, осажденную Ь-(+)-манделатную соль формулы IX отделяют, необязательно суспендируют в воде, после чего добавляют дихлорметан, водную фазу подщелачивают путем добавления карбоната калия или натрия или раствора гидроксида щелочного металла, предпочтительно гидроксида натрия или калия. Фазу дихлорметана отделяют, сушат и выпаривают. Полученное таким образом основание вортиоксетина формулы I необязательно

А) оставляют кристаллизоваться или перекристаллизовываться из ацетонитрила или

Б) основание необязательно кристаллизуют или перекристаллизовывают, суспендируют и/или растворяют в диполярном апротонном растворителе, предпочтительно ацетоне или этилацетате, к смеси при 60°С добавляют рассчитанное количество органической кислоты, предпочтительно салициловой кислоты, лимонной кислоты, малоновой кислоты, щавелевой кислоты, Ь-яблочной кислоты, бензолсульфоновой кислоты, уксусной кислоты, янтарной кислоты и Ь-миндальной кислоты, лимонной кислоты или щавелевой кислоты, растворенной в ацетоне или этилацетате, или водного раствора бромоводорода и соответствующую соль вортиоксетина отделяют путем охлаждения.

В соответствии с особенно предпочтительным воплощением настоящего изобретения соединение формулы V и соединение общей формулы VI, где X и Н_ПА такие, как указано выше, реагируют в смеси толуола и ДМИ 1:2-2:1, предпочтительно 1:1 в присутствии карбоната калия или натрия, предпочтительно карбоната калия, в закрытом сосуде при 150-200°С, предпочтительно при 170-180°С в течение 6-16 ч, предпочтительно в течение 12 ч. К теплой реакционной смеси добавляют 2-15 объемов, предпочтительно 3-12 объемов, более предпочтительно 5 объемов избытка толуола по отношению к объему реакционной смеси. Полученную таким образом смесь охлаждают и подщелачивают водным раствором основания, предпочтительно раствором гидроксида натрия или калия, после чего органическую фазу отделяют, при необходимости сушат, нагревают до 50-100°С, предпочтительно 50-80°С, в частности 55-65°С. К смеси добавляют рассчитанное количество Ь-(+)-миндальной кислоты, реакционную смесь оставляют остывать, осажденные кристаллы отфильтровывают и сушат.

Ключевой интермедиат синтеза - соединение формулы V - получают в реакции нитросоединения общей формулы II, где Ζ представляет собой фтор, хлор, бром или иод, с тиолом формулы III с последующим восстановлением соединения формулы IV до амина формулы V.

В соответствии с еще одним аспектом настоящего изобретения предложены новые соли, предпоч- 16 029060

тительно соли основания вортиоксетина формулы I, образованные с салициловой кислотой, лимонной кислотой, малоновой кислотой, щавелевой кислотой, Ь-яблочной кислотой, бензолсульфоновой кислотой, уксусной кислотой, янтарной кислотой и Ь-миндальной кислотой единообразной морфологии.

В соответствии с настоящим изобретением предложены салицилатные, гемицитратные, моногидратные моноцитратные, безводные моноцитратные, малонатные, гемиоксалатные, монооксалатые, Ьмалатные, бесилатные, ацетатные, сукцинатные и Ь-манделатные соли вортиоксетина.

В соответствии со способом по настоящему изобретению чистое основание, полученное из соли миндальной кислоты, растворяют или суспендируют в диполярном апротонном растворителе, после чего добавляют рассчитанное количество соответствующей кислоты. При получении вышеуказанных солей в качестве растворителя предпочтительно может быть использован ацетон.

В соответствии с особенно предпочтительным воплощением настоящего изобретения предложен вортиоксетина Ь-(+)-манделат формулы IX и его форма, которая имеет ВЭЖХ чистоту выше 99,5%, предпочтительно выше 99,8% и содержит менее 0,5%, предпочтительно 0,2% примеси формулы VIII.

В соответствии с настоящим изобретением предложен полиморф вортиоксетина Ь-(+)-манделата формулы IX, который обладает следующими характеристическими пиками рентгеновской порошковой дифракции: 2Θ (±0,2° 2Θ): 11,86; 13,29; 16,52; 16,93; 17,17; 23,46; но может также быть охарактеризован с помощью следующей соли, которая обладает следующими характеристическими пиками рентгеновской порошковой дифракции: 2Θ (±0,2° 2Θ): 4,25; 11,69; 11,86; 13,29; 16,52; 16,93; 17,17; 18,47; 23,46; 24,29; 26,21. Продукт также может быть охарактеризован следующими характеристическими пиками рентгеновской порошковой дифракции, раскрытыми в следующей таблице (относительная интенсивность более 2%):

Пик	2Θ (°)	а (А)	Относите льная интенсив ность (%)	Пик	2Θ (°)	а (А)	Относит ельная интенсив ность (%)
1	4.25	20,76	16	19	23,46	3,79	38
2	11,69	7,56	22	20	23,94	3,71	15
3	11,86	7,46	24	21	24,29	3,66	18
4	12,25	7,22	10	22	24.59	3,62	5
5	13,29	6,66	32	23	24,95	3,57	4
6	14.42	6,14	16	24	25,42	3,5	8
7	16,52	5,36	65	25	26,21	3,4	24
8	16.93	5,23	100	26	26,93	3,31	13
9	17,17	5.16	26	27	28,28	3,15	5
10	17,58	5,04	11	28	28,71	3,11	3
11	18,47	4.8	17	29	29	3,08	3
12	18,81	4.71	2	30	30,18	2,96	3
13	19,54	4.54	7	31	31,32	2,85	4
14	20,55	4,32	2	32	31,82	2,81	2
15	20,78	4.27	5	33	32,58	2,75	3
16	22,18	4	\|2	34	33,1	2,7	2
17	22,39	3,97	2	35	33.36	2,68	2
18	23,15	3,84	9

В соответствии с настоящим изобретением предложен также полиморф вортиоксетина гемицитрата (2:1) формулы XI, который облаадет следующими характеристическими пиками рентгеновской порошковой дифракции: 2Θ (±0,2° 2Θ): 5,24; 13,79; 16,52; 17,31; 18,15; 20,35. Эта соль может также быть охарактеризована следующими характеристическими пиками рентгеновской порошковой дифракции: 2Θ (±0,2° 2Θ): 5,24; 13,79; 15,76; 16,52; 17,31; 17,65; 18,15; 20,35; 20,6; 21,00; 23,01. Указанный полиморф гемицитратной соли вортиоксетина (2:1) формулы XI может также быть охарактеризован характеристическими пиками рентгеновской порошковой дифракции, раскрытыми в следующей таблице (относительные интенсивности более 2%):

- 17 029060

Пик	2Θ (°)	Й(А)	Относите льная интенсив ность(%)	Пик	2Θ (°)	а(А)	Относите льная интенсивн ость (%)
1	5,24	16,85	100	20	20,6	4,31	44
2	10,26	8.61	36	21	21	4.23	40
3	10,5	8,41	10	22	21,45	4,14	21
4	10,94	8.08	9	23	22	4,04	14
5	11.43	7.74	14	24	23,01	3.86	42
6	12,1	7,31	Тб	25	23,2	3,83	31
7	13,02	6.8	21	26	24.31	3,66	13
8	13,79	6,41	93	27	24,71	3,6	15
9	14,28	6.2	8	28	25,12	3.54	11
10	14,67	6,03	10	29	25,39	3,51	10
11	15,76	5,62	Τϊι	30	25,85	3,44	18
12	16.52	5.36	73	31	26.37	3,38	17
13	17,31	5.12	48	32	26,71	3,34	4
14	17,65	5.02	39	33	27,3	3.26	5
15	18,15	4.88	50	34	27,75	3,21	18
16	18.77	4.72	27	35	28,22	3,16	3
17	19,04	4 66	13	36	28,84	3,09	6
18	20,01	4.43	21	37	30	2,98	6
19	20,35	4,36	53	38	31,07	2,88	7

В соответствии с другим весьма предпочтительным воплощением настоящего изобретения предложена монооксалатная соль вортиоксетина (1:1) формулы X, которая имеет ВЭЖХ чистоту выше 99,5%, предпочтительно выше 99,8% и содержит менее 0,5%, предпочтительно менее 0,2% примеси формулы VIII.

В соответствии с настоящим изобретением предложен полиморф монооксалатной (1:1) соли вортиоксетина, обладающий следующими характеристическими пиками рентегновской порошковой дифракции: 2Θ (±0,2° 2Θ): 14,48; 17,8; 18,97; 20,38; 23,87; 27,57. Полиморф может также быть охарактеризован с помощью соли, которая имеет следующие характеристические пики рентегновской порошковой дифракции: 2Θ (±0,2° 2Θ): 13,67; 14,48; 16,01; 17,8; 18,15; 18,46; 18,97; 20,38; 23,87; 27,57; 28,15. Монооксалатная соль (1:1) может также быть охарактеризована с помощью характеристических пиков рентегновской порошковой дифракции, обобщенных в следующей таблице (относительные интенсивности более 2%).

Пик	20 (“)	а (А)	Относите льная интенсивн ость (%)	Пик	20 (°)	а (А)	Относите льная интенсивн ость (%)
1	10,16	8,7	9	19	24.36	3,65	5
2	13,67	6.47	41	20	24,89	3,57	2
3	14,48	6.11	96	21	25,35	3.51	3
4	15,38	5.76	3	22	26.1	3.41	6
5	16,01	5,53	28	23	26.81	3.32	16
6	16,98	5,22	8	24	27,15	3,28	4
7	17.8	4,98	51	25	27.57	3.23	57
8	18,15	488	32	26	28,15	3.17	29
9	18.46	4,8	18	27	29,32	3,04	10
10	18,97	4,67	100	28	29,73	3	3
11	19,54	4,54	7	29	30,65	2,91	2
12	20.38	4,36	48	30	31,63	2.83	3
13	21.1	4,21	10	31	31.96	2.8	3
14	21.72	4,09	3	32	32.33	2.77	12
15	22,16	4,01	4	33	32,74	2,73	3
16	22,75	3,91	3	34	33,37	2,68	4
17	23,16	3,84	10	35	34,44	2.6	10

Преимуществом настоящего изобретения является то, что соли в соответствии с изобретением, а именно вортиоксетина салицилат, вортиоксетина гемицитрат, вортиоксетина моноцитрат моногидрат, вортиоксетина моноцитрат безводный, вортиоксетина малонат, вортиоксетина гемиоксалат, вортиоксетина монооксалат, вортиоксетина Ь-малат, вортиоксетина бесилат, вортиоксетина ацетат, вортиоксетина сукцинат и вортиоксетина Ь-(+)-манделат, имеют единообразную морфологию. Соответственно эти соли обладают воспроизводимой скоростью растворения, биодоступностью, химической устойчивостью и технологическими свойствами (например, свойствами фильтрования, высушивания, таблетирующими свойствами и т.д.).

Салицилатная, гемицитратная, моногидратная моноцитратная, безводная моноцитратная, малонатная, гемиоксалатная, монооксалатная, Ь-малатная, бесилатная, ацетатная, сукцинатная и Ь-(+)манделатная соли вортиоксетина по настоящему изобретению являются фармацевтически активными

- 18 029060

ингредиентами, которые могут быть получены в промышленных масштабах легко воспроизводимым способом.

Вышеуказанные соли могут быть получены в соответствии со способом по настоящему изобретению из легко доступных и недорогих исходных компонентов путем простого синтеза. Указанные соли могут быть использованы как фармацевтически активные ингредиенты высокой чистоты. Неожиданно было обнаружено, что примеси, образующиеся в ходе синтеза, могут быть отделены путем превращения в соль миндальной кислоты. Применение указанной соли, образованной с миндальной кислотой, дает возможность получения других солей высокой чистоты. Полученные таким образом соли являются химически и морфологически устойчивыми как в качестве активного ингредиента, так и в фармацевтических композициях. Дополнительным преимуществом соли, образованной с миндальной кислотой, является то, что ее получают в высокочистой форме.

Чистую соль миндальной кислоты получают в основном однореакторным способом в чистой форме без выделения основания.

Аналитические тесты композиций и продуктов по настоящему изобретению выполняют с помощью следующих способов.

ВЭЖХ.

Чистоту определяют с помощью следующего способа ВЭЖХ:

Устройство: НР1100.

Колонка: РигокрЬег δΤΑΚ. КР-8, 5 мкм, 250x4.

Элюенты: А = ацетонитрил (далее АСЫ) 100/вода 90/0,05% НСООН, В = АСЫ90/вода 10/0,05% НСООН.

Градиент: мин/В% 0/10, 10/100, 12/100, 12,1/10, 15/100.

Скорость потока: 1 мл/мин.

Температура: 25°С.

Образец растворяют в смеси АСЫ-вода 1:1 0,3 мг/мл.

Впрыскивание: 2 мкл.

Детекция: 210 нм.

Рентгеновская порошковая дифракция.

Данные рентгеновской порошковой дифракции всех тестированных веществ были получены при следующих условиях измерения.

Прибор: рентгеновский порошковый дифрактометр Вгикег Ό8 Абуапсе. Излучение: СиК^ (λ=1,54060Α), СиКа₂ (λ=1,54439Α).

Ускоряющее напряжение: 40кВ.

Анодный ток: 40 мА.

Оборудование: зеркало Гёбеля (оптический прибор, производящий параллельный оптический пучок), 9-позиционная смена образцов, передающее устройство.

Детектор: Вги)ег ЬуихЕуе линейный детектор.

Щель Соллера: 2,5°.

Отверстие: 0,6 мм дивергентное отверстие.

Детектируемая сторона: 8 мм входное отверстие.

Интервал измерения: постоянный 0/0 скан. 4-35°20.

Время одного шага: 1,2 с.

Интервал между шагами: 0.02°2ф.

Подготовка образцов: не измельченный в порошок образец помещают между Майларовыми пленками при комнатной температуре.

Скорость вращения образца: 0,5 об/с.

Число циклов измерения: 1.

Время измерения: 35 мин.

Термогравиметрические измерения.

Условия ТГ измерений.

Прибор: термогравиметрический анализатор Регкш Е1тег§ Ругй 1 ТОА.

Атмосфера: проточный Ν₂ (20 мл/мин).

Программа температуры: 25°С - 130°С - 10°С/мин.

Тигель: Ρΐ.

ЯМР-измерения.

ЯМР-спектры получают на приборе Уапаи 1иоуа 500 МГц и ЯМР приборе Вгикег АуаисеШ 400 МГц с помощью тетраметилсиланового внутреннего стандарта.

ИК-измерения.

ИК-спектры получают на приборе Вгикег УесЮг 22 ΡΤΙΚ и приборе Вгикег А1рЬа ΡΤΙΚ в таблетке

КВг.

Измерение точки плавления.

- 19 029060

Точку плавления определяют на подогреваемом микроскопе Ьеюа Оа1еп, измеряющем точку плавления.

Определение растворения активного ингредиента из таблетки.

Растворение таблеток с немедленным высвобождением измеряют на приборе Ра88СР (желудочная жидкость, симулирующая состояние натощак) в растворе с рН 1,6, приготовленным так, как указано далее:

2,0 г хлорида натрия взвешивают в 1,00 л колбу, растворяют в 900 мл дегазированной при 37°С очищенной воды. рН доводят до 1,6 с помощью смеси 1:1 соляной кислоты и очищенной воды, раствор доводят до необходимого рН и гомогенизируют. В 500 мл полученного таким образом раствора растворяют 59,6 мг порошка 8ГР (4:1 смесь таурохолата натрия и лецитина), после чего добавляют 500 мл остатка. В полученном таким образом растворе растворяют 100 мг пепсина и смесь снова гомогенизируют. Смесь может храниться при комнатной температуре в течение 48 ч и при 37°С в течение 24 ч.

Растворенный активный ингредиент определяют ВЭЖХ способом.

Прибор: АСриТГУ ИРЬС Н-С1а55.

Тип колонки: АаЕегк Асцийу ИРЬС ВЕН С18 2,1x50 мм 1,7 мкм.

Состав элюента: элюент А АС№Н₂О:Н_зРО₄ =400:600:0,5 мл/мл/мл.

Скорость потока: 0,6 мл/мин.

Температура колонки: 30°С.

Температура области образца: 37°С.

Впрыскивание: 2 мкл.

Время остановки: 2 мин.

Условия растворения.

АдПепЕ 708Ό8.

Китайский метод 3 тестирования растворения по Фармакопее.

Растворяющая среда: 250 мл раствора Ра88ОР рН 1,6.

Скорость вращения вращающейся мешалки: 75 об/мин.

Температура: 37°С.

Распределение размера частиц измеряют на приборе Ма1уегп Майегу/ег 3000 при следующих условиях.

Инструмент: Макет Майегм/ег 3000.

Вспомогательный инструмент: Аего 8.

Управление вспомогательным инструментом: атмосферное давление: 2,0 бар и.д.

Конфигурация: тип Вентури: X Стандартный диспергатор Вентури.

Модуль вычисления: Ми оценка.

Рефракционный индекс: 1,520.

Коэффициент абсорбции: 0,1.

Обработка данных. Модель: X. Общее назначение.

Список фигур

Фиг. 1 - рентгеновская порошковая дифрактограмма гемицитратной соли вортиоксетина (2:1) формулы XI.

Фиг. 2 - рентгеновская порошковая дифрактограмма мнооксалатной соли вортиоксетина (1:1) формулы X.

Фиг. 3 - рентгеновская порошковая дифрактограмма соли 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина и Ь-(+)-миндальной кислоты формулы IX.

Фиг. 4 - рентгеновская порошковая дифрактограмма соли 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазин и салициловой кислоты формулы XIII.

Фиг. 5 - рентгеновская порошковая дифрактограмма моноцитратной гидратной соли вортиоксетина (1:1) формулы XIV.

Фиг. 6 - рентгеновская порошковая дифрактограмма моноцитратной безводной соли вортиоксетина (1:1) формулы XX.

Фиг. 7 - рентгеновская порошковая дифрактограмма малонатной соли вортиоксетина формулы XV.

Фиг. 8 - рентгеновская порошковая дифрактограмма гемиоксалатной соли вортиоксетина формулы

XVI.

Фиг. 9 - рентгеновская порошковая дифрактограмма соли вортиоксетина и яблочной кислоты формулы XVII.

Фиг. 10 - рентгеновская порошковая дифрактограмма соли вортиоксетина и бензолсульфоновой кислоты (1:1) формулы XVIII.

Фиг. 11 - рентгеновская порошковая дифрактограмма соли вортиоксетина и уксусной кислоты (1:1) формулы XIX.

Фиг. 12 - рентгеновская порошковая дифрактограмма сукцинатной соли вортиоксетина (1:1) формулы XII.

Фиг. 13 - кривая растворения таблеток немедленного высвобождения, содержащих вортиоксетина

- 20 029060

манделат (250 мл, рН 1,6 Ра88СР, мешалка, 75 об/мин, 37°С) в начальной точке тестирования и через 2 недели и 4 недели хранения (40°С/75% относительной влажности (КН)).

Фиг. 14 - кривая растворения таблеток немедленного высвобождения, содержащих вортиоксетина гидробромид (250 мл, рН 1,6 Ра88СР, мешалка, 75 об/мин, 37°С) в начальной точке тестирования и через 2 недели и 4 недели хранения (40°С/75% КН).

Фиг. 15 - кривая растворения таблеток немедленного высвобождения, содержащих вортиоксетина гемицитрат (250 мл, рН 1,6 Ра88СР, мешалка, 75 об/мин, 37°С) в начальной точке тестирования и через 2 недели и 4 недели хранения (40°С/75% КН).

Фиг. 16 - кривая растворения таблеток немедленного высвобождения, содержащих вортиоксетина монооксалат (250 мл, рН 1,6 Ра88СР, мешалка, 75 об/мин, 37°С) в начальной точке тестирования и через 2 недели и 4 недели хранения (40°С/75% КН).

Фиг. 17 - формулы интермедиатов синтеза вортиоксетина и наиболее предпочтительных солей.

Фиг. 18 - путь синтеза манделатной соли вортиоксетина и других солей, полученных из манделата.

Фиг. 19 и 20 - структурные формулы солей, полученных в соответствии с настоящим изобретением.

Дальнейшие детали настоящего изобретения будут раскрыты в следующих примерах без ограничения объема охраны до указанных примеров.

Пример 1. Получение 2,4-диметил-1-[(2-нитрофенил)фенилсульфанил]бензола (соединение формулы IV).

31,5 г (0,2 моль) 2-хлорнитробензола (II), где Ζ означает хлор, и 27,65 г (0,2 моль) 2,4диметилтиофенола (III) растворяют в 500 мл диметилформамида, после чего к раствору добавляют при активном перемешивании 30,35 г (0,22 моль) карбоната калия. Реакционную смесь перемешивают при внутренней температуре 100°С в инертной атмосфере в течение 2,5 ч. Реакционную смесь выпаривают. Полученную таким образом вязкую смолу обрабатывают 250 мл воды. Полученное таким образом желтое кристаллическое вещество фильтруют, промывают 250 мл воды. Таким образом полученный желтый кристаллический продукт фильтруют, промывают три раза по 50 мл воды каждый раз и сушат. Так, получают 51,76 г (99,79%) желтого кристаллического продукта, который плавится при 82-89°С (ВЭЖХ чистота 99,89%). Продукт может быть использован в следующей стадии без очистки.

Элементный анализ С₁₄Н₁₃КО₂8 (259,33), рассчитанный для формулы

Рассчитано [%]	С: 64.48	Н: 5,05	Ν: 5,40	5: 12,36
Найдено [%]	С: 64,71	Н: 5,06	Ν: 5,35	δ: 12,44

ИК (КВг): 1517, 1331, 1302, 810, 732 см^-1.

’Н-ЯМР (СБС1₃, 400 МГц): δ 8,25 (т, 1Н), 7,47 (ά, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,31 (т, 1Н), 7,21 (5, 1Н), 7,19 (т, 1Н), 7,11 (ά, 1=7,6 Гц, 1Н), 6,70 (т, 1Н), 2,40 (5, 3Н), 2,30 (5, 3Н) м.д.

Пример 2. Получение 2-[(2,4-диметилфенил)сульфанил]анилина (V).

Раствор 51,9 г (0,2 моль) 2,4-диметил-1-[2-нитрофенил)сульфанил]бензола (IV) и 200 мл этанола помещают в автоклав гидрогенизации, после чего добавляют 5,2 г 1% палладиевого-угольного катализатора. Закрытый автоклав промывают, помещают под давление водорода 10 бар и перемешивают на 80°С масляной бане в течение 6 ч (если внутреннее давление снижается до 0 бар, автоклав снова помещают под давление водорода 10 бар). Нагревание останавливают и автоклав оставляют при комнатной температуре на ночь. Катализатор отфильтровывают, промывают этанолом и фильтрат выпаривают. Так, получают 45,87 г (теоретический выход 45,85 г) желто-коричневого маслянистого продукта (ВЭЖХ чистота 96%). Продукт используют в следующей стадии без очистки.

Элементный анализ С1₄Н1₅Ы8 (229,35), рассчитанный для формулы

Рассчитано [%]	С: 73,32	Н: 6,59	Ν: 6,11
Найдено [%]	С: 73,02	Н: 6,56	Ν: 6,14

ИК (пленка): 3473, 3374, 1609, 1479, 751 см^-1.

’Н-ЯМР (СБС1₃, 500 МГц): δ 7,34 (т, 1Н), 7,19 (т, 1Н), 6,98 (5, 1Н), 6,83 (ά, 1=8,1 Гц, 1Н), 6,74 (т, 1Н), 6,72 (т, 1Н), 6,70 (ά, 1=7,9 Гц, 1Н), 4,19 (Ь, 2Н), 2,37 (5, 3Н), 2,25 (5, 3Н) м.д.

Пример 3. Получение соли 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина и Ь-(+)миндальной кислоты формулы IX.

1,0 г (4,36 ммоль) 2-[(2,4-диметилфенил)сульфанил]анилина, 0,91 г (5,0 ммоль) бис-(2хлорэтил)амина гидрохлорида и 0,72 г (5,2 ммоль) карбоната калия суспендируют в смеси 10 мл толуола и 10 мл ДМИ. Суспензию помещают в герметично закрытый тефлоновый сосуд и нагревают на масляной

- 21 029060

бане при 170-180°С в течение 12 ч при перемешивании. Реакционную смесь охлаждают каждые 3 ч, после чего добавляют бис-(2-хлорэтил)амингидрохлорид и карбонат калия в количестве, описанном выше. Нагревание продолжают. Реакцию завершают, суспензию фильтруют, смесь неорганической соли промывают последовательно 5 мл толуола и три раза 5 мл дихлорметана каждый раз. Объединенные фильтраты выливают в смесь 100 г льда и 5 мл гидроксида аммония, затем выпаривают дихлорметан и толуол. Осажденную смолу отверждают трением. Твердое вещество фильтруют, промывают водой до нейтральной реакции и сушат. Так, получают 0,94 г (72%) липких кристаллов, из которых часть, составляющую 0,3 г (около 1,0 ммоль), суспендируют в 6 мл ацетона. Суспензию нагревают до 60°С, после чего при этой температуре по каплям добавляют раствор 0,15 г (1,0 ммоль) Ь-(+)-миндальной кислоты и 2 мл ацетона. Через несколько минут начинается осаждение кристаллов. Осажденную соль фильтруют, промывают три раза 2 мл холодного ацетона каждый раз и сушат. Так, получают 0,35 г (78%) желаемого соединения. Т.пл.: 155-158°С, ВЭЖХ чистота 99,9%.

ИК (КВг): 2736, 2517, 1716, 1594, 1471, 1370, 1232, 1187 см^-1.

^!Н-ЯМР (СОС1₃, 400 МГц): δ 7,50 (т, 2Н), 7,36 (б, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,32 (т, 2Н), 7,21 (т, 1Н), 7,19 (5, 1Н), 7,09 (т, 1Н), 7,05 (т, 1Н), 6,92 (т, 1Н), 6,91 (т, 1Н), 6,52 (т, 1Н), 4,95 (5, 1Н), 3,06 (т, 2Н), 3,02 (т, 4Н), 2,95 (т, 2Н), 2,38 (5, 3Н), 2,31 (5, 3Н) м.д.

Характеристические пики рентгеновской порошковой дифракции соли, полученной таким образом, показаны на фиг. 3 и обобщены в следующей таблице (относительные интенсивности более 2%)

Пик	2Θ (°)	Н(А)	Относительная интенсивность (%)
1	4,25	20,76	16
2	11,69	7,56	22
3	11,86	7,46	24
4	12,25	7,22	10
5	13.29	6,66	32
6	14.42	6,14	16
7	16,52	5,36	65
8	16,93	5,23	100
9	17,17	5,16	26
10	17,58	5,04	11
11	18,47	4,80	17
12	18,81	4,71	2
13	19,54	4,54	7
14	20,55	4,32	2
15	20,78	4,27	5
16	22,18	4,00	2
17	22,39	3,97	2
18	23,15	3,84	9
19	23.46	3,79	38
20	23,94	3,71 I	15
21	24,29	3,66	18
22	24,59	3,62	5
23	24,95	3,57	4
24	25,42	3,50	8
25	26,21	3,40	24
26	26,93	3,31	13
27	28,28	3,15	5
28	28,71	3,11	3
29	29,00	3,08	3
30	30,18	2.96	3
31	31,32	2,85	4
32	31,82	2,81	2
33	32.58	2,75	3
34	33,10	2,70	2
35	33,36	2,68	2

Пример 3А. Получение соли 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина и Ь-(+)миндальной кислоты формулы (IX).

3,4 г (14,8 ммоль) 2-[(2,4-диметилфенил)сульфанил)]анилина и 2,9 г (16,25 ммоль) бис-(2хлорэтил)амина гидрохлорида суспендируют в смеси 3,4 мл толуола и 3,4 мл ДМИ. Суспензию нагревают до кипения в инертной атмосфере в течение 4 ч при перемешивании. Реакционную смесь охлаждают и промывают до удаления толуола, после чего продолжают так, как описано в примере 3.

Пример 3В. Получение соли 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина и Ь-(+)миндальной кислоты формулы (IX).

3,4 г (14,8 ммоль) 2[(2,4-диметилфенил)сульфанил]анилина и 2,9 г (16,25 ммоль) бис-(2хлорэтил)амина гидрохлорида растворяют в смеси 3,4 мл толуола и 3,4 мл ДМИ. Раствор нагревают до

- 22 029060

кипения на масляной бане при 170-180°С в течение 6 ч при перемешивании. К теплой реакционной смеси добавляют 3,4 мл толуола. Смесь оставляют охлаждаться при комнатной температуре и добавляют 20 мл 1н. раствора гидроксида натрия. Смесь перемешивают до формирования прозрачных фаз. Фазы разделяют, органический слой промывают четыре раза по 10 мл воды каждый раз, нагревают до 60°С и добавляют 2,25 г (14,8 ммоль) Ь-(+)-миндальной кислоты и реакционную смесь перемешивают при этой температуре до растворения Ь-(+)-миндальной кислоты. При охлаждении начинается осаждение кристаллов. Суспензию кристаллов помещают в холодильник на всю ночь, осажденную соль фильтруют, промывают дважды по 3 мл холодного толуола и три раза по 5 мл ацетона и сушат. Так, получают 4,3 г (64,4%) желаемой соли Ь-(+)-миндальной кислоты. Т.пл.: 154-157°С. ВЭЖХ выход 99,91%.

Пример 3С. Соль 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина и Ь-(+)-миндальной кислоты (IX) (из основания вортиоксетина путем образования соли).

6,0 г (20,0 ммоль) основания 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина суспендируют в 120 мл ацетона. Суспензию нагревают до температуры кипения растворителя. Получают раствор.

К горячему раствору добавляют 3,0 г (20,0 ммоль) Ь-(+)-миндальной кислоты в 40 мл ацетона. Осаждение кристаллов начинается немедленно. Суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 6 ч и оставляют при 4°С на ночь. Кристаллы фильтруют, промывают холодным ацетоном и сушат под инфракрасной лампой до постоянного веса. Выход 8,31 г (92,2%). ВЭЖХ чистота белых кристаллов более 99,9% (ВЭЖХ).

Характеристические пики рентгеновской порошковой дифракции соли показаны на фиг. 3.

Пример 4. Получение 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина из соли Ь-(+)миндальной кислоты формулы IX.

5,26 г (11,67 ммоль) соли 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина и Ь-(+)-миндальной кислоты, полученной в соответствии с любым из примеров 3, 3А или 3В, суспендируют в 175 мл дихлорметана, после чего добавляют 175 мл 1М раствора гидроксида натрия. Смесь охлаждают до формирования прозрачных фаз. Слои разделяют; органическую фазу промывают три раза по 100 мл воды, сушат над сульфатом натрия и выпаривают под вакуумом. Кристаллический остаток суспендируют в 50 мл воды, промывают три раза по 20 мл воды и сушат. Так, получают 3,5 г (выход около 100%) желаемого продукта. Т.пл.: 112-115°С.

Пример 5. Получение монооксалатной соли 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина (X).

Действия аналогичны описанным в примере 3 за исключением того, того, что к суспензии при 60°С добавляют раствор 0,09 г (1,0 ммоль) щавелевой кислоты в 2 мл ацетона. Так, получают 0,33 г (85%) желаемой монооксалатной соли. Т. пл.: 185-188°С, ВЭЖХ чистота 97,85%.

ИК (КВг): 3434, 3016, 2510, 1715, 1652, 1474, 1209, 705 см^-1.

’Н-ЯМР (ΌΜ8Θ-ά₆, 400 МГц): δ 7,33 (ά, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,25 (5, 1Н), 7,14 (т, 2Н), 7,10 (т, 1Н), 6,95 (т, 1Н), 6,41 (т, 1Н), 3,17 (т, 4Н), 3,13 (т, 4Н), 2,33 (5, 3Н), 2,24 (5, 3Н) м.д.

¹³С ЯМР (ΌΜ8Θ-ά₆, 100 МГц): δ 163,39, 148,06, 141,79, 139,44, 135,86, 133,56, 131,92, 128,22, 127,05, 126,18, 126,00, 125,25, 120,46, 48,42, 43,56, 20,87, 20,23 м.д.

Характеристические пики рентгеновской порошковой дифракции соли показаны на фиг. 2 (относительные интенсивности более 2%).

- 23 029060

Пик	20 (°)	ТА)	Относительная интенсивность (%)
1	10,16	8,70	9
2	13,67	6,47	41
3	14.48	6,11	96
4	15,38	5,76	3
5	16,01	5,53	28
6	16,98	5,22	8
7	17,80	4.98	51
8	18,15	4,88	32
9	18.46	4.80	18
10	18,97	4,67	100
11	19,54	4,54	7
12	20.38	4,36	48
13	21,10	4,21	10
14	21,72	4,09	3
15	22,16	4,01	4
16	22,75	3,91	3
17	23,16	3,84	10
18	23,87	3,72	100
19	24,36	3,65	5
20	24.89	3,57	2
21	25,35	3,51	3
22	26,10	3,41	6
23	26,81	3,32	16
24	27,15	3,28	4
25	27,57	3,23	57
26	28,15	3.17	29
27	29,32	3,04	10
28	29,73	3,00	3
29	30,65	2,91	2
30	31,63	2,83	8
31	31,96	2,80	3
32	32,33	2,77	12
33	32,74	2,73	3
34	33,37	2,68	4
35	34,44	2,60	10

Пример 6. Получение гемицитратной соли 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина (XI).

Действия аналогичны описанным в примере 3 за исключением того, что к суспензии 0,115 г (0,6 ммоль) лимонной кислоты, растворенной в 2 мл ацетона, добавляют при 60°С. Так, получают 0,32 г (79%) желаемой гемицитратной соли. Тпл.: 183-186°С, ВЭЖХ чистота 98,93%.

ИК (КВг): 2491,1603, 1474, 1280, 764 см^-1.

’Н-ЯМР (СП₃ОП-СПС1₃, 500 МГц): δ 7,31 (б, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,18 (б, 1=0,6 Гц, 1Н), 7,13 (т, 1Н), 7,11 (т, 1Н), 7,05 (т, 1Н), 6,92 (т, 1Н), 6,54 (бб, Л=0,9 Гц, 12=7,7 Гц, 1Н), 3,30 (т, 4Н), 3,24 (т, 4Н), 2,81 (б, 1=15,4 Гц, 0,5*2Н), 2,73 (б, 1=15,4 Гц, 0,5*2Н), 2,36 (5, 3Н), 2,29 (5, 3Н) м.д.

Данные рентгеновской порошковой дифракции показаны на фиг. 1.

Данные рентгеновской порошковой дифракции соли лимонной кислоты (1:2) показаны в следующей табл. 2.

- 24 029060

Таблица 2

Данные рентгеновской порошковой дифракции соли вортиоксетина и лимонной кислоты (1:2) (относительные интенсивности более 2%)

Пик	2Θ (°)	ЩА)	Относительная интенсивность(%)
1	5,24	16,85	100
2	10,26	8,61	36
3	10,50	8,41	10
4	10,94	8,08	9
5	11,43	7,74	14
6	12,10	7.31	16
7	13,02	6,80	21
8	13,79	6,41	93
9	14,28	6,20	8
10	14,67	6,03	10
11	15,76	5,62	41
12	16,52	5,36	73
13	17,31	5.12	48
14	17,65	5,02	39
15	18,15	4 88	50
16	18,77	4.72	27
17	19,04	4,66	13
18	20,01	4,43	21

19	20,35	4,36	53
20	20,60	4,31	44
21	21,00	4,23	40
22	21.45	4.14	21
23	22,00	4.04	14
24	23,01	3,86	42
25	23,20	3,83	31
26	24,31	3,66	13
27	24,71	3,60	15
28	25,12	3,54	11
29	25,39	3.51	10
30	25,85	3,44	18
31	26,37	3,38	17
32	26,71	3,34	4
33	27,30	3,26	5
34	27,75	3,21	18
35	28,22	3,16	3
36	28,84	3,09	6
37	30,00	2,98	6
38	31,07	2,88	7

Пример 7. Гидробромидная соль 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина (βполиморф).

Действия аналогичны описанным в пример 3 за исключением того, что к суспензии 0,113 мл (1,0 ммоль) водного 48% раствора бромоводорода добавляют при 60°С. Так, получают 0,26 г (69%) желаемой гидробромидной соли (β-полиморф). Т.пл.: 224-229°С, ВЭЖХ чистота 97,72%.

Элементный анализ Γ₈Η₂₃ΒγΝ₂§ (379,37), рассчитанный для формулы

Рассчитано [%]	С: 56,99	Н: 6,11	Ν: 7,38	8: 8,45	Вг: 21,06
Найдено [%]	С: 56,31	Н: 5,98	Ν: 7,30	8: 8,22	Вг: 21,08

ИК (КВг): 2704, 2460, 1440, 1041, 927 см^-1.

’Н-ЯМР (ΌΜδΘ-ά₆, 400 МГц): δ 8,77 (Ь, 2Н), 7,34 (ά 1=7,8 Гц, 1Н), 7,25 (5, 1Н), 7,16 (т, 1Н), 7,15 (т, 1Н), 7,11 (т, 1Н), 6,97 (т, 1Н), 6,43 (т, 1Н), 3,25 (т, 4Н), 3,19 (т, 4Н), 2,33 (5, 3Н), 2,25 (5, 3Н) м.д. Получение солей высокой чистоты за счет основания, образованного из соли миндальной кислоты

Пример 8. Получение соли 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина и лимонной кислоты (2:1) (вортиоксетина гемицитрат формулы XI).

300 мл (1,0 ммоль) основания 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина, полученного в соответствии с примером 4, растворяют в 6 мл ацетона с обратным холодильником, после чего к горячему раствору добавляют 114 мг (0,6 ммоль) лимонной кислоты в 2 мл ацетона. Из горячего раствора немедленно начинается осаждение кристаллов. Суспензию перемешивают при комнатной температуре и

- 25 029060

оставляют при 4°С на ночь. Кристаллы фильтруют, промывают холодным ацетоном и сушат. Выход 350 мг (71%). Белые кристаллы плавятся при 183-186°С, ВЭЖХ чистота 99,9%. Данные ЯМР и XКР^ (рентгеновской порошковой дифракции) продукта соответствуют данным, описанным в примере 6.

Пример 8А. Получение соли 1-[1-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина и лимонной кислоты (2:1) (вортиоксетина гемицитрат формулы XI).

6,0 г (20,0 ммоль) основания 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина суспендируют в 120 мл ацетона. Суспензию нагревают до температуры кипения растворителя. К горячему раствору добавляют 2,31 г (12,0 ммоль) лимонной кислоты, растворенной в 225 мл ацетона. Немедленно начинается осаждение кристаллов. При ручной обработке маслянистый продукт становится кристаллическим и может быть легко перемешан. Суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 6 ч и после этого оставляют при 4°С на ночь. Кристаллы фильтруют, промывают холодным ацетоном и сушат. Выход 7,2 г (88,6%). Белые кристаллы плавятся при 183-186°С. Чистота более 99,9%. Данные ЯМР и XКР^ продукта соответствуют данным, описанным в примере 6.

Пример 9. Получение соли 1-[1-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина и щавелевой кислоты (1:1) (X) (вортиоксетина монооксалат).

300 мг (1,0 ммоль) основания 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина, полученного в соответствии с примером 4, растворяют в 6 мл ацетона с обратным холодильником. К горячему раствору добавляют 108 мг (1,2 ммоль) щавелевой кислоты, растворенной в 2 мл ацетона. Из горячего раствора немедленно начинается осаждение кристаллов. Суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч и после этого оставляют при 4°С на ночь. Кристаллы фильтруют, промывают холодным ацетоном и сушат. Выход 360 мг (93%). Белые кристаллы плавятся при 185-188°С, ВЭЖХ чистота более 99,9%. Данные ЯМР и УКРО продукта соответствуют данным, описанным в примере 6.

Пример 9А. Получение монооксалатной соли 1-[1-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина формулы X.

6,0 г (20,0 ммоль) основания 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина, полученного в соответствии с примером 4, растворяют в 120 мл ацетона. Суспензию нагревают с обратным холодильником. К горячему полученному таким образом раствору добавляют 2,06 г (24,0 ммоль) щавелевой кислоты, растворенной в 25 мл ацетона. Немедленно начинается обильное осаждение кристаллов. Суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 6 ч и после этого оставляют при 4°С на ночь. Кристаллы фильтруют, промывают холодным ацетоном и сушат до постоянного веса. Выход 7,19 г (92,5%). Белые кристаллы плавятся при 185-188°С, ВЭЖХ чистота более 99,9%. Данные ЯМР и XКР^ продукта соответствуют данным, описанным в примере 5.

Пример 10. Получение гидробромидной соли 1-[1-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина (бета полиморф).

300 мг (1,0 ммоль) основания 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина, полученного в соответствии с примером 4, растворяют в 6 мл ацетона с обратным холодильником. К горячему полученному таким образом раствору добавляют 0,113 г (1,0 ммоль) 48% водного раствора бромоводорода. Из горячего раствора немедленно начинается осаждение кристаллов. Суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч и после этого оставляют при 4°С на ночь. Кристаллы фильтруют, промывают холодным ацетоном и сушат. Выход 0,27 г (70,6%). Т.пл.:226-228°С, ВЭЖХ чистота 99,81%. Данные ЯМР и XКР^ продукта соответствуют данным, описанным в примере 7.

Пример 11. Получение соли 1-[1-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина и салициловой кислоты (1:1) (вортиоксетина салицилат формулы XIII).

400 мг (1,34 ммоль) основания 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина растворяют в 8 мл ацетона с обратным холодильником. К горячему полученному таким образом раствору добавляют 185 мг (1,34 ммоль) салициловой кислоты, растворенной в 2 мл ацетона. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры; растворитель выпаривают под вакуумом. Осадок кристаллизуют из 1 мл ацетона. Полученные кристаллы фильтруют, промывают холодным ацетоном и сушат в холодильнике при 80°С в течение 6 ч. Белые кристаллы плавятся при 179-184°С, выход 510 мг (87%).

ИК (КВг): 2488, 1638, 1474, 1457, 1381, 763 см^-1.

^!Н-ЯМР (СИС1₃, 400 МГц): δ 5 7,94 (т, 1Н), 7,36 (т, 1Н), 7,32 (ά, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,14 (5, 1Н), 7,05 (т, 1Н), 7,02 (т, 1Н), 6,97 (т, 1Н), 6,95 (т, 1Н), 6,91 (т, 1Н), 6,86 (т, 1Н), 6,53 (ά, Л=1,2 Гц, 12= 7,9 Гц, 2Н), 3,41 (т, 4Н), 3,29 (т, 4Н), 2,35 (5, 3Н), 2,29 (5, 3Н) м.д.

Данные рентгеновской порошковой дифракции соли вортиоксетина и салициловой кислоты (1:1) указаны в следующей таблице (относительные интенсивности более 2%).

- 26 029060

Пик	2ΘΠ	б (А)	Относительная интенсивность(%)
1	8.44	10.47	18
2	11,66	7.58	27
3	12,41	7,12	7
4	13,22	6,69	22
5	13,73	6.45	71
6	14,39	6,15	64
7	16,60	5,34	100

8	16,84	5,26	47
9	17,57	5,04	23
10	17,83	4,97	34
11	18,61	4,76	51
12	19,03	4.66	6
13	19,57	4,53	14
14	19,81	4,48	42
15	20,30	4,37	39
16	21,55	4,12	10
17	21,82	4,07	9
18	32,10	2,79	10
19	29,04	3,07	9
20	22,05	4,03	17
21	22,60	3,93	30
22	23,06	3,85	28
23	21,07	4,21	12
24	17,08	5,19	19
25	10,21	8.65	3
26	23,45	3,79	17
27	24,00	3,71	25
28	24,24	3,67	13
29	24,96	3,56	8
30	25,24	3,53	26
31	25,63	3,47	7
32	26,06	3,42	28
33	27,30	3,26	23
34	27,66	3,22	7
35	27,99	3,18	23
36	28,47	3,13	8
37	28,80	3,10	22
38	29,28	3,05	3
39	29,98	2,98	8
40	30,57	2,92	5
41	30,90	2,89	6
42	32,38	2,76	4
43	33,57	2,67	3
44	33,87	2,64	5

Пример 12. Получение соли 1-[1-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина и лимонной кислоты (1:1) (вортиоксетина моноцитрат моногидрат формулы XIV).

100 мг (0,335 ммоль) основания 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина растворяют в смеси 2 мл ацетона и 0,2 мл воды с обратным холодильником. К горячему раствору добавляют 320 мг (1,67 ммоль) лимонной кислоты в 2 мл ацетона. Из горячего раствора немедленно начинается осаждение кристаллов. Полученную таким образом суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 6 ч и затем оставляют при 4°С на ночь. Кристаллы фильтруют, промывают холодным ацетоном и сушат. Выход 90 мг (53%). Белые кристаллы плавятся при 126-129°С.

ИК (КВг): 3454, 2528, 1702, 1679, 1582, 1311, 1234 см^-1.

’Н-ЯМР (ДМСО-б₆, 400 МГц): δ 10,46 (Ь, 3Н), 7,33 (б, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,25 (δ, 1Н), 7,16 (т, 1Н), 7,15 (т, 1Н), 7,11 (т, 1Н), 6,97 (т, 1Н), 6,42 (т, 1Н), 3,23 (т, 4Н), 3,16 (т, 4Н), 2,55 (б, 1=15,1 Гц, 2Н), 2,48 (б), 2,33 (5, 3Н), 2,24 (5, 3Н) м.д.

Потеря массы продукта, полученного в соответствии со способом, доходит до 3,3 вес.%, измеренного с помощью ТГ (вычисл. 3,6 мас.%).

Характеристические данные рентгеновской порошковой дифракции соли лимонной кислоты (1:1) (вортиоксетина моноцитрат моногидрат) указаны в следующей таблице (относительные интенсивности более 2%).

- 27 029060

Пик	20 (°)	+(А)	Относительная интенсивность(%)
1	11,66	7,58	90
2	11,97	7,39	5
3	12,76	6,93	10
4	13,89	6,37	48
5	14,17	6,24	15
6	14,98	5,91	45
7	16,36	5,42	52
8	17,00	5,21	100
9	18,17	4,88	11
10	18,58	4,77	7
11	19,8	4,48	11
12	20,82	4,26	9
13	21,27	4,17	6
14	22,04	4,03	3
15	22,65	3,92	81
16	23.42	3,79	4
17	24,09	3,69	48
18	24,84	3,58	6

19	25,61	3,48	5
20	26,98	3,3	10
21	27,26	3,27	10
22	28,42	3,14	8
23	29,09	3,07	9
24	29,63	3,01	3
25	30,42	2,94	4
26	30,82	2,90	3
27	32,69	2.74	6
28	33,54	2,67	7
29	34,36	2,61	13
30	34,68	2,58	6

Пример 13. Получение соли 1-[1-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина и лимонной кислоты (1:1) (вортиоксетина моноцитрат безводный формулы XX).

100 мг (0,335 ммоль) основания 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина растворяют в 2 мл ацетона с обратным холодильником, после чего к горячему полученному таким образом раствору добавляют 320 мг (1,67 ммоль) лимонной кислоты в 2 мл ацетона. Из горячего раствора немедленно начинается осаждение кристаллов. Суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 6 ч и затем оставляют при 4°С на ночь. Кристаллы фильтруют, промывают холодным ацетоном и сушат. Выход 120 мг (73%). Белые кристаллы плавятся при 152-154°С.

ИК (КВг): 3351, 3139, 2518, 1735, 1686, 1628, 1440, 1403, 1199, 1044 см^-1.

’Н-ЯМР (С^зΟ^-С^С1з, 500 МГц): δ 7,29 (4, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,20 (Ьз, 1Н), 7,17 (т, 1Н), 7,13 (т, 1Н), 7,06 (т, 1Н), 6,93 (т, 1Н), 6,54 (т, 1Н), 3,37 (т, 4Н), 3,28 (т, 4Н), 2,83 (4, 1=15,5 Гц, 2Н), 2,74 (4, 1=15,4 Гц, 2Н), 2,35 (з, 3Н), 2,28 (з, 3Н) м.д.

Характеристические данные рентгеновской порошковой дифракции соли лимонной кислоты (1:1) (вортиоксетина моноцитрат безводный) указаны в следующей таблице (относительные интенсивности более 2%).

Пик	20 (°)	сНА)	Относительная интенсивность(%)
1	5,52	16,01	100
2	10,33	8,56	6

- 28 029060

Пример 14. Получение соли 1-[1-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина и малоновой кислоты (1:1) (вортиоксетина малонат формулы XV).

300 мг (1,0 моль) основания 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина растворяют в 6 мл ацетона при комнатной температуре, после чего к горячему полученному таким образом раствору добавляют 100 мг (1,0 ммоль) малоновой кислоты в 2 мл ацетона. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры; растворитель выпаривают под вакуумом. Маслянистый остаток кристаллизуют из 1 мл ацетона. Кристаллы фильтруют, промывают холодным ацетоном и сушат в холодильнике под давлением 8 мбар под вакуумом при 80°С в течение 6 ч. Выход 350 мг (87%). Белые кристаллы плавятся при 126-129°С.

ИК (КВг): 3478, 3029, 2490, 1718, 1580, 1469, 1374 см^-1.

^!Н-ЯМР (ΌΜ8Θ-ά₆, 400 МГц): δ 7,33 (4, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,25 (5, 1Н), 7,15 (т, 2Н), 7,11 (т, 1Н), 6,97 (т, 1Н), 6,42 (т, 1Н), 3,23 (т, 4Н), 3,17 (т, 4Н), 2,72 (5, 2Н), 2,33 (5, 23), 2,24 (5, 3Н) м.д.

Характеристические пики рентгеновской порошковой дифракции соли вортиоксетина и малоновой кислоты (1:1) указаны в следующей таблице (относительная интенсивность более 2%).

- 29 029060

Пик	2Θ (°)	б (А)	Относительная интенсивность (%)
1	5.11	17,26	71
2	10.46	8,45	59
3	11,93	7,41	34
4	14,77	5,99	24
5	15.21	5,82	63
6	16,05	5,52	31
7	16,58	5,34	11
8	17,35	5,11	15
9	17,91	4,95	25
10	18,30	4,84	28
11	18,71	4,74	100
12	19,64	4.52	9
13	19.98	4,44	16
14	20,42	4,35	76
15	20.64	4,30	28
16	20,93	4,24	9
17	21.58	4,12	9
18	22,53	3,94	7
19	22,79	3,90	20
20	23,03	3,86	3
21	24,22	3,67	28
22	24.60	3,62	7
23	25,77	3,45	19
24	26.44	3,37	14
25	26,95	3,31	10
26	27,19	3,28	10
27	27,66	3,22	12
28	29,23	3,05	8

29	29,45	3,03	11
30	30,66	2,91	8
31	30,95	2,89	8
32	31,79	2,81	7

Пример 15. Получение соли 1-[1-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина и щавелевой кислоты (2:1) (вортиоксетина гемиоксалат формулы XVI).

300 мг (1,0 ммоль) основания 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина растворяют в 6 мл ацетона с обратным холодильником и к горячему полученному таким образом раствору добавляют 54 мг (0,6 ммоль) щавелевой кислоты в 1,2 мл ацетона. Из горячего раствора немедленно начинается осаждение кристаллов. Суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 5 ч и затем оставляют на ночь. Кристаллы фильтруют, промывают холодным ацетоном и сушат. Выход 270 мг (93%). Белые кристаллы плавятся при 199-208°С.

ИК (КВг): 2756, 2509, 1915, 1653, 1474, 1209, 705 см^-1.

Ή-ЯМР (ΌΜ8Θ-6₆, 400 МГц): δ 7,33 (б, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,25 (5, 1Н), 7,14 (т, 2Н), 7,10 (т, 1Н), 6,95 (т, 1Н), 6,41 (т, 1Н), 3,17 (т, 4Н), 3,13 (т, 4Н), 2,33 (5, 2Н), 2,24 (5, 3Н) м.д.

¹³С ΝΜΚ (ΌΜ8Θ-6₆, 100 МГц): δ 163,36, 148,06, 141,79, 139,44, 135,86, 133,56, 131,92, 128,22,

127,05, 126,18, 126,00, 125,25, 120,46, 48,42, 43,56, 20,87, 20,23 м.д.

Данные рентгеновской порошковой дифракции соли вортиоксетина и щавелевой кислоты (1:2): (относительная интенсивность более 2%).

- 30 029060

Пример 16. Получение соли 1-[1-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина и Ь-яблочной кислоты (1:1) (вортиоксетина Ь-малат формулы XVII).

300 мг (1,0 ммоль) основания 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина растворяют в 6 мл ацетона с обратным холодильником, после чего к горячему раствору добавляют 130 мг (1,0 ммоль) Ьяблочной кислоты в 2 мл ацетона. Из горячего раствора немедленно начинается осаждение кристаллов. Суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 6 ч и затем оставляют стоять при комнатной температуре на ночь. Кристаллы фильтруют, промывают холодным ацетоном и сушат. Выход 380 мг (88%). Белые кристаллы плавятся при 127-130°С.

ИК (КВг): 2492, 1716, 1634, 1472, 1454, 1228, 1045 см^-1.

’Н-ЯМР (ΌΜ8Θ-ά₆, 400 МГц): δ 9,75 (Ьг 5, 4Н), 7,33 (ά, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,25 (5, 1Н), 7,15 (т, 1Н), 7,14 (т, 1Н), 7,10 (т, 1Н), 6,95 (т, 1Н), 6,42 (т, 1Н), 3,87 (άά, Л=3,8 Гц, 12=10,2 Гц, 1Н), 3,18 (т, 4Н), 3,12 (т, 4Н), 2,50 (т, 1Н), 2,33 (5, 3Н), 2,32 (т, 1Н), 2,24 (5, 3Н) м.д.

Данные рентгеновской порошковой дифрактограммы соли вортиоксетина и Ь-яблочной кислоты (1:1): (относительные интенсивности более 2%).

Пример 17. Получение соли 1-[1-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина бензолсульфоновой кислоты (1:1) формулы XVIII.

300 мг (1,0 ммоль) основания 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина растворяют в 6 мл ацетона, после чего к горячему раствору добавляют 160 мг (1,0 ммоль) бензолсульфоновой кислоты в

- 31 029060

2 мл ацетона. Из горячего раствора немедленно начинается осаждение кристаллов. Суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 6 ч и затем оставляют при 4°С на ночь. Кристаллы фильтруют, промывают холодным ацетоном и сушат. Выход 430 мг (94%). Белые кристаллы плавятся при 178181°С.

ИК (КВг): 3050, 2496, 1224, 1192, 1124, 1016, 611 см^-1.

¹Н-ЯМР ^С1₃, 400 МГц): δ 9,10 (Ьг 5, 2Н), 7,95 (т, 2Н), 7,44 (т, 3Н), 7,32 (ά, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,14 (5, 1Н), 7,05 (т, 1Н), 7,02 (т, 1Н), 6,97 (т, 1Н), 6,90 (т, 1Н), 6,52 (άά, 11=1,5 Гц, 12=7,9 Гц, 1Н), 3,44 (т, 4Н), 3,29 (т, 4Н), 2,35 (5, 3Н), 2,28 (5, 3Н) м.д.

Данные рентгеновской порошковой дифракции соли вортиоксетина и бензолсульфоновой кислоты (1:1) указаны в следующей таблице (относительные интенсивности более 2%).

Пример 18. Получение соли 1-[1-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина и уксусной кислоты (1:1) (вортиоксетина ацетат формулы XIX).

300 мг (1,0 ммоль) основания 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина растворяют в 6 мл ацетона с обратным холодильником, после чего к горячему раствору добавляют 0,06 мл (1,0 ммоль) уксусной кислоты в 2 мл ацетона. Раствор охлаждают до комнатной температуры, в силу чего начинается медленное осаждение кристаллов. Суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 6 ч и затем оставляют при 4°С на ночь. Кристаллы фильтруют, промывают холодным ацетоном и сушат. Выход 140 мг (39%). Белые кристаллы плавятся при 106-108°С.

ИК (КВг): 2398, 1580, 1470, 1440, 1040, 759 см^-1.

’Н-ЯМР ^ΜδΘ-ά₆, 400 МГц): δ 7,32 (ά, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,23 (5, 1Н), 7,10 (т, 2Н), 7,08 (т, 1Н), 6,88 (т, 1Н), 6,38 (ά, 1=7,7 Гц, 1Н), 2,89 (т, 4Н), 2,85 (т, 4Н), 2,32 (5, 3Н), 2,23 (5, 3Н), 1,90 (5, 3Н) м.д.

Данные рентгеновской порошковой дифракции соли уксусной кислоты показаны на фиг. 10 и обобщены в табл. 10 (относительные интенсивности >2%).

- 32 029060

Таблица 10

Данные рентгеновской порошковой дифракции соли вортиоксетина и уксусной кислоты (1:1) (относительные интенсивности более 2%)

Пик	2Θ(°)	ЩА)	Относительная интенсивность (%)
1	6,59	13,41	5
2	7,22	12.23	27
4	11,07	7,99	8
5	11,83	7,47	11
6	12,34	7,17	5
7	12,79	6,92	8
8	13.08	6,76	54
9	14,06	6,30	53
10	14,87	5,95	8
11	15,68	5,65	100
12	16,06	5,52	7
13	16,59	5,34	24
14	16,87	5,25	8
15	17,41	5.09	45
16	17,96	4,93	16
17	18,26	4,85	50
20	19,44	4,56	10
21	19,82	4,48	33
22	20,25	4,38	20
23	20,42	4,35	14
24	21,06	4,21	80
25	21,52	4,13	7
27	22,44	3,96	81
28	22,98	3,87	6
29	23,77	3,74	16
31	24,95	3,57	20
32	25,38	3,51	7
34	26,30	3,39	6
36	27,21	3.27	11
37	27,87	3,20	7
40	29,16	3,06	5
42	30,32	2,95	6
44	31,69	2,82	6
45	32,12	2,78	14
46	32,40	2,76	7
47	33,52	2,67	6
48	33,75	2,65	6

Пример 19. Получение соли 1-[1-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина и янтарной кислоты (вортиоксетина сукцинат формулы XII).

300 мг (1,0 ммоль) 1-[2-(2,4-диметилфенилсульфанил)фенил]пиперазина растворяют в 6 мл ацетона с обратным холодильником, после чего к горячему раствору добавляют 120 мг (1,0 ммоль) янтарной кислоты в 2 мл ацетона. Из горячего раствора начинается осаждение кристаллов. Суспензию перемешивают при комнатной температуре в течение 6 ч и затем оставляют при 4°С на ночь. Кристаллы фильтруют, промывают холодным ацетоном и сушат. Выход 370 мг (89%). Т.пл.: 146-149°С.

Элементный анализ С₂₂Н₂^₂О₄§ (416,54), рассчитанный для формулы

Рассчитано [%]	С: 63,44	Н: 6,78	Ν: 6,73	8: 7,70
Найдено [%]	С: 63,11	Н: 6,78	Ν: 6,63	8: 7.60

ИК (КВг): 2739, 2529, 1720, 1632, 1581, 1472, 1043 см^-1.

^!Н-ЯМР (ΌΜ8Ο-ά₆, 400 МГц): δ 7,33 (ά, 1=7,8 Гц, 1Н), 7,24 (5, 1Н), 7,13 (т, 2Н), 7,09 (т, 1Н), 6,92 (т, 1Н), 6,40 (т, 1Н), 3,03 (5, 8Н), 2,33 (5, 3Н), 2,33 (5, 4Н), 2,24 (5, 3Н) м.д.

Данные рентгеновской порошковой дифракции соли вортиоксетина и янтарной кислоты (1:1) (относительные интенсивности более 2%).

- 33 029060

Пик	20 (“)	а (А)	Относительная интенсивность (%)
1	4.90	18,02	13
2	5,10	17,32	19
3	9,36	9,45	7
4	11,33	7,80	100
5	12,29	7.19	15
6	13,00	6,80	7
7	13,70	6,46	13
8	14,39	6,15	4
9	14,91	5,94	26
10	15,32	5,78	47
11	16,37	5,41	13
12	17,03	5,20	65
13	17,91	4,95	85
14	18,27	4,85	10
15	19,05	4,66	27
16	19,64	4.52	9
17	19,99	4,44	19
18	20,26	4.38	8
19	21,28	4,17	40
20	21,90	4,06	3
21	22.46	3,96	18
22	22,81	3,90	16
23	23,08	3,85	19
24	23,44	3,79	77
25	24.00	3,71	84
26	24,42	3,64	38
27	24,72	3,60	31
28	25.08	3,55	21
29	, 25,81	3,45	10
30	27,32	3,26	5
31	'27,59	3,23	10
32	28,50	3,13	5
33	28,90	3,09	9
34	29.75	3,00	5

Пример 20А. Получение таблеток, содержащих вортиоксетина манделат (соединение формулы IX) (прочность соответствует 20 мг основания вортиоксетина).

- 34 029060

Название продукта:	Номер серии:	Размер серии:
Таблетка вортиоксетина 20 мг	015 ид 1114	Около 1050 г
Масса	Мг/таблетку	Масса (г)
Вортиоксетина манделат размолотый	30,196	211,37
Микрокристаллическая целлюлоза (ΑνίοβΙ РН 101 (РМС))	13,620	95,34
Маннит (РеагП1о1 δϋ 200)	88,884	622,19
Натриевый карбоксиметилкрахмал (ΡππηοίθΙ)	4,500	31,50
Г идроксипропилцеллюлоза (К1исе1 ЕХР)	4,50	31,50
Очищенная вода	0	493,50
	0	0
ΑνίοβΙ РН 101 (РМС)	6,80	47,60
Стеарат магния	1,50	10,50
	0	0
Всего:	150,0	1050,0

Краткое описание процесса производства.

а) Компоненты внутренней фазы вортиоксетина манделата, микрокристаллическую целлюлозу (Αν1се1 РН 101, РМС), маннит (Реаг1йо1 8Ό 200) и натриевый карбоксиметилкрахмал (Рпто.|е1) предварительно смешивают, гомогенизируют и гранулируют с раствором гидроксипропилцеллюлозы (К1исе1 ЕХР) в аппарате для влажного гранулирования (О1ай ОРСС 1). Полученные гранулы сушат и регранулируют на вибросите (Ргедай 1,0 мм).

б) Компоненты внешней фазы микрокристаллическую целлюлозу (А\тсе1 РН 101, РМС) и стеарат магния смешивают с гранулами, полученными в соответствии с параграфом а). Полученную таким образом смесь гомогенизируют.

в) Гомогенизированную смесь, полученную в соответствии с параграфом б), прессуют на роторной таблеточной машине в двояковыпуклые таблетки (размер 9,5х4,5 мм, масса 150 мг). Сила пресса: мин. 30Н.

Химическую устойчивость и растворение полученных таким образом таблеток проверяют. а) Химическая устойчивость полученных таблеток

Количество примеси, выраженное в процентах относительно активного ингредиента
Образец	Условия хранения	Среднее содержание %	Σ Общее количество примесей (%) (>0.03%)
			Σ общее (%)	Σ известное (%)	Σ неизвестное (%)
Таблетка, содержащая манделатную соль	Начало	102,94	менее 0,03	менее 0,03	менее 0,03
40°С/75 РН% - 2 недели	102,38	менее 0,03	менее 0,03	менее 0,03

- 35 029060

(015иА1114)

40°С/75 ВН% - 4 недели

99,37

0,03

менее 0,03

0.03

(Результаты рассчитаны из 2 параллельных измерений). Среднее содержание выражено в процентах относительно теоретического содержания, вычисленного из измеренного значения). Из таблицы можно видеть, что химическая устойчивость таблеток превосходна.

б) Тест на растворение.

Растворение таблеток соответствует требованиям для таблеток немедленного высвобождения. С течением времени растворение таблеток существенно не изменяется, что показано на фиг. 13 и в табл. 13.

015 ΙΙΑ1114	Время пробы (минуты) - растворение (%)
	5	10	15	20	30	45	60
Начало	Среднее (%)	100,72	101,99	101,81	101,89	102,05	102,35	102,2 9
δϋ (станда ртное отклоне ние)	3,48	3,11	3,16	3,01	2,99	2,96	3,08
Ρδϋ (%)(отно сительн ое стандар тное отклоне ние)	3,44	3,04	3,10	2,95	2,93	2,89	3,00
2 недели 40°С/75% РН	Среднее (%)	101,56	103.00	102,85	102,83	103,02	102,85	102,6 6
δϋ	2,43	1,91	2,06	1,89	1,74	2,00	1,87
ΡδΟ (%)	2,39	1,85	1,99	1,83	1,68	1,94	1,82
4 недели	Среднее	101,66	102,89	102,93	103,10	103,11	103,04	103,0
40°С/75% РН	(%)							9
δϋ	2,43	2,47	2.38	2,13	2,32	2,39	2,33
Ρδϋ (%)	2,38	2,40	2,30	2,06	2,24	2,31	2,25

Пример 20В. Получение капсул, содержащих вортиоксетина манделат (соединение формулы IX).

(Прочность соответствует 20 мг основания вортиоксетина).

Действия аналогичны описанным на стадиях а) и б) примера 20А за исключением того, что на стадии в) гомогенизированную смесь не прессуют в таблетки, а заполняют ею мягкие желатиновые капсулы.

- 36 029060

Пример 21. Получение таблеток, содержащих вортиоксетина гидробромид. (Прочность соответствует 20 мг основания вортиоксетина).

Композиция:

Название продукта:	Номер серии:	Размер серии:
Таблетка вортиоксетина 20 мг	012 иА 1114	Около 1050 г
Масса компонента	Мг/таблетку	Масса (г)
Вортиоксетингидробромид размолотый	25,42	177,94
Микрокристаллическая целлюлоза (ΑνϊοβΙ РН 101 (РМС))	14,212	99,48
Маннит (РеагЩо! 50 200)	92,768	649,38
Натриевый карбоксиметилкрахмал (Рпто)е1)	4.500	31,5
Г идроксипролилцеллюлоза (К1исе1 ЕХР)	4,50	31,5
Очищенная вода	0	493,50
	0	0
ΑνϊοβΙ РН 101 (РМС)	7,10	49,7
Стеарат магния	1,50	10,50
	0	0
Всего:	150,0	1050,0

Таблетки получают в соответствии со способом примера 20А за исключением того, что компоненты используют в количествах, соответствующих указанной выше композиции.

Химическую устойчивость и растворение полученных таблеток тестируют. а) Химическая устойчивость полученных таблеток

Количество примеси, выраженное в процентах относительно активного ингредиента
Образец	Условия хранения	Среднее содержание %	Σ Общее количество примесей (%) (более 0,03%)
			Σ общее (%)	Σ известное (%)	Σ неизвестное (%)
Таблетка, содержащая гидробромид (012ЦА1114)	Начало	98,20	менее 0,03	менее 0,03	менее 0.03
40°С/75 РН% - 2 недели	100,98	менее 0.03	менее 0,03	менее 0,03

	40°С/75 КН% - 4 недели	102,77	менее 0.03	менее 0,03	менее 0,03

(Результаты рассчитаны из 2 параллельных измерений). Среднее содержание выражено в процентах относительно теоретического содержания, вычисленного из измеренного значения.

Из таблицы можно видеть, что химическая устойчивость таблеток превосходна.

- 37 029060

б) Тесты на растворение.

Растворение таблеток соответствует требованиям для таблеток немедленного высвобождения. С течением времени растворение таблеток существенно не изменяется, что показано на фиг 13 и 14.

012 ΙΙΑ1114	Время пробы (минуты - растворение (%)
	5	10	15	20	30	45	60
Начало	Среднее (%)	96,87	99,45	99,98	100,33	100.84	101,53	102,03
8ϋ	1,96	2,01	1,96	2,01	2,08	2,35	2,43
κδο (%)	2,05	2,04	1,99	2,03	2,09	2,35	2,41
2 недели 40°С/75% КН	Среднее (%)	96,45	99,19	99,94	100.53	101,31	101,96	102,12
δο	2,14	2,40	2,59	2.51	2,50	2,74	2,85
Κδϋ (%)	2,25	2,45	2,63	2,52	2,50	2,72	2,83
4 недели 40°С/75% КН	Среднее (%)	96.78	99,63	100.45	100.84	101,53	102,31	102,49
δϋ	2,41	2,29	2,28	2.27	2,45	2,34	2,25
Κδϋ (%)	2,52	2,32	2,30	2,28	2.45	2,32	2,23

Пример 22. Получение таблеток, содержащих вортиоксетина гемицитрат формулы XI. (Прочность соответствует 20 мг основания вортиоксетина).

Композиция:

Название продукта:	Номер серии	Размер серии:
Таблетка вортиоксетина 20 мт	013 ид 1114	Около 1050 г
Масса компонента	Мг/таблетку	Масса (г)
Вортиоксетина гемицитрат размолотый	26,034	182,24
Микрокристаллическая целлюлоза (ΑνΐοβΙ РН 101 (рис»	14.098	98,68
Маннит (Реаг1Ио1 3ϋ 200)	92,268	645,88
Натриевый карбоксиметилкрахмал (ΡτίτηοίθΙ)	4,5	31.5
Г идроксипропилцеллюлоза (К1исе! ЕХР)	4,5	31,5
Очищенная вода	0	493,50
	0	0
ΑνίοβΙ РН101 (РМС)	7,1	49,7
Стеарат магния	1.5	10,5
	0	0
Всего:	150,0	1050,0

Таблетки готовят в соответствии со способом примера 20, за исключением того, что компоненты используют в количествах, соответствующих указанной выше композиции.

Химическую устойчивость и растворение полученных таблеток тестируют.

- 38 029060

а) Химическая устойчивость таблеток:

Количество примеси, выраженное в процентах относительно активного ингредиента

Образец	Условия хранения	Среднее содержание %	Σ Общее количество примесей (%) (более 0,03%)
			Σ общее (%)	Σ известное (%)	Σ неизвестное (%)
Таблетки, содержащие гемицитрат (013С1А1114)	Начало	97,03	менее 0,03	менее 0,03	менее 0,03
40°С/75 РН% - 2 недели	97,49	менее 0,03	менее 0,03	менее 0,03
40°С/75 РН% - 4 недели	95.93	0,03	менее 0,03	0,03

Из таблицы можно видеть, что химическая устойчивость таблеток превосходна. б) Тест на растворение.

Растворение таблеток соответствует требованиям для таблеток немедленного высвобождения. С течением времени растворение таблеток существенно не изменяется, что показано на фиг. 14 и 15.

013 иА1114	Время пробы (минуты - растворение (%)
	5	10	15	20	30	45	60
Начало	Среднее (%)	95,02	97,69	97,86	97,65	97,54	97,70	97.65
5ϋ	1,85	0,91	1,03	0,88	0,88	0,84	0,88
Ρδϋ (%)	1,93	0,92	1,04	0,89	0,89	0,85	0,89
2 недели 40°С/75% РН	Среднее (%)	96,64	98,08	98,38	98,47	98,83	98,57	98.57
50	1,81	1,30	1,38	1,38	1,51	1,31	1,31
Κδϋ (%)	1,85	1.31	1,38	1,39	1,51	1.31	1,32
4 недели 40°С/75% КН	Среднее (%)	96,33	98,06	98,25	98,29	98,28	98,51	98,51
δϋ	1.45	1,11	1,20	1,11	1,27	1,20	1,30
Ρδϋ (%)	1,48	1.12	1,21	1,12	1,28	1,20	1,30

Пример 23. Получение таблеток, содержащих вортиоксетина монооксалат формулы X (прочность соответствует 20 мг основания вортиоксетина).

- 39 029060

Композиция:

Название продукта: Таблетка вортиоксетина 20 мг	Номер серии: 014 1)А 1114	Размер серии: Около 1050 г
Масса компонента	Мг/таблетку	Масса (г)
Вортиоксетина монооксалат размолотый	26,034	182,24
Микрокристаллическая целлюлоза (ΑνίοβΙ РН 101	14,098	98,68
(РМС))
Маннит (РеагНЮ! 3ϋ 200)	92.268	645 88
Натриевый карбоксиметилкрахмал (Рпто)е1)	4,5	31,5
Г идроксипропилцеллюлоза (К1исе1 ЕХР)	4.5	31,5
Очищенная вода	0	493,5
	0	0
ΑνίοβΙΡΗ 101 (РМС)	7,1	49,7
Стеарат магния	1,5	10,5
	0	0
Всего:	150,0	1050.0

Таблетки получают в соответствии со способом примера 20 за исключением того, что компоненты используют в количествах, соответствующих указанной выше композиции.

Химическую устойчивость и растворение полученных таблеток тестируют. а) Химическая стабильность полученных таблеток:

Образец	Условия хранения	Среднее содержание %	Σ Общее количество примесей (%) (более 0,03%)
			Σ общее (%)	Σ известное	Σ неизвестное
				(%)	(%)
Таблетки, содержащие монооксалат (014С1А1114)	Начало	99,74	менее 0,03	менее 0,03	менее 0,03
40°С/75 РН% - 2 недели	98,42	менее 0,03	менее 0.03	менее 0,03
40°С/75 РН% - 4 недели	99.38	менее 0,03	менее 0,03	менее 0,03

(Результаты рассчитаны из 2 параллельных измерений. Среднее содержание выражено в процентах относительно теоретического содержания, вычисленного из измеренного значения).

Из таблицы видно, что химическая устойчивость таблеток превосходна. б) Тест на растворение.

Растворение таблеток соответствует требованиям для таблеток немедленного высвобождения. С течением времени растворение таблеток существенно не изменяется, что показано на фиг. 14 и 16.

- 40 029060

014 ΙΙΑ1114	Время пробы (минуты - растворение (%)
	5	10	15	20	30	45	60
Начало	Среднее (%)	102,31	103,17	103,06	103,02	102,93	102,94	103,15
δϋ	2,14	2,34	2,39	2,24	2,33	2,34	2,31
Ρδϋ (%)	2,18	2,36	2,41	2,26	2,35	2,36	2,33
2 недели 40°С/75% РН	Среднее (%)	102,37	103,09	103,27	103,04	103,25	103,18	103,25
8ϋ	2,09	2,12	2,14	2,16	2,14	2.18	2.17
Ρδϋ (%)	2,12	2,13	2,16	2,18	2,15	2,19	2,18
4 недели	Среднее	102,61	103,57	103,55	103,64	103,56	103,83	103,72

40°С/75% РН	(%)
δϋ	2,07	2,18	2,07	1,99	2,12	2,17	2,03
ΡδΟ (%)	2.10	2.19	2,08	2,00	2,13	2,18	2,03

Claims

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

1. Способ получения солей вортиоксетина общей формулы VII

где X обозначает хлор, бром, иод, метансульфонилокси, паратолуолсульфонилокси или гидрокси; Н_ПА представляет собой органическую или неорганическую одно- или многоосновную кислоту, А представляет собой кислотный остаток и η представляет собой число атомов водорода, равное 1, 2 или 3; включающий превращение основания вортиоксетина формулы I

в соль Ь-(+)-миндальной кислоты формулы IX

- 41 029060

и превращение его в другую соль общей формулы VII, где Н_пА обозначает одно- или многоосновную органическую или неорганическую кислоту; п представляет собой 1, 2 или 3 и А представляет собой ион кислотного остатка.

2. Способ по п.1, дополнительно включающий высвобождение основания из соли.

3. Способ по п.1 или 2, включающий проведение реакции между соединениями формул V и VI в апротонном растворителе.

4. Способ по п.3, включающий применение в качестве апротонного растворителя ароматического или алифатического углеводорода, простого эфира, амида кислоты, производного мочевины, нитрила или их смеси.

5. Способ по п.3, включающий применение в качестве апротонного растворителя ароматического растворителя, алифатического растворителя, простого эфира, амида кислоты, производного мочевины или смеси указанных растворителей.

6. Способ по п.5, включающий применение в качестве ароматического растворителя толуола, ксилола, этилбензола; применение в качестве алифатического растворителя пентана, гексана, циклогексана, октана или петролейного эфира; применение в качестве простого эфира алифатического или циклического эфира, диэтилового эфира, диизопропилового эфира, дибутилового эфира, трет-бутилметилового эфира, диметилового эфира диэтиленгликоля или моноэтилового эфира диэтиленгликоля; применение в качестве амида кислоты диметил- или диэтилформамида, диметил- или диэтилацетамида или -пропионамида; применение в качестве производного мочевины предпочтительно 1,3-диметил-2имидазолидинона (ДМИ).

7. Способ по любому из пп.1-6, включающий применение в качестве растворителя смеси ароматического растворителя и растворителя амидного типа.

8. Способ по п.7, включающий применение в качестве растворителя смеси толуола и ДМИ, где соотношение толуола и ДМИ составляет 5:1-1:5.

9. Способ по любому из пп.1-5, включающий проведение реакции между соединениями формул V и VI в присутствии органического или неорганического основания.

10. Способ по п.9, включающий применение триэтиламина (ТЭА), Ν,Ν-диизопропилэтиламина (ДИПЭА), трибутиламина (ТБА), Ν,Ν-диметилэтиламина и в качестве ароматического амина пиридина или производного пиридина в качестве органического основания.

11. Способ по п.9, включающий применение в качестве неорганического основания карбоната или гидрокарбоната щелочного или щелочно-земельного металла.

12. Способ по пп.1-11, включающий проведение реакции между соединениями формул V и VI при 100-200°С при температуре кипения растворителя или смеси растворителей или в закрытом сосуде.

13. Способ по любому из пп.1-10, включающий взаимодействие соединений формул V и VI в течение 6-20 ч.

14. Способ по любому из пп.1-11, включающий выделение основания вортиоксетина формулы I после завершения реакции между соединениями формул V и VI.

15. Способ по п.14, включающий:

а) выпаривание реакционной смеси частично или полностью, взаимодействие остатка с водным раствором щелочи и отделение осажденного основания вортиоксетина от жидкой фазы, или

б) добавление к реакционной смеси неполярного апротонного растворителя в 2-15-кратном объемном количестве относительно объема реакционной смеси, охлаждение полученной таким образом смеси, взаимодействие с водным раствором основания, отделение органической фазы и при необходимости сушка и выпаривание указанной органической фазы, и

растворение основания вортиоксетина, полученного способом а) или б) в диполярном апротонном растворителе, добавление к раствору Ь-(+)-миндальной кислоты или ее раствора, образованного с диполярным апротонным растворителем, выделение соли и при необходимости перекристаллизация полученной таким образом Ь-(+)-манделатной соли из протонного растворителя.

16. Способ по п.15, включающий на стадии а) применение раствора гидроксида аммония или раствора гидроксида калия или натрия, на стадии б) добавление ароматического растворителя к реакционной смеси и применение раствора гидроксида натрия или калия в качестве водного раствора основания и перекристаллизация полученной Ь-(+)-манделатной соли из метанола или 2-пропанола.

17. Способ по любому из пп.1-16, включающий выделение основания вортиоксетина из реакционной смеси в форме раствора и добавление к раствору, содержащему основание вортиоксетина, рассчи- 42 029060

тайного количества Ь-(+)-миндальной кислоты и отделение осажденной Ь-(+)-манделатной соли из раствора.

18. Способ по п.17, включающий добавление к реакционной смеси после завершения реакции неполярного апротонного растворителя в 2-15-кратном объемном количестве относительно объема реакционной смеси, взаимодействие полученной таким образом смеси с водным раствором основания, отделение органической фазы, при необходимости ее сушка и нагревание до 50-100°С, добавление рассчитанного количества Ь-(+)-миндальной кислоты, оставление смеси для охлаждения, отделение осажденной Ь-(+)манделатной соли из раствора и необязательно фильтрование и сушка осажденных кристаллов.

19. Способ по любому из пп.1-18, включающий суспендирование полученной таким образом выделенной кристаллической Ь-(+)-манделатной соли вортиоксетина в воде, добавление к смеси нерастворимого в воде растворителя, добавление к полученной таким образом смеси неорганического основания в количестве, достаточном для создания щелочного рН водной фазы, с последующим отделением органической фазы и сушкой и выпариванием этой фазы, и при необходимости подвергание полученного таким образом основания вортиоксетина следующим стадиям:

а) перекристаллизация или

б) растворение или суспендирование в диполярном апротонном растворителе, взаимодействие с органической кислотой, выбранной из лимонной кислоты или щавелевой кислоты, или ее раствором, образованным с органическим растворителем, или с неорганической кислотой, представляющей собой водный раствор бромоводорода, и при необходимости перекристаллизация полученных таким образом солей.

20. Способ по п.1, включающий взаимодействие соединений формул V и VI в смеси толуола и ДМИ в массовом соотношении 1:2-2:1 в закрытом сосуде при 150-200°С в течение 10-16 ч, охлаждение смеси, фильтрование осажденных неорганических солей, промывание объединенных органических фаз от толуола, выливание остатка в водный раствор гидроксида аммония, фильтрование осажденного кристаллического основания вортиоксетина, суспендирование его в ацетоне, нагревание полученной таким образом суспензии до 60°С, добавление рассчитанного количества раствора Ь-(+)-миндальной кислоты в ацетоне, охлаждение смеси, отделение осажденной Ь-(+)-\1анделатной соли вортиоксетина, суспендирование указанной соли в воде, добавление дихлорметана, подщелачивание водной фазы раствором карбоната калия или натрия или раствором гидроксида натрия или калия, отделение фазы дихлорметана, ее сушку и выпаривание, необязательно подвергая основание вортиоксетина формулы I следующим стадиям:

а) оставление для кристаллизации или перекристаллизации из ацетонитрила или

б) кристаллизация или перекристаллизация основания формулы I и/или суспендирование или растворение указанного основания в диполярном апротонном растворителе, добавление при 60°С рассчитанного количества салициловой кислоты, лимонной кислоты, малоновой кислоты, щавелевой кислоты, Ь-яблочной кислоты, бензолсульфоновой кислоты, уксусной кислоты, янтарной кислоты или Ьминдальной кислоты, растворенной в ацетоне или этилацетате, или водного раствора бромоводорода с последующим отделением соответствующей соли вортиоксетина путем охлаждения.

21. Способ по п.20, включающий взаимодействие соединений формул V и VI в смеси толуола и ДМИ в массовом соотношении 1:1 в закрытом сосуде при 170-180°С в течение 12 ч.

22. Способ по п.1, включающий взаимодействие соединений формул V и VI в смеси толуола и ДМИ в массовом соотношении 1:2-2:1 в закрытом сосуде предпочтительно при 150-200°С в течение 6-12 ч, затем добавление к реакционной смеси 2-15-кратного объемного количества толуола относительно объема реакционной смеси, полученную таким образом смесь охлаждают, вводят в реакцию с водным раствором основания, органическую фазу отделяют, при необходимости сушат, нагревают до 50-100°С, затем добавляют рассчитанное количество раствора Ь-(+)-миндальной кислоты, оставляют смесь для охлаждения, осажденные кристаллы фильтруют, сушат, полученную таким образом Е-(+)-манделатную соль необязательно суспендируют в воде, добавляют дихлорметан, подщелачивают водный слой карбонатом калия или натрия или раствором гидроксида натрия или калия, фазу дихлорметана отделяют, сушат и выпаривают, полученное таким образом основание вортиоксетина формулы I необязательно:

а) оставляют для кристаллизации или перекристаллизации из ацетонитрила; или

б) основание формулы I необязательно кристаллизуют или перекристаллизовывают путем суспендирования и/или растворения в диполярном апротонном растворителе и добавления к смеси при 60°С рассчитанного количества салициловой кислоты, лимонной кислоты, малоновой кислоты, щавелевой кислоты, Ь-яблочной кислоты, бензолсульфоновой кислоты, уксусной кислоты, янтарной кислоты или Ьминдальной кислоты, растворенной в ацетоне или этилацетате, или водного раствора бромоводорода с последующим отделением соответствующей соли вортиоксетина путем охлаждения.

23. Способ по п.22, включающий взаимодействие соединений формул V и VI в смеси толуола и ДМИ в массовом соотношении 1:1 в закрытом сосуде при 170-180°С в течение 6-12 ч, затем добавление к реакционной смеси 3-12-кратного количества толуола и применение раствора гидроксида натрия или калия в качестве водного раствора основания, Ь-(+)-миндальную кислоту добавляют при температуре около 50-80°С к раствору и продукт кристаллизуют из ацетона или этилацетета.

24. Способ по любому из пп.20-23, включающий проведение реакции между соединениями формул

- 43 029060

V и VI в присутствии карбоната калия или натрия.

25. Способ по любому из пп.1-24, включающий получение соединения формулы V путем взаимодействия нитросоединения общей формулы II

где Ζ обозначает фтор, хлор, бром или иод, с диолом формулы III

до амина формулы V.

26. Ь-(+)-Манделатная соль вортиоксетина формулы IX

27. Ь-(+)-Манделатная соль вортиоксетина по п.26, имеющая ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография) чистоту более 99,5% и/или содержащая менее 0,5% примеси формулы VIII

28. Ь-(+)-Манделатная соль вортиоксетина по п.27, имеющая ВЭЖХ чистоту более 99,8% и/или содержащая менее 0,2% примеси формулы VIII.

29. Полиморф морфологически единообразной Ь-(+)-манделатной соли вортиоксетина формулы IX по пп.26-28, обладающий следующими характеристическими пиками рентгеновской порошковой дифракции: 2Θ (±0,2° 2Θ): 11,86; 13,29; 16,52; 16,93; 17,17; 23,46.

30. Полиморф Ь-(+)-манделатной соли вортиоксетина по любому из пп.26-29, обладающий следующими характеристическими пиками рентгеновской порошковой дифракции: 2Θ (±0,2° 2Θ): 4,25; 11,69; 11,86; 13,29; 16,52; 16,93; 17,17; 18,47; 23,46; 24,29; 26,21.

31. Полиморф Ь-(+)-манделатной соли вортиоксетина по любому из пп.26-30, обладающий характеристическими данными рентгеновской порошковой дифракции, указанными в следующей таблице:

- 44 029060

Пик 2Θ (°) б (А) Относитель ная интенсивно сть (%) Пик 2Θ (°) б (А) Относитель ная интенсивно сть (%) 1 4,25 20,76 16 19 23,46 3,79 38 2 11,69 7,56 22 20 23,94 3,71 15 3 11,86 7,46 24 21 24,29 3,66 18 4 12,25 7,22 10 22 24,59 3,62 5 5 13,29 6,66 32 23 24,95 3,57 4 6 14,42 6,14 16 24 25,42 3,5 8 7 16,52 5,36 65 25 26,21 3,4 24 8 16,93 5,23 100 26 26,93 3,31 13 9 17,17 5,16 26 27 28,28 3,15 5 10 17,58 5,04 11 28 28,71 3,11 3 11 18,47 4,8 17 29 29 3,08 3 12 18,81 4,71 2 30 30,18 2,96 3 13 19,54 4,54 7 31 31,32 2,85 4 14 20,55 4,32 2 32 31,82 2,81 2 15 20,78 4,27 5 33 32,58 2,75 3 16 22,18 4 2 34 33,1 2,7 2 17 22,39 3,97 2 35 33,36 2,68 2 18 23,15 3,84 9