TW518335B - Olanzapine dihydrate D - Google Patents

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Samuel Dean Larsen
John Richard Nichols
Susan Marie Reutzel
Gregory Alan Stephenson
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Lilly Co Eli
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Description

518335 A7 Β7· 五、發明説明（ 請 先 閲 讀 背 之 注 意 事 項 再屬 衰裝 k 本發明係關於2-甲基-4-(4 -甲基_ 1 _六氫峨畊基）_丨-口塞 吩#f[2,3-b][l，5 ]:苯幷二氮七圜（在本文中被稱爲歐安平） 之結晶性二水合物D。更特定而言，本發明係關於特別適用 於製備歐安平水性組合物之新穎結晶形式。 安定的結晶性二水合物D對於含藥劑活性成分歐安平之新 穎組合物之商業開發特別重要。歐安平在治療精神病人上 有用。水性組合物或用水性混合法製得之組合物常被期望。 申請人已發現第II型歐安平爲歐安平之最安定無水形式，能 提供具有所期望藥理性質之安定無水組合物。不過，安定 的二水合物仍被期望，以提供良好的水性醫藥組合物。 訂 歐安平之新穎二水合物結晶形式現已被合成。當期望調 製水性組合物或安定的中間物水溶液時，該二水合物，與 先則已知1形式[即美國專利第5,299,3 82號（下文稱爲厂 j 8 2寻利」）所述之方法製造之材料]相較，具有顯著之優 點。該新穎二水合物結晶形式藉X-光粉末繞射圖譜可被清 楚區別。美國專利第5,299,382號全文被列爲本文參考文獻 〇 經濟部中央標準局〖貝工消費合作社印製 申請人已發現歐安平之二水合物〇爲良好水性醫藥組合物 所必需。申請人亦發現歐安平可形成二水合物B，不過該形 式Μ 一水合物D相較，顯得十分不安定。二水合物D需要在 k制之條件下才能製成大體純的二水合物D ;不過，二水合 物D旦製成’具有驚人的活性及安定性。所以，歐安平二 水合物在製備可販售之歐安平水性醫藥組合物以及廣泛使 用水性混合技術製備之醫藥組合物上爲最佳且必需之選擇。 4 - 本紙張尺度剌㈣ 518335 A7 B7 五、發明説明（2 ) 本發明提供安定的歐安平結晶性二水合物D多形體（下文 稱做「二水合物D」），其具有由下表1所列平面間距（d)所 代表之典型X-光粉末繞射圖譜： 表1 d 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (讀先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 9.4511 7.7098 7.4482 6.9807 6.5252 5.7076 5.5539 5.223 4.9803 4.8908 4.784 4.6947 4.4271 4.3 956 4.3492 4.2834 4.1156 3.7837 3.7118 3.5757 3.482 3.3758 3.3274 3.2413 3.1879 3.135 3.0979 3.016 2.9637 2.907 -5 - 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 518335 '發明説明（3 2.8256 2.7914 2.7317 一_______________________ 2.6732 2.5863 本文所砥載之x-光粉末繞射圖譜用波長=1541人之銅k 得到。欄中平面間距（d)之單位爲A。檢測器爲Kevex矽經 固態檢測器。 本發明尚提供一種水性組合物，其包含作爲活性成分之 二水合物D以及一種或以上載劑或稀釋劑。 申请人已發現2 -甲基-4-(4 -甲基六氫吡p井基）-1〇H_p塞 吩幷[2，3-b][l，5]-苯幷二氮七圜爲具有式（1)之化合物·· Γ3 ΰ Ν
CH. Η (I) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、y5 Γ 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 其存在二不同的二水合物形式，彼等可藉χ_光粉末繞射 測定而區別。較不安定，以致較不被期望之二水合物已被 足名爲二水合物Β。申請人已發現安定的二水合物爲製備恆 常安定之水性醫藥組合物所必需。該二種二水合物皆可與 '382專利敎示之多形體清楚區分。 6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇χ 297公優） 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 518335 A7
'3 82專利敎示之方法得到之多形體爲無水物形式，其不 如^^的^安定且不適於製造醫藥組合物。藉、3 82專利之方 法得到之無水物被定名爲第丨型，且具有大體如下述之又·光 粉末繞射圖譜，該圖譜用西門〇5〇〇〇又_光粉末繞射器測得 ?其中d代表平面間距·· d 9.9463 8.5 579 8.2445 6.8862 6.3787 6.2439 5.5895 5.3055 4.9815 4.8333 4.7255 4.6286 4.533 4.4624 4.2915 4.2346 4.0855 3.8254 3.7489 3.6983 3.5817 3.5064 3.3392 3.2806 3.2138 3.1118 3.0507 2.948 2.8172 -7 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2i〇X297公漦） (身先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
518335 A7 B7 五、發明説明（ 2.7589 2.6597 2.6336 __________________ 2.5956 第I型之X-光繞射圖譜之典型例如下，其中d代表平面間 距以及1/1丨代表典型相對強度： d Ι/Ιι 9.9463 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 8.5579 8.2445 6.8862 6.3 787 6.2439 5.5895 5.3055 4.9815 4.8333 4.7255 4.6286 4.533 4.4624 4.2915 4.2346 4.0855 3.8254 3.7489 3.6983 3.5817 3.5064 3.3392 3.2806 3.2138 3.1118 3.0507 2.948 2.8172 8 - 100.00 15.18 1.96 14.73 4.25 5.2 1 1.10 0.95 6.14 68.37 2 1.88 3.82 17.83 5.02 9.19 18.88 17.29 6.49 10.64 14.65 3.04 9.23 4.67 1.96 2.52 4.8 1 1.96 2.40 2.89 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 518335
7 6 0 3 2 8 17 11 IX 11 輕濟部中夹樣準局員X消誇合作、社印製 2.7589 2.6597 2.6336 2.5956 "之χ光粉末繞射圖譜係用波長λ=1丨人之銅Κα得 到。欄d中之平面間距以λ爲單位。典型相對強度被記載索 以Ι/Ιι標記之欄中。 無水形式Π多形體（EP 733，635)之X -光繞射圖譜之典瘦 例如下：（其中d代表平面間距以及I/Ι丨代表典型相對強度、 dl Ι/Ιι 10.2689 100.00 8.577 7.96 7.4721 1.41 7.125 6.50 6.1459 3.12 6.071 5.12 5.4849 0.52 5.2181 6.86 5.1251 2.47 4.9874 7.41 4.7665 4.03 4.7158 6.80 4.4787 14.72 4.3307 1.48 4.2294 23.19 4.141 11.28 3.9873 9.0 1 3.7206 14.04 3.5645 2·2 7 3.5366 4.85 3.3828 3.47 3.2516 1.25 -9 度埼用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）
518335 A7 B7 五 發明説明（7 3.134 3.0848 3.0638 3』1 1 1 2.8 7 39 2.8102 2.7217 2.6432 2.6007 154197067 84 3 574227 ο ο 11 3 ο lx ο IX ο 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本文所用術語「大體純」係指含少於約2 0 % ’較佳少於 約5 % ，更佳少於約2 %二水合物B之二水合物D。再者，「 大體純」的二水合物D含有少於約〇 . 5 %之相關物質，其中 「相關物質」係指不期望的化學雜質或殘餘有機溶劑。 本發明之新穎多形體之有利點在於不含化學媒合物，例 如以大體純的二水合物D存在。 含有二水合物D之醫藥組合物含有少於約2 〇 %二水合物B ，更佳少於約10%二水合物B多形體。 歐安平具有用的中樞神經系統活性。該活性已用已知方 法’例如^ 8 2專利所述之方法證明。本發明之二水合物卩與 '3 82專利所述之歐安平具有相同模式的受器活性及相同的 治療用途。所以，二水合物D在治療精神分裂症、精神分裂 型疾病、精神病、輕微的焦慮狀態以及功能性腸疾病上有 用。 一水合物D在廣泛劑量範圍内有效，實際投與劑量視被治 療之狀況而定。舉例言之，治療成人時，劑量爲約〇25至 )0¾克，較佳爲1至30毫克以及更佳爲1至25亳克。一曰〜 次劑量通常已足夠，惟劑量也可分次給予。就治療中樞神 _______ ~ 10 - 度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇><297公釐 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 € 518335 A7 B7 五、發明説明（8 ) 經系統疾病而言，劑量範圍爲每日1至3 0毫克，較佳爲每曰 2.5至20毫克。 二水合物D之X-光繞射圖譜之典型例如下，其中d代表平 面間距以及I/Ι!代表典型相對強度： d Ι/Ιι 9.4511 100.00 7.7098 14.23 7.4482 22.43 6.9807 5.73 6.5252 5.45 5.7076 4.24 5.5539 1.60 5.223 62.98 4.9803 22.2 1 4.8908 15.03 4.784 27.8 1 4.6947 5.15 4.4271 13.00 4.3956 16.63 4.3492 34.43 4.2834 51.38 4.1156 18.32 3.7837 5.30 3.7118 1.56 3.5757 0.7 1 3.482 9.39 3.3758 24.87 3.3274 13.49 3.2413 5.97 3 . 1879 1.04 3.135 3.18 3.0979 1.43 3.016 1.95 2.963 7 0.48 經濟部中央標準局員工消t合作社印製 (#先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2i〇X297公釐） 518335 A7 B7 五 '發明説明（9 2.907 2.42 2.8256 7.46 2.7914 3.6 1 2—7317 1 ·4 7 2.6732 5.19 2.5863 10.62 本文中之X -光粉末繞射圖案用波長几=1541入之銅得 到。「d」襴中之平面間距以人爲單位。典型相對強度被記 载在「I/Ii」攔中。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 較不安定之二水合物B多形體之X-光繞射圖譜之典型例如 下’其中d代表平面間距以及][/][〗代表典型相對強度： d I/Ii 9.9045 100.00 6.9985 0.39 6.763 0. 17 6.4079 0. 13 6. 1548 0.85 6.0611 0.99 5.8933 0.35 5.6987 0.12 5.4395 1.30 5.1983 0.67 5.0843 0.24 4.9478 0.34 4.794 1 6.53 4.696 1.26 4.5272 2.65 4.4351 2.18 4.3474 1.85 4.2657 0.49 4.1954 0.69 4.0555 0.42 3.9903 0.89 訂 % 12 本紙張尺度適用中g|國家榡準（CNS )八4規格（21QX 297公楚 518335 A7 B7 五、發明説明（l〇 ) 3.9244 1.52 3.8561 0.99 3.8137 1.44 3.7 6 7 1 0.92 3.6989 1.78 3.6527 0.60 3.5665 0.34 3.4879 1.41 3.3911 0.27 3.3289 0.20 3.2316 0.3 1 3.1982 0.19 3.1393 0.35 3.0824 0.18 2.9899 0.26 2.9484 0.38 2.9081 0.29 2.8551 0.37 2.8324 0.49 2.75 1 0.37 2.7323 0.64 2.6787 0.23 2.6424 0.38 2.593 7 0.2 1 無水第Π型多形體之X-光繞射圖譜之典型例如下，其中d 代表平面間距以及I/Ii代表典型相對強度： d Ι/Ιι (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 9 8 6 2 ο 5 4 8 7 6 6 5 5 10 4 2 7 2 5 5 14 8 7 7 2 4 7 8 1 9 9 100.00 7.96 1.4 1 6.50 3.12 5.12 0.52 6.86 3 1丄 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )六4規格（210X297公釐） 518335
5.1251 4.9874 4.7665 4,7158 4.4787 4.3307 4.2294 4.141 3.9873 3.7206 3.5645 3.5366 3.3828 3.2516 3.134 3.0848 3.0638 3.0111 2.8739 2.8102 2.7217 2.6432 2.6007 2 4 6 4 3 1 2 19 2 4 3 1 4 3 5 7 0 0 13 0 1 713 07812107575154197 4 4 0 8 .4 . · ο -2842843574 2 9 8 4 0 6 7 2 2 7 ο 1 ο 經濟部中—準局—合作社印製
本贿尺 •〜，，w咕丨唧孔勁物」係指合 類。術語「哺乳動物」非限定性地包椎動物〇 預防所述之疾病，或者疾病-旦心 性之化"合物上化：物及万法在製備具有利之中樞神經系舍 條件爲較佳。下：：在本發明範圚内之某些化合物及靠 各自組合，以產2::條件’發明具體例及化合物特徵 發明之實例非立較佳的化合物及製程條件。下列 本發二::任何方式限制本發明之範園。 發月〈―些較佳特徵包括下述者：
518335 A7 B7 五、發明説明（12 ) A) —種爲2 -甲基-4-(4 -甲基-1-六氫吡畊基）-1-0H-嘧吩 并[2,3-b][l，5]苯幷二氮七圜之二水合物D多形體之 化^物（二水合物D多形體）； B) —種大體爲純之二水合物D多形體之化合物； -C) 一種含有二水合物D之水性懸浮液組合物； D) —種含有大體純之二水合物D之鍵劑，其於潮濕條件 下被包裝在透明塑料罩包裝中； Ε)—種含有大體純之二水合物D之恆常安定之水性醫藥 组合物； F) 大體純之二水合物D被配製成單位劑型； G) 大體純之二水合物D被配製成能迅速溶離； Η)大體純之二水合物D被用於治療選自精神病、精神分 裂症、精神分裂型疾病、輕微焦慮及急性躁症之病症； I) 一種含有做爲活性成分之二水合物D之水性懸浮液組 合物，該組合物適於注射； J) 一種含有大體純之二水合物D之鍵劑組合物，其被包 裝在不透氣包裝中。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (嘴先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 治療中樞神經系統疾病之組合物，視投藥方法而定，可 被配置成錠劑、膠囊劑、供穿皮輸送之凝膠或懸浮液、供 口服之懸浮液或醜劑，或者栓劑。若該組合物爲鍵劑或膠 囊劑，該組合物最佳在潮濕條件下被包裝，以及被密封在 不透氣之囊袋或透明塑料罩包裝中。組合物較佳被配置成 單位劑型，各劑量含有0.25至100毫克活性成分，更常含有 1至30毫克活性成分。當持續釋放型組合物被期望時，單位 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 518335 經濟部中央標準局員工消費合作衽印製 A7 五、發明説明（l3 一土可。有〇 25至2 〇〇毫克活性成分。本發明之較佳組合物 爲^ΐ〇 ·25至75耄克或1至3〇毫克之活性成分以及醫藥可 接受载劑之水性懸浮液。 -一 供本發明使用之原料可藉多種本技藝一般人士所知之方 法製備。在本發明方法中做爲原料之物質可藉chakrabarti在 美國專利第5,229,3 82號（、3 82)中所敎示之通用方法製備 ，該專利全文被列爲本文參考文獻。 一水合物D藉將技術級歐安平充分攪拌而製備，該技術 級歐安平於水性條件下，按照製備例丨所述製備。術語「水 性條件」係指水性溶劑，其不是水，就是包含水及有機溶 劑 < 溶劑混合物，其中該有機溶劑足以與水混溶，以允許 所而化學计量之水存在於溶劑混合物中。若溶劑混合物被 使用，有機溶劑必須被移除而留下水，以及/或用水取代。 術語「充分攪拌」係指攪拌約丨小時至約6日；不過，本技 藝人士當了解攪拌時間將隨著反應條件諸如溫度、壓力及 ;谷劑而’§：化。以攪;掉至少約4小時爲較佳。水性條件較佳包 括水性溶劑。不過，請注意爲了形成多形體D ，而非其他 二水合物多形體，必須更充分之攪拌及攪動，較佳超過i2 小時’更佳超過2 4小時。再者，可將潤濕劑加到水性混合 物中，以加速安定二水合物D之形成。 二水合物D可被風乾，或用其他充分溫和而可避免二水 合物D脱結晶水之標準技術乾燥。 ' 反應之完全可用X -光粉末繞射及熟習本技藝人士熟知之 其他類似方法監測。下面將説明此等技術之一些例子。 16 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X ：W公釐） (貧先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) r裝· 訂 Β7 五、發明説明（Μ 重八^=疋特徵方法例如包括Χ_光粉末繞射分析法，熱 A)，差示掃描熱量測定法（DSC)，水之滴定 川里法，以及溶劑含量之hi_NMR分析法。 - 斤乂可以氣備包含作爲活性成分之二水 藥I接f載劑之醫藥組合物。於製備本發明之組合物時可 2用習知製備醫藥組合物之技術。舉例言之，活性成分 U可與載劑混合，或用载劑稀釋，或者可被封在爲膠囊 仏小袋、紙或其他容器形式之載體中。當載劑作爲稀釋劑 其可爲固體、半固體或液體材料，且作爲活性成分之 ^賦形J或介貝。活性成分亦可被吸附在顆粒狀固體 載體（例如小袋）中。適當載劑之一些例子有乳糖、葡萄糖、 庶糖、山梨醇、甘露醇、殿粉、阿拉伯膠、鱗酸舞、海藻 酸鹽、西黃耆膠、明膠、糖漿、甲基纖維素、經基苯甲酸 甲酯及丙酯、滑石粉、硬脂酸鎂或礦油。本發明之組合物 可視而要凋配，以於投給病人足後迅速、持續或延遲釋放 活性成分。舉例I之，一迅速釋放之組合物被述於美國專 利第4,3〇5,5〇2號及第七37〗，5^號中，其被列爲本文參 考文獻。 經濟部中央榡準局員工消費合作社印製 本發明之組合物通常較佳包括醫藥可接受之調味劑或此 等劑之組合，此等調味劑包括天然及合成調味劑諸如阿斯 巴田（ASPARTANE®)，以及增味劑，諸如市售產品ν^τορ (輝瑞藥廠）。本發明之組合物更佳尚包括保存劑諸如羥基苯 甲酸甲酯及羥基苯甲酸丙酯，以及其組合物。 本發明之另一較佳具體例爲美國專利第4,75 8,598號所 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X29?公釐） 518335 A7 B7 五、發明説明（】5 述之調配方法，其全文被列爲本文參考文獻。 患或易感精神疾病之特佳方法包含给予含有二水 合物D歐安平以及醫藥可接受载劑及/或賦形劑之水性口服 懸浮液組合物。 非爲本發明請求之專利 下列實例係爲了説明而提供，而 範圍設限。 製備例1 技術級歐安平
經濟部中央標準局員工消费合作社印製 之 中間物1 在適當的三頸燒瓶中加入下列物質： 二甲基亞風（分析級）： 6體積 中間物1 : 7 5克 N -甲基六氫吡畊（試藥）：6當量 中間物1可用熟習本技藝者已知之方 〜乃杳製備。舉例言 中間物1之製備被敎示於' 3 82專利中。 將氮氣經噴霧管通入表面下，以移除反應期間產生之氨 18 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公羡） 經濟部中央標準局員工消費合作、社印裂 518335 A7 ___—___B7 五、發明説明（16 ) 。將反應混合物加熱至1 2 0 °C並於整個反應期間維持該溫 度。反應藉HPLC追蹤，直至S 5 %之中間物i未反應。 反應完全之後，讓混合物緩慢冷卻至2 Ο X：(約2小時）。然 後將反應混合物移至適當的三頸圓底燒瓶及水浴中。於攪 拌下’在該溶液中加入10體積試藥級甲醇並將反應於2〇 °C攪拌30分鐘。將3體積水經約30分鐘緩慢加入。將反 應漿體冷卻至0。(：至5 °C，並攪拌30分鐘。將產物過濾並 將濕餅用冷甲醇沖洗。該濕餅於45 Ό眞空乾燥整夜。該產 物被鐘定爲技術級歐安平。 產率：76.7 % ;純度：98. 1 % 。
實例1 二水合物D 將100克技術級歐安平之樣品（見製備例浮於水（500 毛升）中。知该混合物於約2 5 C攪掉約5日。將產物藉眞空 過濾法分離。該產物用X-光粉末分析法被鑑定爲二水合物 D歐安平。產率：100克。TGA質量損失爲1〇 。 實例2 將明膠粉末之樣品（1克）與麥芽糊精（2克），明膠A(〇5 =)，蔗糖（2克）及阿斯巴田（1克）混合。將蒸餾水加到混合 t中，。以使總體積爲約100毫升。將混合物攪拌並加熱至 c。將混合物加熱直至其成爲澄明溶液。將混合物冷 产《$ J 7 C °透明塑料罩模用卵磷脂（約1 〇 % )溶於酒精強 、:9 0之乙醇中之落液沖洗。將如此準備好之模於室溫 下乾燥。將整分部分的冷卻混合物加到模之各隔室中。將 ) A^i格（2似297 公釐 1 ~---- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 518335 A7 B7 五、發明説明（17 ) 含有混合物之模冷卻至約-10 °C或以下之溫度約40分鐘。 將含有混合物之模從<-1〇 °C之環境中移除並將約20毫克 無水歐安平加到在模中之各錠劑之表面上。模應保持不融 化。將含有混合物及歐安平之模再次冷卻至約-10 °c歷約 4 0分鐘。 將該模自冷卻至約-10 °c之環境中移除並將另外整分部 分明膠系混合物（其中已加入歐安平）加到上述製備之模之各 隔室之表面上。將模再次冷卻至約-10 °C歷約40分鐘。 將鍵劑自模中移至塑膠袋中。將該袋及其内容物密封在 無水乙醇之容器中並維持在-20 °C之溫度。錠劑被保持在該 密封袋中直至錠劑被完全脱水爲止。繼續進行脱水，直至 在錠劑上無法檢測到乙醇之味道或乙醇之其他跡象。組合 物用X-光粉末繞射技術研究，以確定存在大體純的二水合 物D 〇 實例3 每5毫升含5毫克藥劑之懸浮液之組成如下： 每5毫升懸浮液 二水合物D 5毫克 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (I請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 羧曱基纖維素鈉 50毫克 糖漿 1.25毫升 苯甲酸溶液 0.1 0毫升 調味劑 足量 著色劑 足量 水 加足量至5毫升 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 518335 A7 —________ B7 五、發明説明) 將藥劑通過45號美國篩並與羧甲基纖維素鈉及糖漿混 合」f形成均勻糊劑。將苯甲酸溶液，調味劑及著色劑用 一些水稀釋並於攪拌下加到糊劑中。然後加入足量的水以 產生需要之體積。 實例4 母5毫升含2 0耄克藥劑之懸浮液之組成如下： 二水合物D 羧甲基纖維素鈉 糖漿 苯甲酸溶液 調味劑 著色劑 水 每5毫升懸淬液 20毫克 5 〇毫克 1.25毫升 〇· 10毫升 足量 足量 加足量至5毫升 將藥劑通過45號美國篩並與羧甲基纖維素鈉及糖漿混 合，以形成均勻糊劑。將苯甲酸溶液，調味劑及著色劑用 一些水稀釋並於攪拌下加到糊劑中。然後加入足量的水以 產生需要之體積。

Claims (1)

  1. ~、申請專利範圍 1 . 一種歐安平二水合物D多形體，其具有由下列平面間距 (d)所代表之典型X-光粉末繞射圖譜： d 9.4511 7.7098 7.4482 6.9807 6.5252 5.7076 5.5539 5.223 4.9803 4.8908 4.784 4.6947 4.4271 4.3 95 6 4.3492 4.2834 4.1156 3.7837 3.7118 3.5757 3.482 3.3 75 8 3.3 274 3.2413 3.1879 3.135 3.0979 3.016 2.963 7 2.907 2.8256 2.7914 2.7317 2.6732 2.5863 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） 518335 A BCD 々、申請專利範圍 2.根據申請專利範圍第1項之歐安平二水合物D多形體，其 大體藉下列X-光粉末繞射圖譜定特徵，其中d代表平面 間距以及I/Ii代表典型相對強度： d Ι/Ιι 9.45 11 100.00 7.7098 14.23 7.4482 22.43 6.9807 5.73 6.52 52 5.45 5.7076 4.24 5.5 5 3 9 1.60 5.223 62.98 4.9803 22.21 4.8908 15.03 4.784 27.8 1 4.6947 5.15 4.4271 13.00 4.3 95 6 16.63 4.3492 34.43 4.2 8 3 4 51.38 4.1156 18.32 3.7837 5.30 3.7118 1.56 3.5757 0.71 3.482 9.39 3.3 7 5 8 24.87 3.3 274 1 3.49 3.2413 5.97 3.1879 1.04 3.135 3.18 3.0979 1.43 3.016 1.95 2.9637 0.48 2.907 2.42 2.8256 7.46 2.7914 3.61 2.7317 1.47 2.6732 5.19 2.5863 10.62 -2- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公釐） 518335 ABCD 申請專利範圍 .根據申請專利範圍第1項之歐安平二水合物D多形體，其 ^有下列以埃表示之平面間距（d)之χ_光粉末繞射圖 譜·· 9.45, 7.45, 5.22, 4.40, 4.3 5 及 4.28。 4 ·根據申請專利範圍第丨項之歐安平二水合物D多形體，其 具有下列以埃表示之平面間距（d)之χ_光粉末繞射圖 譜：9.45, 7.71，7.45, 5.22, 4 98, 4 78, 4 4〇, 4 35 4.28 及 3.38。 5 ·根據申請專利範圍第2項之歐安平二水合物D多形體，其 中該二水合物D含有〇至2%之二水合物Β，其中該二水合 物Β具有下列平面間距（d)代表之典型光繞射圖譜： d 9.9045 ULl 100.00 9735952074436585992 3118931362352618464 0000000100061221000 6.9985 6.763 6.4079 6.1548 6.0611 5.8933 5.6987 5.4395 5.1983 5.0843 4.9478 4.7941 4.696 4.5272 4.4351 4.3474 4.2657 4.1954 4.0555 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) 8 5
    3.9903 0.89 3.9244 1.52 3.8561 0.99 3.8137 1.44 3.7671 0.92 3.6989 1.78 3.6527 0.60 3.5665 0.34 3.4879 1.41 3.3911 0.27 3.3289 0.20 3.2316 0.3 1 3.1982 0.19 3.1393 0.35 3.0824 0.18 2.9899 0.26 2.9484 0.3 8 2.9081 0.29 2.8551 0.37 2.8324 0.49 2.75 1 0.37 2.7323 0.64 2.6787 0.23 2.6424 0.38 2.5937 0.2 1 -4- 518335
    六、申請專利範圍 1〇·根據中請專利範圍第1、2、3、4il5項之歐安平二水合 物ϋ开么把，其係用於製造治療哺乳動物之選自焦慮 症、精神分裂症、精神分裂性疾病、功能性腸疾病以及 精神症所組成之族群的病症之藥物。 11· 一種製備結晶歐安平二水合物D之方法，包括在水溶液 洛劑中攪拌技術等級之歐安平，從約一小時至約六天， 直到二水合物D形成為止。 12·根據申請專利範圍第丨丨項之方法，其中該歐安平係攪拌 至少12小時。 13.根據申請專利範圍第丨2項之方法，其中該歐安平係攪拌 至少24小時。 14·根據申請專利範圍第丨3項之方法，其中該歐安平係揽拌 大約5天。 15. 根據申請專利範圍第丨丨項之方法，其中該溶劑包括濕潤 劑。 16. 根據申請專利範圍第11項之方法，其包括使用充分溫和 而可避免二水合物D脫結晶水的技術之其他乾燥二水合 物D之步驟。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) 518335
    第086113833號專利申請案 中文補充說明書(91车11 各種歐安平形式之穩定度試驗 將^^平形式於·溫度下置人平衡條件（水、或水及乙酸部之 混合物）中並授拌之。然後將每種形式之樣本置入以歐安平預先飽和之 心劑中。在-段平衡期間之後’將關歐安平分離出來並以χ_射線繞射 分析其特徵。結果如下： 起始物質 25°C之平衡溶劑 7曰後分離之物質 35曰後分離之物質 第I型 水 — — 第II型 水 二水合物D 二水合物D/非晶體 二水合物B 水 — 二水合物D 二水合物D 水 一 二水合物D 二水合物B /二水合物D (1：1) 水 二水合物D — 乙酸乙酯溶劑化物 水 二水合物D 二水合物D 第I型 水+乙酸乙酯 二水合物D ~ 第II型 水+乙酸乙酯 二水合物D 二水合物D/第II型 二水合物B 水+乙酸乙酯 二水合物D 二水合物D 二水合物D 水+乙酸乙酯 二水合物D — 乙酸乙酯溶劑化物 水+乙酸乙酯 二水合物D 二水合物D P:\CJG\t 文 ΙΡΟ 函\49587-911 U5R0A2.D0C\LAN
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