KR20000048519A - 올란자핀 이수화물 ｄ - Google Patents

Abstract

본 발명은 신규한 이수화물 D 2-메틸-티에노-벤조디아제핀 및 그의 제제를 제공한다.

Description

올란자핀 이수화물 Ｄ{Olanzapine Dihydrate D}

본 발명은 2-메틸-4-(4-메틸-1-피페라지닐)-10H-티에노[2,3-b][1,5]벤조디아제핀(본 명세서에서 "올란자핀"으로 명명함)의 결정질 이수화물 D에 관한 것이다. 본 발명은 보다 상세하게는 수성 올란자핀 제제의 제조에 특히 유용한 신규한 결정형에 관한 것이다.

안정한 결정질 이수화물 D는 제약상 활성이 있는 올란자핀의 신규한 제제의 상업적인 발전을 위해 특히 중요하다. 올란자핀은 정신병 환자의 치료에 유용하다. 주로 수성 제제 또는 수성 혼합을 사용하여 제조된 제제가 바람직하다. 본 출원인은 II형 올란자핀이 올란자핀의 가장 안정한 무수형으로, 제약상 바람직한 특성을 갖는 안정한 무수 제제를 제공함을 알게 되었다. 그러나, 안정한 이수화물이 제약상 우수한 수성 제제를 제공하기에 바람직하였다.

올란자핀의 신규한 이수화물 결정형이 이제 합성되었고, 이는 수성 제제 또는 안정한 수성 중간체가 필요한 경우, 공지된 형태, 즉 미국 특허 제5,299,382호에 기재된 방법을 사용하여 제조된 재료에 비해 현저한 이점을 갖는 특징이 있다. 이와 같은 신규한 이수화물 결정형은 x-선 분말 회절법에 의해 공지된 형태와 명확하게 구분될 수 있다. 본 명세서에 미국 특허 제5,229,382호의 내용이 전체적으로 인용된다.

본 출원인은 이수화물 D 올란자핀이 제약상 우수한 수성 제제를 확보하기에 필수적임을 알게 되었다. 본 출원인은 올란자핀이 이수화물 B를 형성함을 알게 되었으나, 이 형태는 이수화물 D에 비해 상당히 불안정한 것으로 보인다. 이수화물 D는 실질적으로 순수한 이수화물 D 재료를 제조하기 위해 제어된 조건을 필요로 한다. 그러나, 일단 제조되면 이수화물 D는 놀랍게도 강하고 안정하다. 즉, 이수화물 D 올란자핀은 가장 바람직하고, 일관되게 안정한 상업용의 제약상 우수한 수성 올란자핀 제제의 제조에 사용하기 위해, 뿐만 아니라 충분히 수성 혼합하여 제조된 제약상 우수한 제제를 위해 필수적인 것으로 보인다.

본 명세서에서 청구된 발명은, 하기 표 1에 수록된 결정면간거리(d)로 나타내는 전형적인 x-선 분말 회절 패턴을 갖는 안정한 결정질 이수화물 D 올란자핀 동질이상체(본 명세서에서 "이수화물 D"로 명명함)를 제공한다.

본 명세서에 수록된 x-선 분말 회절 패턴은 파장 = 1.541 Å의 구리 k를 사용하여 얻어진다. 칼럼에 "d"로 표시한 결정면간거리는 옹스트롬 단위로 기록된다. 탐지기는 케벡스(Kevex) 규소 리튬 고상 탐지기였다.

본 명세서는 또한 활성 성분으로서 이수화물 D와 1종 이상의 담체 또는 희석제를 포함하는 수성 제제를 제공한다.

본 출원인은 x-선 분말 회절법에 의해 구분 가능한 2종의 상이한 무수형으로 존재하는 화학식 I의 화합물인 2-메틸-4-(4-메틸-1-피페라지닐)-10H-티에노[2,3-b][1,5]벤조디아제핀을 알게 되었다. 보다 덜 안정하고, 따라서 보다 덜 바람직한 이수화물이 이수화물 B로 지정되었다. 본 출원인은 안정한 이수화물이 일관되게 안정한 제약상 우수한 수성 제제의 제조에 필요함을 알게 되었다. 2가지 형태의 이수화물은 모두 미국 특허 제5,229,382호에 교시된 동질이상체와는 명백히 구분된다.

상기 미국 특허 제5,229,382호에 교시된 방법에 의해 수득 가능한 동질이상체는, 원하는 만큼 안정하지 않고 제약 제제에 충분히 적합하지 않은 무수물형이다. 미국 특허제5,229,382호의 방법에 의해 수득 가능한 무수물은 I형으로 지정될 것이며, 시멘스(Siemens) D5000 x-선 분말 회절기를 사용하여 얻어지는 실질적으로 다음과 같은 전형적인 x-선 분말 회절 패턴을 갖는다. 여기서, d는 결정면간거리를 나타낸다.

I형에 대한 x-선 회절 패턴의 전형적인 예는 다음과 같다. 여기서 d는 결정면간거리를 나타내고 I/I₁은 전형적인 상대 세기를 나타낸다.

본 명세서의 x-선 분말 회절 패턴은 파장 1 = 1.541Å의 구리 K_a를 사용하여 수득되었다. 칼럼에서 "d"로 표시한 결정면간거리는 옹스트롬 단위이다. 칼럼에서 전형적인 상대 세기는 "I/I₁"로 표시한다.

무수 II형 동질이상체에 대한 x-선 회절 패턴의 전형적인 예(유럽 특허 제733,635호 참조)는 다음과 같다. 여기서, d는 결정면간거리를 나타내고 I/I₁은 전형적인 상대 세기를 나타낸다.

본 명세서에서 사용된 "실질적으로 순수한"이라는 용어는 약 20% 미만의 이수화물 B, 바람직하게는 약 5% 미만의 이수화물 B, 더욱 바람직하게는 약 2% 미만의 이수화물 B와 회합된 이수화물 D를 의미한다. 또한, "실질적으로 순수한" 이수화물 D는 관련 물질을 약 0.5 % 미만 함유할 것이다(여기서, "관련 물질"은 바람직하지 않은 화학 불순물 또는 잔류 유기 용매를 의미한다).

유리하게는, 본 발명의 신규한 동질이상체는 화학적 용매화물이 없을 것이며, 예를 들면 실질적으로 순수한 이수화물 D로서 존재할 것이다.

이수화물 D를 함유하는 제약 제제는 약 20% 미만의 이수화물 B, 보다 바람직하게는 약 10% 미만의 이수화물 B 동질이상체를 함유해야 한다.

올란자핀은 유용한 중추 신경계 활성을 갖는다. 이 활성은, 예를 들면 미국 특허 제5,299,382호에 기재된 잘 정립된 절차를 사용하여 증명되었다. 본 발명에 의해 제공되는 이수화물 D는 수용체 활성과 동일한 프로파일을 갖는 것으로 보이고, 미국 특허 제5,299,382호에 기재된 올란지핀과 동일한 치료적 용도를 갖는다. 따라서, 이수화물 D는 정신분열증, 정신분열병형 질환, 정신병, 가벼운 불안증, 및 기능성 장 질환의 치료에 유용하다.

이수화물 D는 광범위한 투약량 범위에 대해 효과적이고, 투여되는 실질적인 투약량은 처리되는 조건에 좌우된다. 예를 들면, 성인 인간의 치료에서, 1일 약 0.25 내지 50 mg, 바람직하게는 1 내지 30 mg, 가장 바람직하게는 1 내지 25 mg의 투약량이 사용될 수 있다. 투약량을 나누어서 투여할 수 있으나, 1일 1회의 투약이 정상적으로 충분하다. 중추 신경계 질환의 치료를 위해, 1일 1 내지 30 mg, 바람직하게는 2.5 내지 20 mg의 투약 범위가 적합하다.

이수화물 D에 대한 x-선 회절 패턴의 전형적인 예는 다음과 같다. 여기서, d는 결정면간거리를 나타내고 I/I₁는 전형적인 상대 세기를 나타낸다.

여기서 x-선 분말 회절 패턴은 파장 1 = 1.541Å의 구리 K_a를 사용하여 얻어졌다. 칼럼에서 "d"로 표시한 결정면간거리는 옹스트롬 단위이다. 칼럼에서 전형적인 상대 세기는 "I/I₁"로 표시한다.

보다 덜 안정한 이수화물 B 동질이상체에 대한 x-선 회절 패턴의 전형적인 예는 다음과 같다. 여기서, d는 결정면간거리를 나타내고 I/I₁는 전형적인 상대 세기를 나타낸다.

무수 II형 동질이상체에 대한 x-선 회절 패턴의 전형적인 예는 다음과 같다. 여기서, d는 결정면간거리를 나타내고 I/I₁는 전형적인 상대 세기를 나타낸다.

본 명세서에서 사용된 "포유 동물"이라는 용어는 고등 척추동물의 포유류 종을 의미한다. "포유 동물"이라는 용어는 인간을 포함하나, 이에 제한되지 않는다. 본 명세서에서 사용된 "처리"라는 용어는 지정된 질환의 예방 또는 일단 발병하면 그 질환의 호전 또는 제거를 포함한다.

본 발명의 화합물 및 방법은 유리한 중추 신경계 활성을 갖는 화합물의 제조에 유용하다. 본 발명의 범위에 속하는 특정 화합물 및 조건이 바람직하다. 하기에 목록화된 조건, 발명의 실시태양, 및 화합물 특성을 독립적으로 조합하여 각종의 바람직한 화합물 및 공정 조건을 얻을 수 있다. 본 발명의 실시 태양에 대한 하기 목록은 어떠한 식으로도 본 발명의 범위를 제한하는 것이 아니다.

본 발명의 일부 바람직한 특성으로는 하기의 것을 들 수 있다:

A) 2-메틸-4-(4-메틸-1-피페라지닐)-10H-티에노[2,3-b][1,5]벤조디아제핀의 이수화물 D 동질이상체(이수화물 D 동질이상체)인 화합물;

B) 실질적으로 순수한 이수화물 D 동질이상체인 화합물;

C) 이수화물 D를 함유하는 수성 현탁 제제;

D) 습윤 조건 하에서 패키지화 기포체 내에 패키지화된 실질적으로 순수한 이수화물 D를 함유한 정제 제제;

E) 실질적으로 순수한 이수화물 D를 함유한, 일관되게 안정하고 제약상 우수한 수성 제제;

F) 단위 투약 형태로 제제화된 실질적으로 순수한 이수화물 D;

G) 고속 용해를 위해 제제화된 실질적으로 순수한 이수화물 D;

H) 정신병, 정신분열증, 정신분열병형 질환, 가벼운 불안증, 및 급성 조증으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환 치료를 위해 사용되는, 실질적으로 순수한 이수화물 D;

I) 활성 성분으로 이수화물 D를 함유한, 주사에 적합한 수성 현탁 제제;

J) 공기 저항 패키지 내에 패키지화된, 실질적으로 순수한 이수화물 D를 함유한 정제 제제.

투여 방법에 따라, 중추 신경계 질환의 치료를 위한 조성물은 정제, 캡슐제, 경피 운반을 위한 겔제 또는 현탁제, 경구용 또는 좌약용 현탁제 또는 엘리시르제로 제제화될 수 있다. 이들 제제가 정제 또는 캡슐제이면, 습윤 조건 하에서 이들 제제가 가장 바람직하게 패키지화되고, 공기 불투과성 향주머니 또는 기포 팩 내에 밀봉된다. 바람직하게는, 조성물은 단위 투약 형으로 제제화되고, 각 투약량은 활성 성분 0.25 내지 100 mg, 보다 일반적으로는 1 내지 30 mg을 함유한다. 서방형 제제가 필요한 경우, 단위 투약형은 활성 성분 0.25 내지 200 mg을 함유할 수 있다. 본 발명의 바람직한 제제는 활성 성분 0.25 내지 75 mg 또는 1 내지 30 mg과 제약상 허용되는 그의 담체를 함께 포함하는 수성 현탁제이다.

본 발명의 개시 재료는, 당업계 숙련자에게 공지된 다양한 절차에 의해 제조될 수 있다. 본 발명의 방법에서 개시 재료로 사용되는 재료는 본원에 전체적으로 참고로 인용된 카크라바르티(Chakrabarti)의 미국 특허 제5,229,382호에 교시된 일반적 절차에 의해 제조될 수 있다.

이수화물 D는 수성 조건 하에서 제법 1에 기재된 바와 같이 제조될 수 있는 공업용 올란자핀을 충분히 교반하여 제조된다. "수성 조건"이라는 용어는 물, 또는 용매 혼합물 중에 요구되는 화학량론적 양의 물이 존재하도록 충분히 수혼화성인 유기 용매와 물을 포함하는 용매 혼합물일 수 있는 수성 용매를 의미한다. 용매 혼합물이 이용되면, 물을 잔류시킨 채 유기 용매가 제거되고(되거나) 물로 대체되어야 한다. "충분히 교반한다"는 용어는 약 1 시간 내지 약 6 일간 교반하는 것일 수 있다. 그러나, 당업계 숙련자는 시간이 온도, 압력, 및 용매와 같은 반응 조건에 따라 변할 수 있음을 이해할 것이다. 바람직하게는 약 4 시간 이상 교반한다. 바람직하게는 수성 조건은 수성 용매를 포함한다. 그러나, 주목할 점은, 다른 이수화물 동질이상체보다는 동질이상체 D를 형성하기 위해서는, 보다 충분한 교반 및(또는) 휘젓기가 바람직하게는 12 시간 이상, 보다 바람직하게는 24 시간 이상 필요하다. 또한, 안정한 이수화물 D의 형성이 촉진되도록 습윤제가 수성 혼합물에 부가될 수 있다.

이수화물 D는, 공기 건조되거나 또는 이수화물 D의 탈용매화를 막을 정도로 충분히 유연한 다른 표준 기술을 사용하여 건조될 수 있다.

반응의 종결은 x-선 분말 회절법 및 당업계 숙련자에게 알려진 임의의 방법에 의해 모니터될 수 있다. 이같은 몇몇 방법을 하기에 기재한다.

화합물 특성화 방법으로는 예를 들면, x-선 분말 패턴 분석법, 열중량 분석법(TGA), 미분 주사 열량법(DSC), 물에 대해서는 적정 분석법, 및 용매 함량에 대해서는 H¹-NMR 분석법을 들 수 있다.

따라서, 제약상 허용되는 담체과 관련된 활성 성분인 이수화물 D를 포함하는 제약 조성물이 제조될 수 있다. 본 발명의 조성물 제조에서, 제약 조성물 제조를 위한 통상의 기술이 사용될 수 있다. 예를 들면, 활성 성분이 일반적으로 담체와 혼합되거나, 담체에 의해 희석되거나, 캡슐, 향주머니(sachet), 종이 또는 다른 용기의 형태일 수 있는 담체로 둘러싸일 수 있다. 담체가 희석제로서 작용할 경우, 이는 비히클, 부형제 또는 활성 성분에 대한 매체로서 작용하는 고체, 반고체, 또는 액상 재료일 수 있다. 활성 성분은 입상 고상 용기, 예를 들면 향주머니 내에 흡수될 수 있다. 적합한 담체의 일부 예로는 락토오스, 덱스트로스, 수크로스, 소르비톨, 만니톨, 스타치, 검 아카시아, 인산칼슘, 알기네이트, 트라가칸트, 겔라틴, 시럽, 메틸 셀룰로오스, 메틸- 및 프로필-히드록시-벤조에이트, 탈크, 스테아르산마그네슘 또는 광유가 있다. 본 발명의 조성물은 필요에 따라, 환자에 투여한 후 활성 성분이 속히, 천천히 또는 지연되어 방출되도록 제제화될 수 있다. 예를 들면, 이와 같은 속히 방출되는(속방성) 제제는 본 명세서에 참고로 인용된 미국 특허 제4,305,502호 및 동 4,371,516호에 기재되어 있다.

전형적으로 바람직하게는, 이들 제제는 제약상 허용되는 풍미제, 또는 ASPARTANE(등록상표)과 같은 천연 및 합성 풍미제 그리고 시판품인 VELTOL(등록상표)(Pfizer)와 같은 풍미증진제(메틸 파라벤, 프로필 파라벤 및 그의 혼합물과 같은 보존제 또한 바람직하다)를 포함하는 작용제의 혼합물을 포함한다.

본 발명의 다른 바람직한 태양은 본 명세서에 그 전체 내용이 참고로 인용된 미국 특허 제4,758,598호에 기재된 제제화 방법이다.

정신 이상 질환으로 고통받거나 이 질환을 경험하기 쉬운 피험자를 치료하는 특히 바람직한 방법은, 이수화물 D 올라자핀 및 제약상 허용되는 담체 및(또는) 부형제를 함유하는 수성 경구 현탁 제제를 투여하는 것을 포함한다.

하기 실시예는 예시를 위한 것으로 청구되는 발명의 범위를 제한하는 것으로 생각되어서는 않될 것이다.

제법 1

공업용 올란자핀

중간체 1

적합한 3넥 플라스크에 하기 성분을 부가하였다:

- 디메틸술폭시드(분석용): 6 부피

- 중간체 1: 75 g (중간체 1은 당업계 숙련자에게 공지된 방법을 사용하여 제조할 수 있다. 예를 들면 중간체 1의 제조는 미국 특허 제5,229,382호에 교시되어 있다)

- N-메틸피페라진(시약): 6 당량.

표면하의 질소 살포 선을 부가하여 반응 중에 형성된 암모니아를 제거하였다. 반응을 120 ℃로 가열하고 반응 기간 중에 이 온도로 유지시켰다. 중간체 1 ≤5%가 반응하지 않고 남아있을 때까지 반응물을 HPLC로 관찰하였다. 반응 완료 후, 혼합물을 20 ℃로 천천히(약 2 시간 동안) 냉각시켰다. 이어서, 반응 혼합물을 적합한 3넥 둥근 바닥 플라스크 및 수조에 옮겼다. 교반하면서 이 용액에 시약용 메탄올 10 부피를 부가하고 반응물을 20 ℃에서 30 분 동안 교반하였다. 3 부피의 물을 약 30 분 동안 천천히 부가하였다. 반응 슬러리를 0 내지 5 ℃로 냉각하고 30 분 동안 교반하였다. 생성물을 여과하고 습윤 케이크를 냉각된 메탄올로 세척하였다. 습윤 케이크를 진공 하에서 45 ℃에서 철야 건조시켰다. 생성물이 공업용 올라자핀임을 확인하였다.

수율: 76.7%, 효능성: 98.1%

실시예 1

이수화물 D

공업용 올란자핀 시료 100 g(제법 1 참조)을 물(500 mL)에 현탁시켰다. 혼합물을 약 25 ℃에서 약 5일 동안 교반하였다. 진공 여과법을 사용하여 생성물을 단리시켰다. x-선 분말 분석법을 사용하여 생성물이 이수화물 D 올란자핀임을 확인하였다. 수율: 100 g. TGA 질량 손실율: 10.2%.

실시예 2

젤라틴 분말(1 g) 시료를 말토덱스트란(2 g), 젤라틴 A(0.5 g); 스크로스(2 g) 및 ASPARTANE(등록상표)(1 g)과 혼합하였다. 혼합물에 증류수를 약 100 ml의 총부피로 부가하였다. 혼합물을 교반하고 약 60 ℃로 가열하였다. 투명 용액으로 나타날 때까지 혼합물을 가열해야 한다. 혼합물을 약 37 ℃로 냉각하였다. 약 190 표준 강도 곡주 중의 레시테인 용액(약 10%)으로 헹구어 기포 주형을 제조하였다. 이와 같이 제조된 주형을 실온에서 건조하였다. 냉각된 혼합물의 부분 표본을 주형의 각 구획에 부가하였다. 혼합물을 함유한 주형을 약 40분 동안 약 -10 ℃ 이하의 온도로 냉각하였다. 혼합물을 함유한 주형을 < -10 ℃ 환경으로부터 제거하고, 무수 올란자핀 약 20 mg을 주형 내의 각 정제 표면에 부가하였다. 주형은 해동되지 않도록 유지되어야 한다. 혼합물 및 올란자핀을 함유한 주형을 약 40 분 동안 약 -10 ℃로 다시 냉각하였다.

주형을 약 -10 ℃로 냉각된 환경으로부터 제거하고, 젤라틴 기재 혼합물(여기에 올란자핀이 부가되지 않음)의 추가의 부분 표본을 상기에 기재된 바와 같이 제조된 주형의 각 구획 표면에 부가하였다. 주형을 다시 약 40분 동안 약 -10 ℃로 냉각하였다.

정제를 주형으로부터 제거하여 메시 플라스틱 백에 옮겼다. 백 및 그 내용물을 무수 에틸 알코올의 용기에 밀폐식으로 밀봉하고 -20 ℃의 온도로 유지하였다. 정제가 완전히 탈수될 때까지 정제를 밀폐식으로 밀봉된 백에 유지하였다. 알코올의 향 또는 다른 흔적이 정제에서 관찰되지 않을 때까지 탈수를 계속하였다. 실질적으로 순수한 이수화물 D가 존재함을 확인하기 위해 x-선 분말 회절 기술을 사용하여 제제를 조사하였다.

실시예 3

투약량 5 ml 당 약제 5 mg을 각각 함유하는 현탁액은 다음과 같았다:

	현탁액 5 ml 당
이수화물 D	5 mg
나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스	50 mg
시럽	1.25 ml
벤조산 용액	0.10 ml
풍미제	원하는 만큼의 양
착색제	원하는 만큼의 양
물	충분량 내지 5 ml

약제를 No. 45 메쉬의 U.S. 체에 통과시키고, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스 및 시럽과 혼합하여 부드러운 페이스트를 형성하였다. 벤조산 용액, 풍미제 및 착색제를 약간의 물로 희석하고, 교반하면서 페이스트에 부가하였다. 이어서, 충분량의 물을 부가하여 필요한 부피를 얻었다.

실시예 4

투약량 5 ml 당 약제 20 mg을 각각 함유하는 현탁액은 다음과 같았다:

	현탁액 5 ml 당
이수화물 D	20 mg
나트륨 카르복시메틸 셀룰로오스	50 mg
시럽	1.25 ml
벤조산 용액	0.10 ml
풍미제	원하는 만큼의 양
착색제	원하는 만큼의 양
물	충분량 내지 5 ml

약제를 No. 45 메쉬의 U.S. 체에 통과시키고, 나트륨 카르복시메틸셀룰로오스 및 시럽과 혼합하여 부드러운 페이스트를 형성하였다. 벤조산 용액, 풍미제 및 착색제를 약간의 물로 희석하고, 교반하면서 페이스트에 부가하였다. 이어서, 충분량의 물을 부가하여 필요한 부피를 얻었다.

Claims (15)

1. 하기 표 1에 수록된 결정면간거리(d)로 나타내는 전형적인 x-선 분말 회절 패턴을 갖는 이수화물 D 올란자핀 동질이상체.

   <표 1>
2. 제1항에 있어서, d가 결정면간거리거리를 나타내고 I/I₁이 전형적인 상대 세기를 나타내는 실질적으로 하기의 x-선 분말 회절 패턴을 갖는 것을 또한 특징으로 하는 이수화물 D 올란자핀 동질이상체:
3. 제1항에 있어서, 이수화물 D가 실질적으로 순수한 것인 이수화물 D 올란자핀 동질이상체.
4. 제2항에 있어서, 이수화물 D가 실질적으로 순수한 것인 이수화물 D 올란자핀 동질이상체.
5. 제2항에 있어서, "실질적으로 순수하다"는 것은 이수화물 B가 2% 미만임을 의미하고, 여기서 이수화물 B는 하기 표 2에 기재된 바와 같은 결정면간거리로 나타내는 전형적인 x-선 분말 회절 패턴을 갖는 것인 이수화물 D 올란자핀 동질이상체.

   <표 2>
6. 제1항에 있어서, 이수화물 D가 안정하고 제약상 우수한 결정질 동질이상체인 이수화물 D 올란자핀 동질이상체.
7. 제2항에 있어서, 이수화물 D가 안정하고 제약상 우수한 결정질 동질이상체인 이수화물 D 올란자핀 동질이상체.
8. 1종 이상의 제약상 허용되는 담체, 희석제, 또는 부형제와, 활성 성분으로서 제1항의 화합물을 포함하는 제약 제제.
9. 1종 이상의 제약상 허용되는 담체, 희석제, 또는 부형제와, 활성 성분으로서제2항의 화합물을 포함하는 제약 제제.
10. 제8항에 있어서, 수성 현탁제인 제약 제제.
11. 제8항에 있어서, 정제인 제약 제제.
12. 1종 이상의 제약상 허용되는 담체, 희석제, 또는 부형제와, 활성 성분으로서 제3항의 화합물을 포함하는 제약 제제.
13. 제12항에 있어서, 수성 현탁제인 제약 제제.
14. 제1항의 화합물 유효량을 투여하는 것을 포함하는 포유류의 정신 이상 질환의 치료 방법.
15. 제1항의 화합물 유효량을 투여하는 것을 포함하는, 포유류의 불안증, 정신분열증, 정신분열병형 질환, 기능성 장 질환, 및 정신병으로 이루어진 군으로부터 선택된 질환의 치료 방법.