NO323979B1 - Olanzapindihydrat D, farmasoytisk formulering, anvendelse av forbindelsen samt fremgangsmate for fremstilling av krystallinsk olanzapindihydrat D. - Google Patents

Olanzapindihydrat D, farmasoytisk formulering, anvendelse av forbindelsen samt fremgangsmate for fremstilling av krystallinsk olanzapindihydrat D. Download PDF

Info

Publication number
NO323979B1
NO323979B1 NO19991339A NO991339A NO323979B1 NO 323979 B1 NO323979 B1 NO 323979B1 NO 19991339 A NO19991339 A NO 19991339A NO 991339 A NO991339 A NO 991339A NO 323979 B1 NO323979 B1 NO 323979B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
dihydrate
olanzapine
formulation
ray powder
approx
Prior art date
Application number
NO19991339A
Other languages
English (en)
Other versions
NO991339L (no
NO991339D0 (no
Inventor
John R Nichols
Gregory A Stephenson
Susan M Reutzel
Samuel D Larsen
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=21832112&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=NO323979(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Publication of NO991339L publication Critical patent/NO991339L/no
Publication of NO991339D0 publication Critical patent/NO991339D0/no
Publication of NO323979B1 publication Critical patent/NO323979B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/38—[b, e]- or [b, f]-condensed with six-membered rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

Denne oppfinnelsen angår den krystallinske dihydrat D av 2-metyl-4-(4-metyl-l-piperazinyl)-10H-tieno[2,3-b][l,5]benzodiazepin (referert til heri som "olanzapin"). Oppfinnelsen angår mer spesielt en ny krystallinsk form som er spesielt anvendelig ved fremstilling av en vandig olanzapinformulering. Videre angår oppfinnelsen farmasøytisk formulering omfattende olanzapindihydrat D, anvendelse av forbindelsen samt fremgangsmåte for fremstilling av krystallinsk olanzapindihydrat D.
Den stabile krystallinske dihydrat D er særlig viktig for kommersiell utvikling av nye formuleringer av den farmasøytisk aktive olanzapin. Olanzapin er anvendelig ved behandling av psykotiske pasienter. Ofte er en vandig formulering eller en formulering som blir fremstilt ved anvendelse av vandig blanding ønskelig. Søkerne har oppdaget at form II olanzapin er den mest stabile vannfrie formen av olanzapin, som tilveiebringer en stabil vannfri formulering med farmasøytisk ønskelige karakteristikker. Imidlertid er et stabilt dihydrat ønskelig for å tilveiebringe farmasøytisk rene vandige formuleringer.
En ny dihydratkrystallform av olanzapin er nå blitt syntetisert og karakterisert som fremviser klare fordeler fremfor tidligere kjente former, som er forbindelsen fremstilt ved anvendelse av fremgangsmåtene beskrevet i US-patent nr. 5.299.382 (heretter referert til som "382-patentet"), når vandige formuleringer eller et stabilt vandig intermediat er ønskelig. Denne nye dihydratkrystallformen skiller seg klart derfra ved røntgenpulver diffraksjonsmåling.
Søkerne har oppdaget at dihydrat D olanzapin er essentiell for å sikre en farmasøytisk elegant, vandig formulering. Søkerne har funnet at olanzapin danner et dihydrat B; imidlertid synes denne formen å være heller ustabil sammenlignet med dihydrat D. Dihydrat D krever kontrollerte betingelser for å fremstille den i det vesentlige rene dihydrat D-forbindelsen; imidlertid er dihydrat D overraskende robust og stabil etter at den er fremstilt. Derfor er dihydrat D olanzapin mest ønskelig og synes å være essentiell for anvendelse ved fremstilling av varig stabile kommersielt farmasøytisk elegante vandige olanzapin-formuleringer så vel som for farmasøytisk elegante formuleringer fremstilt ved anvendelse av omfattende vandig sammenblanding.
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en dihydrat D olanzapin-polymorf kjennetegnet ved at den har et røntgenpulverdifrfaksjonsmønster som representeres ved de følgende planavstandene (d) som er fremsatt i tabell 1: Røntgenpulver diffraksjonsmønstrene fremsatt heri ble oppnådd med en kobber k med bølgelengde = 1,541 Å. Planavstandene i kolonnen merket "d" er angitt i Ångstrøm. Detektoren var en Kevex silisiumlitium faststoffdetektor.
Den foreliggende oppfinnelsen tilveiebringer videre en farmasøytisk formulering, kjennetegnet ved at den innbefatter som en aktiv ingrediens forbindelsen omtalt ovenfor sammen med en eller flere farmasøytisk akseptable bærere, fortynningsmidler eller eksipienter derfor.
Søkerne har oppdaget at 2-metyl-4-(4-metyl-l-piperazinyl)-10H-tieno[2,3-b][l,5]benzodiazepin, som er en forbindelse med formel (I):
eksisterer som to forskjellige dihydratformer som kan skilles med røntgenpulver diffraksjonsmåling. Det mindre stabile, og derfor mindre ønskede dihydratet har blitt betegnet som dihydrat B. Søkerne har oppdaget at et stabilt dihydrat er nødvendig ved fremstillingen av en varig stabil farmasøytisk elegant vandig formulering. Begge dihydratformene kan klart skilles fra polymorfen fremsatt i '382-patentet.
Polymorfen oppnådd ved fremgangsmåten i '382-patentet er en anhydratform som ikke er så stabil som ønskelig og ikke godt egnet for farmasøytiske formuleringer. Anhydratet oppnådd ved fremgangsmåten i '382-patentet vil bli betegnet som form I og har et karakteristisk røntgenpulver diffraksjonsmønster i det vesentlige som følger, oppnådd ved anvendelse av en Siemens D5000 røntgenpulver diffraksjonsmåler, hvori d betyr planavstanden:
Et karakteristisk eksempel på et røntgen diffraksjonsmønster for form I er som følger, hvori d er planavstanden og I/Ii er de typiske relative intensitetene:
Røntgenpulver diffraksjonsmønstrene heri ble oppnådd med en kobber K« med bølgelengde X = 1,541 Å. Planavstandene i kolonnen merket "d" er i Ångstrøm. De karakteristiske relative intensitetene er i kolonnen merket " VI".
Et typisk eksempel på et røntgen diffraksjonsmønster for den vannfrie form II polymorfen (se EP 733.635) er som følger hvori d er planavstanden og I/Ii er de karakteristiske relative intensitetene:
Slik det anvendes heri refererer "i det vesentlige ren" til dihydrat D tilknyttet mindre enn ca. 20% dihydrat B, foretrukket mindre enn 5% dihydrat B og helst foretrukket mindre enn ca. 2% dihydrat B. Videre vil "i det vesentlige ren" dihydrat D inneholde mindre enn ca. 0,5% beslektede forbindelser, hvori "beslektede forbindelser" refererer til uønskede kjemiske urenheter eller løsemiddelrester.
Foretrukket vil den nye polymorfen ifølge oppfinnelsen være fri for kjemiske oppløs-ninger, f.eks. i form av i det vesentlige ren dihydrat D.
Farmasøytiske formuleringer som inneholder dihydrat D bør inneholde mindre enn ca. 20% dihydrat B, mer foretrukket mindre enn 10% dihydrat B polymorf.
Olanzapin har nyttig sentralnervesystemaktivitet. Denne aktiviteten har blitt vist ved anvendelse av vel etablerte fremgangsmåter, f.eks. som beskrevet i '382-patentet. Dihydrat D tilveiebrakt ved den foreliggende oppfinnelsen synes å ha den samme reseptoraktivitetprofilen og har den samme terapeutiske anvendelsen som olanzapin beskrevet i '382-patentet. Derfor er dihydrat D anvendelig for behandling av schizofreni, schizofreniformige forstyrrelser, psykoser, lette angsttilstander og funksjonelle tarmsykdommer.
Dihydrat D er effektiv over et bredt doseringsspekter, hvor dosen som administreres er avhengig av tilstanden som behandles. F.eks. ved behandling av voksne mennesker, kan en dosering på fra ca. 0,25 til 50 mg, foretrukket fra 1 til 30 mg, og mest foretrukket 1 til 25 mg pr. dag bli anvendt. En dose en gang om dagen er normalt tilstrekkelig, selv om oppdelte doser også kan administreres. For behandling av sentralnervesystem-sykdommer er et doseringsområde på fra 1 til 30 mg, foretrukket 2,5 til 20 mg pr. dag egnet.
Et karakteristisk eksempel på et røntgen diffraksjonsmønster for dihydrat D er som følger, hvori d er planavstanden og I/Ii er de typiske relative intensitetene:
Røntgenpulver diffraksjonsmønstrene heri ble tatt opp med en kobber K« med bølgelengde X = 1,541Å. Planavstandene i kolonnen merket "d" er i Ångstrøm. De karakteristiske relative intensitetene er i kolonnen merket "I/Ii".
Det karakteristiske eksempelet på et røntgen diffraksjonsmønster for den mindre stabile dihydrat B polymorfen er som følger, hvori d betyr planavstanden og I/Ii er de karakteristiske relative intensitetene:
Et typisk eksempel på et røntgen diffraksjonsmønster for den vannfrie form II polymorfen er som følger, hvori d betyr planavstanden og VI\ betyr de karakteristiske relative intensitetene:
Slik det anvendes heri skal begrepet "pattedyr" referere til pattedyrordenen av høyere virveldyr. Begrepet "pattedyr" inkluderer, men er ikke begrenset til, et menneske. Begrepet "behandling" som anvendt heri inkluderer profylakse av den navngitte tilstanden eller forbedring eller eliminasjon av tilstanden som er blitt etablert.
Forbindelsene og fremgangsmåtene i den foreliggende oppfinnelsen er anvendelige for fremstilling av forbindelser som har fordelaktig sentralnervesystemaktivitet. Spesielle forbindelser og tilstander innenfor omfanget av oppfinnelsen er foretrukket. De følgende tilstander, utførelsesformer, og forbindelseskarakteristikker listet i tabellform kan uavhengig kombineres for å gi et antall foretrukne forbindelser og behandlings-tilstander. Den følgende listen av utførelsesformer av den foreliggende oppfinnelse er ment som eksempler.
Noen foretrukne karakteristikker av denne oppfinnelsen inkluderer som følger:
A) En forbindelse som er dihydrat D polymorfen av 2-metyl-4-(4-metyl-l-piperazinyl)-10H-tieno[2,3-b][l,5]benzodiazepin (dihydrat D polymorfen); B) En forbindelse som er i det vesentlige ren dihydrat D polymorf; C) En vandig suspensjonsformulering som inneholder dihydrat D; D) En tablettformulering som inneholder i det vesentlige ren dihydrat D som er pakket i en blisterpakning under fuktige betingelser; E) En varig stabil farmasøytisk elegant vandig formulering som inneholder i det vesentlige ren dihydrat D; F) I det vesentlige ren dihydrat D blir formulert i en enhetsdoseringsform; G) I det vesentlige ren dihydrat D blir formulert for å løse seg opp; H) I det vesentlige ren dihydrat D blir anvendt for behandling av tilstander utvalgt fra gruppen bestående av psykose, schizofreni, en schizofrenitype forstyrrelse, lett angst og akutt mani;
I) En vandig suspensjonsformulering som inneholder dihydrat D som en aktiv
ingrediens hvori slik formulering er egnet for injeksjon.
J) En tablettformulering som inneholder i det vesentlige ren dihydrat D som er
pakket i en luftbestandig emballasje.
Avhengig av administrasjonsmåten kan sammensetningene for behandling av sentral-nervesystemtilstander bli formulert som tabletter, kapsler, geler eller suspensjoner for transdermal levering, suspensjoner eller eleksirer for oral anvendelse eller stikkpiller. Hvis slik formulering er en tablett eller kapsel, da er slik formulering mest foretrukket emballert under fuktige betingelser og forseglet i en luftugjennomtrengelig pose eller blisterpakning. Foretrukket blir sammensetningene formulert i en enhetsdoseirngsform, hver dosering inneholdende fra 0,25 til 100 mg, mer vanlig 1 til 30 mg, av aktiv ingrediens. Når en vedvarende avgivelsesformulering er ønskelig, kan enhetsdoseringen inneholde fra 0,25 til 200 mg av den aktive ingrediensen. En foretrukket formulering ifølge oppfinnelsen er en vandig suspensjon innbefattende 0,25 til 75 mg eller 1 til 30 mg av aktiv ingrediens sammen med en farmasøytisk akseptabel bærer.
Foreliggende oppfinnelse omfatter videre anvendelse av en effektiv mengde av en forbindelse som omtalt ovenfor for fremstilling av et medikament for behandling av en psykotisk tilstand hos et pattedyr.
Videre vedrører oppfinnelsen anvendelse av en effektiv mengde av en forbindelse som omtalt ovenfor for fremstilling av et medikament for behandling av en tilstand valgt fra gruppen som består av angst, schizofreni, schizofreni-formig forstyrrelse, en funksjonell tarmforstyrrelse og psykose hos et pattedyr.
Utgangsstoffene for den foreliggende oppfinnelsen kan fremstilles ved et antall fremgangsmåter godt kjent for fagfolk. Materialet som kan anvendes som utgangsstoffer i fremgangsmåten for denne oppfinnelsen kan fremstilles ved den generelle fremgangsmåten vist i Chakrabarti i US-patent nr. 5.229.382 ('382).
Dihydrat D fremstilles ved omfattende røring av teknisk olanzapin, som kan fremstilles som beskrevet ved fremstilling 1, under vandige betingelser. Begrepet "vandige betingelser" refererer til et vandig løsemiddel som enten kan være vann eller en løsemiddelblanding innbefattende vann og et organisk løsemiddel som er tilstrekkelig blandbart med vann slik at den støkiometriske mengden av vann som kreves er tilstede i løsemiddelblandingen. Hvis en løsemiddelblanding blir anvendt, må det organiske løsemiddelet fjernes, med vannet værende igjen, og/eller erstattet med vann. Begrepet "omfattende røring" skal være fra ca. en (1) time til ca. seks (6) dager; imidlertid vil fagfolk finne ut at tiden vil variere med reaksjonsbetingelser slik som temperatur, trykk og løsemiddel. Det er foretrukket å røre i minst ca. fire (4) timer. Det er foretrukket at de vandige betingelsene inkluderer et vandig løsemiddel. Imidlertid må det bemerkes at for å danne polymorf D, i motsetning til andre dihydratpolymorfer, kreves mer omfattende røring og/eller risting, foretrukket minst 12 timer, mer foretrukket minst 24 timer. Videre kan et fuktemiddel bli tilsatt til den vandige blandingen for å få opp farten på dannelsen av det stabile dihydrat D.
Dihydrat D kan bli lufttørket eller tørket ved anvendelse av andre standardteknikker som er tilstrekkelig milde til å unngå gjenoppløsning av dihydrat D.
Fullstendig reaksjon kan overvåkes ved anvendelse av røntgendiffraksjon og andre slike metoder som er kjente for fagfolk. Flere slike teknikker er beskrevet nedenfor. Forbindelseskarakteriseringsmetoder inkluderer, f.eks., røntgenpulver mønsteranalyse, termogravimetrisk analyse (TGA), differentiell scanningkalorimetri (DSC), titreranalyse for vann og H!-NMR analyse for løsemiddelinnhold.
På samme måte kan farmasøytiske sammensetninger som inneholder dihydrat D som aktiv ingrediens tilknyttet en farmasøytisk akseptabel bærer bli fremstilt. Ved fremstilling av sammensetningene i oppfinnelsen kan vanlige teknikker for fremstilling av farmasøytiske sammensetninger anvendes. F.eks. kan den aktive ingrediensen vanligvis bli blandet med en bærer, eller fortynnet med en bærer, eller innkapslet i en bærer som kan være i form av en kapsel, pose, papir eller andre beholdere. Når bæreren tjener som et fortynningsmiddel, kan det være et fast stoff, delvis fast stoff eller flytende materiale som tjener som et vehikel, eksipient eller medium for den aktive ingrediensen. Den aktive ingrediensen kan absorberes i en kornet fast beholder, f.eks. i en pose. Noen eksempler på egnede bærere er laktose, dekstrose, sukrose, sorbitol, mannitol, stivelser, gummi acacia, kalsiumfosfat, alginater, tragakant, gelatin, sirup, metylcellulose, metyl-og propylhydroksybenzoat, talkum, magnesiumstearat eller mineralolje. Sammensetningene ifølge oppfinnelsen kan, hvis ønskelig, bli formulert slik at de tilveiebringer rask, vedvarende eller forsinket avgivelse av den aktive ingrediensen etter administra-sjon til pasienten. F.eks. er en slik rask avgivelsesformulering beskrevet i US-patent nr. 4.305.502 og 4.371.516.
Det er vanligvis foretrukket at slik formulering inkluderer et farmasøytisk akseptabelt smaksmiddel eller kombinasjoner av slike midler, inkluderende naturlige og syntetiske smaksmidler slik som ASP ART ANE® og smaksøkende midler, slik som det kommer-sielle produktet VELTOL® (Pfizer); konserveringsmidler slike som metylparaben, propylparaben og kombinasjoner derav er videre foretrukket.
En annen foretrukket utførelsesform av den foreliggende oppfinnelsen er formulerings-fremgangsmåten beskrevet i US-patent nr. 4.758.598.
En særlig foretrukket fremgangsmåte for behandling av et subjekt som lider av følsom-het for en psykotisk tilstand innbefatter administrering av en vandig oral suspensjonsformulering innbefattende dihydrat D olanzapin og farmasøytisk akseptable bærere og/eller eksipienter.
Følgende eksempler er tilveiebrakt for å illustrere den foreliggende oppfinnelse.
FREMSTILLING 1
Teknisk kvalitet olanzapin
I en hensiktsmessig trehalset kolbe ble følgende tilsatt.
Intermediat 1 kan fremstilles ved anvendelse av fremgangsmåter kjente av fagfolk. F.eks. er fremstillingen av intermediatet 1 vist i '382-patentet.
Et nitrogenoverstrømningsrør under overflaten av reaksjonsblandingen ble anbrakt for å fjerne ammoniakk som ble dannet under reaksjonen. Reaksjonen ble varmet til 120°C og holdt ved denne temperaturen gjennom reaksjonen. Reaksjonene ble fulgt ved HPLC til < 5% av intermediat 1 var tilbake ureagert. Etter at reaksjonen var fullstendig, ble blandingen kjørt sakte til 20°C (ca. 2 timer). Reaksjonsblandingen ble overført til en hensiktsmessig trehalset rundkolbe og vannbad. Til denne løsningen ble det under røring tilsatt 10 volumenheter reagenskvalitet metanol og reaksjonen ble rørt ved 20°C i 30 minutter. Tre volumenheter vann ble tilsatt forsiktig i løpet av 30 minutter. Reaksjonsslurryen ble avkjølt til null til 5°C og rørt i 30 minutter. Produktet ble filtrert og den våte kaken ble vasket med kald metanol. Den våte kaken ble tørket i vakuum ved 45°C over natten. Produktet ble identifisert som teknisk olanzapin.
EKSEMPEL 1
Dihydrat D
En 100 g prøve av teknisk kvalitet olanzepin (se fremstilling 1) ble suspendert i vann (500 ml). Blandingen ble rørt ved ca. 25°C i ca. 5 dager. Produktet ble isolert ved anvendelse av vakuumfiltrering. Produktet ble identifisert som dihydrat D olanzapin ved anvendelse av røntgenpulveranalyse. Utbytte: 100 g. TGA-massetap var 10,2%.
EKSEMPEL 2
En prøve av gelatinpulver (1 g) ble blandet sammen med maltodekstran (2 g), gelatin A (0,5 g), sukrose (2 g) og ASPARTANE® (1 g). Destillert vann ble tilsatt blandingen til ca. 100 ml totalvolum. Blandingen ble rørt og varmet til ca. 60°C. Blandingen bør varmes inntil den blir en klar løsning. Blandingen ble avkjølt til ca. 37°C. Blisterstøpeformer fremstilles ved rensing med en løsning av lecitein (ca. 10%) i ca. 95% etylalkohol. Støpeformene fremstilt på denne måten tørkes ved romtemperatur. En aliquot av den avkjølte blandingen blir tilsatt til hver avdeling i støpeformen. Støpeformen som inneholder blandingen blir avkjølt til en temperatur på ca. -10°C eller lavere i ca. 40 minutter. Støpeformen som inneholder blandingen blir fjernet fra < -10°C omgivelsen og ca. 20 mg vannfri olanzapin blir tilsatt til overflaten av hver tablett innvendig av støpeformen. Støpeformen bør forbli beskyttet mot opptining. Støpeformen som inneholder blandingen og olanzapin blir igjen avkjølt til ca. -10°C i ca. 40 minutter.
Støpeformen blir fjernet fra de kalde omgivelsene på ca. -10°C og en ytterligere aliquot av den gelatinbaserte blandingen (til hvilken olanzapin ikke har blitt tilsatt) blir tilsatt overflaten av hver avdeling av støpeformen fremstilt som beskrevet ovenfor. Støpeformen blir igjen avkjølt til ca. -10°C i ca. 40 minutter.
Tablettene blir fjernet fra støpeformen til en nettplastikkpose. Posen og dens innhold blir hermetisk forseglet i en beholder med vannfri etylalkohol og holdt ved en temperatur på -20°C. Tablettene blir holdt i den hermetisk forseglede posen til tablettene blir fullstendig dehydrert. Dehydreringen fortsetter til ingen lukt eller andre tegn på alkohol kan detekteres på tablettene. Formuleringen studeres ved anvendelse av røntgenpulver diffraksjonsteknikker for å forsikre at i det vesentlige ren dihydrat D foreligger.
EKSEMPEL 3
Suspensjoner som hver inneholder 5 mg av medikament pr. 5 ml dose er som følger:
Medikamentet passerer gjennom en nr. 45 mesh US-sikt og blandes med natriumkarboksymetylcellulose og sirup som danner en glatt pasta. Benzosyreløsningen, smaksstoff og farge blir fortynnet med noe av vannet og tilsatt pastaen under røring. Tilstrekkelig vann blir tilsatt til å gi det ønskede volumet.
EKSEMPEL 4
Suspensjoner som hver inneholder 20 mg medikament pr. 5 ml dose er som følger:
Medikamentet passerer gjennom en nr. 45 mesh US-sikt og blandes med natriumkarboksymetylcellulose og sirup som danner en glatt pasta. Benzosyreløsningen, smaksstoff og farge blir fortynnet med noe av vannet og tilsatt pastaen under røring. Tilstrekkelig vann blir tilsatt til å gi det ønskede volumet.

Claims (16)

1. Dihydrat D olanzapin-polymorf, karakterisert ved at den har et typisk røntgenpulverdiffraksjonsmønster som representeres ved de følgende planavstandene (d) som fremsatt i tabell 1:
2. Dihydrat Dpolymorf ifølge krav 1, karakterisert ved at det ytterligere er kjennetegnet ved i det vesentlige følgende røntgenpulver-diffraksjonsmønster hvori d representerer planavstanden og I/Ii representerer de typiske relative intensitetene:
3. Dihydrat D ifølge krav 2, karakterisert ved at "i det vesentlige ren" refererer til mindre enn 2% dihydrat B hvori dihydrat B har et typisk røntgenpulverdiffraksjonsmønster som representeres ved de følgende planavstandene (d) som fremsatt i tabell 2:
4. Olanzapin dihydrat D, karakterisert ved at det har et røntgenpulverdiffraksjonsmønster med følgende planavstander (d) i Ångstrøm: 9,45, 7,45, 5,22,4,40,4,35 og 4,28.
5. Olanzapin dihydrat D, karakterisert ved at det har et røntgenpulverdiffraksjonsmønster med følgende planavstander (d) i Ångstrøm: 9,45, 7,71, 7,45, 5,22, 4,98,4,78, 4,40,4,35,4,28 og 3,38.
6. Farmasøytisk formulering, karakterisert ved at den innbefatter som en aktiv ingrediens en forbindelse ifølge krav 1-5 sammen med en eller flere farmasøytisk akseptable bærere, fortynningsmidler eller eksipienter derfor.
7. Formulering ifølge krav 6, karakterisert ved at formuleringen er en vandig suspensjon.
8. Formulering ifølge krav 6, karakterisert ved at formuleringen er en tablett.
9. Anvendelse av en effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1-5 for fremstilling av et medikament for behandling av en psykotisk tilstand hos et pattedyr.
10. Anvendelse av en effektiv mengde av en forbindelse ifølge krav 1-5 for fremstilling av et medikament for behandling av en tilstand utvalgt fra gruppen som består av angst, schizofreni, schizofreni-formig forstyrrelse, en funksjonell tarmforstyrrelse og psykose hos et pattedyr.
11. Fremgangsmåte for fremstilling av krystallinsk olanzapin dihydrat D, karakterisert ved at den innbefatter røring av en teknisk kvalitet olanzapin i et vandig løsemiddel fra ca. en time til ca. seks dager til dihydrat D dannes.
12. Fremgangsmåte ifølge krav 11, karakterisert ved at olanzapin røres i minst 12 timer.
13. Fremgangsmåte ifølge krav 12, karakterisert ved at olanzapin røres i minst 24 timer.
14. Fremgangsmåte ifølge krav 13, karakterisert ved at olanzapin røres i minst ca. 5 dager.
15. Fremgangsmåte ifølge krav 11, karakterisert ved at løsemiddelet inkluderer et fuktemiddel.
16. Fremgangsmåte ifølge krav 11, karakterisert ved at den inkluderer ytterligere et trinn med å tørke dihydrat D ved anvendelse av en teknikk tilstrekkelig mild til å unngå gjenoppløsning av dihydrat D.
NO19991339A 1996-09-23 1999-03-19 Olanzapindihydrat D, farmasoytisk formulering, anvendelse av forbindelsen samt fremgangsmate for fremstilling av krystallinsk olanzapindihydrat D. NO323979B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US2648696P 1996-09-23 1996-09-23
PCT/US1997/016586 WO1998011893A1 (en) 1996-09-23 1997-09-18 Olanzapine dihydrate d

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO991339L NO991339L (no) 1999-03-19
NO991339D0 NO991339D0 (no) 1999-03-19
NO323979B1 true NO323979B1 (no) 2007-07-30

Family

ID=21832112

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO19991339A NO323979B1 (no) 1996-09-23 1999-03-19 Olanzapindihydrat D, farmasoytisk formulering, anvendelse av forbindelsen samt fremgangsmate for fremstilling av krystallinsk olanzapindihydrat D.

Country Status (35)

Country Link
US (1) US6251895B1 (no)
EP (1) EP0831097B1 (no)
JP (1) JP2001500878A (no)
KR (1) KR100516088B1 (no)
CN (1) CN1146567C (no)
AR (1) AR009801A1 (no)
AT (1) ATE221074T1 (no)
AU (1) AU720366B2 (no)
BR (1) BR9711541A (no)
CA (1) CA2266444C (no)
CO (1) CO4900057A1 (no)
CZ (1) CZ299247B6 (no)
DE (1) DE69714165T2 (no)
DK (1) DK0831097T3 (no)
EA (1) EA001881B1 (no)
EG (1) EG23815A (no)
ES (1) ES2180899T3 (no)
HK (1) HK1009809A1 (no)
HU (1) HU226167B1 (no)
ID (1) ID21924A (no)
IL (1) IL128956A0 (no)
MY (1) MY125467A (no)
NO (1) NO323979B1 (no)
NZ (1) NZ334346A (no)
PE (1) PE110298A1 (no)
PL (1) PL194074B1 (no)
PT (1) PT831097E (no)
RS (1) RS49597B (no)
SI (1) SI0831097T1 (no)
SV (1) SV1997000079A (no)
TR (1) TR199900639T2 (no)
TW (1) TW518335B (no)
UA (1) UA56184C2 (no)
WO (1) WO1998011893A1 (no)
ZA (1) ZA978512B (no)

Families Citing this family (68)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
ZA978515B (en) * 1996-09-23 1999-03-23 Lilly Co Eli Intermediates and process for preparing olanzapine
US6617321B2 (en) 1997-09-30 2003-09-09 Eli Lilly And Company 2-methyl-thieno-benzodiazepine formulation
DE69917663T2 (de) * 1998-09-30 2005-05-25 Eli Lilly And Co., Indianapolis 2-methyl-thieno-benzodiazepin-formulierung
US7022698B2 (en) 1999-12-28 2006-04-04 U & I Pharmaceuticals, Ltd. Pharmaceutical compositions containing new polymorphic forms of olanzapine and uses thereof
AU779452B2 (en) * 1999-12-28 2005-01-27 Cipla Limited New polymorphic forms of olanzapine
JP2004507548A (ja) * 2000-08-31 2004-03-11 ドクター・レディーズ・ラボラトリーズ・リミテッド オランザピン水和物の調製方法、及びこれを結晶形態のオランザピンに変換する方法
US6740753B2 (en) 2001-01-04 2004-05-25 Geneva Pharmaceuticals, Inc. Olanzapine crystal modification
AU2002340328A1 (en) * 2001-10-29 2003-05-12 Janet I. Cord Olanzapine dihydrate-ii a process for its preparation and use thereof
ATE500258T1 (de) 2002-05-31 2011-03-15 Sandoz Ag Verfahren zur herstellung von olanzapin form i
SI21270A (sl) 2002-07-15 2004-02-29 Krka, Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Kristalne oblike olanzapina in postopki za njihovo pripravo
US7407955B2 (en) 2002-08-21 2008-08-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions
EP1575962A1 (en) * 2002-12-24 2005-09-21 Teva Pharmaceutical Industries Limited Novel crystal forms of olanzapine, methods for their preparation and method for the preparation of known olanzapine crystal forms
US6861422B2 (en) 2003-02-26 2005-03-01 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Dihydropteridinones, processes for preparing them and their use as pharmaceutical compositions
CA2546200A1 (en) * 2003-11-18 2005-06-02 3M Innovative Properties Company Olanzapine containing transdermal drug delivery compositions
WO2005070938A1 (en) 2004-01-27 2005-08-04 Synthon B.V. Stable salts of olanzapine
DE102004029784A1 (de) 2004-06-21 2006-01-05 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue 2-Benzylaminodihydropteridinone, Verfahren zur deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
DE102004030502A1 (de) 2004-06-24 2006-01-12 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Imidazole und Triazole, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
DE102004033670A1 (de) 2004-07-09 2006-02-02 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Pyridodihydropyrazinone, Verfahren zu Ihrer Herstellung und Ihre Verwendung als Arzneimittel
US20080009481A1 (en) * 2004-07-14 2008-01-10 Shasun Chemicals And Drugs Limited Process For Making Form I Of Olanzapine
US20060074088A1 (en) 2004-08-14 2006-04-06 Boehringer Ingelheim International Gmbh Dihydropteridinones for the treatment of cancer diseases
US20060035903A1 (en) 2004-08-14 2006-02-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Storage stable perfusion solution for dihydropteridinones
US7728134B2 (en) 2004-08-14 2010-06-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Hydrates and polymorphs of 4[[(7R)-8-cyclopentyl-7-ethyl-5,6,7,8-tetrahydro-5-methyl-6-oxo-2-pteridinyl]amino]-3-methoxy-N-(1-methyl-4-piperidinyl)-benzamide, process for their manufacture and their use as medicament
US7759485B2 (en) 2004-08-14 2010-07-20 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for the manufacture of dihydropteridinones
US20060058311A1 (en) 2004-08-14 2006-03-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combinations for the treatment of diseases involving cell proliferation
EP1630163A1 (de) 2004-08-25 2006-03-01 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG Dihydropteridinonderivative, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
ES2303462B1 (es) * 2004-09-06 2009-06-05 Shasun Chemicals And Drugs Limited Nuevo procedimiento para la preparacion de una forma polimorfica i de olanzapina farmaceuticamente pura.
NZ553804A (en) 2004-09-29 2010-07-30 Bayer Schering Pharma Ag Thermodynamically stable form of bay 43-9006 tosylate
DE102004054054A1 (de) 2004-11-05 2006-05-11 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine
JP5324098B2 (ja) * 2004-11-16 2013-10-23 アルケルメス ファーマ アイルランド リミテッド 注射可能なナノ粒子のオランザピン製剤
DE102004058337A1 (de) 2004-12-02 2006-06-14 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Verfahren zur Herstellung von annelierten Piperazin-2-on Derivaten
US7932249B2 (en) 2005-01-05 2011-04-26 Eli Lilly And Company Olanzapine pamoate dihydrate
DE102005035891A1 (de) 2005-07-30 2007-02-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
WO2007067714A2 (en) * 2005-12-08 2007-06-14 The Mclean Hospital Corporation Treatment of sequelae of psychiatric disorders
US7834176B2 (en) * 2006-01-26 2010-11-16 Sandoz Ag Polymorph E of Olanzapine and preparation of anhydrous non-solvated crystalline polymorphic Form I of 2-methyl-4(4-methyl-1-piperazinyl)-10H-thieno[2,3-b][1,5] benzodiazepine (Olanzapine Form I) from the polymorphic Olanzapine Form E
US7439358B2 (en) 2006-02-08 2008-10-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Specific salt, anhydrous and crystalline form of a dihydropteridione derivative
PE20080251A1 (es) 2006-05-04 2008-04-25 Boehringer Ingelheim Int Usos de inhibidores de dpp iv
EP1852108A1 (en) 2006-05-04 2007-11-07 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG DPP IV inhibitor formulations
CN102838599A (zh) 2006-05-04 2012-12-26 贝林格尔.英格海姆国际有限公司 多晶型
AR062927A1 (es) 2006-10-11 2008-12-17 Bayer Healthcare Ag 4- [4-( [ [ 4- cloro-3-( trifluorometil) fenil) carbamoil] amino] -3- fluorofenoxi) -n- metilpiridin-2- carboxamida monohidratada
US7718649B1 (en) 2006-11-10 2010-05-18 Pisgah Labs, Inc. Physical states of a pharmaceutical drug substance
US8039461B1 (en) 2006-11-10 2011-10-18 Pisgah Laboratories, Inc. Physical states of a pharmaceutical drug substance
JP5261487B2 (ja) 2007-08-03 2013-08-14 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング ジヒドロプテリジノン誘導体の結晶形
PE20140960A1 (es) 2008-04-03 2014-08-15 Boehringer Ingelheim Int Formulaciones que comprenden un inhibidor de dpp4
US8883863B1 (en) 2008-04-03 2014-11-11 Pisgah Laboratories, Inc. Safety of psuedoephedrine drug products
AU2008359725A1 (en) * 2008-07-24 2010-01-28 Handa Pharmaceuticals, Llc Stabilized atypical antipsychotic formulation
UY32030A (es) 2008-08-06 2010-03-26 Boehringer Ingelheim Int "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina"
BRPI0916997A2 (pt) 2008-08-06 2020-12-15 Boehringer Ingelheim International Gmbh Inibidor de dpp-4 e seu uso
AU2009290911A1 (en) 2008-09-10 2010-03-18 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination therapy for the treatment of diabetes and related conditions
US20200155558A1 (en) 2018-11-20 2020-05-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug
AU2009331471B2 (en) 2008-12-23 2015-09-03 Boehringer Ingelheim International Gmbh Salt forms of organic compound
AR074990A1 (es) 2009-01-07 2011-03-02 Boehringer Ingelheim Int Tratamiento de diabetes en pacientes con un control glucemico inadecuado a pesar de la terapia con metformina
KR102668834B1 (ko) 2009-11-27 2024-05-24 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 리나글립틴과 같은 ｄｐｐ－ｉｖ 억제제를 사용한 유전자형 검사된 당뇨병 환자의 치료
ES2935300T3 (es) 2010-05-05 2023-03-03 Boehringer Ingelheim Int Combiterapia
KR20230051307A (ko) 2010-06-24 2023-04-17 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 당뇨병 요법
US8546566B2 (en) 2010-10-12 2013-10-01 Boehringer Ingelheim International Gmbh Process for manufacturing dihydropteridinones and intermediates thereof
US9034883B2 (en) 2010-11-15 2015-05-19 Boehringer Ingelheim International Gmbh Vasoprotective and cardioprotective antidiabetic therapy
US9358233B2 (en) 2010-11-29 2016-06-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for treating acute myeloid leukemia
US9370535B2 (en) 2011-05-17 2016-06-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Method for treatment of advanced solid tumors
EA030121B1 (ru) 2011-07-15 2018-06-29 Бёрингер Ингельхайм Интернациональ Гмбх Замещенные хиназолины, их получение и их применение в фармацевтических композициях
US9555001B2 (en) 2012-03-07 2017-01-31 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pharmaceutical composition and uses thereof
WO2013171167A1 (en) 2012-05-14 2013-11-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in the treatment of podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome
WO2013174767A1 (en) 2012-05-24 2013-11-28 Boehringer Ingelheim International Gmbh A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference
US10154988B2 (en) 2012-11-14 2018-12-18 The Johns Hopkins University Methods and compositions for treating schizophrenia
JP2016027003A (ja) * 2012-11-20 2016-02-18 大蔵製薬株式会社 長期間安定なオランザピンの水性医薬製剤
JP2016525532A (ja) 2013-07-26 2016-08-25 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 骨髄異形成症候群の処置
ES2950384T3 (es) 2014-02-28 2023-10-09 Boehringer Ingelheim Int Uso médico de un inhibidor de DPP-4
US9867831B2 (en) 2014-10-01 2018-01-16 Boehringer Ingelheim International Gmbh Combination treatment of acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndrome
EP4233840A3 (en) 2016-06-10 2023-10-18 Boehringer Ingelheim International GmbH Combinations of linagliptin and metformin

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5302716A (en) * 1986-01-16 1994-04-12 Schering Corporation Fused benzazepines
US5229382A (en) * 1990-04-25 1993-07-20 Lilly Industries Limited 2-methyl-thieno-benzodiazepine
GB9009229D0 (en) * 1990-04-25 1990-06-20 Lilly Industries Ltd Pharmaceutical compounds
DE69329887T2 (de) * 1992-05-29 2001-05-23 Eli Lilly And Co., Ltd. Thienobenzodiazepinderivate zur Behandlung von Störungen des Zentralnervensystems
BR9508136A (pt) 1994-06-28 1997-11-25 Grace W R & Co Bolsas tendo remendos protetores
US5631250A (en) * 1995-03-24 1997-05-20 Eli Lilly And Company Process and solvate of 2-methyl-thieno-benzodiazepine
EG24221A (en) * 1995-03-24 2008-11-10 Lilly Co Eli Process for preparing olanzapine
EG23659A (en) * 1995-03-24 2007-03-26 Lilly Co Eli Process and crystal forms of methyl-thieno-benzodiazepine
EP0733368A1 (en) * 1995-03-24 1996-09-25 Eli Lilly And Company Granule fomulation for olanzapine

Also Published As

Publication number Publication date
CZ299247B6 (cs) 2008-05-28
PT831097E (pt) 2002-10-31
IL128956A0 (en) 2000-02-17
PL332541A1 (en) 1999-09-13
AU4424197A (en) 1998-04-14
BR9711541A (pt) 1999-08-24
DE69714165T2 (de) 2003-01-23
TW518335B (en) 2003-01-21
HK1009809A1 (en) 1999-06-11
EP0831097A3 (en) 1998-04-29
RS49597B (sr) 2007-06-04
SI0831097T1 (en) 2003-02-28
CN1234738A (zh) 1999-11-10
HUP0000065A2 (hu) 2000-06-28
HUP0000065A3 (en) 2000-11-28
ATE221074T1 (de) 2002-08-15
SV1997000079A (es) 1999-01-13
US6251895B1 (en) 2001-06-26
CA2266444C (en) 2007-01-09
UA56184C2 (uk) 2003-05-15
AR009801A1 (es) 2000-05-03
TR199900639T2 (xx) 1999-06-21
DK0831097T3 (da) 2002-09-02
ID21924A (id) 1999-08-12
ZA978512B (en) 1999-03-23
MY125467A (en) 2006-08-30
AU720366B2 (en) 2000-06-01
CZ98999A3 (cs) 1999-08-11
PL194074B1 (pl) 2007-04-30
NO991339L (no) 1999-03-19
WO1998011893A1 (en) 1998-03-26
EP0831097B1 (en) 2002-07-24
NO991339D0 (no) 1999-03-19
EA001881B1 (ru) 2001-10-22
NZ334346A (en) 2000-05-26
EP0831097A2 (en) 1998-03-25
HU226167B1 (hu) 2008-05-28
DE69714165D1 (de) 2002-08-29
CN1146567C (zh) 2004-04-21
KR100516088B1 (ko) 2005-09-22
JP2001500878A (ja) 2001-01-23
KR20000048519A (ko) 2000-07-25
YU15499A (sh) 2000-03-21
EA199900325A1 (ru) 1999-08-26
CO4900057A1 (es) 2000-03-27
EG23815A (en) 2007-08-19
PE110298A1 (es) 1999-01-18
ES2180899T3 (es) 2003-02-16
CA2266444A1 (en) 1998-03-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO323979B1 (no) Olanzapindihydrat D, farmasoytisk formulering, anvendelse av forbindelsen samt fremgangsmate for fremstilling av krystallinsk olanzapindihydrat D.
KR100399688B1 (ko) 2-메틸-티에노-벤조디아제핀의결정형및그의제조방법
US5703232A (en) Process and solvate of 2-methyl-thieno-benzodiazepine
US5637584A (en) Solvate of olanzapine
WO2004074215A1 (en) Process for preparation of clopidogrel, its salts and pharmaceutical compositions
US7897613B2 (en) Crystalline polymorphs of clopidogrel
IL85277A (en) Al-Mimi sodium salt, crystals of 5-chloro-3-) 2-methanol (-2-oxaindole-1 and its preparation
US5776928A (en) Method for treating dyskinesias with olanzapine
CN108218928A (zh) 葡萄糖苷的二环衍生物及其制备方法和用途
NO318553B1 (no) Anvendelse av 2-metyl-4-(4-metyl-1-piperazinyl)-10H-tieno[2,3-b][1,5]benzodiazepin for behandling av en kognitiv dysfunksjon.
JP2000506860A (ja) 自閉症の処置方法
JPH08325151A (ja) 食欲不振を治療する方法
CN105399725B (zh) 曲格列汀化合物其盐、晶体、药物组合物和用途
CN105461569B (zh) 一种枸橼酸阿尔维林新晶型及其制备方法
WO2014012480A1 (zh) 氘代ω-二苯基脲或其盐的多晶型物
JP2000506858A (ja) 過剰攻撃性の処置方法
US6506746B2 (en) Method for treating cognitive dysfunction
MXPA98001705A (en) Form of alternate glass of the tazofel
CA2219902A1 (en) Use of 2-methyl-4-(4-methyl-1-piperazinyl)-10h-thieno¬2,3b|¬1,5|benzodiazepine for treating cognitive dysfunction

Legal Events

Date Code Title Description
MM1K Lapsed by not paying the annual fees