PT582368E - Derivados de tienobenzodiazepina para o tratamento de doencas de cns - Google Patents

Description

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PESCRICÂO "DERIVADOS DE TIENOBENZODIAZEPINA PARA O TRATAMENTO DE DOENÇAS DE CNS"

Este invento refere-se a novos compostos orgânicos e ao seu uso como fármacos.

Certas dibenzazepinas são reveladas na Patente Francesa 2 325 381 e em Chem. Abs. 80 (1974), 3562x.

Os compostos de tienobenzodiazepina semelhantes úteis no tratamento de doenças do sistema nervoso central são descritos na Patente Britânica 1 533 235 e na Publicação da Patente Europeia 0454 436, e em J. Med. Chem. 23 (1980), 878-84.

Os compostos do presente invento têm a fórmula seguinte

0) 1 i em que R é hidrogénio e R é alquilo C3 ou C4; ou um seu sal. -2-

Os compostos são activos em experiências para testar a actividadc no sistema nervoso central, e os resultados indicam a sua eficácia no tratamento de uma grande gama de doenças do sistema nervoso central.

Na fórmula anterior R1 pode ser halo e o substituinte halo é de preferência flúor ou cloro. O átomo halo está ligado de preferência na posição 7.

Quando R2 é alquilo Cmo, pode ser de cadeia linear ou cadeia ramificada, tal como, por exemplo, metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, pentilo e octilo. Um grupo alquenilo C2.10 inclui, por exemplo, vinilo, propenilo-2, butenilo-3, pentenilo-4 e octenilo-7. Um grupo alquinilo C2-10 inclui, por exemplo, propinilo-2, butinilo-3, pentinilo-4 e octinilo-7. Um grupo cicloalquilo C3.6-alquilo Cm é um grupo cicloalquilo tal como, por exemplo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo ou ciclo-hexilo, ligado a alquilo Cm, e um exemplo preferido é ciclopropilmetilo. O grupo cicloalquilo C3_6 pode ser substituído com 1 a 3 substituintes de alquilo Cm, em especial metilo. Um grupo fenilo substituído facultativamente é fenilo ou fenilo substituído com um ou mais substituintes, de preferência um a três substituintes seleccionados a partir de, por exemplo, alquilo Cm, em especial metilo, alcoxi Cm, especialmente metoxi ou etoxi, hidroxi, nitro, ciano, halo, em especial cloro ou flúor, tri-halometilo, em especial trifluorometilo, carboxi ou alcoxi CM-carbonilo. Um exemplo preferido de fenil-alquilo CM é benzilo.

Um grupo particular de compostos de acordo com a fórmula (I) é aquele em que R1 é hidrogénio ou halo, e R2 é alquilo Cm, alquenilo C2m, alquinilo C2-4, cicloalquil C3.6-alquilo Cm ou facultativamente fenil-alquilo Cm substituído.

Um outro e preferido grupo de compostos de acordo com a fórmula -3- Aíh*-r^

(I) é aquele em que R1 é hidrogénio ou halo, e R2 é alquilo C3.10, alquenilo C3.10 ou alquinilo C3-10. 1 *2 De preferência R é hidrogénio, e de preferência R é alquilo C3.io> em especial alquilo C3.S (mais especialmente alquilo C3 ou C4 e em particular propilo e isopropilo).

Será compreendido que podem ser preparados os sais dos compostos do invento e estes sais são incluídos no invento. Podem ser quaisquer dos sais de adição ácida bem conhecidos. De preferência os sais são sais de adição não-tóxica, farmaceuticamente aceitáveis com ácidos adequados, tais como os ácidos inorgânicos, por exemplo os ácidos clorídrico, bromídrico, nítrico, sulfurico ou fosfórico, ou com ácidos orgânicos, tais como ácidos carbo-xílicos orgânicos, por exemplo, ácido glicólico, maleico, hidroximaleico, fumá-rico, málico, tartárico, cítrico, salicílico, o-acetoxibenzóico, ou ácido sulfónico orgânico, 2-hidroxietano-sulfónico, tolueno-p-sulfónico, ou ácido naftaleno-2-sulfónico.

Se um núcleo fenilo num substituinte R2 contém uma função ácida, os sais básicos podem ser derivados, por exemplo, a partir de hidróxido de amónio e hidróxidos de metal alcalino e de metal alcalino terrosos, carbonatos e bicarbonatos, assim como sais derivados de aminas alifáticas e aminas aromáticas, diaminas alifáticas e hidroxi alquilaminas. As bases especialmente úteis na preparação destes sais são hidróxido de amónio, carbonato de potássio, bicarbonato de sódio, hidróxido de lítio, hidróxido de cálcio, metilamina, dietilamina, etileno diamina, ciclo-hexilamina e etanolamina. São preferidas as formas de sal de potássio, de sódio e de lítio.

Em adição aos sais farmaceuticamente aceitáveis, são incluídos -4- h*· outros sais no invento. Podem servir como intermediários na purificação de compostos ou na preparação de outros, por exemplo sais farmaceuticamente aceitáveis, ou úteis para identificação, caracterização ou purificação. O invento também inclui um processo para a preparação de compostos de fórmula (1), que compreende a alquilação do anião (na posição-10) de um composto da fórmula:

A reacção pode ser efectuada de acordo com processos bem conhecidos usando agentes de alquilação convencionais da fórmula R2X em que X é um grupo que sai tal como, por exemplo, halo, em especial cloro ou bromo ou alquil CM sulfonato, e uma base adequada tal como hidreto de n-butil lítio ou hidreto de sódio. São utilizados de preferência uma temperatura reaccional de -70°C a +80°C, e um solvente orgânico tal como, por exemplo, tetra-hidrofurano ou dimetilformamida.

Os agentes de alquilação de fórmula R2X são bem conhecidos e os compostos de fórmula (II) podem ser preparados de acordo com os métodos descritos na Patente Britânica 1 533 235 e na Publicação da Patente Europeia 0 454 436.

Como atrás referido, os compostos do invento têm actividade útil no sitema nervoso central. Esta actividade é indicada por modelos usando -5- processos bem conhecidos. Por exemplo, os compostos s3o activos em ensaios de ligação in vitro designados para medir o grau de ligação a receptores de neurónios. Os compostos são activos no receptor de dopamina D-l como indicado por um valor de IC5o inferior a 1 μΜ no ensaio de ligação 3H-SCH23390 (Billard, W. e colab. Life Sciences 35 1885 (1984)). Os compostos têm também uma actividade antimuscarínica-anticolinérgica.

Além disso, os compostos são receptores de serotonina activos. Por exemplo, alguns dos compostos, aqueles em que R1 é hidrogénio e R2 é alquilo C3_8, (em especial alquilo C3 e C4, e em particular propilo e isopropilo) mostram um elevado nível de actividade nos receptores 5-HT3, como medido no teste descrito por Wong D.T. e colab., European Journal of Pharmacology 166 (1989) 107-110. Possuem também um grau de selectividade para estes receptores em relação aos receptores 5-HTi e 5-HT2.

Os compostos também são activos em testes padrão in vivo previsíveis de actividade anti-psicótica. Eles antagonizam comportamento de #subida induzido por apomorfina em ratos (Moore N. A. e colab. Psychopharmacology 94 (2), 263-266 (1988), e 96, 539 (1988). Os compostos inibem também uma resposta de anulação condicionada em ratos.

Estes testes indicam que os compostos são um potencial neuroléptico com propriedades relaxantes, ansiolíticas ou anti-eméticas, e são úteis no tratamento de condições psicóticas tais como esquizofrenia, doenças de esquizofreniforma e loucura aguda. Para doses mais baixas os compostos são indicados para uso no tratamento de estados de ansiedade suave. Além disso, os compostos preferidos que têm níveis elevados de actividade nos receptores 5-HT3, também são indicados para uso no tratamento de depressão, falta de memória tal como perda de memória anormal, enxaquecas, dores, e abuso de drogas, por exemplo o consumo indesejado de drogas tais como álcool, morfina, nicotina ou haloperidol. Também são de uso potencial no tratamento de doenças de ansiedade tais como doenças de maior ansiedade e de pânico.

Os compostos do invento são eficazes em relação a uma grande gama de dosagem, sendo a actual dose administrada dependente da condição a ser tratada. Por exemplo, no tratamento de seres humanos adultos, podem ser usadas dosagens de 0,05 a 30 mg, de preferência de 0,1 a 20 mg, por dia. Uma dosagem única por dia é em geral suficiente, apesar de poderem ser administradas doses divididas. Para o tratamento de doenças psicóticas é adequada uma dose da gama de 2 a 15 mg, de preferência 2,5 a 10 mg por dia, enquanto que para estados de ansiedade suave pode ser mais apropriado uma gama de dosagem inferior, tal como de 0,1 a 5 mg, de preferência 0,5 a 1 mg. Na escolha de um regime adequado para doentes que sofram de doença psicótica pode ser necessário frequentemente começar com uma dosagem de 2 a 15 mg por dia e quando a doença está sob controle reduzir para uma dosagem tão baixa como de 0,5 a 1 mg por dia.

Os compostos do invento podem ser administrados oralmente ou por injecção e, para este fim, são em geral utilizados na forma de uma composição farmacêutica.

Assim, o invento inclui uma composição farmacêutica que compreende como ingrediente activo um composto de fórmula (I) ou um seu sal de adição ácida farmaceuticamente aceitável, associado com um veículo farmaceuticamente aceitável. Na preparação das composições do invento podem ser usadas as técnicas convencionais para a preparação de composições farmacêuticas. Por exemplo, o ingrediente activo será geralmente misturado com um veículo, ou diluido por um veículo, ou incluído dentro de um veículo que -7- *λ pode estar na forma de uma cápsula, saqueta, reservatório de papel ou outro reservatório. Quando o veículo serve como um diluente, pode ser material sólido, semi-sólido ou material líquido que actua como um veículo, excipiente ou meio para o ingrediente activo. O ingrediente activo pode ser adsorvido num reservatório sólido granular, por exemplo numa saqueta. Alguns exemplos de veículos adequados são a lactose, dextrose, sacarose, sorbitol, manitol, amidos, goma acácia, fosfato de cálcio, alginatos, tragacante, gelatina xarope, metilcelulose, metil- e propil-hidroxi-benzoato, talco, estearato de magnésio ou óleo mineral. As composições do invento podem ser formuladas, se se desejar para ser obtido uma libertação rápida, proplongada ou retardada do ingrediente activo depois da administração ao doente.

Dependendo do método de administração, as composições podem ser formuladas como comprimidos, cápsulas, soluções injectáveis para uso parentético, suspensões ou elixires para uso oral ou supositórios. De preferência as composições são formuladas numa forma unitária de dosagem, contendo cada dosagem de 0,1 a 20 mg, mais geralmente de 0,5 a 10 mg, do ingrediente activo.

Uma formulação preferida do invento é uma cápsula ou comprimido compreendendo de 0,1 a 20 mg ou de 0,5 a 10 mg de ingrediente activo juntamente com um veículo farmaceuticamente aceitável. Uma formulação também preferida é uma injecção que na forma de dosagem unitária compreende 0,1 a 20 mg ou 0,5 a 10 mg de ingrediente activo juntamente com um diluente farmaceuticamente aceitável. Um tipo de formulação injectável que também é desejável é uma formulação de libertação prolongada para injecção intramuscular, em cujo caso, uma dose unitária contém de preferência até 100 mg. O invento é ilustrado pelos Exemplos seguintes. -8-

/kf. vA EXEMPLO 1 2.10-DimetiI-4-(4-metiM-piperazinil)-10H-tienof2,3-biri.5]benzodiazeDÍna

Uma solução de 3,1 g de 2-metil-4-(4-metil-l-piperazinil)-10H-tieno[2,3-b][l,5]benzodiazepina (Publicação da Patente Europeia 0 454 436) em tetra-hidrufurano seco (destilado a partir de sódio/benzofenona) foi agitada e arrefecida até 70°C. Foi adicionado 1,16 g de tetrametiletilenodiamina seguido por 6,25 ml (solução 1,6M) de n-butillítio, mantendo a temperatura abaixo de -60°C. A solução vermelho escuro foi agitada durante 15 minutos e depois foi adicionado 1,42 g de iodeto de metilo. A reacção foi deixada atingir a temperatura ambiente, tempo durante o qual a cor vermelha desapareceu. Foi adicionado água e o produto foi extraído com acetato de etilo. O solvente foi lavado com água, seco e evaporado até à secura sob pressão reduzida. O produto foi purificado por cromatografia em Florisil usando acetato de etilo como eluente e cristalizado a partir de acetonitrilo para dar o composto indicado em título, com o ponto de fusão de 126-128°C.

Foram preparados analogamente a partir do mesmo material inicial: 10-Etil-2-metil-4-(4-metil-1 -piperazinil)-10H-tieno[2,3-b][ 1,5]benzodiazepina, com o ponto de fusão de 125-127°C. 2-Metil-4-(4-metil-1 -piperazinil)-10-(propenil-2)-10H-tieno[2,3-b] [ 1,5]benzodia-zepina, com o ponto de fusão de 110-112°C. 2-Metil-4-(4-metil-1 -piperazinil)-10-(propinil-2)- lOH-tieno[2,3-b][ 1,5]benzodia-zepina, com o ponto de fusão de 155-156°C. - 9- ienzil-2-metil-4-(4-metil-1 -pipevazinil)- 10H-tieno[2,3-b][ 1,5]benzodiazepi-fom o ponto de fusão de 188-190°C (sob a forma de sal hidrocloreto). íutil-2-metil-4-(4-metil-l-piperazinil)-10H-tieno[2,3-b][l,5]benzodiazepina, o ponto de fusão de 235-237°C (sob a forma de sal hidrocloreto). i etil-4-(4-metil-1 -piperazinil)-10-(2-metil-propil)-10H-tieno[2,3-b] [ 1,5]bcn-jazepina, com o ponto de fusão de 238-240°C (sob a forma dc sal Joclorcto).

I etil-4-(4-metil-1 -piperazinil)-10-pentil-10H-tieno[2,3-b] [ 1,5]benzodiazepina, o ponto de fusão de 210-212°C (sob a forma de sal hidrocloreto). }'ctil-4-(4-metil-1 -piperazinil)-10-octil-10H-tieno[2,3-b][ 1,5]benzodiazcpina, o ponto de fusão de 208-210°C (sob a forma de sal hidrocloreto).

Foram preparados analogamente a partir de 7-fluoro-2,10-dimctil--metil-1 -piperazinil)- 10H-tieno[2,3-b][l,5]benzodiazepina (Patente Britânica 53 235): ioro-2,10-dimetil-4-(4-metil-1 -piperazinil)-10H-tieno[2,3-b] [ 1,5]benzodiaze-, com o ponto de fusão de 145-147°C.

Ftil-7-fluoro-2-metil-4-(4-metil-l-piperazinil)-10H-tieno[2,3-b][l,5]benzodia-sna, com o ponto de fusão de 128-130°C. |uoro-2-metil-4-(4-metil-1 -piperazinil)-10-propil-10H-tieno[2,3-b] [ 1,5]benzo-jiepina, com o ponto de fusão de 67-70°C. - 10- 10-Ciclopropilmetil-7-fluoro-2-metil-4-(4-metil-1 -piperazinil)-10H-tieno[2,3-b]-[l,5]benzodiazepina, com o ponto de fusão de 50-52°C. 7-Fluoro-2-metil-4-(4-metil-1 -piperazinil)-10-(propenil-2)-10H-tieno[2,3-b] [1,5]-benzodiazepina, com o ponto de fusão de 108-111°C. 7-Fluoro-2-metil-4-(4-metil-l-piperazinil)-10-(propinil-2)-10H-tieno[2,3-b][l,5]-bcnzodiazcpina, com o ponto de fusão de 50-55°C. 10-Benzil-7-fluoro-2-metil-4-(4-metil-l-piperazinil)-10H-tieno[2,3“b][l,5]ben-zodiazepina, com o ponto de fusão de 65-67°C. EXEMPLO 2 2-MetiI-10“(l-metiletil)-4-f4-metil-l-piperaziniD-10H-tienof2.3- bin.Slbenzodiazepina A uma solução de 3,12 g de 2-metil-4-(4-metil-l-piperazinil)-10H-tieno[2,3-b][l,5]benzodiazepina em 50 ml de dimetilformamida seca foi adicionado 0,63 g (50% de dispersão) de hidreto de sódio. A mistura reaccional foi agitada durante 30 minutos à temperatura ambiente, e depois 30 minutos entre 60 e 70°C. A reacção foi arrefecida até 40°C, foi adicionado 1,13 ml de brometo de isopropilo e deixada em repouso durante uma hora. Foi adicionado água e a reacção foi extraída com acetato de etilo, lavada com água, seca e evaporada sob pressão reduzida. A cromatografia rápida usando 2% de metanol/diclorometano e sílica deram origem ao composto indicado em título, com o ponto de fusão de 120-121°C.

Foram preparados analogamente a partir do mesmo material inicial: - 11 -

Ai b^rb C.—. 2~Metil-4-(4-metil-1 -piperazinil)-10-propil-10H-tieno[2,3-b] [ 1,5]benzodiazepina com o ponto de fusão de 122-123°C. 10-Ciclopropilmetl-2-metil-4-(4-metil-1-piperazinil)-10H-tieno[2,3-b][l ,5]ben-zodiazepina com o ponto de fusão de 105-106°C.

As formulações que se seguem podem ser preparadas usando um composto activo do invento. EXEMPLO 3

Uma formulação em comprimidos é preparada por granulação do composto activo com um diluente apropriado, lubrificante, desintegrante e ligante e compressão de

Composto do invento 5,0 mg Estearato de magnésio 0,9 mg Celulose microcristalina 75,0 mg Povidona 15,0 mg Amido, directamente compressível 204,1 mg EXEMPLO 4 É preparada uma injecção aquosa de composto activo sob a forma de uma rôlha seca por arrefecimento, para reconstituição num diluente esterilizado, adequado antes do uso (até um volume total de 10 ml). -12-

Composto do invento 20 mg

Manitol 20 mg

Acido clorídrico N e/ou hidróxido de sódio para ajustar o pH para 5-5,5. EXEMPLO 5 É formada uma injecção de libertação controlada para injecção intramuscular a partir de uma suspensão de composto activo micronizado num veículo oleaginoso. 65,0 mg 0,04 mg 2 ml

Composto do invento Estearato de Alumínio Óleo de Sésamo EXEMPLO 6 A formulação é preparada por mistura da substância activa com amido e silicone amido e enchimento em cápsulas de gelatina duras. 290 mg por cápsula

Composto do invento 2,5 mg

Amido com fluidez com 0,96% de silicone 220 217,5 mg

Amido com fluidez 70,0 mg

Lisboa, 2 de Fevereiro de 2001

ALBERTO CANELAS

Agente Oficial da Propriedade industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA

Claims (4)

1. REIVINDICAÇÕES 1. Um composto da fórmula

   1 0 em que R é hidrogénio e R é alquilo C3 ou C4; ou um seu sal.
2. 2. Formulação farmacêutica compreendendo um composto de acordo com a reivindicação 1, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, juntamente com um diluente ou veículo farmaceuticamente aceitável.
3. 3. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, para utilização como fármaco.
4. 4. Processo para a produção de um composto de acordo com a reivindicação 1, compreendendo a alquilação de um anião de um composto da fórmula -2-

   em que R1 é hidrogénio. Lisboa, 2 de Fevereiro de 2001 /$<*** v K c-Ui ALBERTO CANELAS Agente Oficial da Propriedade Industrial RUA VICTOR CORDON, 14 1200 LISBOA