HU218278B - 4-piperazino-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them - Google Patents

4-piperazino-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them Download PDF

Info

Publication number
HU218278B
HU218278B HU9301579A HU9301579A HU218278B HU 218278 B HU218278 B HU 218278B HU 9301579 A HU9301579 A HU 9301579A HU 9301579 A HU9301579 A HU 9301579A HU 218278 B HU218278 B HU 218278B
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
methyl
thieno
compounds
benzodiazepine
piperazinyl
Prior art date
Application number
HU9301579A
Other languages
English (en)
Other versions
HUT66180A (en
HU9301579D0 (en
Inventor
John Fairhurst
Terrence Michael Hotten
David Edward Tupper
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from GB929211379A external-priority patent/GB9211379D0/en
Priority claimed from GB939309025A external-priority patent/GB9309025D0/en
Application filed filed Critical
Publication of HU9301579D0 publication Critical patent/HU9301579D0/hu
Publication of HUT66180A publication Critical patent/HUT66180A/hu
Publication of HU218278B publication Critical patent/HU218278B/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

A találmány tárgyát gyógyhatású (I) általános képletű vegyületek –ahol R1 jelentése hidrogénatom, R2 jelentése 3–5 szénatomosalkilcsoport – vagy ezen vegyületek sói képezik. A találmány kiterjeda vegyületek előállítására és a vegyületeket tartalmazógyógyszerkészítményekre is, amelyek a központi idegrendszermegbetegedéseinek kezelésére alkalmasak. ŕ

Description

A találmány tárgya új 4-piperazino-tieno[2,3-b][l,5]benzodiazepin-származékok, eljárás előállításukra, és az ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények.
Bizonyos tieno-benzodiazepin-vegyületeket a központi idegrendszer rendellenességeinek kezelésére lehet használni az 1 533 235 számú nagy-britanniai szabadalmi leírás és a 0 454 436 számon közzétett európai szabadalmi bejelentés szerint.
A találmány szerinti vegyületeket az (I) általános képlettel jellemezhetjük, ahol R1 jelentése hidrogénatom,
R2 jelentése 3-5 szénatomos alkilcsoport vagy ezen vegyületek sói.
A vegyületeket a központi idegrendszerre ható teszt során hatásosnak találtuk, és a kísérleti eredmények szerint a vegyületeket a központi idegrendszer rendellenességeinek széles skálája kezelésére lehet használni.
R2 3-5 szénatomos alkilcsoport, amely egyenes vagy elágazó szénláncú lehet, például propil-, izopropil-, butil-, izobutil- vagy pentilcsoport.
Az (I) általános képletű vegyületek egy előnyös csoportja az, ahol R1 jelentése hidrogénatom, R2 jelentése 3-4 szénatomos alkilcsoport.
Előnyös, ha R1 jelentése hidrogénatom és R2 jelentése 3 vagy 4 szénatomos alkilcsoport, például propil- és izopropilcsoport.
A találmány szerint előállíthatjuk az (I) általános képletű vegyületek sóit is, ezek bármilyen jól ismert savaddíciós sók lehetnek, előnyösen a sók gyógyászatilag elfogadható, nem toxikus megfelelő savakkal, különösen szervetlen savakkal, például sósavval, hidrogénbromiddal, salétromsavval, kénsavval vagy foszforsavval képezett addíciós sók, vagy szerves savakkal, például szerves karbonsavakkal, például glikolsawal, maleinsavval, hidroxi-maleinsavval, fumársavval, almasavval, borkősavval, citromsavval, szalicilsavval, O-acetoxi-benzoesavval vagy szerves szulfonsavval, 2-hidroxi-etánszulfonsavval, para-toulolszulfonsavval, vagy naftalin-2-szulfonsawal képezett addíciós sók.
A gyógyászatilag elfogadható sókon kívül más sókat is előállíthatunk, melyek a vegyületek tisztítására intermedierként vagy más, gyógyászatilag elfogadható sók előállításához hasznosíthatók, vagy alkalmazhatók azonosításhoz, jellemzéshez vagy tisztításhoz.
A találmány szerint az (I) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (II) általános képletű vegyületből képződő 10-helyzetében lévő aniont alkilezünk, a reakciót ismert módon hajthatjuk végre R2X általános képletű alkilezőszerek segítségével, ahol X jelentése kilépőcsoport, például halogénatom, különösen klórvagy brómatom, vagy 1-4 szénatomos alkilszulfonát, és használunk még egy megfelelő bázist, például n-butil-lítiumot vagy nátrium-hidridet. A reakció hőmérséklete előnyösen -70- + 80 °C között van, és szerves oldószerként használhatunk például tetrahidrofuránt vagy dimetil-formamidot. Az R2X általános képletű alkilezőszerek ismertek, és a (II) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk az 1 533 235 számú nagy-britanniai szabadalmi leírásban és a 0 454 436 számon közzétett európai szabadalmi bejelentésben leirt módszerekkel.
Az (I) általános képletű vegyületek központi idegrendszerre ható hatással rendelkeznek, ezt a hatást jól ismert eljárásokkal lehet modellezni, így például a vegyületek az in vitro kötődési kísérletben mutatkoztak hatásosnak, mely kísérlettel a neuronális receptorokhoz történő kötődés fokát lehet mérni. A vegyületek a dopamin D-l receptoron hatnak, ezt mutatja a 3H-SCH23390 kötődési tesztben az 1 pmol-nál kisebb IC50-érték [Biliárd, W. és munkatársai, Life Sciences 35, 1885 (1984)]. A vegyületek antimuszkarin-antikolinergiás hatást is mutatnak.
A vegyületek továbbá szerotoninreceptorokon is hatnak. Például néhány vegyület közül azok, ahol R1 hidrogénatom és R2 jelentése 3-5 szénatomos alkilcsoport, különösen 3-4 szénatomos alkilcsoport, és különösen a propil- és izopropilcsoport, magas szintű hatást mutatnak az 5-HT3-receptorokon Wong D. T. és munkatársai, European Journal of Pharmacology 166 (1989) 107-110 irodalmi helyen leírt teszttel mérve. A vegyületek bizonyos szelektivitást is mutatnak ezekhez a receptorokhoz az 5-HTj- és 5-HT2-receptorokhoz képest.
A vegyületek standard in vivő tesztekben is hatásosnak mutatkoztak antipszichotikus hatást vizsgálva. Antagonizálták az apomorfinnal előidézett mászási viselkedést egéren [Moore N. A. és munkatársai, Psychopharmacology 94, (2), 263-266 (1988), és 96, 539 (1988)]. A vegyületek patkányokon gátolják a feltételes elkerülési reakciót.
Ezek a kísérletek azt mutatják, hogy a vegyületek potenciális neuroleptikumok relaxáló, szorongást oldó vagy antiemetikus tulajdonságokkal együtt, és ezért olyan pszichotikus állapotok kezelésére alkalmasak, mint amilyenek a schizoform betegségek és az akut mánia. A vegyületeket alacsonyabb dózisban használhatjuk enyhe szorongásos állapotok kezelésére is.
Az előnyös vegyületek továbbá az 5-HT3-receptorokon mutatott nagyfokú hatásuk miatt használhatók depresszió, memóriahiány, például abnormális memóriaveszteség, migrén, fájdalom és gyógyszerfüggés kezelésére is, például nem kívánt gyógyszerfogyasztásnál, alkohol, morfin, nikotin és haloperidol fogyasztásánál. Használhatók továbbá szorongásos rendellenességek, például nagyfokú szorongás és pánik rendellenességek kezelésére.
A találmány szerinti vegyületek széles dózistartományon belül hatnak, az aktuális dózis mindig a kezelendő állapottól függ. így például felnőtt embereknél a dózis 0,05-30 mg, előnyösen 0,1-20 mg naponta. Rendszerint elegendő napi egyszeri adagolás, de adagolhatok ortodózisok is. A pszichotikus rendellenességek kezelésénél a 2-15 mg, előnyösen 2,5-10 mg napi dózis az előnyös, míg az enyhe szorongásos állapotoknál a dózistartomány alacsonyabb, például 0,1-5 mg, előnyösen 0,5-1 mg naponta. Ha a pszichotikus betegségekben szenvedő pácienseknél megfelelő dózistartományt választunk, akkor gyakran szükséges, hogy a kezdeti dózis naponta 2-15 mg között legyen, és hogyha már a betegség ellenőrzés alatt van, akkor csökkenthető a dózis 0,5-1 mg-ra naponta.
HU 218 278 Β
A vegyületek adagolhatok orálisan vagy injekció útján, és rendszerint gyógyszerkészítmény formájában.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmény az (I) általános képletű vegyületet vagy gyógyászatilag elfogadható savaddíciós sóját tartalmazza hatóanyagként gyógyászatilag elfogadható hordozókkal együtt. A gyógyszerkészítmények előállítása ismert módon történik, a hatóanyagot rendszerint összekeverik a hordozóval vagy hígítják a hordozóval, vagy egy hordozóba zárják, amely lehet kapszula, sachet, papír vagy más konténer. Ha hordozóként hígítót használunk, akkor ez lehet szilárd, félig szilárd vagy folyékony anyag, amely oldószerként, segédanyagként vagy közegként szolgál a hatóanyag számára. A hatóanyag lehet adszorbeálva egy szemcsés, szilárd konténeren, például sacheten. A megfelelő hordozó lehet például laktóz, dextróz, szacharóz, szorbit, mannit, keményítők, gumiarábikum, kalcium-foszfát, alginátok, tragantmézga, zselatin, szirup, metil-cellulóz, metil- és propil-hidroxibenzoát, talkum, magnézium, sztearát vagy ásványi olaj. A találmány szerinti készítményeket kívánt esetben úgy is kiszerelhetjük, hogy a páciensnek történő adagolás után a hatóanyag gyorsan lebomoljon, vagy elhúzódó vagy késleltetett lebomlással jusson be a szervezetbe.
Az adagolás módjától függően a készítményeket kiszerelhetjük tabletta, kapszula, injekciós oldat formájában parenterális alkalmazásra, vagy szuszpenzió vagy elixír formájában, orális adagolásra, vagy kúpok formájában. A készítményeket előnyösen egy dózisegység formájában állítjuk elő. Egy-egy dózis 0,1-20 mg, rendszerint 0,5-10 mg hatóanyagot tartalmaz.
A találmány szerinti előnyös készítmény a kapszula vagy pedig tabletta, amely 0,1-20 mg vagy 0,5-10 mg hatóanyagot tartalmaz gyógyászatilag elfogadható hordozóval együtt. További előnyös készítmény az injekciós forma, amelyben egy egységdózis forma 0,1-20 mg vagy 0,5-10 mg hatóanyagot tartalmaz gyógyászatilag elfogadható hígítóval. Az injekciós készítmény lehet olyan is, amely intramuszkuláris injekciónál hosszan tartó lebomlású, ebben az esetben az egységdózis előnyösen legfeljebb 100 mg-ot tartalmaz a hatóanyagból.
A találmány további részleteit az alábbi példák tartalmazzák.
1. referenciapélda
2,10-Dimetil-4-(4-metil-l -piperazinil)-! OH-tieno[2,3-b][l,5Jbenzodiazepin
3,1 g 2-metil-4-(4-metil-l-piperazinil)- 10H-tieno[2,3-b][l,5]benzodiazepin (0 454 436 számon közzétett európai szabadalmi bejelentés) nátrium és benzofenonból desztillált vízmentes tetrahidrofüránnal készített oldatát keverjük és -70 °C-ra lehűtjük. Hozzáadunk 1,16 g tetrametil-etilén-diamint, majd 6,25 ml 1,6 mólos n-butil-lítium-oldatot, és a hőmérsékletet -60 °C alatt tartjuk. A mélyvörös oldatot 15 percig keverjük, majd hozzáadunk 1,42 g metil-jodidot. A reakcióelegyet hagyjuk szobahőmérsékletre melegedni, ezalatt eltűnik a piros szín. Vizet adunk hozzá, a terméket etil-acetáttal extraháljuk. Az oldószert vízzel mossuk, szárítjuk, csökkentett nyomáson szárazra pároljuk. A terméket Florisilen kromatografálva tisztítjuk, eluálószerként etil-acetátot használunk, majd acetonitrilből kristályosítva kapjuk a cím szerinti vegyületet, amely 126-128 °C hőmérsékleten olvad.
Hasonlóan ugyanebből a kiindulási anyagból állítjuk elő a következő vegyületeket 10-Etil-2-metil-4-(4-metil-1 -piperazinil)-10H-tieno[2,3-b][l,5]benzodiazepin, olvadáspont: 125-127 °C, referenciapélda.
2-Metil-4-(4-metil-1 -piperazinil)-10-(prop-2-enil)10H-tieno[2,3-b][ 1,5]benzodiazepin, olvadáspont: 110-112 °C, referenciapélda.
2-Metil-4-(4-metil-1 -piperazinil)-10-(prop-2-inil)-1 OH-tieno[2,3-b][l,5]benzodiazepin, olvadáspont: 155-156 °C, referenciapélda.
10-Benzil-2-metil-4-(4-metil-1 -piperazinil)-10H-tieno[2,3-b][l,5]benzodiazepin, olvadáspont: 188-189 °C (hidrokloridsó formájában), referenciapélda.
10-Butil-2-metil-4-(4-metil-1 -piperazinil)-10H-tieno[2,3-b][l,5]benzodiazepin, olvadáspont: 235-237 °C (hidrokloridsó formájában).
2-Metil-4-(4-metil-1 -piperazinil)-10-(2-metil-propil)10H-tieno[2,3-b][ 1,5]benzodiazepin, olvadáspont: 238-240 °C (hidrokloridsó formájában), referenciapélda.
2-Metil-4-(4-metil-1 -piperazinil)-10-pentil-10H-tieno[2,3-b][l,5]benzodiazepin, olvadáspont: 210-212 °C (hidrokloridsó formájában).
2-Metil-4-(4-metil-1 -piperazinil)-10-oktil-10H-tieno[2,3-b][l,5]benzodiazepin, olvadáspont: 208-210 °C (hidrokloridsó formájában), referenciapélda.
Hasonlóképpen 7-fluor-2-metil-4-(4-metil-1 -piperazinil)- 10H-tieno[2,3-b][ 1,5]benzodiazepinből kiindulva (1 533 235 számú nagy-britanniai szabadalom) a következő vegyületeket állítottuk elő:
7-Fluor-2,10-dimetil-4-(4-metil-1 -piperazinil)-1 OH-tieno[2,3-b][l,5]benzodiazepin, olvadáspont: 145-147 °C, referenciapélda.
10-Etil-7-fluor-2-metil-4-(4-metil-1 -piperazinil)-1 OH-tieno[2,3-b][l,5]benzodiazepin, olvadáspont: 128-130 °C, referenciapélda.
7-Fluor-2-metil-4-(4-metil-1 -piperazinil)-10-propil10H-tieno[2,3-b][l ,5]benzodiazepin, olvadáspont: 67-70 °C, referenciapélda.
10-Ciklopropil-metil-7-fluor-2-metil-4-(4-metil-1 -piperazinil)- 10H-tieno[2,3-b][ 1,5]benzodiazepin, olvadáspont: 50-52 °C, referenciapélda.
7-Fluor-2-metil-4-(4-metil-1 -piperazinil)-10-(prop-2enil)-10H-tieno[2,3-b][ 1,5]benzodiazepin, olvadáspont: 108-111 °C, referenciapélda.
7-Fluor-2-metil-4-(4-metil-1 -piperazinil)-10-(prop-2enil)-10H-tieno[2,3-b][ 1,5jbenzodiazepin, olvadáspont: 50-55 °C, referenciapélda.
10-Benzil-7-fluor-2-metil-4-(4-metil-1 -piperazinil)10H-tieno[2,3-b][l,5] benzodiazepin, olvadáspont: 65-67 °C, referenciapélda.
HU 218 278 Β
2. példa
2-Metil-10-(l-metil-etil)-4-(4-metil-l-piperazinil)10H-tieno[2,3-b] [l,5]benzodiazepin
3,12 g 2-metil-4-(4-metil-1 -piperazinil)- 10H-tieno[2,3-b][l,5]benzodiazepin 50 ml vízmentes dimetilformamiddal készített oldatához 50%-os diszperzió formájában 0,63 g nátrium-hidridet adagolunk. Az elegyet 30 percig keverjük szobahőmérsékleten, majd 60-70 °C hőmérsékleten 30 percig keverjük. Az elegyet 40 °C-ra hűtjük, hozzáadunk 1,13 ml izopropil-bromidot, és 1 óra hosszat állni hagyjuk. Víz hozzáadása után az elegyet etil-acetáttal extraháljuk, vízzel mossuk, szárítjuk, és csökkentett nyomáson bepároljuk. 2% metanolt tartalmazó diklór-metánnal eluálva kromatografáljuk, majd gyorskromatografáljuk szilícium-dioxidon, és így a cím szerinti vegyületet kapjuk, amely 120-121 °C hőmérsékleten olvad.
Ugyanebből a kiindulási anyagból hasonlóképpen állítjuk elő a következő vegyületeket: 2-Metil-4-(4-metil-1 -piperazinil)-10-propil-10H-tieno[2,3-b][l,5]benzodiazepin, olvadáspont: 122-123 °C. 10-Ciklopropil-metil-2-metil-4-(4-metil-l-piperazinil)10H-tieno[2,3-b][l,5]benzodiazepin, olvadáspont: 105-106 °C, referenciapélda.
A következő gyógyszerkészítményeket állíthatjuk elő a találmány szerinti hatóanyagból.
3. példa
Tablettát állítunk elő úgy, hogy a hatóanyagot megfelelő hígítóval, csúszást elősegítővei, szétesést elősegítő szerrel és kötőanyaggal granuláljuk, majd préseljük.
Találmány szerinti vegyület 5,0 mg magnézium-sztearát 0,9 mg mikrokristályos cellulóz 75,0 mg povidon 15,0 mg közvetlenül préselhető keményítő 204,1 mg.
4. példa
A hatóanyag vizes injekció formáját állítjuk elő úgy, hogy fagyasztva szárított anyagokból indulunk ki, melyet felhasználás előtt megfelelő steril hígítóval hígítunk összesen 10 ml térfogatra.
Találmány szerinti vegyület 20,0 mg mannit 20,0 mg
N-sósav és/vagy N-nátriumhidroxid a pH 5-55,5 értékre történő beállításához.
5. példa
Szabályozott lebomlású injekciós készítményt állítunk elő intramuszkuláris adagoláshoz a hatóanyag mikronizált steril szuszpenziójából egy olajszerű közegben.
találmány szerinti vegyület 65,0 mg alumínium-sztearát 0,04 mg szezámolaj 2 ml
6. példa
A hatóanyagot keményítővel és szilikonkeményítővel összekeverjük, és keményzselatin kapszulákba töltjük.
290 mg-ot kapszulánként
Találmány szerinti vegyület 2,5 mg
0,96% szilikon 220-szal folyékony keményítő 217,5 mg folyékony keményítő 70,0 mg.
Összehasonlító teszteredmények (I) általános képletű vegyületek
Receptorligandum R2 Dl d2 5-HT2 5-HTj
♦hidrogén 31±0,7 11±2 3,8±0,4 59
n-propil 45±35 >1000 >100 8,7±2,9
n-butil 21±4 >1000 >100 16,6
* Olanzapin
A táblázatból kitűnik az n-propil- és az n-butil-származékok meglepő többlethatása. Ezek a vegyületek azért is meglepőek, mert a D[ receptoron szelektívek. Ez annak tükrében nem volt várható, hogy az Olanzapin mind a Db mind a D2 receptoron hasonló hatást mutat.
Ezenkívül ezek a vegyületek az 5-HT3-receptoron is meglepően hatásosak, és szelektívek az 5-HT2-receptor vonatkozásában.
Ismeretes, hogy egy vegyület receptoron mutatott szelektív hatása gyógyászatilag hasznos, és a fenti vegyületek szelektivitása a legkevésbé sem volt várható az ismert Olanzapin hatása alapján.

Claims (4)

  1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK
    1. (I) általános képletű vegyület, ahol R1 jelentése hidrogénatom,
    R2 jelentése 3-5 szénatomos alkilcsoport vagy ezen vegyületek sói.
  2. 2. Eljárás (I) általános képletű vegyületek - ahol R1 jelentése hidrogénatom,
    R2 jelentése 3-5 szénatomos alkilcsoport, vagy sói előállítására, azzal jellemezve, hogy egy (II) általános képletű vegyületből képződő aniont alkilezünk, ahol R1 jelentése a fenti, és kívánt esetben a kapott (I) általános képletű vegyületeket sóvá alakítjuk.
  3. 3. Az 1. igénypont szerinti vegyület, ahol R2 jelentése 3-4 szénatomos alkilcsoport.
  4. 4. Gyógyszerkészítmény, amely hatóanyagként egy (I) általános képletű vegyületet - ahol R1 és R2 jelentése az 1. igénypont szerinti - vagy sóját tartalmazza.
HU9301579A 1992-05-29 1993-05-28 4-piperazino-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them HU218278B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB929211379A GB9211379D0 (en) 1992-05-29 1992-05-29 Pharmaceutical compounds
GB939309025A GB9309025D0 (en) 1993-04-30 1993-04-30 Pharmaceutical compounds

Publications (3)

Publication Number Publication Date
HU9301579D0 HU9301579D0 (en) 1993-09-28
HUT66180A HUT66180A (en) 1994-09-28
HU218278B true HU218278B (en) 2000-07-28

Family

ID=26300951

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9301579A HU218278B (en) 1992-05-29 1993-05-28 4-piperazino-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them

Country Status (21)

Country Link
EP (1) EP0582368B1 (hu)
JP (1) JP3219541B2 (hu)
CN (1) CN1043994C (hu)
AT (1) ATE198891T1 (hu)
AU (1) AU668159B2 (hu)
CA (1) CA2097016A1 (hu)
CZ (1) CZ282783B6 (hu)
DE (1) DE69329887T2 (hu)
DK (1) DK0582368T3 (hu)
ES (1) ES2153373T3 (hu)
FI (1) FI101538B1 (hu)
GR (1) GR3035587T3 (hu)
HU (1) HU218278B (hu)
IL (1) IL105827A (hu)
MX (1) MX9303124A (hu)
MY (1) MY109943A (hu)
NO (1) NO305125B1 (hu)
NZ (1) NZ247703A (hu)
PT (1) PT582368E (hu)
RU (1) RU2125574C1 (hu)
TW (1) TW268005B (hu)

Families Citing this family (29)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5457101A (en) * 1994-06-03 1995-10-10 Eli Lilly And Company Thieno[1,5]benzoidiazepine use
US5574028A (en) * 1994-10-31 1996-11-12 Eli Lilly And Company Method for treating anxiety
EG23659A (en) * 1995-03-24 2007-03-26 Lilly Co Eli Process and crystal forms of methyl-thieno-benzodiazepine
CR5278A (es) * 1995-03-24 1996-07-04 Lilly Co Eli Formulacion oral de 2-metil-tieno-benzodiacepina
EG24221A (en) * 1995-03-24 2008-11-10 Lilly Co Eli Process for preparing olanzapine
US5891461A (en) * 1995-09-14 1999-04-06 Cygnus, Inc. Transdermal administration of olanzapine
IL126203A (en) * 1996-03-25 2002-12-01 Lilly Co Eli A synergistic painkiller that contains olenzapine and another painkiller
CN1219878A (zh) * 1996-03-25 1999-06-16 伊莱利利公司 治疗疼痛的方法
EA000769B1 (ru) * 1996-03-25 2000-04-24 Эли Лилли Энд Компани Способ лечения при боли, вызванной мигренью
KR100516088B1 (ko) * 1996-09-23 2005-09-22 일라이 릴리 앤드 캄파니 올란자핀 이수화물 ｄ
ZA978515B (en) * 1996-09-23 1999-03-23 Lilly Co Eli Intermediates and process for preparing olanzapine
JP2001501207A (ja) * 1996-09-24 2001-01-30 イーライ・リリー・アンド・カンパニー コーティングされた粒子製剤
EP3556759B1 (en) 2012-08-21 2023-11-29 Janssen Pharmaceutica NV Haptens of paliperidone
AU2013305938B2 (en) 2012-08-21 2017-08-17 Saladax Biomedical Inc. Antibodies to paliperidone haptens and use thereof
CA2882490A1 (en) 2012-08-21 2014-02-27 Ortho-Clinical Diagnostics, Inc. Antibodies to paliperidone and use thereof
CA2882615C (en) 2012-08-21 2019-07-09 Ortho-Clinical Diagnostics, Inc. Antibodies to quetiapine and use thereof
PT3663317T (pt) 2012-08-21 2023-01-23 Janssen Pharmaceutica Nv Anticorpos para haptenos de quetiapina e sua utilização
ES2701062T3 (es) 2012-08-21 2019-02-20 Janssen Pharmaceutica Nv Haptenos de olanzapina
EP3321254B1 (en) 2012-08-21 2020-08-12 Janssen Pharmaceutica NV Haptens of aripiprazole and their use in immunoassays
WO2014031656A1 (en) 2012-08-21 2014-02-27 Ortho-Clinical Diagnostics, Inc Antibodies to olanzapine haptens and use thereof
PT2888593T (pt) 2012-08-21 2018-12-12 Janssen Pharmaceutica Nv Anticorpos contra risperidona e utilizações dos mesmos
WO2014031662A2 (en) 2012-08-21 2014-02-27 Ortho-Clinical Diagnostics, Inc Antibodies to olanzapine and use thereof
JP6389176B2 (ja) 2012-08-21 2018-09-12 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． アリピプラゾールハプテンに対する抗体及びその使用
JP6131500B2 (ja) 2012-08-21 2017-05-24 ヤンセン ファーマシューティカ エヌ．ベー． リスペリドン及びパリペリドンのハプテン
PL2888257T3 (pl) 2012-08-21 2018-02-28 Janssen Pharmaceutica Nv Hapteny kwetiapiny do zastosowania w testach immunologicznych
PL2888284T3 (pl) 2012-08-21 2023-02-27 Janssen Pharmaceutica Nv Przeciwciała przeciwko haptenom rysperydonu i ich zastosowanie
PL3354751T3 (pl) 2012-08-21 2020-03-31 Janssen Pharmaceutica Nv Przeciwciała dla arypiprazolu i ich zastosowanie
CN108368180B (zh) 2015-12-17 2022-07-26 詹森药业有限公司 喹硫平的抗体及其用途
CN108431040B (zh) 2015-12-17 2022-07-26 詹森药业有限公司 利培酮的抗体及其用途

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU629879A3 (ru) * 1974-11-26 1978-10-25 Лилли Индастриз Лимитед, (Фирма) Способ получени тиено(1,5) бензодиазепинов или их солей
DE2641378A1 (de) * 1975-09-24 1977-04-07 Sandoz Ag Neue organische verbindungen, ihre verwendung und herstellung
GB9009229D0 (en) * 1990-04-25 1990-06-20 Lilly Industries Ltd Pharmaceutical compounds

Also Published As

Publication number Publication date
RU2125574C1 (ru) 1999-01-27
ES2153373T3 (es) 2001-03-01
FI101538B (fi) 1998-07-15
GR3035587T3 (en) 2001-06-29
TW268005B (hu) 1996-01-11
JP3219541B2 (ja) 2001-10-15
FI932445A0 (fi) 1993-05-28
JPH0687862A (ja) 1994-03-29
FI101538B1 (fi) 1998-07-15
DK0582368T3 (da) 2001-02-05
EP0582368A1 (en) 1994-02-09
NO931917L (no) 1993-11-30
DE69329887D1 (de) 2001-03-01
FI932445A (fi) 1993-11-30
NO931917D0 (no) 1993-05-26
CZ282783B6 (cs) 1997-10-15
CN1085903A (zh) 1994-04-27
MY109943A (en) 1997-10-31
PT582368E (pt) 2001-05-31
NZ247703A (en) 1995-07-26
HUT66180A (en) 1994-09-28
CN1043994C (zh) 1999-07-07
IL105827A (en) 1997-02-18
EP0582368B1 (en) 2001-01-24
AU668159B2 (en) 1996-04-26
CA2097016A1 (en) 1993-11-30
MX9303124A (es) 1993-11-01
HU9301579D0 (en) 1993-09-28
AU3980793A (en) 1993-12-02
NO305125B1 (no) 1999-04-06
ATE198891T1 (de) 2001-02-15
DE69329887T2 (de) 2001-05-23
IL105827A0 (en) 1993-09-22
CZ102493A3 (en) 1993-12-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HU218278B (en) 4-piperazino-thieno[2,3-b][1,5]benzodiazepine derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
CA2214005C (en) Process and crystal forms of 2-methyl-thieno-benzodiazepine
HU212416B (en) Process for preparing 2-methyl-10-(4-methyl-1-piperazinyl)-4h-thieno[2,3-b][1,5]-benzodiazepine and pharmaceutical compositions containing said compound
HUT63624A (en) Process for producing benzimidazole derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds
US5041443A (en) Medicament for treating cerebral insufficiency diseases, novel 2-(1-piperazinyl)-4-phenylcycloalkanopyrimidine derivatives, and process for the production thereof
HU201553B (en) Process for producing tetrahydrofuro- and -thieno(2,3-c)pyridines and pharmaceutical compositions comprising same
US6034078A (en) Thienobenzodiazepine compounds
CN114702428B (zh) 连双环结构sigma-1受体抑制剂
US4963558A (en) Pyrazolo-[3,4-g]isoquinoline derivatives useful to treat CNS disorders
AU2241400A (en) Novel thiazolobenzoimidazole derivative
CZ99091A3 (en) Stereochemically pure derivative of 2-hydroxycyclopentylamide of ergoline, its use, process of its preparation and pharmaceutical composition containing thereof
AU749539B2 (en) 3-substituted 3,4,5,7-tetrahydro-pyrrolo3',4':4,5 thieno2,3-dpyrimidine derivatives, their preparation and use as 5HT antagonists
HU202239B (en) Process for producing benzodiazepine derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds as active ingredient
EP0394471A1 (en) Thienocycloheptapyridazine compounds and medicinal uses thereof
JPH06505698A (ja) 新規化合物
US20070259857A1 (en) Amorphous form of Olanzapine
KR100273622B1 (ko) 티에노벤조디아제핀 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 제형
AU2007227919B2 (en) Pharmaceutical composition containing clopidogrel camphorsulfonate or polymorphic forms thereof
HU213392B (en) Process for producing 6-alkyl-pyridazine derivatives and pharmaceutical compositions containing them as active ingredients
HUT70395A (en) Phenyl-imidazolidinone derivatives, pharmaceutical compns. contg. them and process for the preparation, ot the said compds. use as 5ht3 receptor antagonists
GB2441014A (en) Polymorphic form of 6-(3-cyclobuty1-2,3,4,5-tetrahydro-1H-benzo[d]azepin-7-yloxy)-N-methyl-nicotinamide hydrochloride for use in therapy
JPH11349481A (ja) シグマ受容体結合剤
CS227050B2 (cs) Způsob výroby nových benzodiazepinů
JP2002201177A (ja) 三環式縮合複素環誘導体、その製造法および用途

Legal Events

Date Code Title Description
HMM4 Cancellation of final prot. due to non-payment of fee