CN1043994C - 噻吩并苯并二氮草类化合物及其制法和用途 - Google Patents
噻吩并苯并二氮草类化合物及其制法和用途 Download PDFInfo
- Publication number
- CN1043994C CN1043994C CN93108212A CN93108212A CN1043994C CN 1043994 C CN1043994 C CN 1043994C CN 93108212 A CN93108212 A CN 93108212A CN 93108212 A CN93108212 A CN 93108212A CN 1043994 C CN1043994 C CN 1043994C
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- compound
- alkyl
- methyl
- acid
- benzodiazepine
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D495/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Addiction (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Abstract
下式的药用化合物
其中R1是氢或卤,R2是C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、由1至3个C1-4烷基任意取代的C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-4烷基,其中环烷基由1至3个C1-4烷基任意取代,或任意取代的苯基-C1-4烷基;或它们的盐。
Description
本发明涉及一种新的有机化合物及其作为药物的用途。
在英国专利1,533,235和欧洲专利公开0.4554,436中描述了用于治疗中枢神经系统疾病的某些噻吩并苯并二氮类化合物。
其中R1是氢或卤;R2是C1-10烷基、C2-10链烯基、C2-10炔基、由1至3个C1-4烷基任意取代的C3-6环烷基、C3-6环烷基-C1-4烷基,其中环烷基由1至3个C1-4烷基任意取代,或任意取代的苯基-C1-4烷基;或它们的盐。
这些化合物在中枢神经系统上试验活性的试验筛中是活泼的,该结果表明它们可以用来治疗许多中枢神经系统的疾病。
上面的结构式中R1可以是卤,并且该卤取代基较好是氟或氯。卤原子较好连在7位。当R2是C1-10烷基时,它可以是直链或支链,例如:甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、戊基和辛基。C2-10链烯基包括例如;乙烯基、丙-2-烯基、丁-3-烯基、戊-4-烯基和辛-7-烯基。C2-10炔基包括例如丙-2-炔基、丁-3-炔基、戊-4-炔基和辛-7-炔基。C3-6环烷基-C1-4烷基是象例如:环丙基、环丁基、环戊基或环己基这类连到C1-4烷基上的环烷基,较好是环丙甲基。C3-5环烷基团可以被1至3个C1-4烷基取代基,特别是甲基取代。被任意取代的苯基是苯基或被一个或多个,较好是1至3个从下列选出的取代基取代的苯基,这些取代基是例如:C1-4烷基,特别是甲基、C1-4烷氧基,特别是甲氧基或乙氧基、羟基、硝基、氰基、卤,特别是氯或氟、三卤代甲基,特别是三氟甲基、羧基或C1-4烷氧基-羰基。苯基-C3-4烷基较好的实例是苯甲基。
根据式(Ⅰ)特别的一组化合物是其中R1是氢或卤,R2悬C1-4烷基、C2-4链烯基、C2-4炔基、C3-5环烷基-C1-4烷基或任意被取代的苯基-C1-4烷基的那些。
根据式(Ⅰ)另一种更好的化合物是其中R1是氢或卤,R2是C3-10烷基、C3-10链烯基或C3-10炔基的那些。R1较好是氢,R2较好是C3-10烷基,特别是C3-8烷基(更好的是C3或C4烷基并且特别是丙基和异丙基)。
可以理解本发明化合物的盐是可以制备的,而且这些盐包括在本发明中。它们可以是任何已知的酸加成盐。这些盐较好的是与合适的酸形成的药物上可接受的无毒加成盐,酸如无机酸例如:盐酸、氢溴酸、硝酸、硫酸或磷酸,或有机酸例如有机羧酸如:乙醇酸、马来酸、羟基马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、水扬酸、O-乙酸基苯甲酸或有机磺酸,2-羟基乙烷磺酸、对甲苯磺酸或萘-2-磺酸。
如果R2取代基上的一个苯环有酸的功能,碱盐可以从例如:氢氧化铵和碱和碱土金属氢氧化物、碳酸盐和碳酸氢盐以及从脂肪胺和芳香胺,脂肪二胺和羟烷基胺衍生出来。在这些盐的制备中特别有用的碱包括氢氧化铵、碳酸钾、碳酸氢钠、氢氧化锂、氢氧化钙、甲胺、二乙胺、乙二胺、环己胺和乙醇胺。较好是钾、钠、锂盐的形式。
除药物上可接受的盐以外,本发明还包括其它盐。它们可以作为化合物提纯或制备其它例如药物上可接受的盐的中间体,或是用于鉴定、特性鉴别或提纯。
本发明还包括式(Ⅰ)化合物的制备方法,其包括将下式的化合物的阴离子(在10位)烷基化。
该反应可以用常规的式R2X的烷基化剂按已知的方法进行,其中X是一个离去基如:卤,特别是氯或溴或C14烷基磺酸酯以及一个适合的碱,如正-丁基锂或氢化钠。反应温度较好是-70℃到180℃,有机溶剂可以采用例如:四氢呋喃或二甲基甲酰胺。
式R2X的烷基化剂是已知的,式(Ⅱ)的化合物可以按英国专利1,533,235和欧洲专利公开0,454,436中描述的方法制备。
如上面所提到的,本发明的化合物具有有效的中枢神经系统活性。该活性可以使用已知的方法通过模型来表明。例如:该化合物在用来测定对神经细胞受体的结合程度的体外结合试验中是有活性的。该化合物在多巴胺D-1受体上是有活性的,其在3H-SCH23390(Billard,W.等生活科学351885(1984)结合试验中IC50小于1μm。该化合物还具有抗蕈毒碱-抗胆碱能的活性。
此外,该化合物在5-羟色胺受体上是有活性的。在上面式(Ⅰ)中的一些化合物例如:其中R1是氢以及R2为C3-8烷基、C3-10链烯基或C3-10炔基,特别是那些R2为C3-10烷基(尤其是C3烷基和C4烷基,特别是丙基和异丙基)的化合物在按欧洲药物学杂志166(1989)107-110WongD、T、等描述试验所测定的在5-HT3受体上显示出很高的活性。它们还对5-HT1和5-HT2受体这些受体具有选择性。
该化合物在预测抗精神病活性的标准体内试验中也具有活性。它们拮抗阿朴吗啉在鼠中诱导的攀爬行为(Moore N、A、等“精神药理学”94(2),263-266(1988),和96,539(1988))。该化合物也可以抑制鼠类中的条件性躲避反应。
该试验表明该化合物是一种具有松弛、抗焦虑或止吐性质的有效的精神安定剂,并且能用于治疗象精神分裂症、精神分裂症样的疾病和急性躁狂这类的精神疾病。低剂量的该化合物能够治疗轻度焦虑症状。另外,在5-HT3受体上具有高水平活性的优选化合物也可以用来治疗抑郁、记忆欠缺,如非正常记忆丧失、偏头疼、疼痛以及滥用药物,例如不希望的药用消费如酒精、吗啡、尼古丁和卤吡醇。这些化合物也可以用于治疗焦虑病症,如主要是焦虑和恐慌病症。
本发明的化合物在很宽的剂量范围内都有效,实际用药剂量根据所治疗的病情而定。例如:治疗成年人,每天使用的剂量是0.05~30mg,较好是0.1~20mg。虽然可以将剂量分开使用,但通常每天一次剂量是足够的。治疗精神疾病时每天适合的剂量范围是2至15mg,较好是2.5至10mg,对于轻度的焦虑症状采用低剂量范围如从0.1至5mg,0.5至1mg则更适合。对患有精神疾病的病人选择适宜的治疗方案后剂量常常需要从每天2至15mg开始,病情得到控制以后,将剂量减少到每天0.5至1mg
本发明的化合物可以采用口服或注射的方式,为了这一目的,通常采用该化合物的药物组合物的形式。
因此,本发明包括一种药物组合物,它含有式(Ⅰ)化合物或其药物上可接受的酸加成盐作为活性组分和药物上可接受的载体。本发明的组合物可以采用常用的制备药物组合物的技术来制备。例如通常将活性组分与载体混合,或用载体稀释或包在胶囊、小包、纸或其它容器的载体内。当载体起稀释剂的作用时,它可以是固体、半固体、或液体物质,它可以作为活性组分的媒介物,赋形剂或介质。活性组分可以吸附在粒状固体容器例如:小包中。一些适用的载体的例子是乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖、甘露糖醇、淀粉、阿拉伯树脂,磷酸钙、藻酸盐、黄蕃糖、明胶、糖浆、甲基纤维基、甲基-和丙基-羟基苯甲酸酯、滑石、硬脂酸镁或矿物油。如果需要,本发明的组合物可以配制成在病人服用后能够快速、持续或延迟释放活性组分的形式。
根据服用的方法,该组合物可以配成片剂、胶囊、胃肠外使用的注射溶液,用于口服的悬浮液或弛剂或栓剂。该组合物较好以剂量单位的形式配制,每一剂量含有0.1至20mg,更普通的是0.5至10mg的活性组分。
本发明优选的制剂是含0.1至20mg或0.5至10mg活性组分及药物上可接受的载体的胶囊或片剂。进一步优选的制剂量单位剂量中含0.1至20mg或0.5至10mg活性组分及药物上可接受的稀释剂的注射液。另一种所需要的典型的注射剂,是一种用于肌肉注射,持续释放的制剂,在这种情况下,单位剂量较好地含有100mg以下。
下面的实施例详细说明了本发明。
实施例1
2,10-二甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2,3-b][1,5]苯并二氮
将在无水四氢呋喃(从钠/二苯酮中蒸馏)中的2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2,3-b][1,5]苯并二氮(3.1g)(欧洲专利公开0,454,436)溶液搅拌并将其冷却到-70℃。加入四甲基乙二胺(1.16g)随后加入正丁基锂(6.25ml,1,6m溶液),温度保持在-60℃以下。
将深红色的溶液搅拌15分钟然后加入甲基碘(1.42g)。使反应达到室温,在此期间红色减退。加入水并用乙酸乙酯萃取产品。用水洗涤溶剂,干燥并在减压条件下蒸发至干。用乙酸乙酯作洗脱剂用色谱法在硅酸镁载体上提纯产品并从乙腈中结晶给出标题化合物。溶点126~128℃。
从相同原料类似地制备出:
10-乙基-2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10-H-噻吩并[2,3-b][1,5]苯并二氮,熔点125~127℃。
2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10-(丙-2-烯基)-10H-噻吩并[2,3-b][1,5]苯并二氮,熔点110-112℃。
2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10-(丙-2-炔基)-10H-噻吩并[2,3-b][1,5]苯并二氮,熔点155-156℃。
10-苄基-2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2,3-b][1,5]苯并二氮,熔点188-190℃(作为盐酸盐)。
10-丁基-2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2,3-b][1,5]苯并二氮,熔点235-237℃(作为盐酸盐)。
2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10-(2-甲基-丙基)-10H-噻吩并[2,3-b][1,5]苯并二氮,熔点238-240℃(作为盐酸盐)。
2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10-戊基-10H-噻吩并[2,3-b][1,5]苯并二氮,熔点210-212℃(作为盐酸盐)。
2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10-辛基-10H-噻吩并[2,3-b][1,5]苯并二氮,熔点208-210℃(作为盐酸盐)。
同样,从7-氟-2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2,3-b][1,5]苯并二氮类(英国专利1,533,235)所制成的是:
7-氟-2,10-二甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2,3-b][1,5]苯并二氮,熔点145~147℃。
10-乙基-7-氟-2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2,3-b][1,5]苯并二氮,熔点128~130℃。
7-氟-2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10-丙基-10H-噻吩并[2,3-b][1,5]苯并二氮,熔点67~70℃。
10-环丙甲基-7-氟-2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2,3-b][1,5]苯并二氮,熔点50~52℃。
7-氟-2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10-(丙-2-烯基)-10H-噻吩并[2,3-b][1,5]苯并二氮,熔点108~111℃。
7-氟-2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10-(丙-2-炔基)-10H-噻吩并[2,3-b][1,5]苯并二氮,熔点50~55℃。
10-苄基-7-氟-2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2,3-b][1,5]苯并二氮,熔点65~67℃。
实施例2
2-甲基-10-(1-甲乙基)-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2,3-b][1,5]苯并二氮
向在无水二甲基甲酰胺(50ml)中的2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2,3-b][1,5]苯并二氮(3.12g)溶液中加入氢化钠(0.63g.50%分散体)。将反应混合物在室温下搅拌30分钟,然后在60~70℃下搅拌30分钟。反应冷却到40℃,加入异丙基溴(1.13ml)并放置1小时。加入水并用乙酸乙酯萃取反应物,用水洗,干燥并在减压的条件下蒸发。用色谱法采用2%的甲醇/二氯甲烷和闪光硅石给出标题化合物。熔点120~121℃。
从相同原料类似地制备出:
2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10-丙基-10H-噻吩并[2,3-b][1,5]苯并二氮,熔点122~123℃。
10-环丙甲基-2-甲基-4-(4-甲基-1-哌嗪基)-10H-噻吩并[2,3-b][1,5]苯并二氮,熔点105~106℃。
下面的配方可以采用本发明的活性化合物制备。
实施例3
将活性化合物与适合的稀释剂、润滑剂、崩解剂和粘合剂成颗粒状并压制成片剂。
本发明的化合物 5.0mg
硬脂酸镁 0.9mg
微晶纤维素 75.0mg
聚烯吡酮 15.0mg
可直接压缩的淀粉 204.1mg
实施例4
将活性水溶液注射剂制成冻干栓,使用前用适当的无菌稀释剂再生(至总体积10ml)。
本发明的化含物 20.0mg
甘露糖醇 20.0mg
将N盐酸和/或N氢氧化钠调成pH为5-5,5。
实施例5
由一种在油状载体中的微细活性无菌悬浮液制成用于肌肉内注射的控制释放的注射液。
本发明的化合物 65.0mg
硬脂酸铝 0.04mg
芝麻油 2ml
实施例6
将活性化合物与淀粉和聚硅酮淀粉混合,并装入硬的明胺胶囊中来制备该制剂。
每290mg胶囊
本发明的化合物 2.5mg
含0.96%聚硅酮220的可
流动淀粉 217.5mg
可流动淀粉 70.0mg
Claims (8)
2.根据权利要求1的化合物,其中R2是C1-10烷基。
3.根据权利要求2的化合物,其是R2是C3-10烷基。
4.根据权利要求1至3任一权利要求的化合物,其中R1是氢。
5.根据权利要求4的化合物,其中R2是C3-8烷基。
6.一种药物组合物,包括权利要求1至5中的任何权利要求的化合物或其药物可接受的盐、以及可药用稀释剂或载体。
7.权利要求1的化合物或其可药用的盐在制备治疗中枢神经系统疾病的药物中的应用。
Applications Claiming Priority (4)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB9211379.4 | 1992-05-29 | ||
GB929211379A GB9211379D0 (en) | 1992-05-29 | 1992-05-29 | Pharmaceutical compounds |
GB939309025A GB9309025D0 (en) | 1993-04-30 | 1993-04-30 | Pharmaceutical compounds |
GB9309025.6 | 1993-04-30 |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN1085903A CN1085903A (zh) | 1994-04-27 |
CN1043994C true CN1043994C (zh) | 1999-07-07 |
Family
ID=26300951
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN93108212A Expired - Fee Related CN1043994C (zh) | 1992-05-29 | 1993-05-28 | 噻吩并苯并二氮草类化合物及其制法和用途 |
Country Status (21)
Country | Link |
---|---|
EP (1) | EP0582368B1 (zh) |
JP (1) | JP3219541B2 (zh) |
CN (1) | CN1043994C (zh) |
AT (1) | ATE198891T1 (zh) |
AU (1) | AU668159B2 (zh) |
CA (1) | CA2097016A1 (zh) |
CZ (1) | CZ282783B6 (zh) |
DE (1) | DE69329887T2 (zh) |
DK (1) | DK0582368T3 (zh) |
ES (1) | ES2153373T3 (zh) |
FI (1) | FI101538B1 (zh) |
GR (1) | GR3035587T3 (zh) |
HU (1) | HU218278B (zh) |
IL (1) | IL105827A (zh) |
MX (1) | MX9303124A (zh) |
MY (1) | MY109943A (zh) |
NO (1) | NO305125B1 (zh) |
NZ (1) | NZ247703A (zh) |
PT (1) | PT582368E (zh) |
RU (1) | RU2125574C1 (zh) |
TW (1) | TW268005B (zh) |
Families Citing this family (29)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5457101A (en) * | 1994-06-03 | 1995-10-10 | Eli Lilly And Company | Thieno[1,5]benzoidiazepine use |
US5574028A (en) * | 1994-10-31 | 1996-11-12 | Eli Lilly And Company | Method for treating anxiety |
EG23659A (en) * | 1995-03-24 | 2007-03-26 | Lilly Co Eli | Process and crystal forms of methyl-thieno-benzodiazepine |
CR5278A (es) * | 1995-03-24 | 1996-07-04 | Lilly Co Eli | Formulacion oral de 2-metil-tieno-benzodiacepina |
EG24221A (en) * | 1995-03-24 | 2008-11-10 | Lilly Co Eli | Process for preparing olanzapine |
US5891461A (en) * | 1995-09-14 | 1999-04-06 | Cygnus, Inc. | Transdermal administration of olanzapine |
IL126203A (en) * | 1996-03-25 | 2002-12-01 | Lilly Co Eli | A synergistic painkiller that contains olenzapine and another painkiller |
CN1219878A (zh) * | 1996-03-25 | 1999-06-16 | 伊莱利利公司 | 治疗疼痛的方法 |
EA000769B1 (ru) * | 1996-03-25 | 2000-04-24 | Эли Лилли Энд Компани | Способ лечения при боли, вызванной мигренью |
KR100516088B1 (ko) * | 1996-09-23 | 2005-09-22 | 일라이 릴리 앤드 캄파니 | 올란자핀 이수화물 d |
ZA978515B (en) * | 1996-09-23 | 1999-03-23 | Lilly Co Eli | Intermediates and process for preparing olanzapine |
JP2001501207A (ja) * | 1996-09-24 | 2001-01-30 | イーライ・リリー・アンド・カンパニー | コーティングされた粒子製剤 |
EP3556759B1 (en) | 2012-08-21 | 2023-11-29 | Janssen Pharmaceutica NV | Haptens of paliperidone |
AU2013305938B2 (en) | 2012-08-21 | 2017-08-17 | Saladax Biomedical Inc. | Antibodies to paliperidone haptens and use thereof |
CA2882490A1 (en) | 2012-08-21 | 2014-02-27 | Ortho-Clinical Diagnostics, Inc. | Antibodies to paliperidone and use thereof |
CA2882615C (en) | 2012-08-21 | 2019-07-09 | Ortho-Clinical Diagnostics, Inc. | Antibodies to quetiapine and use thereof |
PT3663317T (pt) | 2012-08-21 | 2023-01-23 | Janssen Pharmaceutica Nv | Anticorpos para haptenos de quetiapina e sua utilização |
ES2701062T3 (es) | 2012-08-21 | 2019-02-20 | Janssen Pharmaceutica Nv | Haptenos de olanzapina |
EP3321254B1 (en) | 2012-08-21 | 2020-08-12 | Janssen Pharmaceutica NV | Haptens of aripiprazole and their use in immunoassays |
WO2014031656A1 (en) | 2012-08-21 | 2014-02-27 | Ortho-Clinical Diagnostics, Inc | Antibodies to olanzapine haptens and use thereof |
PT2888593T (pt) | 2012-08-21 | 2018-12-12 | Janssen Pharmaceutica Nv | Anticorpos contra risperidona e utilizações dos mesmos |
WO2014031662A2 (en) | 2012-08-21 | 2014-02-27 | Ortho-Clinical Diagnostics, Inc | Antibodies to olanzapine and use thereof |
JP6389176B2 (ja) | 2012-08-21 | 2018-09-12 | ヤンセン ファーマシューティカ エヌ.ベー. | アリピプラゾールハプテンに対する抗体及びその使用 |
JP6131500B2 (ja) | 2012-08-21 | 2017-05-24 | ヤンセン ファーマシューティカ エヌ.ベー. | リスペリドン及びパリペリドンのハプテン |
PL2888257T3 (pl) | 2012-08-21 | 2018-02-28 | Janssen Pharmaceutica Nv | Hapteny kwetiapiny do zastosowania w testach immunologicznych |
PL2888284T3 (pl) | 2012-08-21 | 2023-02-27 | Janssen Pharmaceutica Nv | Przeciwciała przeciwko haptenom rysperydonu i ich zastosowanie |
PL3354751T3 (pl) | 2012-08-21 | 2020-03-31 | Janssen Pharmaceutica Nv | Przeciwciała dla arypiprazolu i ich zastosowanie |
CN108368180B (zh) | 2015-12-17 | 2022-07-26 | 詹森药业有限公司 | 喹硫平的抗体及其用途 |
CN108431040B (zh) | 2015-12-17 | 2022-07-26 | 詹森药业有限公司 | 利培酮的抗体及其用途 |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SU629879A3 (ru) * | 1974-11-26 | 1978-10-25 | Лилли Индастриз Лимитед, (Фирма) | Способ получени тиено(1,5) бензодиазепинов или их солей |
DE2641378A1 (de) * | 1975-09-24 | 1977-04-07 | Sandoz Ag | Neue organische verbindungen, ihre verwendung und herstellung |
GB9009229D0 (en) * | 1990-04-25 | 1990-06-20 | Lilly Industries Ltd | Pharmaceutical compounds |
-
1993
- 1993-05-26 NO NO931917A patent/NO305125B1/no not_active IP Right Cessation
- 1993-05-26 DK DK93304102T patent/DK0582368T3/da active
- 1993-05-26 TW TW082104161A patent/TW268005B/zh active
- 1993-05-26 EP EP93304102A patent/EP0582368B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1993-05-26 PT PT93304102T patent/PT582368E/pt unknown
- 1993-05-26 ES ES93304102T patent/ES2153373T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1993-05-26 CA CA002097016A patent/CA2097016A1/en not_active Abandoned
- 1993-05-26 DE DE69329887T patent/DE69329887T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1993-05-26 AU AU39807/93A patent/AU668159B2/en not_active Ceased
- 1993-05-26 NZ NZ247703A patent/NZ247703A/en unknown
- 1993-05-26 AT AT93304102T patent/ATE198891T1/de not_active IP Right Cessation
- 1993-05-27 MX MX9303124A patent/MX9303124A/es not_active IP Right Cessation
- 1993-05-28 CN CN93108212A patent/CN1043994C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1993-05-28 CZ CZ931024A patent/CZ282783B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1993-05-28 RU RU93005057A patent/RU2125574C1/ru active
- 1993-05-28 FI FI932445A patent/FI101538B1/fi active
- 1993-05-28 HU HU9301579A patent/HU218278B/hu not_active IP Right Cessation
- 1993-05-28 JP JP12642993A patent/JP3219541B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1993-05-28 MY MYPI93001036A patent/MY109943A/en unknown
- 1993-05-28 IL IL10582793A patent/IL105827A/xx not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-03-15 GR GR20010400431T patent/GR3035587T3/el not_active IP Right Cessation
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
RU2125574C1 (ru) | 1999-01-27 |
ES2153373T3 (es) | 2001-03-01 |
FI101538B (fi) | 1998-07-15 |
GR3035587T3 (en) | 2001-06-29 |
TW268005B (zh) | 1996-01-11 |
JP3219541B2 (ja) | 2001-10-15 |
FI932445A0 (fi) | 1993-05-28 |
JPH0687862A (ja) | 1994-03-29 |
FI101538B1 (fi) | 1998-07-15 |
DK0582368T3 (da) | 2001-02-05 |
EP0582368A1 (en) | 1994-02-09 |
NO931917L (no) | 1993-11-30 |
HU218278B (en) | 2000-07-28 |
DE69329887D1 (de) | 2001-03-01 |
FI932445A (fi) | 1993-11-30 |
NO931917D0 (no) | 1993-05-26 |
CZ282783B6 (cs) | 1997-10-15 |
CN1085903A (zh) | 1994-04-27 |
MY109943A (en) | 1997-10-31 |
PT582368E (pt) | 2001-05-31 |
NZ247703A (en) | 1995-07-26 |
HUT66180A (en) | 1994-09-28 |
IL105827A (en) | 1997-02-18 |
EP0582368B1 (en) | 2001-01-24 |
AU668159B2 (en) | 1996-04-26 |
CA2097016A1 (en) | 1993-11-30 |
MX9303124A (es) | 1993-11-01 |
HU9301579D0 (en) | 1993-09-28 |
AU3980793A (en) | 1993-12-02 |
NO305125B1 (no) | 1999-04-06 |
ATE198891T1 (de) | 2001-02-15 |
DE69329887T2 (de) | 2001-05-23 |
IL105827A0 (en) | 1993-09-22 |
CZ102493A3 (en) | 1993-12-15 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CN1043994C (zh) | 噻吩并苯并二氮草类化合物及其制法和用途 | |
RU2591194C2 (ru) | Органические соединения | |
CN1093122C (zh) | 作为5-ht1a拮抗剂的哌嗪衍生物 | |
EP2822942B1 (en) | Benzodioxanes for inhibiting leukotriene production | |
WO2014145192A1 (en) | Organic compounds | |
KR20140138851A (ko) | 류코트리엔 생성 억제를 위해 기타 활성제와 병용된 벤조디옥산 | |
ZA200600770B (en) | Tricyclic delta opioid modulators | |
JP3117777B2 (ja) | チエノピリジン誘導体 | |
JP2012509925A (ja) | 6,7,8,9−テトラヒドロ−5H−1,4,7,10a−テトラアザ−シクロヘプタ[f]インデン誘導体、これらの化合物を含有する医薬組成物、それらの使用及びそれらの調製方法 | |
US6034078A (en) | Thienobenzodiazepine compounds | |
CA2857537A1 (en) | Thieno[3,2-d]pyrimidin-4-one compounds, preparation method, pharmaceutical compositions and use as dppiv inhibitor | |
CN1110496C (zh) | 四氢γ-咔啉类化合物 | |
CN1121710A (zh) | 杂环化合物,它们的应用和制备 | |
AU2004212328B2 (en) | Use of S-10 hydroxy-10, 11-dihydro-carbamazepine for the treatment of anxiety and bipolar disorders | |
CN1092656C (zh) | 促动力噁二唑类 | |
CN1436173A (zh) | 羟基甲脒衍生物及含有该衍生物的药物 | |
CN1396921A (zh) | 吡咯并异喹啉和四氢吡咯并异喹衍生物及其作为5-ht7受体介体的应用 | |
CN1259954A (zh) | 3-取代的吡啶并[3',4':4,5]噻吩并[2,3-d]嘧啶衍生物,其制备及用途 | |
AU615657B2 (en) | N-{(5R,8S,10R)-2,6-dimethyl-ergoline-8-yl}-2-ethyl-2-methyl- butan-amide, its preparation and pharmaceutical compositions containing it | |
KR100273622B1 (ko) | 티에노벤조디아제핀 유도체, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제학적 제형 | |
NL8500370A (nl) | Diazepinoindolen, werkwijzen voor hun bereiding en farmaceutische preparaten die ze bevatten. | |
WO2009131200A1 (ja) | 過敏性腸症候群治療剤 | |
CN101522665A (zh) | 庚英衍生物 | |
JPH0240371A (ja) | 新規縮合ジアゼピノン、それらの製造法及びこれらの化合物を含有する医薬的組成物 | |
CN101568541A (zh) | 螺环氮杂金刚烷衍生物和使用方法 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C14 | Grant of patent or utility model | ||
GR01 | Patent grant | ||
C19 | Lapse of patent right due to non-payment of the annual fee | ||
CF01 | Termination of patent right due to non-payment of annual fee |