EA000769B1 - Способ лечения при боли, вызванной мигренью - Google Patents

Способ лечения при боли, вызванной мигренью Download PDF

Info

Publication number
EA000769B1
EA000769B1 EA199800864A EA199800864A EA000769B1 EA 000769 B1 EA000769 B1 EA 000769B1 EA 199800864 A EA199800864 A EA 199800864A EA 199800864 A EA199800864 A EA 199800864A EA 000769 B1 EA000769 B1 EA 000769B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
olanzapine
pain
compound
migraine
minutes
Prior art date
Application number
EA199800864A
Other languages
English (en)
Other versions
EA199800864A1 (ru
Inventor
Харлан Е. Шэннон
Дэниел Е. Вумер
Original Assignee
Эли Лилли Энд Компани
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Эли Лилли Энд Компани filed Critical Эли Лилли Энд Компани
Publication of EA199800864A1 publication Critical patent/EA199800864A1/ru
Publication of EA000769B1 publication Critical patent/EA000769B1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/55—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole
    • A61K31/551—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having seven-membered rings, e.g. azelastine, pentylenetetrazole having two nitrogen atoms, e.g. dilazep
    • A61K31/5513—1,4-Benzodiazepines, e.g. diazepam or clozapine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

Данное изобретение относится к способу применения 2-метил-4-(4-метил-1 -пиперазинил)-10Н-тиено[2,3-Ь][ 1,5]бензодиазепина (в дальнейшем именуемого оланзапин) для лечения боли, вызванной мигренью.
Настоящее изобретение относится к способу лечения боли, вызванной мигренью.
Существует потребность в более активных аналгезирующих средствах с пониженным побочным действием и токсичностью, не вызывающим привыкания. Идеальный анальгетик снижает осознание боли, применим для обезболивания широких спектров видов боли, оказывает положительное действие при пероральном или парентеральном введении, оказывает минимальное побочное действие или не оказывает никакого побочного действия, не проявляет тенденции к толерантности и лекарственной зависимости, а также сравнительно недорог. Особенно предпочтительным средством при лечении боли, вызванной мигренью, является соединение, сводящее к минимуму или устраняющее боль, вызванную мигренью.
Заявители обнаружили, что оланзапин обладает многими характеристиками средства для лечения боли, вызванной мигренью.
Известно, что оланзапин обладает антипсихотической активностью. Оланзапин является известным соединением и описан в патенте США № 5 229 382 в качестве соединения, которое может быть использовано для лечения шизофрении, шизофренических расстройств, острого маниакального синдрома, умеренного состояния тревоги и психоза. Патент США № 5 229 382 приводится в данном описании во всей своей полноте в виде ссылки. Неожиданно в соответствии с данным изобретением заявители обнаружили, что оланзапин может быть использован для лечения боли, вызванной мигренью. Оланзапин может удовлетворить давно существующую потребность в безопасном и эффективном лечении боли, вызванной мигренью.
Настоящее изобретение относится к способу лечения боли, вызванной мигренью, включающему введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, аналгезирующей дозы оланзапина или его фармацевтически приемлемой соли.
Оланзапин имеет формулу
или его кислая соль присоединения.
Особенно предпочтительно, чтобы оланзапин имел форму II полиморфа оланзапина, имеющего типичную порошковую дифракционную рентгенограмму, представленную следующими межплоскостными расстояниями:
d
10.2689
8.577
7.4721
7.125
6.1459
6.071
5.4849
5.2181
5.1251
4.9874
4.7665
4.7158
4.4787
4.3307
4.2294
4.141
3.9873
3.7206
3.5645
3.5366
3.3828
3.2516
3.134
3.0848
3.0638
3.0111
2.8739
2.8102
2.7217
2.6432
2.6007
Типичным примером дифракционной рентгенограммы для формы II является следующий пример, где d означает межплоскостное расстояние, a I/I1 означает типичную относительную интенсивность:
d
10.2689
8.577
7.4721
7.125
6.1459
6.071
5.4849
5.2181
5.1251
4.9874
4.7665
4.7158
4.4787
4.3307
4.2294
4.141
3.9873
3.7206
3.5645
3.5366
3.3828
3.2516
3.134
I/I1
100.00
7.96
1.41 6.50
3.12
5.12 0.52 6.86
2.47
7.41 4.03 6.80 1 4.72 1 .48
23.19 11.28 9.01 1 4.04 2.27 4.85
3.47 1 .25 0.81
3.0848 0.45 3.6983
3.0638 1.34 3.5817
3.0111 3.51 3.5064
2.8739 0.79 3.3392
2.8102 1.47 3.2806
2.7217 0.20 3.2138
2.6432 1.26 3.1118
2.6007 0.77 3.0507
2.948
Дифракционные рентгенограммы, приве- 2.8172
денные в данном описании, были получены с 2.7589
использованием рентгеноскопического порош- 2.6597
кового дифрактометра Siemens D5000, имеюще- 2.6336
го медный источник излучения Ка при длине 2.5956
волны 1,541 А.
Далее предпочтительно, чтобы полиморф Типичным примером дифракционной
оланзапина, форма II, вводился в виде по суще- рентгенограммы для формы I является следую-
ству чистого полиморфа оланзапина, форма II. щий пример, где d означает межплоскостное
В данном описании термин по существу расстояние, a I/I1 означает типичную относи-
чистый относится к форме II, ассоциируемой с тельную интенсивность:
менее чем 5% формы I, предпочтительно менее d I/I1
чем 2% формы I и более предпочтительно менее 9.9463 100.00
1% формы I. Далее по существу чистая форма 8.5579 15.18
II должна содержать менее приблизительно 8.2445 1.96
0,5% сопутствующих веществ, где термин со- 6.8862 14.73
путствующие вещества относится к нежела- 6.3787 4.25
тельным химическим примесям, остаточному 6.2439 5.21
растворителю или воде. В частности, по суще- 5.5895 1.10
ству чистая форма II должна содержать менее 5.3055 0.95
приблизительно 0,05% ацетонитрила, более 4.9815 6.14
предпочтительно, менее приблизительно 0,005% 4.8333 68.37
ацетонитрила. Кроме того, полиморф по данно- 4.7255 21.88
му изобретению должен содержать менее 0,5% 4.6286 3.82
ассоциированной воды. 4.533 17.83
Полиморф, получаемый в результате спо- 4.4624 5.02
соба, описанного в патенте '382, обозначен как 4.2915 9.19
форма I и имеет по существу следующую ти- 4.2346 18.18
пичную порошковую дифракционную рентгено- 4.0855 17.29
грамму, полученную с использованием рентге- 3.8254 6.49
носкопического порошкового дифрактометра 3.7489 10.64
Siemens D5000, где d означает межплоскостное 3.6983 14.65
расстояние: 3.5817 3.04
d 3.5064 9.23
9.9463 3.3392 4.67
8.5579 3.2806 1.96
8.2445 3.2138 2.52
6.8862 3.1118 4.81
6.3787 3.0507 1.96
6.2439 2.948 2.40
5.5895 2.8172 2.89
5.3055 2.7589 2.27
4.9815 2.6597 1.86
4.8333 2.6336 1.10
4.7255 2.5956 1.73
4.6286 Порошковые дифракционные рентгено-
4.533 граммы, приведенные в данном описании, были
4.4624 получены при использовании медного Ка при
4.2915 длине волны 1,541 А. Межплоскостное расстоя-
4.2346 ние в колонке d указано в ангстремах. Типич-
4.0855 ная относительная интенсивность приведена в
3.8254 колонке, обозначенной I/I1.
3.7489
Термин млекопитающие в данном описании относится к классу млекопитающих высших позвоночных. Термин млекопитающие включает человека, но не ограничивается им. Термин лечение, используемый в данном описании, включает профилактику указанного состояния, уменьшение интенсивности или устранение возникшего состояния.
Оланзапин является эффективным в широком диапазоне дозировки, однако желательно использовать как можно более низкую дозировку. Например, суточная доза оланзапина обычно составляет приблизительно от 1 до 30 мг. Однако следует отметить, что количество вводимого соединения определяет врач с учетом конкретных обстоятельств, включая вид устраняемой острой боли, возраст, вес и реакцию каждого отдельного пациента, тяжесть его симптомов, а также избранный способ введения, поэтому вышеуказанный интервал дозировки никоим образом не ограничивает объем данного изобретения. Несмотря на то, что данные соединения предпочтительно вводят перорально людям, подверженным или страдающим от боли, вызванной мигренью, эти соединения могут также быть введены различными другими способами, такими как трансдермальный, парентеральный, подкожный, интраназальный, внутримышечный и внутривенный способы. Эти составы могут быть приготовлены таким образом, чтобы оказывать пролонгированное или контролируемое действие, с использованием способов приготовления, известных в данной области.
В соответствии с данным описанием, термин лечение включает профилактику боли, вызванной мигренью, у пациентов при ее возникновении, а также уменьшение интенсивности или устранение возникшей в связи с мигренью боли после ее установления, либо облегчение характерных симптомов такой боли, вызванной мигренью.
Термин боль, вызванная мигренью, относится к состоянию, определяемому специалистом.
Результаты фармакологических исследований показывают, что оланзапин обладает мускариновой холинергической рецепторной активностью. Это соединение проявляет активность у допаминовых рецепторов D-1 и D-2, как показывают IC50 при менее чем 1 uM в анализах на связывание 3H-SCH233390 (Billard et al. Life Sciences 35:1885 (1984) и 3Н сциперон (Seeman et al. Nature 216:717 (1976)), соответственно. Далее оланзапин проявляет активность у рецепторов 5-НТ-2 и 5-НТ1С. Комплексный фармакологический профиль этого соединения обеспечивает лекарственное средство, которое может быть использовано для лечения при боли, вызванной мигренью.
Конечно, вводимая доза варьируется в зависимости от известных факторов, таких как фармакодинамические характеристики конкретного агента, способа и пути введения; возраста, здоровья и веса реципиента; природы и продолжительности симптомов, вида сопутствующего лечения, частоты лечения и желаемого эффекта. Обычно суточная доза является такой, при которой активный ингредиент вводят в количестве от приблизительно 1 до 25 мг оланзапина в сутки. Также могут быть использованы дозы приблизительно от 1 до 50 мг оланзапина.
Композиции, пригодные для внутреннего введения содержат приблизительно от 0,5 до 500 мг активного ингредиента на единицу. В таких фармацевтических композициях активный ингредиент обычно присутствует в количестве приблизительно от 0,5 до 95 вес.% в расчете на общий вес композиции.
Типичные композиции включают оланзапин или его фармацевтически приемлемую кислую соль присоединения, ассоциированную с фармацевтически приемлемым наполнителем, который может быть носителем или разбавителем, либо разбавленную носителем или заключенную внутри его, которые могут иметь вид капсулы, саше, бумажной или иной упаковки. При приготовлении композиций могут быть использованы обычные методы получения фармацевтических композиций. Например, активное соединение обычно смешивают с носителем, разбавляют носителем или помещают внутрь носителя, который может быть в виде ампулы, капсулы, саше, бумажной или иной упаковки. Когда носитель служит разбавителем, это может быть твердый, полужидкий или жидкий материал, используемый в качестве носителя наполнителя или среды для активного соединения.
Активное соединение может быть адсорбировано на твердой зернистой упаковке, например, в саше. Некоторые примеры подходящих носителей включают воду, солевые растворы, спирты, полиэтиленгликоли, полигидроксиэтоксилированное касторовое масло, желатин, лактозу, амилозу, стеарат магния, тальк, кремниевую кислоту, жирные кислые моноглицериды и диглицериды, пентаэритроловые эфиры жирных кислот, гидроксиметилцеллюлозу и поливинилпирролидон. Данные составы могут также включать увлажнители, эмульгирующие и суспендирующие агенты, консервирующие, подслащающие агенты или корригенты. Составы по данному изобретению могут быть изготовлены таким образом, чтобы обеспечить быстрое, постоянное или пролонгированное действие активного ингредиента после введения пациенту с использованием процедур, хорошо известных в данной области.
Фармацевтические препараты могут быть подвергнуты стерилизации и смешиванию, при желании, с вспомогательными агентами, эмульгаторами, солью для воздействия на осмотическое давление, буферными и/или красящими веществами и т.п., которые не взаимодействуют разрушительно с активными соединениями.
Для парентерального введения особенно подходят растворы или суспензии для инъекций, предпочтительно, водные растворы с активным соединением, растворенным в полигидроксилированном касторовом масле.
Таблетки, драже или капсулы, имеющие тальковый и/или карбогидратный носитель, связующее вещество или т.п., особенно подходят для перорального введения. Предпочтительные носители для таблеток, драже или капсул включают лактозу, кукурузный крахмал и/или картофельный крахмал. Сироп или эликсир могут применяться в случаях использования послащенного носителя.
Обычно, оланзапин отпускают в виде единичной лекарственной формы, включающей приблизительно от 1 до 30 мг в фармацевтически приемлемом носителе на разовую дозу.
Более предпочтительно, твердые пероральные составы упаковывают в материалы, защищающие их от влаги и света. Например, подходящими упаковками являются флаконы из высокоплотного полиэтилена янтарного цвета, стеклянные флаконы янтарного цвета и другие упаковки, изготовленные из материала, не пропускающего свет. Более предпочтительно, упаковка содержит сиккатив. Упаковка может быть запечатана вытяжной алюминиевой фольгой для обеспечения желаемой зашиты и поддержания стойкости продукта.
Композиции по данному изобретению подходят для введения животным. Такими животными могут быть полезные домашние животные, например домашний скот, лабораторные животные, прирученные домашние животные, а также дикие животные. Более предпочтительно, животные являются позвоночными. Наиболее предпочтительно, соединение по данному изобретению вводят млекопитающим. Особенно предпочтительно, чтобы животное было домашним млекопитающим или человеком. Наиболее предпочтительным млекопитающим является человек. В таком случае соединение по данному изобретению может вводиться в виде пищевой добавки.
Методы тестирования на полезность
Неожиданная аналгезирующая активность оланзапина против мигрени подтверждается тестами, первоначально проводимыми на мышах. Мышей-самцов не кормят в течение 1-2 ч, а затем взвешивают. Мышей, весящих приблизительно 18-22 г во время тестирования, используют для следующих исследований. Всем мышам последовательно перорально вводят суспензию классического аналгетика и/или оланзапина. Дозы кодируют с использованием кода, неизвестного наблюдателю.
Маточную суспензию оланзапина получают растворением оланзапина в 10% молочной кислоте и доведением его до окончательного объема с помощью дистиллированной воды. Смесь может быть подвергнута ультразвуковому воздействию с использованием ультразвуковой системы. Все дозированные суспензии получают, разбавляя маточную суспензию дистиллированной водой. Все суспензии используют в течение двух часов после приготовления.
Тестирование корчей у мышей
Принятым стандартом определения и сравнения аналгезирующей активности различных классов аналгезирующих соединений, коррелирующих с аналгезирующей активностью для людей, является предотвращение корчей мышей, вызванных фенил-р-бензохиноном (Н. Blum-berg et al. Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 118, 763-766 (1965)).
За 5 мин до назначенного периода наблюдения мышам, получившим различные дозы оланзапина или носителя, вводят стандартную действующую дозу фенил-р-бензохинона. Фенил-р-бензохинон получают в виде приблизительно 0,1 мг/мл раствора в приблизительно 5 об.% этанола в воде. Доза, вызывающая корчи, составляет 1,25 мг/кг и вводится с помощью инъекции в объеме приблизительно 0,25 мл/10 г. Началом корчей считается выпрямление всего тела или сокращение брюшной полости во время периода наблюдения, спустя приблизительно 5 мин после введения дозы фенил-рбензохинона.
Все величины ED50 и их 95% доверительные пределы определяют с использованием общепринятых цифровых методов, например, см. W.F.Thompson, Bacteriological Rev., 11, 115-145 (1947).
Общепринятой моделью оценки аналгезии боли, вызванной мигренью, является нижеследующая модель лигирования седалищного нерва.
Корчи, вызванные уксусной кислотой
Другой стандартной процедурой определения и сравнения аналгезирующей активности различных классов аналгезирующих соединений, хорошо коррелирующих с аналгезирующей активностью для людей, является предотвращение корчей мышей, вызванных уксусной кислотой. Перед тестированием мышам перорально вводят различные дозы оланзапина или плацебо. Затем за 5 мин до назначенного периода наблюдения мышам делают внутрибрюшинную инъекцию уксусной кислоты (0,5% раствор, 10 мл/кг). Началом корчей считается выпрямление всего тела или сокращение брюшной полости во время периода наблюдения, через 5 мин после введения уксусной кислоты. Ингибирование корчей является показателем аналгезирующей активности. Haubrich, D.R., Ward, S.J., Baizman, E., Bell, M.R., Bradford, J., Ferrari, R., Miller, M., Perrone, M., Pierson, A.K., Saelens, J.K., Luttinger, D.: Pharmacology of pravadoline: a new analgesic agent. The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 255 (1990) 511-522.
Считается, что к боли, связанной с мигренью, приводит нейрогенная менингеальная экстравазация; поэтому вначале, используя стандартные процедуры, измеряют связующую аффинность оланзапина к рецепторам серотонина. Например, способность соединения связываться с субтипом рецептора 5-HT1F, определяют в основном как описано в N. Adham, et al., Proceedings of the National Academy of Sciences (США), 90, 408-412 (1993). Для сравнения связующую аффинность оланзапина к другим рецепторам серотонина определяют, в основном, как описано ниже, за исключением того, что вместо клона рецептора 5-HT1F используют другие клонированные рецепторы.
Получение мембраны
Мембраны получают из трансфецированных клеток Ltk, выращенных до 100% конфлюэнтности. Клетки дважды промывают фосфатнобуферным солевым раствором, соскабливают с чашек для культивирования в 5 мл ледяного фосфатно-буферного соляного раствора и центрифугируют при 200 х г в течение 5 мин при 4°С. Осадок вновь суспендируют в 2,5 мл ледяного тригидроксиметиламинометанового буфера (20 мм трис НО, рН=7,4, при 23°С, 5 мм ЭДТА) и гомогенизируют с помощью измельчителя ткани Wheaton. Затем лизат центрифугируют при 200 х г в течение 5 мин при 4°С до фрагментов величиной с таблетку, которые удаляют. Надосадочную жидкость собирают и центрифугируют при 40 000 х г в течение 20 мин при 4°С. Осадок, образующийся в результате центрифугирования промывают один раз в ледяном промывочном буфере (трис) и вновь суспендируют в окончательном буфере, содержащем 50 мм трис НО и 0,5 мм ЭДТА, рН=7,4 при 23°С. Полученные мембраны хранят во льду и используют в течение двух часов для анализов по связыванию радиолигандов. Концентрацию белков определяют, используя метод Bradford (Anal. Biochem., 72, 248-254 (1976)).
Связывание радиолигандов
Связывание [3Н 5-НТ] осуществляют, слегка изменяя условия анализа 5-НТ1С, описанные Herrick-Davis and Titeler (J. Neurochem., 50, 1624-1631 (1988)), не используя маскирующий лиганд.
Исследования по связыванию радиолигандов осуществляют при 37°С в буфере общим объемом 250 мл (50 мм трис, 10 мм МgСl2, 0,2 мм ЭДТА, 10 мм паргилина, 0,1% аскорбата, рН=7,4 при 37°С) в 96-луночных титрационных микропланшетах. Исследования по насыщению проводят с использованием [3Н]5-НТ при 12 различных концентрациях от 0,5 нм до 100 нм. Исследования по замещению осуществляют, используя 4,5-5,5 нм [3Н]5-НТ. Связывающий профиль лекарственных средств в сравнительных экспериментах определяют, используя 1 012 концентраций соединения. Время инкубирования составляет 30 мин как для исследований по насыщению, так и замещению, на основе первоначальных исследований по определению условий для равновесного связывания. Неспецифическое связывание определяют в присутствии 10 мм 5-НТ. Связывание инициируют добавлением 50 мл мембранных гомогенатов (1020 мг). Реакцию прекращают путем быстрой фильтрации через предварительно увлажненные (0,5% полиэтиленимин) фильтры, используя клеточные харвестеры 48R Drandel (Gaithersburg, MD). Затем фильтры промывают в течение 5 с ледяным буфером (50 мм трис НО, рН=7,4 при 4°С), высушивают, помещают в пробирки, содержащие 2,5 мл Ready-Safe (Beckman, Fullerton, CA) и измеряют радиоактивность с помощью жидкостного сцинтилляционного счетчика Beckman LS 5000TA. Эффективность подсчета [3H]5-HT составляет от 45 до 50%. Данные по связыванию анализируют при помощи компьютерного нелинейного регрессионного анализа (Accufit and Accucomp, Lunden Software, Chargin Falls, ОН) . Величины IC50 превращают в величины K с помощью уравнения Cheng-Prusoff (Biochem. Pharmacol., 22, 30993108 (1973).
Как описывают R.L.Weinshank, et al., W093/14201, рецептор 5-HT1F функционально соединяется с G-белком, что определяется способностью серотонина и серотонергических лекарственных средств ингибировать выработку сАМР, стимулированную форсколином в клетках N IH3T3, трансфецированных рецептором 5HT1 F. Активность аденилят циклазы определяют, используя стандартные приемы. Максимальный эффект достигается серотонином. BMAX определяют путем деления ингибирования оланзапина на максимальный эффект и определения процентной величины ингибирования. (N. Adham, et al., supra,; R.L. Weinshank, et al., Proceedings of the National Academy of Sciences (США), 89, 3630-3634 (1992)), а также приводимые в данном описании ссылки.
Измерение образования сАМР
Трансфецированные клетки N IH3T3 (расчетный В^-д в одной точке сравнительных исследований = 488 фмол/мг белка) инкубируют в DMEM (модифицированная по способу дульбекко среда Игла), 10 мм HEPES (4-[2гидроксиэтил]-1-пиперазинэтансульфоновая кислота) и 1 0 мм паргилина в течение 20 мин при 37°С, 5% ί'Ό2. Затем получают кривые концентрация-эффект лекарственного вещества путем добавления его 6 различных окончательных концентраций с последующим немедленным добавлением форсколина (10 мм). Затем клетки инкубируют в течение еще 10 мин при 37°С, 5% GO2. Среду отсасывают и реакцию прекращают добавлением 100 мм НС1. Для демонстрации сравнительного антагонизма параллельно для 5-НТ измеряют кривую концентрация-реакция, используя фиксированную дозу метиотепина (0,32 мм). Планшеты выдерживают при 4°С в течение 15 мин, а затем центрифугируют в течение 5 мин при 500 х г для осаждения клеточного дебриса. Перед оценкой выделения сАМР с помощью радиоиммуноанализа надосадочную жидкость делят на аликвотные части и хранят при -20°С (набор для радиоиммуноанализа сАМР; Advanced Magnetics, Cambridge, MA). Величину радиоактивности определяют счетчиком Packard COBRA Auto Gamma, имеющим математическое обеспечение для преобразования данных.
Для определения способности исследуемых соединений ингибировать экстравазацию белка проводят следующий тест, который является функциональным анализом для нейронного механизма мигрени.
Анализ экстравазации белка
Крысы Harlan Sprague-Dawley (225-325 г) или морские свинки из лабораторий Charles River (225-325 г) анестезируют интраперитонеально пентобарбиталом натрия (65 мг/кг или 45 мг/кг, соответственно) и помещают в стереотаксическую рамку (David Kopf Instruments) с рассекающей пластинкой, настроенной на -3,5 мм для крыс или -4,0 мм для морских свинок. Вдоль средней линии сагиттального разреза скальпа сквозь череп просверливают две пары билатеральных отверстий (6 мм задние, 2,0 и 4,0 мм боковые у крыс; 4 мм задние и 3,2 и 5,2 мм боковые у морских свинок, все координаты относительно брегмы). Пары стимулирующих электродов из нержавеющей стали, изолированных по всей длине, за исключением концов (Rhodes Medical Systems, Inc.), погружают через отверстия в оба полушария на глубину 9 мм (крысы) или 10,5 мм (морские свинки) от твердой мозговой оболочки.
Обнажают бедренную вену и внутривенно вводят дозу оланзапина (1 мл/кг). Приблизительно через 7 мин также внутривенно вводят Эванс синий, флуоресцентный краситель, в дозе 50 мг/кг. Эванс синий образует с белками комплексы в крови, которые служат маркерами экстравазации белков. Точно через 10 мин после инъекции исследуемого соединения левый тройничный узел стимулируют в течение 3 мин при силе тока 1,0 мА (5 Гц, продолжительность 4 мс.), используя стабилизатор напряжения/гальваностат модель 273 (EG&G Princeton Applied Research).
Через 15 мин после стимулирования животных умерщвляют и обескровливают 20 мл солевого раствора. Верхнюю часть черепа удаляют, чтобы облегчить сбор дуральных мембран. Образцы мембран удаляют из обоих полушарий, промывают водой и помещают в расправленном виде на предметные стекла микроскопа. После высушивания ткани покрывают 70% раствором глицерина и воды.
Флуоресцентный микроскоп (Zeiss), снабженный решетчатым монхроматором и спектрофотометром, используют для определения количества красителя Эванса синего в каждом образце. Используемая длина волны возбуждения составляет приблизительно 535 нм, при этом определяют интенсивность эмиссии при 600 нм. Микроскоп снабжен моторизованным столиком, а также персональным компьютером с интерфейсом. Это облегчает контролируемое компьютером движение столика при флуоресцентных измерениях в 25 точках (шаги по 500 мм) каждого дурального образца. Среднее и стандартное отклонение измерений определяется компьютером.
Экстравазация, индуцированная электрической стимуляцией тройничного узла, оказывает ипсилатеральный эффект (т.е. происходит только на той стороне твердой мозговой оболочки, на которой стимулируется тройничный узел). Это позволяет использовать другую (нестимулируемую) половину твердой мозговой оболочки в качестве контроля. Подсчитывают уровень экстравазации в твердой мозговой оболочке на стимулированной стороне по сравнению с нестимулированной стороной. В результате солевого контроля было получено отношение приблизительно 2,0 у крыс и 1,8 у морских свинок. В отличие от него, соединение, эффективно предотвращающее экстравазацию в твердой мозговой оболочке со стимулированной стороны, имеет отношение приблизительно 1,0. Определяют кривую доза-реакция и приблизительно устанавливают дозу, ингибирующую экстравазацию на 50% (ID50).
Чтобы определить наличие связи между связующей аффинностью с каждым из рецепторов 5-HT1Da, 5-НТюь, S-HT1E и 5-HT1F и нейронной белковой экстравазацией, связующую аффинность для каждого субтипа рецепторов откладывают против их ID50 на модели белковой экстравазации. Проводят линейный регрессивный анализ каждого набора данных, а затем подсчитывают коэффициент корреляции, R2.
Для определения способности оланзапина опосредованно воздействовать на вазоконстрикцию подкожной вены ноги кролика проводят следующий анализ.
Сокращение подкожной вены ноги кролика
Самцов новозеландских белых кроликов (3-6 фунтов) (Hazleton, Kalamazoo, MI) умерщвляют летальной дозой пентобарбитала натрия (325 мг), вводимой в ушную вену. От тканей отсекают соединительные ткани, канюлируют на месте с помощью полиэтиленовой трубки (РЕ50, внешний диаметр = 0,97 мм) и помещают в чашки Петри, содержащие бикарбонатный буфер Кребса (описываемый ниже). Концы двух подкожных игл № 30 из нержавеющей стали, изогнутые в виде буквы L, вводят в полиэтиленовые трубки. Сосуды осторожно выталкивают из канюли на иглы. Затем иглы отделяют таким образом, чтобы нижняя оказалась прикрепленной с помощью нити к закрепленному стеклянному стержню, а верхняя оказалась связанной нитью с трансдуктором.
Ткани помещают в ванну для органов, содержащую 10 мл модифицированного раствора Кребса, имеющего следующий состав: 118,2 ммол. NaCl, 4,6 ммол. КС1, 1,6 ммол. CaCl2· H2O, 1,2 ммол. КН2РО4, 1,2 ммол. Мд8О4, 10,0 ммол. Декстрозы и 24,8 ммол. NaHCO3. Температуру растворов в ванных с тканями поддерживают на уровне 37°С и аэрируют 95% О2 и 5% СО2. К подкожной вене ноги прилагают первоначальную оптимальную силу покоя, составляющую 1 гм. Изометрические сокращения записывают в виде изменений в граммах силы на динографе Beckman с трансдукторами Statham UC-3 и дополнительными приспособлениями в виде микрошкалы. Перед введением лекарственных препаратов тканям дают возможность обрести равновесие в течение 1 -2 ч. Ткани используют для получения кумулятивных кривых концентрация-реакция агониста, при этом ни одну из тканей не используют для получения более двух кривых концентрация-реакция агониста. Все результаты выражены в виде среднего EC50, а максимальная реакция выражена в виде процентного отношения реакции к 67 мм КО, первоначально введенного в каждую ткань.
Такой анализ вазоконстрикции измеряет два важных параметра:
сокращение подкожной вены ноги (ЕС50) и максимальное сокращение в виде процентной величины максимальной реакции КО. Сокращение подкожной вены ноги (EC50) является мерой дозы, необходимой для сокращения ткани до 50% от максимальной реакции, которую способно вызвать конкретное соединение. Максимальную реакцию, на которую способна подкожная вена ноги, измеряют после введения 67 мм КО высокой концентрации. Процентная величина максимального сокращения, вызываемого КО, представляет собой уровень максимальной реакции, которую способно вызвать конкретное соединение, разделенный на уровень максимальной реакции, которой может ответить ткань.
Мерой такой специфичности является отношение вазоконстрикции к эффективности ингибирования нейронной белковой экстравазации. Это отношение определяется как индекс специфичности:
Исправленная вазоконстрикция EC50 (М) Индекс специфичности =Экстравазация ID50 (ммол/кг) * Для исправления величины EC50, относящейся к сокращению подкожной вены ноги, таким образом, чтобы максимальное сокращение относительно КО для каждого конкретного соединения могло быть учтено, величину вазоконстрикции ID50 делят на процентную величину максимального сокращения, вызываемого КО, для получения исправленной вазоконстрикции EC50 (М).
Несмотря на то, что соединение или композиция с индексом специфичности, превышающим 1, подходит для способа по данному изобретению, предпочтительной является большая величина индекса специфичности. Большая величина индекса специфичности означает большую специфичность эффективности ингибирования нейронной белковой экстравазации по сравнению с вазоконстрикцией.
Итак, полезность соединения или композиции, используемого для лечения при боли, вызванной мигренью, и связанных с ней расстройств без существенного побочного действия, вызываемого вазоконстрикцией, определяют по его индексу специфичности. Индексом специфичности является отношение вазоконстрикции к эффективности ингибирования нейронной белковой экстравазации. Измерение способности соединения или композиции ингибировать нейронную белковую экстравазацию представляет собой функциональный анализ физиологических причин, приводящих к боли, вызванной мигренью.
К удивлению, такие эксперименты показали, что оланзапин может оказывать существенное аналгезирующее действие при боли, вызванной мигренью.
Клинические наблюдения
Целью двойных слепых, множественных клинических испытаний является оценка безопасности и эффективности оланзапина. Пациентам произвольно назначают оланзапин или плацебо. За ощущением боли пациентами наблюдают, используя стандартные методы.
Результаты таких клинических испытаний показывают, что оланзапин является относительно безопасным соединением для лечения при боли, вызванной мигренью.
Материалы для данного изобретения могут быть куплены или получены в результате различных процедур, хорошо известных рядовым специалистам в данной области. Оланзапин может быть получен, как описано Chakrabarti в патенте США № 5 229 382 ('382), приводимом в данном описании в качестве ссылки во всех отношениях. Следующие препараты иллюстрируют способ получения особенно предпочтительной формы II полиморфа оланзапина.
Методы характеристики соединения включают, например, рентгенографический порошковый анализ, термогравиметрический анализ, дифференциальную сканирующую калориметрию, титрометрический анализ для воды и анализ H1 -ЯМР по содержанию растворителя.
Следующие примеры предназначены для иллюстрации и не должны истолковываться как ограничивающие объем заявленного изобретения.
Препарат 1. Технический оланзапин.
Промежуточное соединение 1
В подходящую трехгорловую колбу помещают следующие соединения: Диметилсульфоксид (аналитический) 6 об.
Промежуточное соединение 1 75 г
N-Метилпиперазин (реагент) 6 экв.
Промежуточное соединение 1 может быть получено с использованием методов, известных специалисту. Например, получение промежуточного соединения 1 описано в патенте '382.
Для удаления аммиака, образующегося во время реакции, предусматривают линию барботирования азота, расположенную ниже уровня поверхности. Реакцию нагревают до 120°С, поддерживая эту температуру на протяжении всего периода реакции. Реакции контролируют с помощью ЖХВР до тех пор, пока не останется 25% непрореагировавшего промежуточного соединения 1. После завершения реакции смеси дают возможность медленно остыть до 20°С (приблизительно 2 ч). Реакционную смесь затем переносят в соответствующую трехгорловую колбу с круглым дном и водяную баню. К этому раствору при перемешивании добавляют 1 0 объемов метанола марки чистый, и реакцию перемешивают при 20°С в течение 30 мин. В течение приблизительно 30 мин медленно добавляют три объема воды. Реакционную суспензию охлаждают до 0-5°С и перемешивают в течение 30 мин. Продукт фильтруют и влажный осадок промывают охлажденным метанолом. Влажный осадок высушивают в вакууме при 45°С в течение ночи. Продукт идентифицируют как технический оланзапин.
Выход: 76,7%; эффективность: 98,1%.
Препарат 2. Форма II полиморфа оланзапина.
270 г образца технического 2-метил-4-(4метил-1 -пиперазинил)-10Н-тиено[2,3-Ь][ 1,5] бензодиазепина суспендируют в безводном этилацетате (2,7 л). Смесь нагревают до 76°С и поддерживают при этой температуре в течение 30 мин. Смеси дают возможность охладиться до 25°С. Полученный продукт отделяют, используя вакуумную фильтрацию. Продукт идентифицируют как форму II, используя рентгенографический порошковый анализ.
Выход: 1 97 г.
Вышеописанный способ получения формы II обеспечивает фармацевтически приемлемый продукт с эффективностью >97%, общим содержанием сопутствующих веществ <0,5% и выходом после разделения 78%.
Пример 1 .
Порцию гидроксипропилцеллюлозы растворяют в очищенной воде с целью получения раствора для гранулирования. Оставшуюся сверхтонкоизмельченную гидропропилцеллюлозу (в целом составляющую 4,0% вес./вес. от окончательного веса таблетки) соединяют с оланзапином (1,18% вес./вес.), лактозой (79,32% вес./вес.) и порцией кросповидона (5% вес./вес.) в мощном грануляторе. Перед добавлением все ингредиенты просеивают и смешивают в сухом виде в грануляторе. Затем эту смесь гранулируют раствором гидроксипропилцеллюлозы в мощном грануляторе. Влажные гранулы доводят до нужного размера, используя стандартные методы. Мокрые гранулы затем высушивают в сушилке с кипящим слоем и доводят до нужного размера. Материал затем помещают в барабанный смеситель.
Сыпучий порошок, состоящий из микрокристаллической целлюлозы (гранулы) (10% вес./вес.), стеарата магния (0,5% вес./вес.) и оставшегося кросповидона, подвергают гранулированию с доведением до нужного размера. Смесь перемешивают и прессуют, используя соответствующее оборудование для прессования таблеток.
Нижнее покрытие.
Г идроксипропилметилцеллюлозу (10% вес./вес.) смешивают с очищенной водой для получения раствора. Сердцевину таблеток делят приблизительно на равные части и покрывают разбрызгиванием раствором гидроксипропилметилцеллюлозы. Операцию проводят в перфорированной ванне для покрытия.
Покрытие сердцевины таблеток.
Белую красящую смесь (гидроксипропилметилцеллюлоза, полиэтиленгликоль, полисорбат 80 и двуокись титана) смешивают с очищенной водой для получения суспензии для покрытия. Таблетки с нижним покрытием делят на приблизительно равные части и покрывают разбрызгиванием суспензией для покрытия, описанной выше. Операцию проводят в перфорированной ванне для покрытия.
Покрытые таблетки слегка обсыпают карнаубским воском и наносят на них соответствующее обозначение.

Claims (4)

ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
1. Способ лечения боли, вызванной мигренью, включающий введение эффективного количества оланзапина млекопитающим, нуждающимся в таком лечении.
2.6007
2.6432
2.7217
2.8102
2.8739
2. Способ по п.1, в котором оланзапин представляет собой форму II полиморфа оланзапина, имеющего типичную порошковую дифракционную рентгенограмму, где d означает межплоскостное расстояние:
d
10.2689
8.577
7.4721
7.125
6.1459
6.071
5.4849
5.2181
5.1251
4.9874
4.7665
4.7158
4.4787
4.3307
4.2294
4.141
3. Способ по п.1, в котором эффективное количество оланзапина составляет приблизительно от 5 до 30 мг в сутки.
3.0111
3.0638
3.0848
3.134
3.2516
3.3828
3.5366
3.5645
3.7206
3.9873
4. Способ по п.3, в котором аналгезирующая доза оланзапина составляет приблизительно от 5 до 25 мг в сутки.
EA199800864A 1996-03-25 1997-03-24 Способ лечения при боли, вызванной мигренью EA000769B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US1412796P 1996-03-25 1996-03-25
PCT/US1997/004471 WO1997035582A1 (en) 1996-03-25 1997-03-24 Method for treating migraine pain

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA199800864A1 EA199800864A1 (ru) 1999-02-25
EA000769B1 true EA000769B1 (ru) 2000-04-24

Family

ID=21763694

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA199800864A EA000769B1 (ru) 1996-03-25 1997-03-24 Способ лечения при боли, вызванной мигренью

Country Status (17)

Country Link
US (1) US5929070A (ru)
EP (1) EP0932407A4 (ru)
JP (1) JP2001508759A (ru)
KR (1) KR20000004966A (ru)
CN (1) CN1106196C (ru)
AU (1) AU721290B2 (ru)
BR (1) BR9708145A (ru)
CA (1) CA2250186A1 (ru)
CZ (1) CZ298398A3 (ru)
EA (1) EA000769B1 (ru)
IL (1) IL126063A (ru)
NO (1) NO984432L (ru)
NZ (1) NZ332037A (ru)
PL (1) PL329221A1 (ru)
UA (1) UA44838C2 (ru)
WO (1) WO1997035582A1 (ru)
YU (1) YU42098A (ru)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2001517202A (ja) * 1996-03-25 2001-10-02 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 痛み処置方法
IL126203A (en) * 1996-03-25 2002-12-01 Lilly Co Eli A synergistic painkiller that contains olenzapine and another painkiller
US20070122353A1 (en) 2001-05-24 2007-05-31 Hale Ron L Drug condensation aerosols and kits
CA2507158A1 (en) * 2002-11-26 2004-06-10 Alexza Molecular Delivery Corporation Treatment of headache with antipsychotics delivered by inhalation
AU2003294470B2 (en) 2002-11-26 2009-09-17 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Use of loxapine and amoxapine for the manufacture of a medicament for the treatment of pain
US20050079166A1 (en) 2003-05-21 2005-04-14 Alexza Molecular Delivery Corporation Self-contained heating unit and drug-supply unit employing same
DE112005000641T5 (de) 2004-09-06 2007-09-06 Shasun Chemicals and Drugs Ltd., Chennai Neues Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutisch reinen polymorphen Form I von Olanzapin
ES2594867T3 (es) 2007-03-09 2016-12-23 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Unidad de calentamiento para usar en un dispositivo de administración de fármaco
US11400048B2 (en) 2014-06-25 2022-08-02 Synergia Bio Sciences Private Limited Pharmaceutical oil-in-water nano-emulsion
WO2015198350A1 (en) 2014-06-25 2015-12-30 Synergia Bio Sciences Private Limited A pharmaceutical oil-in-water nano-emulsion

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5229382A (en) * 1990-04-25 1993-07-20 Lilly Industries Limited 2-methyl-thieno-benzodiazepine
US5457101A (en) * 1994-06-03 1995-10-10 Eli Lilly And Company Thieno[1,5]benzoidiazepine use

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR940701258A (ko) * 1991-06-21 1994-05-28 피터 죤 기딩즈 문맥압 항진증 및 편두통의 치료를 위한 테트라하이드로벤즈아제핀 유도체의 용도
DK206591D0 (da) * 1991-12-23 1991-12-23 Lundbeck & Co As H Behandling af psykoser
AU668159B2 (en) * 1992-05-29 1996-04-26 Lilly Industries Limited Pharmaceutical compounds
WO1995024200A1 (en) * 1994-03-11 1995-09-14 Eli Lilly And Company Method for treating 5ht2b receptor related conditions
EG23659A (en) * 1995-03-24 2007-03-26 Lilly Co Eli Process and crystal forms of methyl-thieno-benzodiazepine

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5229382A (en) * 1990-04-25 1993-07-20 Lilly Industries Limited 2-methyl-thieno-benzodiazepine
US5457101A (en) * 1994-06-03 1995-10-10 Eli Lilly And Company Thieno[1,5]benzoidiazepine use

Also Published As

Publication number Publication date
NO984432D0 (no) 1998-09-23
NZ332037A (en) 2001-01-26
CA2250186A1 (en) 1997-10-02
IL126063A (en) 2002-04-21
CN1219876A (zh) 1999-06-16
YU42098A (sh) 1999-09-27
JP2001508759A (ja) 2001-07-03
CZ298398A3 (cs) 1999-06-16
EA199800864A1 (ru) 1999-02-25
IL126063A0 (en) 1999-05-09
AU2584597A (en) 1997-10-17
UA44838C2 (uk) 2002-03-15
US5929070A (en) 1999-07-27
EP0932407A4 (en) 2002-04-24
NO984432L (no) 1998-11-24
KR20000004966A (ko) 2000-01-25
BR9708145A (pt) 1999-07-27
AU721290B2 (en) 2000-06-29
PL329221A1 (en) 1999-03-15
EP0932407A1 (en) 1999-08-04
WO1997035582A1 (en) 1997-10-02
CN1106196C (zh) 2003-04-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2183457C2 (ru) Применение 5-нт1f-агониста для ингибирования 5-нт1f-опосредуемой нейрогенной менингеальной транссудации
CZ149898A3 (cs) Použití epinastinu pro výrobu farmaceutického prostředku
JPH07330608A (ja) チエノ［１，５］ベンゾジアゼピンの使用
EA004539B1 (ru) Комбинационная терапия для лечения резистентной депрессии
EA000769B1 (ru) Способ лечения при боли, вызванной мигренью
KR20200133259A (ko) Kv7 채널 활성화제 조성물 및 이의 사용 방법
TW200810752A (en) Modulators of muscarinic receptors
CN1157188C (zh) 抑制应激活化蛋白激酶的方法
AU2022290946A1 (en) Crystal form of tolebrutinib, preparation method therefor and use thereof
KR20240017363A (ko) 플루오린화 트립타민 화합물, 이의 유사체 및 이를 사용하는 방법
JP2000506860A (ja) 自閉症の処置方法
US11945814B2 (en) Salt form
JPH0211543A (ja) 脳血管剤として有用な多環式アミン誘導体
EP0831835B1 (en) Treating anorexia
JP2000506859A (ja) 双極性障害の処置方法
US20070191400A1 (en) Pharmaceutical compositions comprising anti-inflammatory quinazolinecarboxamide derivatives
JP2022500445A (ja) Ｇａｂａａ受容体リガンド
CN112209917A (zh) 杂环取代苯基哌嗪(啶)类衍生物在抗抑郁药物中的应用
KR19990087716A (ko) 과도한 공격성의 치료 방법
JP2019515053A (ja) 医療用途のための２，２−ジメチル−６−（（４−（（３，４，５−トリメトキシフェニル）アミノ）−１，３，５−トリアジン−２−イル）アミノ）−２ｈピリド［３，２−ｂ］［１，４］オキサジン−３（４ｈ）−オンの新規結晶塩形
CZ7698A3 (cs) Nové spiro [2H-1-benzopyran-2,4´-piperidin] -4 (3H)-onové deriváty, jejich adiční soli s kyselinami a farmaceutické přípravky s jejich obsahem
JP3571114B2 (ja) 麻薬拮抗剤
KR19990087712A (ko) 불면증의 치료 방법
MXPA98007808A (en) Use of olanzapine to treat the do
MXPA97002478A (en) Inhibition mediated by 5-ht1f of extravasacion meningea neurog

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU